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Die
vorliegende Erfindung betrifft die orale Verabreichung eines aktiven
Wirkstoffes. Insbesondere betrifft sie eine Vorrichtung zur oralen
Verabreichung einer Wirkstoffformulierung in Form diskreter Einheiten,
vermischt mit einem Fluid, wobei die diskreten Einheiten in eine
hohle Kammer für
die Wirkstoffformulierung eingefügt
werden. Eine in einem ersten Ende der Kammer vorgesehene Rückhaltevorrichtung
verhindert die Freisetzung der diskreten Einheiten aus dem ersten
Ende der Kammer, während
sie einen Fluidfluss gestattet, wenn am zweiten Ende der Kammer
eine Saugwirkung ausgeübt
wird. Unter Beimischung des durch die Kammer gezogenen Fluids können die
diskreten Einheiten leicht geschluckt werden.
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Tabletten,
Kapseln, Filmtabletten und viele andere Arten von Vorrichtungen
sind bisher zur oralen Verabreichung von aktiven Wirkstoffen verwendet worden.
Diese Formen sind relativ leicht herzustellen und eignen sich zur
Verwendung im Krankenhaus oder anderen stationären Einrichtungen oder zu Hause.
Viele verschiedene Arten von aktiven Wirkstoffen – von Analgetika über Antibiotika
bis hin zu Hormonen – sind
in solche Arzneiformen aufgenommen worden.
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Es
gibt Patienten, die aufgrund ihres Alters oder ihrer Gebrechlichkeit
Schwierigkeiten damit haben, feste orale Arzneiformen zu schlucken.
Nach Kikendall et al., Digestive Diseases and Sciences 28: 2 (1983)
wurden zwischen 1970 und 1982 221 Fälle von Speiseröhrenverletzungen
dokumentiert, die durch Tabletten und Kapseln verursacht wurden.
Die am häufigsten
davon betroffenen Arzneimittel waren Tetracyclin (108 Fälle), Emepromiumbromid
(36 Fälle),
Kaliumchlorid (16 Fälle)
und Eisen-Salze (12 Fälle).
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Die
DE 19 06 964 beschreibt
einen Trinkhalm mit einer Kammer, die ein flüssiges oder festes Getränkekonzentrat
enthält.
Beim Gebrauch löst
sich das Konzentrat in Fluid auf, um zu einem Getränk zu werden,
wenn das Fluid durch den Trinkhalm und hinein in den Mund eines
Benutzers gezogen wird.
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Die
US 4792333 beschreibt eine
Arzneimittel-Verabreichungsvorrichtung, die einen Trinkhalm umfasst,
der an beiden Enden dicht verschlossen ist und eine Umfangseinschnürung aufweist,
die verhindert, dass sich eine einzelne Arzneimittelkapsel an der
Einschnürung
vorbei im Trinkhalm entlang bewegt. Der Benutzer der Vorrichtung
hält den
Trinkhalm derart, dass die Kapsel an der Ein schnürung anliegt, er schneidet
beide Enden des Trinkhalms ab und nimmt durch ein Ende des Trinkhalms
schlückchenweise
ein Getränk
auf, wodurch er die Arzneimittelkapsel als Teil einer Mischung mit
dem Fluid aufnimmt. Die Einschnürung
ist nahe diesem einen Ende des Trinkhalms angeordnet.
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Die
EP-A-0 383 503 beschreibt ein rohrförmiges System zur Verabreichung
eines therapeutischen Wirkstoffes in frei fließender Form an einen Patienten.
Der therapeutische Wirkstoff wird in einem Röhrchen von einem ortsfesten
fluiddurchlässigen Gitter
oder innerhalb einer in dem Röhrchen
ausgebildeten Schleife getragen. Wenn der Patient Fluid durch das
Röhrchen
zieht, wird der therapeutische Wirkstoff aus dem ortsfesten Gitter
oder der Schleife durch das Fluid mitgeführt und an den Patienten abgegeben.
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Es
besteht weiterhin ein Bedarf an oralen Arzneiformen, bei denen das
Schlucken eines großen
festen Systems vermieden wird und die leicht zu verwenden und herzustellen
sind.
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird ein Verabreichungssystem zur oralen Verabreichung
eines aktiven Wirkstoffes angegeben, wie es nachstehend im Anspruch
1 beansprucht wird.
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In
einem Ausführungsbeispiel
bestehen die in der Kammer enthaltenen diskreten Einheiten aus einzelnen
Teilchen.
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In
einem zweiten Ausführungsbeispiel
liegen die in der Kammer enthaltenen diskreten Einheiten in Form
von multiplen Wirkstoffarzneiformen vor.
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Die
vorliegende Erfindung sieht eine Vorrichtung zur oralen Verabreichung
einer Wirkstoffformulierung in Form diskreter Einheiten vor, die
leicht herzustellen und zu verwenden ist und die eine vorgegebene
Menge an aktivem Wirkstoff abgeben kann.
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Der
Ausdruck "Wirkstoffformulierung" bezieht sich auf
den aktiven Wirkstoff oder das Arzneimittel, wahlweise in Kombination
mit pharmazeutisch zulässigen
Trägern
und zusätzlichen
Beistoffen.
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Der
Ausdruck "diskrete
Einheiten" bezieht sich
auf die Wirkstoffformulierung in fester Form oder in Teilchenform.
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Der
Ausdruck "orale
Arzneiform", wie
hier beschrieben, bezeichnet die Wirkstoffformulierung, wenn sie
in eine diskrete Einheit eingebracht wurde, die in der Lage ist,
ihre physikalische Konfiguration sowie ihre chemische Integrität beizubehalten,
während
sie in der Verabreichungsvorrichtung untergebracht ist.
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Wie
hier verwendet, beziehen sich die Ausdrücke "therapeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame
Rate" auf die Menge
bzw. Rate des aktiven Wirkstoffes, die erforderlich ist, um das gewünschte pharmakologische,
meist heilsame Ergebnis zu erzielen.
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Der
Ausdruck "eine die
Wirkstoffformulierung zurückhaltende
Rückhaltevorrichtung" bezieht sich auf
ein Ventil, einen Stopfen oder eine Restriktion oder dergleichen,
die das Austreten der Wirkstoffformulierung aus der Vorrichtung
verhindert. Unter einer "Fluid
durchlassenden und die Wirkstoffformulierung zurückhaltenden Rückhaltevorrichtung" versteht man ein
Ventil, ein Stopfen oder eine Restriktion oder dergleichen, die
den Durchtritt von Fluiden gestattet, jedoch den Austritt anderer
Inhaltsstoffe, wie z. B. die in der Verabreichungsvorrichtung enthaltene
Wirkstoffformulierung, nicht zulässt.
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Die
Abgabevorrichtung der Erfindung kommt dort zur Anwendung, wo die
Verwendung fester oraler Arzneiformen, wie beispielsweise Kapseln
oder Tabletten, ungeeignet oder gefährlich ist. Die Vorrichtungen
können
besonders nützlich
bei geriatrischen oder pädiatrischen
Patientenpopulationen sein, aber auch bei solchen, die Schwierigkeiten
beim Schlucken von Kapseln oder Tabletten haben. Während eines
therapeutischen Programms können
einem Patienten eine einzelne Verabreichungsvorrichtung oder mehrere
Vorrichtungen verabreicht werden.
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Es
folgt eine beispielhafte Beschreibung von Ausführungsbeispielen der Erfindung
unter Bezugnahme auf die beigefügten
Zeichnungen.
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In
den Zeichnungen zeigen:
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1 einen
Querschnitt durch ein Ausführungsbeispiel
der Verabreichungsvorrichtung der Erfindung in fertiger Form, und
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2 einen
Querschnitt durch ein weiteres Ausführungsbeispiel der Verabreichungsvorrichtung der
vorliegenden Erfindung in fertiger Form.
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Die 1 zeigt
ein Ausführungsbeispiel
der erfindungsgemäßen Verabreichungsvorrichtung
im Querschnitt. Die Vorrichtung ist in fertiger Form vor dem Einsetzen
in das Fluid. Die Verabreichungsvorrichtung 40 umfasst
gemäß 1 eine
Wirkstoffformulierungskammer 42. In der Kammer 42 sind
multiple orale Arzneiformen 44 enthalten. Das erste Ende 46 der
Kammer 42 enthält
eine Fluid durchlassende und die Wirkstoffformulierung zurückhaltende Rückhaltevorrichtung 54,
die durch Bördeln
der Kammer 42 erzeugt wurde, so dass der Durchmesser der Öffnung 48 kleiner
ist als die Arzneiform 44. Auf diese Weise wird die Arzneiform 44 nicht
aus der Kammer 42 fallen. Das zweite Ende 50 enthält eine
die Wirkstoffformulierung zurückhaltende
Rückhaltevorrichtung 56 in
Form einer abnehmbaren Abdichtung 52. Beim Gebrauch wird
das erste Ende 46 der Kammer 42 in ein Fluid eingetaucht,
die abnehmbare Abdichtung 52 wird entfernt, und der Patient
nimmt das zweite Ende 50 in den Mund. Der Patient nippt
dann an dem Ende 50, so dass die Mischung aus Fluid/Arzneiform
in die Mundhöhle
befördert
wird und leicht geschluckt werden kann. Die Arzneiformen 44 können von
der Art mit sofortiger Freisetzung, verzögerter Freisetzung, kontinuierlicher
Freisetzung oder gesteuerter Freisetzung sein, je nach Muster der
gewünschten
Arzneimittelverabreichung.
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Die 2 ist
ein Querschnitt durch ein zweites Ausführungsbeispiel, das ähnlich dem
in 1 gezeigten ist, wobei jedoch das zweite Ende 130 anstelle
mit einer abnehmbaren Abdichtung fest mit einer Lasche 134 verschlossen
ist, die vor dem Eintauchen der Vorrichtung in das Fluid 30 und
vor der Verabreichung der oralen Arzneiformen 44 vollständig entfernt
werden kann.
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Der
Wirkstoff selbst kann in flüssiger,
fester oder halbfester Form vorliegen. Die den aktiven Wirkstoff
enthaltende Wirkstoffformulierung kann zusätzliche Materialien, wie beispielsweise
Bindemittel, Überzugsstoffe
oder Stabilisatoren enthalten, so dass die Formulierung zu einer
oder mehreren diskreten Einheiten ausgebildet ist. Die diskreten
Einheiten können
auf viele Arten gestaltet sein, um ein spezifisches Arzneimittelverabreichungsprofil
bereitzustellen. Ein Ausführungsbeispiel
umfasst eine Formulierung, die aus einzelnen Teilchen besteht. Diese einzelnen
Teilchen haben im allgemeinen einen Durchmesser zwischen etwa 50 und
2000 μm
und üblicherweise
einen Durchmesser zwischen etwa 100 und 500 μm. Für den Fall, daß das einzelne
Teilchen unangenehm im Geschmack ist, kann es durch aus dem Stand
der Technik bekannte Verfahren mit einem Geschmacksverbesserer überzogen
werden. Die einzelnen Teilchen können
so ausgestaltet sein, dass sie für
eine sofortige Verabreichung des Wirkstoffes sorgen, sie können überzogen
sein, um für eine
Freisetzung über
einen längeren
Zeitraum oder für
eine verzögerte,
pulsierte Freisetzung des Wirkstoffes zu sorgen, oder sie sind so
ausgestaltet, dass sie für
eine Mischung aus sofortiger, pulsierter und/oder längerer Abgabe
des aktiven Wirkstoffes sorgen. Die einzelnen Teilchen können mit
einem magensaftresistenten Überzug
versehen sein, um eine zielgerichtete Freisetzung des aktiven Wirkstoffes
bereitzustellen. Darüber
hinaus kann es Wirkstoffformulierungen geben, die mehr als einen
Wirkstoff enthalten.
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In
anderen Ausführungsbeispielen
kann der aktive Wirkstoff in flüssiger
Form vorliegen und in einer weichen Gelatinekapsel oder in einer
festen, oral zu verabreichenden Arzneiform enthalten sein. Diese Arzneiformen
können
eine Matrix oder andere Arten von Tabletten, Pillen und länglichen
Tabletten, deren Verhältnis
von Höhe
zu Durchmesser 1 übersteigt, Kapseln,
elementare osmotische Pumpen, wie sie beispielsweise im US-Patent
Nr. 3,845,770 beschrieben sind, osmotische Kleinpumpen, wie sie
in den US-Patenten Nr. 3,995,631, 4,034,756 und 4,111,202 beschrieben
sind, sowie osmotische Mehrkammersysteme umfassen, die als osmotische „Druck-Zug-Pumpen" und „Druck-Schmelz-Pumpen" bezeichnet und in
den US-Patenten Nr. 4,320,759, 4,327,725, 4,449,983 und 4,765,989
beschrieben werden, die alle durch Bezugnahme hierin aufgenommen
werden.
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Die
Bestimmung des Freisetzungsprofils des aktiven Wirkstoffes aus festen
Arzneiformen kann nach folgender Rechnung erfolgen: n
= x + y + zn = Gesamtanzahl diskreter Einheiten in der Vorrichtung
x
= sofortige Freisetzung diskreter Einheiten
y = konstante Freisetzung
diskreter Einheiten
z = verzögerte Freisetzung diskreter
Einheiten
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Eine
konstante Freisetzung erreicht man bei x = z = 0; eine Zwei-Impuls-Freisetzung
wird eintreten, wenn y = 0; und eine konstante Freisetzung mit einem
Anfangs impuls tritt ein bei z = 0. Wenn weder x, y noch z = 0 sind,
kommt es zu einer Impuls-/Konstantfreisetzung/Impulsfreisetzung.
Derartige Systeme stellen Vorrichtungen mit großer Kapazität mit der Möglichkeit einer einzigen Dosierung
pro Tag bereit.
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Der
Begriff „Wirkstoff" bezieht sich auf
ein Mittel, ein Arzneimittel, eine Verbindung, eine chemische Zusammensetzung
oder Mischung davon, das bzw. die eine pharmakologische, häufig wohltuende Wirkung
vorsieht. Dies schließt
Nahrungsmittel, Nahrungszusätze,
Nährstoffe,
Arzneimittel, Vitamine und andere nützliche Wirkstoffe ein. Die
Ausdrücke,
wie sie hier verwendet werden, umfassen ferner jede Art von physiologisch
oder pharmakologisch wirksamem Stoff, der in einem Patienten eine
lokalisierte oder systemische Wirkung hervorruft. Das wirksame Arzneimittel,
das verabreicht werden kann, umfasst Antibiotika, Antivirusmittel,
Antiepileptika, Analgetika, Antiphlogistika und Bronchodilatatoren
und kann eine anorganische oder eine organische Verbindung sein,
und u. a. Arzneimittel, die auf die peripheren Nerven, adrenergen
Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das Herz-Kreislauf-System,
die glatten unwillkürlichen
Muskeln, den Blutkreislauf, die synoptischen Stellen, die Neuroeffektor-Verbindungsstellen,
das endokrine System und das Hormonsystem, das Immunsystem, das Fortpflanzungssystem,
das Skelettsystem, das Autocoidsystem, das Verdauungs- und Ausscheidungssystem,
das Histaminsystem und das zentrale Nervensystem wirken. Geeignete
Wirkstoffe sind beispielsweise Polysaccharide, Steroide, Hypnotika
und Sedativa, Psychostimulantien, Tranquilizer, Anticonvulsiva,
Muskelrelaxantien, Anti-Parkinsonmittel, Analgetika, Antiphlogistika,
Muskelkontraktantien, Antibiotika, Malariamittel, Hormonwirkstoffe
einschließlich
Kontrazeptiva, Sympathikomimetika, Polypeptide und Proteine, die
physiologische Wirkungen auslösen
können,
Diuretika, lipidregulierende Wirkstoffe, Antiandrogenwirkstoffe,
Antiparasitika, Neoplastika, Antineoplastika, Hypoglykämika, Nährwirkstoffe
und Ergänzungsmittel,
Wachstumszusätze,
Fette, Ophthalmika, Antienteritismittel, Elektrolyte und diagnostische
Wirkstoffe.
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Beispiele
für Wirkstoffe,
die für
die vorliegende Erfindung nützlich
sind, umfassen Prochlorperazin-Äthandisulfonat,
Ferrosulfate, Aminocapronsäure,
Mecamylaminhydrochlorid, Procainamid, Amphetaminsulfat, Methamphetamin-hydrochlorid,
Benzphetamin, Isoproterenol, Phenmetrazinhydrochlorid, Bethanecholchlorid,
Metacholinchlorid, Pilocarpinhydrochlorid, Atropinsulfat, Scopolamin,
Isopropamidiodid, Tridihexaethylchlorid, Phenformin, Methylphenidathydrochlorid,
The ophyllincholinat, Cephalexinhydrochlorid, Diphenidol, Meclozin,
Prochlorperazinmaleat, Phenoxybenzamin, Thiäthylperazinmaleat, Anisindione,
Diphenadione-Erythrityltetranitrat, Digoxin, Fluostigmin, Azetazolamid,
Methazolamid, Bendroflumethiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonazetat,
Phenaglycodol, Allopurinol, Aloxiprin, Methotrexat, Azetyl-Sulfa-Furazol,
Hydrokortison, Hydrokortikosteronazetat, Kortisonazetat, Dexamethason
und seine Derivate, wie z. B. Betamethason, Triamcinolon, Methyltestosteron,
17-b-Östradiol, Äthinylöstradiol, Äthinylöstradiol
3-Methyläther, Prednisolon,
17-b-Hydroxyprogesteronazetat, 19-Norprogesteron, Norgestrel, Norethindron,
Norethisteron, Norethideron, Progesteron, Norgesteron, Norethynodrel,
Aspirin, Paracetamol, Indometacin, Naproxen, Fenoprofen, Sulindac,
Indoprofen, Nitroglyzerin, Isosorbiddinitrat, Propranolol, Timolol,
Atenolol, Alprenolol, Cimetidin, Clonidin, Imipramin, Levodopa,
Chlorpromazin, Methyldopa, Dihydroxyphenylalanin, Kalziumglukonat,
Ketoprofen, Ibuprofen, Cefalexin, Erythromycin, Haloperidol, Zomepirac, Ferrolactat,
Vincamin, Phenoxybenzamin, Diltiazem, Milrinon, Captropril, Mandol,
Quanbenz, Hydrochlorothiazid, Ranitidin, Flurbiprofen, Fenbufen,
Fluprofen, Tolmetin, Alcofenac, Mefenamic, Flufenamic, Difuninal,
Nimodipin, Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin, Felodipin, Lidoflazin,
Tiapamil, Gallopamil, Amlodipin, Mioflazin, Lisinopril, Enalapril,
Captopril, Ramipril, Enalaprilat, Famotidin, Nizatidin, Sucralfat,
Etintidin, Tetratolol, Minoxidil, Chlordiazepoxid, Diazepam, Amitriptylin
und Imipramin. Weitere Beispiele sind Proteine und Peptide, die,
auch wenn sie nicht darauf beschränkt sind, Insulin, Kolchizin,
Glukagon, Thyreotropin, Parathormone und Hypophysenhormone, Calcitonin,
Renin, Prolaktin, Corticotropin, thyreotrope Hormone, Follitropin,
Choriongonadotropin, Gonadoliberin, Rindersomatotropin, Schweinesomatotropin,
Oxytozin, Vasopressin, Prolaktin, Somatostatin, Lypressin, Pankreozymin
und Luteinisierungshormone einschließen.
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Es
sei darauf hingewiesen, dass bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung
mehr als ein Wirkstoff in die Wirkstoffformulierung aufgenommen
werden kann, und dass die Verwendung des Begriffes „Wirkstoff" keineswegs die Verwendung
von zwei oder mehr derartigen Wirkstoffen ausschließt.
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Die
Wirkstoffe können
in verschiedenen Formen vorliegen, wie beispielsweise lösliche oder
unlösliche,
geladene oder ungeladene Moleküle,
Komponenten von Molekularkomplexen oder nicht reizende, pharmakologisch
zulässige
Salze.
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Die
in der Verabreichungsvorrichtung eingesetzte Wirkstoffmenge wird
der Menge entsprechen, die erforderlich sein wird, um eine therapeutisch
wirksame Wirkstoffmenge abzugeben, damit das gewünschte Ergebnis erreicht wird.
In der Praxis wird das je nach besonderem Wirkstoff, der Schwere
des Zustandes und der gewünschten
therapeutischen Wirkung stark variieren. Die Vorrichtung ist jedoch
im allgemeinen nützlich
für Wirkstoffe,
die in ziemlich großen
Dosen von etwa 100 mg bis 5000 mg und für gewöhnlich im Bereich von etwa
250 mg bis etwa 2500 mg verabreicht werden müssen. Da die Vorrichtungen
jedoch auch für
die Anwendung bei Kindern von Vorteil sind, werden Dosen im Bereich
von 25 bis 250 mg ebenfalls ins Auge gefasst.
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Beispiele
für Materialien
zum Bilden der Vorrichtungen einschließlich der Kammer für die Wirkstoffformulierung,
des länglichen
röhrchenförmigen Teiles,
der Stirnkappen und Laschen sind u. a. Papier, Kunststoff, wie z.
B. Propylen/Styrolmischpolymerisate, Polypropylen, Niederdruckpolyethylen, Hochdruckpolyethylen
und dergleichen. Die Vorrichtungen haben üblicherweise einen Innendurchmesser
von etwa 3 bis 8 mm und eine Wandstärke von etwa 0,1 bis 0,4 mm.
Die Länge
der Vorrichtungen liegt zwischen etwa 10 und 30 cm.
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Die
Fluid durchlassende und die Wirkstoffformulierung zurückhaltende
Rückhaltevorrichtung
gestattet den freien Fluss eines flüssigen Mediums, während sie
den Austritt der Wirkstoffformulierung aus der Vorrichtung vor der
Verabreichung verhindert.
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Das
Fluid, das zum Suspendieren der Wirkstoffformulierung verwendet
wird, indem man durch die Wirkstoffformulierungskammer hindurch
nippt, ist vorzugsweise jede Art von wohlschmeckender Flüssigkeit
einschließlich
u. a. Wasser, Saft, Milch, Soda, Kaffee, Tee usw. Man muss jedoch
beachten, dass die Kompatibilität
des Fluids mit der Wirkstoffformulierung gegeben ist.
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Das
folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung. Es
soll nicht als den Schutzumfang der Erfindung einschränkend ausgelegt
werden.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Eine
Verabreichungsvorrichtung gemäß der vorliegenden
Erfindung wurde wie folgt hergestellt. Große Strohhalme mit einem Innendurchmesser
von 0,21 Inch und einer Länge
von 6 Inch wurden an einem Ende heißversiegelt. Die Versiegelung
wurde teilweise abgeschnitten, so dass die Öffnung einen Durchmesser von
weniger als 5 mm hatte.
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Kleine
elementare osmotische Pumpen aus Kalziumascorbat wurden wie folgt
hergestellt. Die Kernkammer wurde aus 50 mg Kalziumascorbat, 2,7 mg
Polyvinylpyrrolidon und 0,6 mg Magnesiumstearat gebildet. Die Bestandteile
wurden gründlich durchmischt
und in einer Manesty-Presse mit einer 3/16 Inch Rundstanze unter
Verwendung eines Presskopfes von 11/2 Tonnen gepresst. Eine halbdurchlässige Wand
mit 5 mg wurde durch Mischen von 80% Zelluloseacetat mit einem Acetylgehalt
von 39,0%, von 10% Sorbitol und 5% Polyethylenglycol 400 ausgebildet.
Die Lösung
wurde auf die Kernkammer mit einem Lösungsmittel bestehend aus 714
ml Aceton und 186 ml Weisser in einer Vorrichtung mit Luftlagerung
aufgesprüht.
Die überzogene
osmotische Tablette wurde für
72 Stunden bei 50°C
getrocknet. Eine 0,2 mm große Öffnung wurde
manuell in die Wand gebohrt.
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Zwanzig
der kleinen osmotischen Systeme mit einer Gesamtdosis von 1000 mg
Kalziumascorbat wurden in den Trinkhalm vom offenen Ende her eingesetzt.
Das zum Teil abgedichtete Ende des Trinkhalms wurde in ein Glass
Wasser gestellt. Die zwanzig kleinen osmotischen Arzneiformen wurden durch
leichtes Saugen mühelos
in den Mund aufgenommen, um eine anhaltende Freisetzung von Vitamin
C vorzusehen.