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GEBIET DER
ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung betrifft allgemein das Gebiet der Strahlennachweissonden
und insbesondere einer beta-empfindlichen
Strahlensonde zum Nachweis von Gewebe, das mit beta-emittierenden
Radiopharmazeutika markiert ist.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
chirurgische Exzision von krankem Gewebe im Körper, wie z.B. ein Tumor oder
ein Abszess, wird häufig
dadurch kompliziert, dass der Chirurg nicht in der Lage ist, das
kranke Gewebe vom gesunden Gewebe visuell zu unterscheiden. Dieses Problem
ist auf dem Gebiet der chirurgischen Onkologie besonders akut, weil
dort Tumorzellen in kleiner Anzahl Bereiche mit gesundem Gewebe
neben und entfernt von der Haupttumormasse infiltrieren können. Wenn
bei dem Verfahren nicht das gesamte kranke Gewebe entfernt werden
kann, kommt es häufig
zum Fortbestehen oder erneuten Auftreten des ursprünglichen
Problems.
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Eine
mögliche
Lösung
dieses Problems sieht den Nachweis radioaktiv markierter monoklonaler Antikörper und
anderer Radiopharmazeutika vor, die sich vorzugsweise in kranken
Geweben, wie z.B. in Krebszellen, anhäufen. Obwohl schon intraoperative Sonden
zur Verwendung mit mehreren Arten von radioaktiven Materialien entwickelt wurden,
lag die Betonung in der Vergangenheit insbesondere auf dem Nachweis
von Gammastrahlung (Gammastrahlen oder Photonen). Siehe US-A 5 070
878, Harris et al., Nucleonics 14:102-8 (1956); Morris et al., Phys.
Med. Biol. 16:397-404 (1971); Woolfenden et al., Chest 85:84-88
(1984). Leider sind die Vorrichtungen des Standes der Technik zur
Verwendung mit gamma-emittierenden
Radiopharmazeutika mit zwei bedeutenden Problemen behaftet: 1) die
Verhältnisse von
Tumor zu Hintergrundrauschen sind für die zuverlässige Differenzierung
von Tumoren nicht optimal und 2) der Nachweis von entfernten Quellen
von Gammastrahlen reduziert den bereits niedrigen Tumor/Hintergrund-Kontrast
noch weiter. Die längere Pfadlänge von
Gammastrahlung in Körpergeweben verursacht
eine signifikante Hintergrundkontamination von entfernten Anhäufungen
der Radiopharmazeutika, wodurch der Nachweis von nahegelegenem markiertem
Gewebe schwierig oder sogar unmöglich wird.
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Dadurch
entstand erneut Interesse an der Entwicklung von intraoperativen
Sonden, die sich hauptsächlich
auf den Nachweis von Betaemissionen (Positronen und/oder Elektronen)
konzentrieren, insbesondere angesichts der jüngsten Entdeckung von Positronenemittern
mit hoher Affinität
für Krebs, wie
z.B. 18F-markierte Fluoro-2-desoxy-D-Glucose (FDG).
Siehe Wahl et al., Cancer 67:1550-54 (1991). Neuere Versuche zur
Konstruktion einer genauen betasensitiven intraoperativen Sonde
wurden jedoch durch die Tatsache kompliziert, dass positronenemittierende
Radiopharmazeutika wie z.B. 18F-FDG zwei 511
keV Annihilierungsphotonen erzeugen, wenn das Positron anschließend mit
einem Elektron kollidiert. Der Nachweis dieser hochpenetrierenden Gammastrahlen
verringert den beobachteten Tumor/Hintergrund-Kontrast, der durch
die Verwendung dieser Radiopharmazeutika gewonnen wird, stark.
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Als
Reaktion darauf wurde mehrfach versucht, Detektoren zu entwickeln,
um das nachgewiesene Positronen/Photonen-Verhältnis zu maximieren. Ein möglicher
Weg zur Beschränkung
der Wirkung von Annihilierungsphotonenemissionen verlässt sich
auf die Energiediskriminierung zur Verringerung des Beitrags der
Photonen zum Signal. Siehe Raylman et al., J Nucl. Med. 36:1869-74
(1995). Der dominante Wechselwirkungsmodus für die 511 keV Photonen, die
bei der Annihilierung des Positrons und Elektrons erzeugt werden,
ist eine Compton-Streuung der Elektronen, im Allgemeinen unter 340
keV. Demgegenüber
interagiert das Positron mit dem Detektor, indem es ein Spektrum
von Energien erzeugt, von denen einige über der Compton-Grenze von
ca. 340 keV für
Annihilierungsphotonen liegen. Durch selektive Zählung nur der Ereignisse mit
Energien über
der Compton-Grenze wird die Sonde demnach selektiv für Elektronen
und Positronen sensibilisiert, die von Radiopharmazeutika wie 18F ausgesendet werden, wodurch Annihilierungsphotonen
entstehen.
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Leider
haben die meisten der Detektoren, die bisher zur Verwendung als
Positronensonden erzeugt wurden, Plastik-Szintillatoren verwendet.
Siehe Lerch et al., Am. J. Physiol. 242:H62-H67 (1982); Raylman
et al., J Nucl. Med 35:909-13 (1994); Daghighian et al. Med Phys.
36:1869-74 (1995). Die Anwendung der Energiediskriminierungstechnik
mit Plastik-Szintillatoren ist wegen der schlechten Energieauflösung dieses
Materials problematisch, das ein Maß dafür ist, wie gut die Energie
einer spezifischen Strahlungsart (beispielsweise Gammastrahlen)
definiert werden kann. Darüber
hinaus verrin gern auch Ineffizienzen bei der Sammlung des Szintillationslichts
durch die Plastik-Szintillatoren die Energieauflösung dieser Nachweisvorrichtungen.
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Eine
alternative Methode und Vorrichtung, die von Daghighian et al. vorgeschlagen
und patentiert wurde, verwendet zwei separate Plastik-Szintillationsdetektoren,
bei denen die Signale vom abgeschirmten Außendetektor zur Korrektur auf
Photonenkontamination des Signals vom Innendetektor verwendet werden.
Siehe Daghighian et al., Med Phys. 21:153-7 (1994); US Patent Nr.
5.008.546 von Mazziotta et al. Die Korrektur der Signalkontamination
erfolgt über
eine gewichtete Subtraktion der Zählrate des Außendetektors
von der Zählrate
des Innendetektors. Der Gewichtungsfaktor ist das Verhältnis der
Gamma-Zähleffizienzen
der beiden Detektoren, das in einem relativ einfachen Kalibrierungsverfahren berechnet
wird.
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Die
Verwendung eines zweitens Detektors zur Messung der Hintergrundkontamination
ist zwar etwas effektiv, aber dies führt leider zu einer Sondenspitze,
die stets größer ist
als ein einzelner Detektor. Deshalb ist die praktische Anwendung
dieser Art von Sonde problematisch, wenn Raum wichtig ist, wie beispielsweise
bei intraluminalen Sonden und in anderen Situationen, in denen das
Operationsgebiet klein ist. Darüber
hinaus nimmt die Reduzierung des Operationsfelds mit der Entwicklung
von minimal invasiven Verfahren noch weiter zu und deshalb wird eine
nützliche
Alternative zur Zwei-Detektor-Methode benötigt. Ferner
ist nicht klar, dass die Hintergrundsubtraktions/Gewichtungsfunktion
konstant bleibt, wenn die Sonde auf Gammastrahlen trifft, die auf
einem andern Weg als durch das vordere Fenster in das Detektorvolumen
eintreten. Dieses Problem ist bei vielen häufigen chirurgischen Anwendungen
sehr oft anzutreffen.
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Demnach
besteht noch immer ein erheblicher Bedarf im Stand der Technik nach
einer intraoperativen Sonde, die krankes Gewebe auf Basis der Betaemissionen
eines Radiopharmazeutikums unterscheiden kann. Die Sonde muss darüber hinaus
für eine
weniger eindringende Operation minimale Größe aufweisen und gleichzeitig
für erhöhte Sensitivität und Selektivität sorgen.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung sieht ein Verfahren zum Nachweis von Radiopharmazeutika
in erkranktem Gewebe vor, das die Schritte aus Anspruch 1 umfasst.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
gibt es den Schritt der Diskriminierung eines Bestandteils eines
elektrischen Signals, das von dem Detektor erzeugt wird, wenn die
Betateilchen und die Gammastrahlung auftreffen.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird der Bestandteil des elektrischen Signals vom Detektor erzeugt,
wenn Gammastrahlung auftrifft.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist das Radiopharmazeutikum 18F-markierte
Fluoro-2-Desoxy-D-Glucose.
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Die
vorliegende Erfindung sieht auch ein Sondensystem nach Anspruch
4 vor.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner ein Mittel zur Diskriminierung eines Bestandteils
eines elektrischen Signals, das von dem Detektor erzeugt wird, wenn
die Betateilchen und die Gammastrahlung auftreffen, wobei das Diskriminierungsmittel
mit dem Detektor gekoppelt ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird der Bestandteil des elektrischen Signals vom Detektor erzeugt,
wenn Gammastrahlung auftrifft.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner a) einen Vorverstärker zur Verstärkung des
elektrischen Signals, wobei der Vorverstärker mit dem Detektor gekoppelt
ist; und b) einen Verstärker
zur weiteren Verstärkung
des elektrischen Signals, wobei der Verstärker zwischen dem Vorverstärker und
dem Diskriminierungsmittel gekoppelt ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Sondensystem ferner einen Zähler zum Zählen der Anzahl von empfangenden
Betateilchen, wobei der Zähler
mit dem Diskriminierungsmittel gekoppelt ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst das Sondensystem ferner a) einen Sender zum Senden des elektrischen
Signals als gesendetes Signal, wobei der Sender mit dem Diskriminierungsmittel
gekoppelt ist; und b) einen Empfänger zum
Empfangen des gesendeten Signals, wobei der Empfänger mit dem Zähler gekoppelt
ist.
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In
einer anderen Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner eine Batterie.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
ist der Sender ein optischer Sender, der Empfänger ein optischer Empfänger und
das gesendete Signal ein optisches Signal. In einer alternativen
Ausführungsform
ist der optische Sender ein Infrarot-Sender, der optische Empfänger ein
Infrarot-Empfänger
und das optische Signal ein Infrarot-Signal. In einer alternativen
Ausführungsform
ist der Sender ein Radiosender, der Empfänger ein Radioempfänger und
das gesendete Signal ein Radiosignal.
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Die
vorliegende Erfindung sieht auch ein Sondensystem zum Nachweis von
Radiopharmazeutika in erkranktem Gewebe vor, umfassend a) eine Sonde
mit einem Strahlendetektor, die als Reaktion auf den Durchgang von
Strahlung in den Detektor von dem Radiopharmazeutikum im erkrankten
Gewebe ein elektrische Signals erzeugt; und b) einen optischen Sender,
der zur Übertragung
des elektrischen Signals als optisches Signal zu einem entfernten
Ort mit der Sonde gekoppelt ist.
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Die
vorliegende Erfindung sieht ferner eine Sonde vor mit einem ionenimplantierten
Silikondetektor, wobei Betateilchen, die von dem Radiopharmazeutikum
in dem erkrankten Gewebe ausgesendet wurden, vorzugsweise vor Gammastrahlung nachgewiesen
werden.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner ein Mittel zur Diskriminierung eines Bestandteils
eines elektrischen Signals, das vom Detektor erzeugt wird, wenn
die Betateilchen und Gammastrahlung auftreffen, wobei das Diskriminierungsmittel
mit dem Detektor gekoppelt ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
wird der Bestandteil des elektrischen Signals vom Detektor bei Auftreffen
von Gammastrahlung erzeugt.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner a) einen Vorverstärker zur Verstärkung des
elektrischen Signals, wobei der Vorverstärker mit dem Detektor gekoppelt
ist; und b) einen Verstärker
zur weiteren Verstärkung
des elektrischen Signals, wobei der Verstärker zwischen dem Vorverstärker und
dem Diskriminierungsmittel gekoppelt ist.
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In
einer anderen bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Sonde ferner einen Zähler
zum Zählen
der Anzahl von empfangenden Betateilchen, wobei der Zähler mit
dem Diskriminierungsmittel gekoppelt ist.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt
eine schematische Abbildung des erfindungsgemäßen Sondensystems.
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2 zeigt
eine schematische Abbildung des erfindungsgemäßen drahtlosen Sondensystems mit
Infrarotsendern und -empfängern.
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3A zeigt
eine grafische Darstellung der mit IISD gemessenen Energiespektra.
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3B zeigt
die mit einem Plastik-Szintillationsdetektor
gemessenen Energiespektren.
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4 zeigt
eine grafische Darstellung eines IISD versus eine Schwellenergie-Einstellung.
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5A zeigt
eine grafische Darstellung der Nachweissensitivität für Positronen
gegenüber
den Schwellwerteinstellungen. Dies zeigt Daten, die mit IISD und
einem Plastik-Szintillator erfasst wurden.
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5B zeigt
die Nachweissensitivität
für 511 keV
Photonen gegenüber
den Schwellenergie-Einstellungen. Dies zeigt Daten, die mit IISD
und einem Plastik-Szintillator
erfasst wurden.
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6 zeigt
das Positronen/Photonen-Nachweisverhältnis gegenüber der
Schwellenergie.
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7A zeigt
den Z-Score gegenüber
dem Scheibendurchmesser. Die Messungen erfolgten mit einem IISD
und einer Schwellenergie-Einstellung von 14 keV. Der hohle Kreis
zeigt das umgebende Papier, während
der dunkle Kreis die kleine Scheibe zeigt.
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7B zeigt
den Z-Score gegenüber
dem Scheibendurchmesser. Die Messungen erfolgten mit einer Plastik-Szintillatorsonde
und einer Schwellenergie-Einstellung von 14 keV. Der hohle Kreis
zeigt das umgebende Papier, während
der dunkle Kreis die kleine Scheibe zeigt.
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ALLGEMEINE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung löst
die Probleme des Standes der Technik durch Bereitstellung einer betaempfindlichen
radiopharmazeutischen Festphasen-Sonde mit einem ionenimplantierten
Detektor (IISD), der hoch sensitiv für Betateilchen und viel weniger
sensitiv für
Kontamination durch Gammastrahlen ist. Die Verwendung eines IISD
in der erfindungsgemäßen Sonde
liefert daher ein wirksames Mittel für den bevorzugten Nachweis
von Beta teilchen vor Gammastrahlung, während gleichzeitig die erforderliche
Größe des Sondeninstruments
selbst erheblich minimiert wird.
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Nachweisvorrichtungen
auf Halbleiterbasis
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Detektoren
auf Halbleiterbasis liefern in der Regel „dotierte" Regionen in Materialien, wie z.B. Silikon
(SI) oder Cadmiumtellurid (CdTe) für den Nachweis von Strahlung.
Das „Dotier"-Verfahren umfasst die
Einführung
von Ionen in definierte Bereiche, wodurch eine Schnittstelle zwischen
positiv und negativ geladenen Bereichen im Nachweismaterial entsteht. Die
Dicke der Schnittstelle zwischen den positiv und negativ geladenen
Regionen ist als „Depletionstiefe" definiert, d.h.
als aktive Region des Detektors, die auf den Durchgang von Strahlenteilchen
oder Gammastrahlen reagiert. In Detektoren auf Halbleiterbasis wird
in der Regel eine Vorspannung angelegt, um die Größe der aktiven
Region zu erhöhen.
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Herkömmliche
radiopharmazeutische Sonden mit Halbleitertechnologie, wie z.B.
die Neoprobe-1000TM auf CdTe-Basis (Neoprobe Corporation, Columbus,
Ohio), sind jedoch primär
zur Verwendung als Gammadetektoren vorgesehen. Bei diesen Vorrichtungen
kann die Depletionstiefe bis zu 5 mm betragen und sie befinden sich
häufig
weiter im Detektormaterial selbst, so dass diese Vorrichtungen nicht
nur für
die erwünschten
Gammastrahlen, die durch das Fenster des Detektors eintreten, sondern auch
für kontaminierende
Strahlung, die durch die Seitenwand der Vorrichtung eintritt hochempfänglich sind.
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Der
Nutzen dieser Gammasonden für
den Nachweis von betaemittierenden Radiopharmazeutika ist deshalb
stark eingeschränkt,
da mehrere Inch zusätzliche
Bleiabschirmung eingearbeitet werden müssten, um die Wirkungen der
Hintergrund-Gammastrahlen und von 511 keV Annihilierungsphotonen zu
minimieren. Der Zusatz einer so großen Abschirmmenge würde offensichtlich
ein umständliches
Operationsinstrument ergeben, das für kleine Operationsfelder natürlich ungeeignet
wäre. Herkömmliche Gammadetektoren
auf Halbleiterbasis, die mit dem Lithium-Drift-Verfahren zum Dotieren von Silikon (Si(Li)
arbeiten, sind mit demselben unlösbaren
Problem behaftet.
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Eine
mögliche
Lösung
dieses Problems wäre die
Einarbeitung einer anderen Klasse von Halbleiterdetektoren, den
sogenannten Oberflächenbarrieredetektoren,
in denen die aktive Region oder Depletionstiefe des Detektors kleiner
und näher
an der Oberfläche
liegt. Eine dünnere
Depletionstiefe näher an
der Oberfläche
führt zu
einer starken Abnahme des Nachweises von unerwünschten Gammastrahlen, die
von den Seiten der Sonde eintreten und so die notwendige Abschirmungsmenge
zum Schaffen einer wirksamen betaempfindlichen radiopharmazeutischen
Sonde erheblich verringern. Die optimale Depletionstiefe hängt von
dem jeweils nachzuweisenden Radionuklid ab. In Bezug auf 18F wäre
ein bevorzugter Bereich für
die Depletionstiefe beispielsweise 100-2000 Mikron. In einer bevorzugteren
Ausführungsform
beträgt
der Bereich 300-1000 Mikron und in einer besonders bevorzugten Ausführungsform
beträgt
er 400-600 Mikron.
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Oberflächenbarrieredetektoren
sind zwar ein möglicher
Kandidat zur Verwendung in betaempfindlichen radiopharmazeutischen
Sonden, aber IISD sind die bessere Wahl. Das Ionenimplantationsverfahren,
das bei der Dotierung dieser Halbleiterdetektoren verwendet wird,
liefert eine gleichmäßigere Tiefe
und Verteilung des dotierten Materials, wodurch sich eine bessere
Energieauflösung
ergibt. Darüber hinaus
führt die
Platzierung der elektrischen Kontakte in ionenimplantierten Detektoren
auch zu weniger statistischem Rauschen durch Leckströme. Es wurde beispielsweise
berichtet, dass IISD ca. 40% weniger Rauschen verursachen als Oberflächenbarrieredetektoren
bei Körpertemperatur
und dass ihre Betriebsparameter über
einen weiteren Bereich von Umgebungsbedingungen stabiler sind. Siehe
EG&G Ortec, Modular
Pulseprocessing Electronics and Semiconductor Radiation Detectors,
S. 400 (EG&G
Ortec. Oak Ridge 1995). Dadurch wird die Energiediskriminierungsfähigkeit
der Sonde bedeutend verbessert, wodurch eine weitere Verringerung
der Photonenverteilung zum Signal wie oben beschrieben möglich ist.
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IISD
Detektoren sind darüber
hinaus viel weniger empfänglich
für permanente
Beschädigung
als Oberflächendetektoren,
wenn das Detektormaterial selbst aufgrund eines Risses in der Abdeckung
des Detektorfensters versehentlich von Flüssigkeiten berührt oder
kontaktiert wird. Die frei liegende Vorderseite der Oberflächenbarrieredetektoren
ist viel empfänglicher
für eine
Beschädigung,
weil die elektrischen Kontakte auf die Oberfläche der Detektoren gelegt werden,
was im Gegensatz zu ionenimplantierten Detektoren steht, bei denen
die elektrischen Kontakte unter der Oberfläche abgeschieden werden.
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Deshalb
verringert die Verwendung eines IISD in der erfindungsgemäßen Sonde
erheblich den Nachweis von Hintergrund-Gammastrahlen von entfernten
Anhäufungen
eines Radiopharmazeutikums und gestattet dem Anwender daher den
Nachweis der Anwesenheit von positronenemittierenden Radiopharmazeutika,
wie z.B. 18F-markierter Fluoro- 2-Desoxy-D-Glucose
(FDG), während
die kontaminierende Wirkung der 511 keV Photonen, die durch Annihilierung
des Positrons erzeugt werden, erheblich minimiert wird. Ferner ist
vorgesehen, dass ähnliche
Teilchen wie Auger oder Konversionselektronen ebenfalls von der
erfindungsgemäßen Sonde
nachgewiesen werden können.
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Die
vorliegende Erfindung sieht den bevorzugten Nachweis von Betateilchen
durch die Einarbeitung eines hochselektiven IISD Detektors in die Spitze
einer Sonde vor. Bei Auftreffen eines Betateilchens oder eines Äquivalents
davon wird im Detektor ein kleiner elektrischer Strom oder Impuls
erzeugt. Dieser Puls wird von einem Vorverstärker geformt und verstärkt, der
in einer bevorzugten Ausführungsform
so nahe wie möglich
an den Detektor gelegt wird, um das elektrische Rauschen zu verringern. Das
Signal wandert dann zu einem Verstärker. Die Impedanzanpassung
mit dem Verstärker
wird ebenfalls vom Vorverstärker
durchgeführt.
In einer bevorzugten Ausführungsform
wandert das Signal dann zu einem Diskriminierungsmittel, das den
Gammastrahlen-Bestandteil
des verstärkten
Signals selektiv filtert und die Wirkung des Rauschens, wie sie
vom Kriechstrom verursacht wird, auf das verstärkte Signal verringert. Schließlich werden
die resultierenden Impulse gezählt,
um einen Hinweis für
den Anwender zu erhalten, ob eine erhebliche Anzahl Betateilchen nachgewiesen
werden.
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Die
erfindungsgemäße Sonde
eignet sich daher zum Nachweis und zur Lokalisation der bevorzugten
Aufnahme von betaemittierenden Radiopharmazeutika von einer Läsion zum
Operationszeitpunkt. Diese Sonde kann auch vorteilhaft zum Nachweis
und zur Lokalisation anderer Arten von Läsionen verwendet werden, wie
z.B. vermutete Infektionen oder entzündliche Prozesse oder jeder
andere Krankheitsprozess, der durch die Anhäufung von betaemittierenden
Radiopharmazeutika nachgewiesen werden kann. Ein Chirurg könnte somit
diese Sonde als Hilfsmittel zur Unterscheidung von kranken von normalem
Gewebe verwenden und so seine Wahl des Gewebes zur Resektion maßschneidern.
Die Sonde würde
auch den Nachweis von weiterem krankem Gewebe erleichtern, das nach
Entfernung des Hauptgewebeabschnitts zurückbleibt, und zur Suche von
anderen Regionen erkrankten Gewebes im Operationsfeld dienen.
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Darüber hinaus
bringt die Einarbeitung eines ionenimplantierten Silikondetektors
in die vorliegende Erfindung anstelle des von Daghighian et al.
vorgeschlagenen Doppelsondendesigns einen erheblichen Größenvorteil.
Dadurch kann die erfindungsgemäße intraoperative
Sonde sehr klein gestaltet werden, wodurch ihre Anwendung in der
Endoskopie, Bronchoskopie, Kolposkopie, Kolonoskopie, Zytoskopie,
Laparoskopie und Thoraskopie und anderen Formen der minimal invasiven
oder nicht-invasiven chirurgischen
Biopsie erleichtert wird. Die vorliegende Erfindung sieht auch eine
entfernte Ausführungsform
der Sonde vor, die problemlos in fast jedem Operationsfeld beliebiger
Größe verwendet
werden kann. Ferner ist die erfindungsgemäße Sonde sehr einfach zu bedienen
und erfordert keine speziellen Kalibrierverfahren oder Signalbearbeitung.
Obwohl die vorhergehende Beschreibung sich mit der Verwendung des
positronenemittierenden Radionuklids (18F)
befasst hat, kann die erfindungsgemäße Sonde auf IISD-Basis auch
mit häufigeren
Radiopharmazeutika, die mit 131I, 32P und 111In markiert
sind, und anderen nützlichen
Radionukliden wie 124I, 62Cu, 90Y, 86Y und 11C und anderen Betaemittern entsprechender
Energie verwendet werden.
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DEFINITIONEN
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Bei Überlegungen
zur erfindungsgemäßen medizinischen
Sonde sind einige Definitionen hilfreich. Ein „Verstärker" ist beispielsweise ein elektrischer
Kreislauf, der ein elektrisches Signal verstärkt. „Hintergrund-Gammastrahlung" bezieht sich auf
unerwünschte
Gammastrahlung einer beliebigen Quelle. Ein „Zähler" ist jedes Mittel, das die Anzahl empfangener
elektrischer Impulse zählen
kann. Ein „Mittel
zur Diskriminierung" oder „Diskriminierungsmittel" verhindert den Durchgang
eines Teils eines Eingangssignals durch die Vorrichtung, wie z.B.
einen Filter. Beispielsweise ist vorgesehen, dass eine Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Diskriminierungsmittels
den Durchgang von Impulsen unter einer bestimmten Energiehöhe selektiv
verhindern kann. Auf diese Weise können nur Signale mit einem Impuls über einer
gewünschten
Energiehöhe
durchlaufen. Ein „Vorverstärker" ist ein elektrischer
Kreislauf mit einer hohem Aufnahme zur Verstärkung eines schwachen oder
kleinen Signals.
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„Infrarotsender" bezieht sich auf
jeden Sender, der in der Lage ist, ein elektrisches Signal in ein Infrarotsignal
umzuwandeln und das Infrarotsignal zu senden. „Infrarotempfänger" bezieht sich auf
jeden Empfänger,
der in der Lage ist, ein Daten enthaltendes Infrarotsignal zu empfangen
und die Daten in ein elektrisches Signal umzuwandeln. „Optischer
Sender" bezieht
sich auf einen Sender, der in der Lage ist, ein elektrisches Signal
in ein optisches Signal umzuwandeln und das optische Signal zu senden. „Optischer
Empfänger" bezieht sich auf
jeden Empfänger,
der in der Lage ist, ein optisches Signal zu empfangen und das Signal
in ein elektrisches Signal umzuwandeln.
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„Radiosender" bezieht sich auf
jeden Sender, der in der Lage ist, ein elektrisches Signal in eine Radiosignal
umzuwandeln und dieses Radiosignal zu senden. „Radiopharmazeutika" bezieht sich auf eine
pharmazeutische Verbindung mit einem Radionuklid. Sie kann auch
als radioaktiv markierte Verbindung bezeichnet werden. „Radioempfänger" bezieht sich auf
jeden Empfänger,
der in der Lage ist, ein Radiosignal zu empfangen und das Signal
in ein elektrisches Signal umzuwandeln. „Drahtmittel" bezieht sich auf
jedes Mittel, das in der Lage ist, Daten zu senden d.h. Drähte, Kabel
und Faseroptik).
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Ein „ionenimplantierter
Silikondetektor" ist ein
Silikonsubstrat, das mit Ionen von einem Niederenergie-Beschleuniger zur
Umwandlung von empfangenen Betateilchen in elektrische Signale dotiert ist.
Ein „Oberflächenbarrieredetektor" ist ein Halbleiterdetektor,
der durch Dotieren des Silikons durch einen Drift-Prozess geformt
wird, wobei das Silikon einem Gas des Dotiermaterials ausgesetzt
wird, so dass das Dotiermaterial in das Silikon eingeführt wird.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
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Die
folgende Beschreibung dient der Veranschaulichung einer bevorzugten
Ausführungsform und
von Aspekten der vorliegenden Erfindung und soll den Umfang nicht
einschränken.
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1 zeigt
ein schematisches Diagramm einer Ausführungsform der erfindungsgemäßen radiopharmazeutischen
Sonde. Ein IISD 2 befindet sich in der Spitze der Sonde 1,
um als Reaktion auf empfangene Betateilchen von einem Radiopharmazeutikum, das
sich in einer Region mit erkranktem Gewebe angesammelt hat, ein
elektrisches Signal zu liefern. Wie oben beschrieben sind IISD für diese
spezielle Anwendung aufgrund ihres hohen Positronen/Photonen-Verhältnisses überlegen.
In anderen Worten weisen sie eine hohe Empfindlichkeit für Betateilchen
im Vergleich mit Gammateilchen auf.
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In
einer Ausführungsform
ist ein Vorverstärker 3 zur
Verstärkung
und Formung des elektrischen Signals in einen entsprechenden Spannungsimpuls mit
dem Detektor 2 verbunden. Im Idealfall befindet sich der
Vorverstärker 3 möglichst
nahe am Detektor, um das elektrische Rauschen zu verringern. Ein
Verstärker 4 ist
dann mit dem Vorverstärker
verbunden, um das elektrische Signal noch weiter zu verstärken. In
einer bevorzugten Ausführungsform
ist ein Mittel zur Diskriminierung eines Bestandteils des elektrische
Signals 5 zur weiteren Filterung des Rauschens und zur
Verringerung der Gammastrahlen-Bestandteile
des elektrischen Signals mit dem Verstärker 4 verbunden.
Ein Zähler 6 ist
zum Zählen
der empfangenen Betateilchen mit dem Diskriminator 5 verbunden.
Schließlich
ist eine Stromquelle 7 mit dem Vorverstärker verbunden, um die Sonde
mit Strom zu versorgen.
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Die
verschiedenen Kreislaufelemente wie oben beschrieben wurden zwar
als separate Elemente aufgeführt
und in den Abbildungen als separate Hardware-Elemente gezeigt, aber
es ist auch möglich,
sie zu kombinieren. Ferner kann es möglich sein, Software bereitzustellen,
die auf einem Prozessor läuft,
der dieselben Funktionen erfüllt.
Deshalb ist die vorliegende Erfindung nicht streng auf Hardware-Elemente
beschränkt,
sondern kann auch eine Kombination aus Hardware und Software beinhalten.
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Im
Betrieb wird einem Patienten mit einem Körperteil mit Verdacht auf krankes
Gewebe ein Radiopharmazeutikum verabreicht. Nachdem das Radiopharmazeutikum
im kranken Gewebe akkumuliert ist, wird die Sonde in die Nähe des kranken
Gewebes gelegt. Vom Radiopharmazeutikum, das sich in dem kranken
Gewebe angehäuft
hat, abgegebene Betateilchen werden vom Detektor 2 nachgewiesen,
der ein entsprechendes elektrisches Signal oder einen Impuls erzeugt.
Der Detektor 2 kann auch Gammastrahlung nachweisen, die
direkt oder durch Annihilierung vom Radiopharmazeutikum erzeugt
wurde. Das elektrische Signal umfasst deshalb einen Bestandteil,
das den nachgewiesenen Betateilchen entspricht, und ein Bestandteil,
den der nachgewiesenen Gammastrahlung entspricht. Das elektrische
Signal wird dann zuerst vom Vorverstärker 3 und dann vom
Verstärker 4 verstärkt.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
läuft das
verstärkte
Signal dann durch ein Diskriminierungsmittel 5, das als
Filter wirkt, um den Durchgang des Teils des elektrischen Signals
(oder der elektrischen Impulse) unter einer bestimmten Energiehöhe zu verhindern.
Im Idealfall liefert das Diskriminierungsmittel einen Kreislauf
zum Einstellen der Nachweisschwellenergie des IISD, um die Sensitivität des Detektors
unter Eliminierung von unerwünschter Strahlung
und unerwünschtem
Rauschen auszugleichen.
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Schließlich läuft das
Signal durch einen Zähler,
der die im elektrischen Signal vorhandenen Impulse zählt. Diese
Impulse entsprechen im Allgemeinen der Anzahl Betateilchen, die
vom Detektor 2 nachgewiesen werden, es ist aber auch möglich, dass
einige der Pulse von Betateilchen, die auf den Detektor auftreffen,
vom Diskriminierungsmittel 5 ausgefiltert werden und dass
einige streunende Gammaimpulse ebenfalls durchlaufen. Die Mehrheit der
restlichen Impulse sollte aber den nachgewiesenen Betateilchen entsprechen.
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Auf
Basis der empfangenen Betateilchenzahl kann ein Anwender Radiopharmazeutika
lokalisieren, die sich in einer Region mit erkranktem Gewebe, wie
z.B. einer Tumorläsion,
angehäuft
haben. Diese Lokalisation kann durch Bestimmung eines Schwellwerts
von Betateilchen durchgeführt
werden, der auf die Anwesenheit einer Läsion hinweist. In einer Ausführungsform
erfolgt die Lokalisation durch Berechnung eines „Z-Scores", der die Betateilchenzahl angibt. Der
Z-Score wird wie folgt berechnet: Z-Score = [(gemessene Teilchenzahl) – Referenz]/STD wobei
die Referenz bestimmt wird, indem die Sonde an einem Ort entfernt
von der Region mit Verdacht auf erkranktes Gewebe platziert wird.
Diese Referenz gibt die Hintergrundstrahlung an, die vom Patienten
abgegeben wird, wenn kein krankes Gewebe vorliegt. Die gemessene
Teilchenzahl ist die Zahl der von der Sonde in der Region mit Verdacht auf
krankes Gewebe empfangenen Teilchen. Der Unterschied dieser beiden
Werte wird dann durch die Standardabweichung (STD) der Referenzzahl
dividiert, d.h. die Standardabweichung für eine Reihe von Zählungen über den
entfernen Referenzbereich. Regionen mit einem Z-Score von mindestens
zwei bis drei weisen auf das Vorliegen von krankem Gewebe mit Radiopharmazeutika
hin. Wenn die Sonde 1 nahe bei einem Gewebe liegt, das
eine ausreichend Anzahl Betateilchen abgibt, kann zur Warnung des
Anwenders ein Audio- oder Videosignal abgegeben werden.
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In
einer alternativen Ausführungsform
(nicht gezeigt), können
die entfernten Elemente (4-7) vollständig in der Sonde 1 untergebracht
werden. In dieser Ausführungsform
könnte
die Stromquelle eine Batterie sein, die im Sondengehäuse untergebracht ist.
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In
der in 2 gezeigten alternativen Ausführungsform kann das Drahtmittel 8 und 9 durch
einen optischen Sender 11 und einen Empfänger 10 (d.h.
Infrarot) ersetzt werden, wodurch die Anwendung vereinfacht wirt.
Optische Sender und Empfänger,
die beispielsweise Infrarotlicht enthalten, sind im Stand der Technik
wohl bekannt und problemlos erhältlich.
Geeignete Bestandteile könnten
beispielsweise von NEC Optoelectronics gekauft werden und lassen
sich problemlos in die erfindungsgemäße Sonde einarbeiten. Deshalb
werden optische Bestandteile nicht genauer besprochen.
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Die
elektrische Signalausgabe des Diskriminators 5 wird vom
optischen Sender 11 in ein optisches Signal zur Übertragung
an einen entfernten Empfänger 10 umgewandelt,
der das optische Signal im Bearbeitungsmittel 13 wieder
in ein elektrische Signal zurückverwandelt.
Das elektrische Signal wird hier vom Zähler 6 bearbeitet.
Es sollte für
den Fachmann offensichtlich sein, dass das vom Detektor 2 erzeugte
elektrische Signal von der Sonde 1 an jedem beliebigen
Punkt übertragen
werden kann. Mit anderen Worten kann der optische Sender 11 auch
unmittelbar nach dem Vorverstärker 3 positioniert
werden, so dass der Verstärker 4,
das Diskriminierungsmittel 5 und der Zähler 6 alle im Bearbeitungsmittel 13 positioniert
sind. Alternativ kann der Infrarotsender 11 nach dem Verstärker 4 angeordnet
sein, so dass das Diskriminierungsmittel 5 und der Zähler 6 beide
entfernt von der Sonde 1 angeordnet sind. Da die Sonde „drahtlos" ist, ist zu beachten,
dass eine interne Stromversorgung wie z.B. eine Batterie 12 wie
in 2 gezeigt erforderlich ist.
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In
einer alternativen bevorzugten Ausführungsform (nicht gezeigt)
können
der optische Sender und Empfänger
durch einen Radiosender und -empfänger ersetzt werden. Der Radiosender
kann wiederum an verschiedenen Punkte ähnlich wie der optische Sensor
angeordnet sein.
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EXPERIMENTELLER
ABSCHNITT
-
Die
folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung bestimmter bevorzugter
Ausführungsformen
und Aspekte der vorliegenden Erfindung und sollen nicht den Umfang
der Erfindung einschränken.
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In
der nun folgenden experimentellen Offenbarung gelten die folgenden
Abkürzungen: Äq (Äquivalente);
M (molar); μM
(mikromolar); N (normal); mol (Mol); mmol (Millimol); μmol (Mikromol);
nmol (Nanomol); gm (Gramm); mg (Milligramm); kg (Kilogramm); μg (Mikrogramm);
l (Liter); ml (Milliliter); μl
(Mikroliter); cm (Zentimeter); mm (Millimeter); μm (Mikrometer); nm (Nanometer); °C (Grad Celsius);
sec (Sekunden); msec (Millisekunden); kbQ (kiloBecquerel); mBq (Milli-Becquerel);
MBq (Mega-Becquerel); STD (Standardabweichung); SUV (Standardaufnahmewerte);
keV (Kiloelektronenvolt); cps (Zahl pro Sekunden).
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BEISPIEL 1
-
Vergleich
der IISD Sonde mit einer Szintillationssonde
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Der
in diesem Beispiel hergestellte ionenimplantierte Silikondetektor
wurde von EG&G
Ortec (Ultra: Modell Nummer U-013-050-500; Oak Ridge, TN) hergestellt.
Der gewählte
Detektor besitzt eine nominale 500 μm dicke Depletionsschicht und
arbeitet bei 100 Volt. Diese Silikonmenge reicht aus, um die meisten
der von 18F abgegebenen Positronen zu stoppen.
Die fabrikseitig vorgegebene Beta-Energieauflösung dieser Vorrichtung beträgt 4,2 keV.
Der kreisförmige
Silikon-Wafer, aus dem der Sensitivitätsbereich der Vorrichtung besteht,
hat einen Durchmesser von 8 mm.
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In
der Ausführungsform
der für
den vorliegenden Versuch verwendeten Sonde war die Detektoreinheit
in einem lichtfesten Aluminiumzylinder befestigt. Das Eingangsfenster
bestand aus einem dünnen
(1,27 × 10–3 dicken)
Stück Aluminiumfolie;
die Kappe auf dem anderen Ende des Zylinders enthielt die elektrische
Durchführung,
die notwendig ist, um die Vorrichtung mit der Vorspannung zu versorgen. Stromimpulse
wurden mit einem EG&G
Ortec Modell 142 ladungsgekoppelten Vorverstärker konditioniert. Die Länge des
Kabels zwischen dem Detektor und dem Vorverstärker wurde minimiert, um das
Rauschen zu minimieren und eine gute Energieauflösung zu erhalten. Verstärkung der
vorverstärkten
Impulse wurde mit einem EG&G
Ortec Modell 572 Formungsverstärker
(Formungszeit = 0,5 μs)
durchgeführt.
Die resultierenden Spannungssignale wurden zu einem EG&G Ortec Modell
583 Pulshöhendiskriminator
geleitet und die vom Diskriminator erzeugten Impulse wurden von
einem EG&G Ortec
Modell 772 Skaliermodul gezählt.
Eine EG&G Ortec
Modell 556 Hochspannungs-Stromzufuhr war ebenfalls enthalten, um die
Sonde mit Strom zu versorgen.
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Viele
der Betriebsmerkmale des IISD wurden dann mit denen einer Plastik-Szintillationssonde
verglichen, die von den vorliegenden Erfindern in präklinischen
Studien mit Brustkrebsoperation unter FDG-Führung geprüft worden war. Siehe Raylman
et al. J. Nucl. Med. 36:1869-1874
(1995). Kurz gesagt bestand diese Szintillationssonde aus einem
Zylinder aus BC-408 (Bicron Corp; Newbury, OH) Plastik-Szintillator
(Durchmesser = 8,4 mm; Länge
= 4 mm), der faseroptisch mit einer Photomultiplikatorröhre (XP-1911;
RCA Electronics) gekoppelt war. Der Plastik-Szintillator war in
einem Edelstahlrohr mit geneigtem vorderem Endstück eingeschlossen, um die Verwendung
in chirurgischen Verfahren zu erleichtern. Die Vorrichtung arbeitete
ferner mit Energiediskriminierung in dem Versuch, die Wirkung des
Hintergrund-Photonennachweises
zu verringern.
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Energiespektren
-
Das
kombinierte Positronen- und Annihilierungsphotonen-Energiespektrum,
das von jedem Detektor gemessen wurde, wurde durch Zentrieren der Detektoren
0,4 mm über
einem kreisförmigen
(Durchmesser 8 mm) Stück
Filterpapier mit 37 kBq 18F erfasst. Der
Ausgang von den Verstärkern
wurde 20 Sekunden mit einem Canberra Serie 30 Mehrkanal-Analysator (Canberra
Nucler: Meriden, CT) „pulshöhenanalysiert". Ein reines Positronenenergiespektrum
wurde erhalten, indem das Filterpapier mit einem 0,2 mm dicken Stück Edelstahl
abgedeckt wurde, und der Mehrkanal-Analysator wurde dann in den
Subtraktionsmodus gesetzt und eine 20 Sekunden dauernde Akquisition
wurde durchgeführt.
Der Edelstahl verhinderte, dass Positronen den Detektor erreichten,
so dass das Annihilierungsphotonensignal vom zuvor gemessenen kombinierten Spektrum abgezogen
wurden, was ein reines Positronenenergiespektrum ergab. Die nachgewiesenen
Photonenenergiespektren wurden erhalten, indem ein Spektrum 20 Sekunden
erfasst wurde, während
der Edelstahl an seinem Platz war.
-
3A & 3B zeigen
die 18F-Positronen- und 511 keV Photonenenergiespektren,
die mit dem IISD und den Plastik-Szintillationsdetektoren erhalten
wurden. 3A zeigt ferner die theoretische Form
des Positronenenergiespektrums, das aus der Ferml-Theorie des Betaabfalls
berechnet wurde. Siehe R.D. Evans, The Atomic Nucleus 3. Ausgabe,
S. 278-279 (McGraw-Hill, New York, 1976). Die zwei mit dem IISD
und in 3A erhaltenen Positronenenergiespektren
zeigen, dass es nur sehr wenig Annihilierungsphotonenkontamination
vom kombinierten Spektrum gibt. Dies zeigt sich an dem sehr geringen Unterschied
zwischen dem kombinierten Spektrum und dem Positronenspektrum. Zu
beachten ist auch, dass die geringen Unterschiede in den Spektren
bei Energie über
der Position der Compton-Grenze (0,7 keV) verschwinden. Darüber hinaus
zeigt sich die hervorragende Energieauflösung des IISD an der guten Übereinstimmung
zwischen den gemessenen und berechneten Positronenenergiespektren. 3B zeigt
die Energiespektren des Plastik-Szintillationsdetektors für Vergleichszwecke
zusätzlich
zu dem mit IISD erhaltenen Positronenspektrum. Die mit dem Plastik-Szintillator
erhaltenen Positronenenergiespektren sind im Vergleich mit dem IISD-Spektrum
klar verzogen. Diese Spektren scheinen ein Übermaß an Niederenergieereignissen
zu haben.
-
Da
die Energiediskriminierung der Signale des Detektors zur Verringerung
der Photonenkontamination verwendet wird, sind die vom Detektor
gemessenen Positronen- und Photonenenergiespektren wichtig. Die
Spektren in 3A zeigen das sehr gute Ansprechen
der ionenimplantierten Silikondetektoren auf Positronen und Annihilierungsphotonen. Es
ist wichtig zu beachten, dass das gemessene Positronenenergiespektrum
sehr gut mit dem für 18F berechneten Positronenergiespektrum übereinstimmt. Daher
scheint es, dass nur sehr wenig Energie im Fenster des Detektors
verloren geht. Darüber
hinaus korreliert die vom IISD gemessene Position der Compton-Grenze annehmbar
gut mit dem berechneten Wert von 340,7 keV für 511 keV Photonen.
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3A zeigt
zwar die sehr guten Leistungsmerkmale der IISD, aber die Energiespektren
in 3B zeigen die Probleme mit dem Plastik-Szintillationsdetektor.
Das Positronenspektrum erscheint im Vergleich mit dem IISD-Spektrum
verzerrt und zum Niederenergieende der Skala hin verschoben, was
darauf hinweist, dass nicht das gesamte Szintillationslicht jedes
Ereignisses erfasst wird. Es gibt mehrere mögliche zusätzliche Quellen von Lichtverlust
im System. Erstens erfahren einige der Lichtimpulse zahlreiche Reflektionen
von den Wänden
des Szintillators und obwohl reflektive Überzüge aufgebracht wurden, könnten viele
Reflexionen eine gewisse Abschwächung
des Signals bewirken. Außerdem
besteht eine leichte Fehlanpassung zwischen den Indizien für Refraktion
der optischen Kupplungsverbindung und dem Szintillator. Der Refraktionsindex
der optischen Kupplungsverbindung ist 1,46 und der des Szintillators
ist 1,58. Der kritische Winkel für die
innere Gesamtreflexion ist daher 67,5°. Deshalb werden einige Lichtsignale
nicht mit dem faseroptischen Kabel gekoppelt. Das Photonenspektrum scheint
ferner auf ähnliche
Weise wie das Positronenspektrum von der ineffizienten Lichtsammlung beeinflusst
zu werden.
-
Räumliche
Auflösung
-
Die
räumliche
Auflösung
des IISD wurde gemessen, indem ein 2,54 × 10–2 mm
dickes Stück
Faden, das in 18F (15,5 kBq) eingeweicht
war, über
die Vorderseite des Detektors geschoben wurde. Der Abstand zwischen
dem Detektor und dem Faden betrug 0,4 mm. Bei jedem Punkt in einer
Reihe von fünf wurde
eine 5-Sekunden-Akquisition durchgeführt; eine mittlere Zählrate und
die Standardabweichung für
jede Position wurde aus diesen Daten berechnet. Die resultierende
Kurve der Zählrate
versus die Position wurde an eine normale Verteilung angepasst und die
volle Breite bei halbem Maximum (FWHM) wurde als Maß für die Auflösung subtrahiert.
Messungen der Auflösung
wurden für
eine Reihe von unterschiedlichen Schwellenergien von 6,8 keV bis
495 keV erfasst.
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Zur
Bestimmung der Wirkung von Hintergrundstrahlung auf die Auflösung des
IISD wurde eine große
kreisförmige
Petrischale mit 1,55 MBq 18F (5,2 kBq/ml)
(diese Konzentration simuliert einen SUV von 1 für eine angenommene Injektion
von 370 MBq in einen 79 kg schweren Patienten eine Stunde vor dem
chirurgischen Eingriff) hinter den Faden gestellt. Das gleiche Verfahren
zum Erfassen und Bearbeiten von Daten zur Berechnung der Auflösung wurde
durchgeführt.
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4 zeigt
die Veränderung
der Auflösung des
IISD Detektors in Abhängigkeit
von der Energieschwelle. Beide Kurven mit und ohne Vorliegen von Hintergrund-Annihilierungsphotonenfluss
sind relativ flach; das weist auf minimale Abhängigkeit der Auflösung von
der Schwellenergie hin. Darüber
hinaus unterstützt
die Tatsache, dass die beiden Kurven so ähnlich sind, die in 3A gezeigten
Daten, dass nur sehr wenig Photonenkontamination des Positronensignals
vorliegt.
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Die
Wirkung der Hintergrund-Photonenkontamination auf die IISD-Auflösung scheint
minimal zu sein. Die in 4 gezeigten Daten weisen darauf
hin, dass die Veränderung
der räumlichen
Auflösung
in Abhängigkeit
von der Energieschwelle praktisch unverändert bleibt; selbst wenn ein
Annihilierungsphotonen-Hintergrundfluss,
der für
den erwarteten Fluss im oberen Brustbereich einer normalen Person
repräsentativ
ist, hinzugefügt
wird. Dies stelle eine Verbesserung gegenüber den anderen Plastik-Szintillationsdetektoren
dar, die Energiediskriminierung verwenden, um Hintergrundkontamination
zu entfernen. Siehe R. Raylman et al., J. Nucl. Med. 35:909-913 (1994).
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Sensitivität und Selektivität
-
Zur
Messung der Nachweisempfindlichkeit wurde eine Scheibe Filterpapier
(Durchmesser 8 mm) mit 55,5 kBq 18F 0,4
mm unter der Vorderseite des IISD platziert. Eine Reihe von fünf jeweils
5 Sekunden dauernden Akquisitionen wurde durchgeführt, aus
denen der Mittelwert und die Standardabweichung pro Sekunde berechnet
wurde. Eine zweite Messreihe, in der nur Photonenwechselwirkungen gemessen
wurden, wurde nach der Platzierung eines 0,2 mm dicken Stücks Edelstahl
vor der Vorderseite des Detektors erhalten.
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Durch
Division der Ergebnisse der ersten Messreihe durch die auf der Scheibe
vorhandene Aktivität
wurde die kombinierte (Positronen und Photonen) Sensitivität berechnet.
Die Positronensensitivität
wurde berechnet, indem zunächst
die reine Photonenzahlrate von der kom binierten Zählrate subtrahiert
und die Differenz dann durch Aktivitätsmenge auf der Scheibe dividiert
wurde. Schließlich
wurde die Photonensensitivität
berechnet, indem die reine Photonenzählrate durch die Aktivitätsmenge
auf der Scheibe dividiert wurde. Die Fähigkeit des Detektors zum Unterscheiden
zwischen Positronenereignissen und Photonenereignissen oder seine „Selektivität" wurde durch Division
der reinen Positronensensitivität
durch die Photonensensitivität
bestimmt. Alle Parameter wurden bei Energieschwellen zwischen 6,8 keV
und 634 keV bestimmt. Sensitivität
und Selektivität
wurden für
die IISD- und die Plastik-Szintillationssonde
bestimmt.
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Die
Darstellung in 5A vergleicht die mit dem IISD
gemessenen kombinierten und Positronensensitivitäten in Abhängigkeit von der Schwellenergie mit
den mit dem Plastik-Szintillator gemessenen Sensitivitäten. Bei
den meisten Schwellenergien hat der IISD eine höhere Positronennachweisempfindlichkeit
als der Plastik-Szintillator.
Die Abbildung in 5B zeigt, dass der Plastik-Szintillator
eine höhere
Photonensensitivität
besitzt als der IIS bei den meisten Schwellenergien. Die Kombination
aus einer hohen Positronennachweisempfindlichkeit und niedriger
Photonensensitivität
führt zu
einem sehr hohen nachgewiesenen Positronen/Photonen-Verhältnis (Selektivität) für den IISD,
wie in der Abbildung in 6 zu sehen ist.
-
Die
Nachweisempfindlichkeit ist mindestens ein genau so wichtiges Betriebsmerkmal
wie die Auflösung.
Die in 5A gezeigten Daten zeigen die hervorragende
Sensitivität
des IISD. Bei einer Energieschwelle von 14 keV beträgt die kombinierte Nachweisempfindlichkeit
in der Tat 108,7 cps/kBq und ist somit praktisch identisch mit der
von Daghighian et al. angegebenen (108,0 cps/kBq) für die Doppel-Plastik-Szintillationssonde.
Bei dieser Schwellenergie beträgt
die reine Positronensensitivität
101,3 cps/kBq. Wie erwartet nimmt die Nachweisempfindlichkeit mit
zunehmender Energieschwelle schnell ab. Aufgrund der spitzen Form
des Energiespektrums des Plastik-Szintillators ist die Sensitivität in Abhängigkeit
der Energieschwelle aber steiler als für den IISD. Diese Wirkung ist
bei niedrigen Schwellenergien am hervorstechendsten. Die kombinierte
Signalsensitivität
ist aufgrund des Nachweises von Signalen aus Annihilierungsphotonen
ebenfalls höher als
die reine Positronensensitivität.
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Der
Unterschied zwischen der kombinierten und Positronen-Sensitivität ist in
den Daten des Plastik-Szintillators
am ausgeprägtesten.
Die große
Disparität
beruht hauptsächlich
auf dem höheren
Photonennachweis-Querschnitt
des Plastik-Szintillationsdetektors im Vergleich mit dem IISD, wie
dies von den Daten in 5B gezeigt wird. Die Empfindlichkeit
gegenüber
Photonen kann durch Verwendung eines dünneren Plastik-Szintillators verringert
werden. Für
die Gesamtabsorption aller vom 18F gesendeten Positronen
muss das Szintillatorstück
mindestens 2 mm dick sein.
-
Ein
Nachteil der Verwendung eines dünnen Szintillatorstücks ist
aber die erhöhte
Wahrscheinlichkeit, dass Positronen, die nicht normal zur Vorderseite
gerichtet sind, durch die Seite des Detektors entweichen können, bevor
sie ihre gesamte Energie abgeschieden haben, so dass die Menge des
pro Ereignis gesammelten Lichtes noch weiter verringert wird. Ein
dünnerer
Detektor verringert darüber
hinaus den Nachweisquerschnitt der Photonen aus Bereichen an den
Seiten des Detektors. Das Vorhandensein von Strahlenquellen, die
nicht parallel zur Vorderseite der Sonde liegen, ist in Situationen
häufig,
in denen die Vorrichtung zur Überprüfung eines Tumorbetts
verwendet wird. Diese Regionen sind in der Regel konkav, so dass
die Sonde einen von der Seite einen Fluss aus Positronen und Photonen
erhält.
Richtige Abschirmung kann zwar die Wirkungen des Positronenflusses
eliminieren, aber der Photonenfluss ist sehr schwierig abzuschirmen,
so dass die Geometrie des Detektors selbst zur Verringerung des
Nachweises optimiert werden muss. Da der IISD einen viel dünneren aktiven
Bereich (500 μm
in diesem Fall) besitzt als die meisten Szintillationsdetektoren
wird der Nachweis von Photonenquellen „außerhalb der Achse" signifikant verringert,
so dass der IISD zur Verwendung in chirurgischen Anwendungen überlegen
ist.
-
Die
wichtigste Betriebseigenschaft eines positronenempfindlichen Detektors
in FDG-geführten Verfahren
ist aber das Verhältnis
von nachgewiesenen Positronen/Photonen-Ereignissen. 6 zeigt das
Verhältnis
zwischen Positronen- und Photonen-Sensitivität als Funktion der Schwellenergie.
Die Unterschiede in den Daten für
den IISD und Plastik-Szintillator bei den niedrigeren und intermediären Schwellenergien
sind auf den höheren
Photonennachweisquerschnitt und die geringere Positronensensitivität des Plastik-Szintillationsdetektors
bei diesen Schwellenergien zurückzuführen. Bei
höheren Energien
nimmt das Positronen/Photonen-Verhältnis für den Plastikdetektor nicht
bei derselben Energie zu wie der IISD, obwohl die nachgewiesene
Photonenmenge fast auf Null verringert wurde; dies hängt damit
zusammen, dass die niedrigere Positronensensitivität bei höheren Energien
das Verhältnis
zwingt klein zu bleiben, bis absolut keine Photonen mehr nachgewiesen
werden, wonach die Selektivität
dann schnell ansteigt.
-
Die
in 6 gezeigten Daten in Verbindung mit den in 5 gezeigten Daten können zur Bestimmung der Schwellenergieeinstellung
des IISD verwendet werden. Natürlich
muss ein Kompromiss im Hinblick auf die Betriebseigenschaften eingegangen werden.
In 5 sehen wir, dass die höchste Sensitivität bei sehr
niedrigen Schwellwerten erreicht wird. Dieses Phänomen liegt am Nachweis von
Annihilierungsphotonen und Rauschen im Detektor. Deshalb sollte
die Selektivität
schlecht sein, was von den Daten in 6 bestätigt wird.
In 6 sehen wir auch, dass aufgrund des vollständigen Ausschlusses
von Photonenereignissen die Selektivität bei Schwellenergien über ca.
350 keV am höchsten
ist. Aufgrund der starken Überlappung
der Photonen- und Positronenenergiespektren wie in 3A zu
sehen ist die Sensitivität
bei diesen Einstellungen aber schlecht. Deshalb muss ein Kompromiss
eingegangen werden. Da das Positronen/Photonen-Verhältnis von
einer Schwellenergie von 14 keV bis 211 keV relativ konstant ist,
wurde der Schwellwert gewählt,
der die höchste
Sensitivität
ergibt, nämlich
14 keV.
-
BEISPIEL 2
-
Simulation
der Operationsfelds nach Exzision
-
Zur
Prüfung
der Wirksamkeit des IISD bei der Suche nach Vorhandensein von krankem
Restgewebe im Operationsfeld nach versuchter Exzision wurde ein
Operationsfeld nach versuchter Exzision der Läsion simuliert. Verschiedene
Menge von Tumorresten wurden modelliert, indem Schieben verschiedener
Größen (2 mm,
5 mm, 10 mm und 15 mm Durchmesser) in einer Lösung von 18F
(Konzentration = 22,2 kBq/ml; unter Simulation eines SUV von 4,2 und
Annahme einer Infusion von 370 MBq und eines Körpergewichts des Patienten
von 70 kg) eingeweicht wurden. Zur Modellierung von exponierten
gesundem Gewebe im Tumorbett wurde ein Stück Filterpapier (7 cm × 3 cm)
in einer Lösung
von 18F (Konzentration = 5,2 kBq/ml; unter
Simulation eines SUV von 1 und Annahme einer Infusion von 370 MBq
und eines Körpergewichts
des Patienten von 70 kg) eingeweicht und auf einem ähnlich großen Stück Plastik als
Gewebeäquivalent
(Gammax/RML Madison, WI) befestigt.
-
Zur
Simulierung des Hintergrund-Photonensignals aus den entfernten Bereichen
des gesunden Gewebes wurde ein große Petrischale (Volumen = 300
ml, Durchmesser = 14 cm) mit einer Lösung von 18F
(Konzentration = 5,2 kBq/ml; unter Simulation eines SUV von 1 und
Annahme einer Infusion von 370 MBq und eines Körpergewichts des Patienten
von 70 kg) gefüllt.
Das große
Stück Filterpapier
und das Stück
Plastik als Gewebeäquivalent,
auf dem es befestigt war, wurden auf die Petrischale gelegt. Die den
Resttumor simulierende Scheibe wurde dann (nacheinander) in die
Mitte des großen
Stücks
Filterpapier gelegt.
-
Eine
Reihe von jeweils 5 Sekunden dauernden Messungen wurden durchgeführt, während die Sonde
0,4 mm über
der Petrischale, dem großen Stück Filterpapier
und der kleinen Scheibe Filterpapier angebracht war. Die Ablesungen
wurden bei einer Schwellenergie von 14 keV erhalten. Aus diesen Daten
berechnete Mittelwerte und Standardabweichungen wurden zur Bestimmung
der Z-Scores der über
dem großen
Stück Filterpapier
(gesundes Gewebe) und den kleinen Scheiben (Tumorrest) erhaltenen
Ab lesungen relativ zu den Petrischalen-Messungen (entfernte Hintergrundquellen)
verwendet. Dieser Versuch wurde mit der Plastik-Szintillationssonde wiederholt.
-
Die
Darstellung in 7A zeigt die Ergebnisse dieses
Versuches, um festzustellen, ob es möglich ist, simulierte residuelle
FDG-begierige Erkrankung in einem Tumorbett zu lokalisieren. Die
Darstellungen der Z-Scores gegenüber
der Scheibengröße für die Fälle, in
denen der IISD über
dem simulierten Tumorbett und über
dem simulierten Resttumor platziert wurde, sind gezeigt. Die Darstellung
in 7B zeigt die Ergebnisse für den Plastik-Szintillator
bei einer Energieschwelle von 170 keV. Bei einer Energieschwelle
unter 170 keV konnten die Signale der Scheiben mit Aktivität nicht
mehr vom Hintergrund unterschieden werden.
-
Nach
Feststellen des optimalen Energieschwellwerts für den IISD wurde dieser Detektor
in einer simulierten Suche nach Tumorresten verwendet. Die in 7A gezeigten
Daten zeigen die potentielle Wirksamkeit dieser Vorrichtung in dieser
Anwendung. Auch wenn die Menge an 18F und
die Scheibe äußerst klein
waren (2 mm und 0,52 kBq [14 nCl]), war der Z-Score dennoch größer als
im simulierten umgebenden Gewebe. Mit zunehmender Größe der Scheibe
und der Gesamtmengen an Aktivität
stieg auch der Z-Score relativ zu der simulierten Hintergrundaktivität, bis die
Scheibengröße den Durchmesser
des Detektors (8 mm) überstieg.
An dem Punkt, an dem der Durchmesser der Scheibe größer war
als der des Detektors wurden die Positronen und Photonen, die nicht
aus dem vom IISD betrachteten Bereichen gesendet wurden, nicht nachgewiesen;
deshalb der statische Z-Score für
die Scheibe mit einem Durchmesser von 15 mm. Der IISD war zwar in
der Lage, die Scheiben mit Aktivität bei Vorliegen von realistischen
Hintergrundquellen nachzuweisen, aber die Plastik-Szintillationssonde
hatte bei dieser Aufgabe große
Schwierigkeiten. Um der Leistung des IISD nahe zu kommen, musste
die Energieschwelle auf 170 keV gestellt werden. Bei dieser Schwelle
war die Empfindlichkeit gegenüber
Positronen 29,4 cps/kBq, gegenüber
der Positronensensitivität
des IISD bei 14 keV (der in dem Versuch verwendeten Energieschwelle)
von 101,3 cps/kBq.
-
Aus
dem Obengesagten geht deutlich hervor, dass die vorliegende Erfindung
ein Verfahren und ein Gerät
liefert, die genau betaemittierende Radiopharmazeutika, die sich
in Läsionen
im Körper
angesammelt haben, bestimmen können,
während
die Wirkung von Hintergrund-Gammastrahlenkontamination
erheblich verringert wird. Obwohl eine bevorzugte Ausführungsform
detailliert beschrieben wurde, geht aus der obigen Erörterung
hervor, dass zahlreiche Modifikationen und Variationen möglich sind, ohne
von der Erfindung abzuweichen. Während
die hierin aufgeführten
Beispiele den bevorzugten Nachweis von Betaemissionen von 18F FDG zeigen, wurden von den vorliegenden
Erfindern beispielsweise auch ähnliche
Ergebnisse mit 131I und 111In
erzielt. Analog erleichtert die erhebliche Reduzierung der Größe der Sonde
durch die vorliegende Erfindung auch ihre Anwendung in der Endoskopie,
Bronchoskopie, Kolposkopie, Kolonoskopie, Zytoskopie, Laparoskopie
und Thoraskopie und anderen Formen der minimal invasiven oder nicht-invasiven
chirurgischen Biopsie. Vorgesehen ist auch die Einarbeitung einer Reihe
von Detektoren wie hierin beschrieben in einer radiopharmazeutischen
Sonde und ihre Anordnung zur Erzeugung eines Bildes der Signalverteilung.