DE69512930T2 - STILB DERIVATIVES USED AS CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS - Google Patents

STILB DERIVATIVES USED AS CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS

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Abstract

PCT No. PCT/CA95/00601 Sec. 371 Date Apr. 7, 1997 Sec. 102(e) Date Apr. 7, 1997 PCT Filed Oct. 24, 1995 PCT Pub. No. WO96/13483 PCT Pub. Date May 9, 1996The invention encompasses novel compounds of Formula Iuseful in the treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases. <IMAGE> I The invention also encompasses certain pharmaceuticalcompositions and methods for treatment of cyclooxygenase-2 mediated diseases comprising the use of compounds of Formula I.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION

Diese Erfindung betrifft Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen und Behandlungsverfahren dafür.This invention relates to compounds and pharmaceutical compositions for treating cyclooxygenase-mediated diseases and methods of treatment therefor.

Durch die Inhibierung von Prostaglandin-G/H-Synthase, auch bekannt als Cyclooxygenase, üben nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneistoffe den Großteil ihrer antiinflammatorischen, analgetischen und antipyretischen Wirkung aus und inhibieren hormoninduzierte Uteruskontraktionen und bestimmte Arten von Karzinomwachstum. Bis vor kurzem war nur eine Form von Cyclooxygenase charakterisiert worden, wobei diese der Cyclooxygenase-1 oder dem konstitutiven Enzym, wie es ursprünglich in Rindersamenblasen identifiziert wurde, entspricht. Kürzlich ist das Gen für eine zweite, induzierbare Form von Cyclooxygenase (Cyclooxygenase-2) aus Hühner-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden. Dieses Enzym unterscheidet sich von der Cyclooxygenase-1, die jetzt ebenfalls aus Schaf-, Mäuse- und Menschenquellen geklont, sequenziert und charakterisiert worden ist. Die zweite Form von Cyclooxygenase, Cyclooxygenase-2, ist durch eine Reihe von Mitteln, einschließlich Mitogenen, Endotoxin, Hormonen, Cytokinen und Wachstumsfaktoren, rasch und leicht induzierbar. Da Prostaglandine sowohl physiologische als auch pathologische Funktionen ausüben, haben wir daraus geschlossen, daß das konstitutive Enzym, Cyclooxygenase-1, zum großen Teil für die endogene Basalfreisetzung von Prostaglandinen verantwortlich und somit für ihre physiologischen Funktionen, wie z. B. der Aufrechterhaltung von gastrointestinaler Integrität oder renalem Blutfluß, wichtig ist. Im Gegensatz dazu haben wir den Schluß gezogen, daß die induzierbare Form, Cyclooxygenase-2, hauptsächlich für die pathologischen Wirkungen von Prostaglandinen verantwortlich ist, bei denen die schnelle Induktion des Enzyms als Reaktion auf solche Mittel wie Antiphlogistika, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine stattfinden würde. Somit wird ein selektiver Cyclooxygenase-2- Inhibitor ähnliche antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben wie ein herkömmliches nichtsteroidales Antiphlogistikum und würde zusätzlich hormoninduzierte Uteruskontraktionen inhibieren und potentielle Antikarzinogenwirkungen haben, er wird jedoch eine verringerte Fähigkeit zur Induktion einiger der auf dem Mechanismus basierenden Nebeneffekte haben. Insbesondere sollte solch eine Verbindung ein verringertes Potential für Gastrointestinal-Toxizität, ein verringertes Potential für Nieren-Nebenwirkungen, eine verringerte Wirkung auf die Blutungszeiten und möglicherweise eine verringerte Fähigkeit, Asthmaanfälle bei aspirinempfindlichen asthmatischen Subjekten zu induzieren, haben.By inhibiting prostaglandin G/H synthase, also known as cyclooxygenase, nonsteroidal anti-inflammatory drugs exert most of their anti-inflammatory, analgesic and antipyretic effects and inhibit hormone-induced uterine contractions and certain types of carcinoma growth. Until recently, only one form of cyclooxygenase had been characterized, corresponding to cyclooxygenase-1 or the constitutive enzyme as originally identified in bovine seminal vesicles. Recently, the gene for a second, inducible form of cyclooxygenase (cyclooxygenase-2) has been cloned, sequenced and characterized from chicken, mouse and human sources. This enzyme is distinct from cyclooxygenase-1, which has now also been cloned, sequenced and characterized from sheep, mouse and human sources. The second form of cyclooxygenase, cyclooxygenase-2, is rapidly and easily inducible by a variety of agents, including mitogens, endotoxin, hormones, cytokines, and growth factors. Since prostaglandins exert both physiological and pathological functions, we concluded that the constitutive enzyme, cyclooxygenase-1, is largely responsible for the endogenous basal release of prostaglandins and thus is important for their physiological functions, such as maintenance of gastrointestinal integrity or renal blood flow. In contrast, we concluded that the inducible form, cyclooxygenase-2, is primarily responsible for the pathological effects of prostaglandins, where rapid induction of the enzyme would occur in response to such agents as anti-inflammatory drugs, hormones, growth factors and cytokines. Thus, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor will have similar anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties to a conventional non-steroidal anti-inflammatory drug and would additionally inhibit hormone-induced uterine contractions and have potential anticarcinogenic effects, but will have a reduced ability to induce some of the mechanism-based side effects. In particular, such a compound should have a reduced potential for gastrointestinal toxicity, a reduced potential for renal side effects, a reduced effect on bleeding times and possibly a reduced ability to induce asthma attacks in aspirin-sensitive asthmatic subjects.

Eine Reihe von Stilbenderivaten ist in der chemischen Literatur bekannt. Toda et al. beschreiben in Chem. Commun. 1234-5 (1984) die Dialdehyde A, und das Diol B wird von Tsuji et al., J. Am. Chem. Soc. 88, 1289-92 (1966) beschrieben, und Diol C wurde von Dhawau et al., J. Org. Chem., 45, 922-4 (1980), hergestellt. Für diese Verbindungen ist weder ein Nutzen offenbart, noch tragen sie den R¹-Substituenten der vorliegenden Erfindung. A number of stilbene derivatives are known in the chemical literature. Toda et al., Chem. Commun. 1234-5 (1984) describe the dialdehydes A, and diol B is described by Tsuji et al., J. Am. Chem. Soc. 88, 1289-92 (1966), and diol C was prepared by Dhawau et al., J. Org. Chem., 45, 922-4 (1980). These compounds are not disclosed as having any utility nor do they carry the R¹ substituent of the present invention.

AA

X = H oder Cl X = H or Cl

B X = H TsujiB X = H Tsuji

C X = Cl DhawanC X = Cl Dhawan

Für Struktur D ist von Hashimoto et al., Europäische Patentanmeldung 424 541 (2. Mai 1991) offenbart, daß sie sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignet. Structure D is disclosed by Hashimoto et al., European Patent Application 424 541 (2 May 1991) as being useful for the treatment of hyperlipidemia.

X, Y sind HalogenX, Y are halogen

R ist C&sub1;&submin;&sub6;-AlkylR is C1-6 alkyl

n ist 0, 1 oder 2n is 0, 1 or 2

Diesen Verbindungen (D) fehlt der zweite Kohlenstoffsubstituent X der vorliegenden Erfindung, und sie haben einen bezugsfremden Nutzen.These compounds (D) lack the second carbon substituent X of the present invention and have an unrelated utility.

Die WO-A-950051 offenbart phenylsubstituierte Heterocyclen als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren.WO-A-950051 discloses phenyl-substituted heterocycles as cyclooxygenase-2 inhibitors.

Die US-A-5393790 offenbart 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von phenylsubstituierten Spiroverbindungen, die zur Endzündungsbehandlung geeignet sind.US-A-5393790 discloses 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene as an intermediate in the preparation of phenyl-substituted spiro compounds suitable for ignition treatment.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGSUMMARY OF THE INVENTION

Die Erfindung umfaßt neue Verbindungen der Formel I, die zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen geeignet sind. The invention comprises novel compounds of formula I which are suitable for the treatment of cyclooxygenase-2-mediated diseases.

Die Erfindung umfaßt auch bestimmte pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, welche die Verwendung von Verbindungen der Formel I umfassen.The invention also includes certain pharmaceutical compositions and methods for treating cyclooxygenase-2-mediated diseases which comprise the use of compounds of formula I.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel I The present invention provides a compound of formula I

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verfügung, worinor a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

XX

(a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH,

(b) CHO,(b) CHO,

(c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or

(d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;,

YY

(a) CH&sub2;OH oder(a) CH₂OH or

(b) CH&sub2;OCOR&sup5; ist,(b) CH₂OCOR�sup5;,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of

(a) S(O)&sub2;(O)CF&sub3;,(a) S(O)₂(O)CF₃,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂,

(c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃,

(d) S(O)(NH)CH&sub3;,(d) S(O)(NH)CH3,

(e) S(O)(NH)NH&sub2;,(e) S(O)(NH)NH2,

(f) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃,

(g) P(O)(CH&sub3;)OH und(g) P(O)(CH₃)OH and

(h) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,(h) P(O)(CH₃)NH₂,

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,

(b) Halogen,(b) halogens,

(c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(c) C1-6 alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,(d) C1-6 alkylthio,

(e) CN,(e) CN,

(f) CF&sub3;,(f) CF3,

(g) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(g) C1-6 alkyl,

(h) N&sub3;,(h) N₃,

R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and

(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(b) C1-6 alkyl,

R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,

(b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(b) C1-6 alkyl,

(c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from

(1) Wasserstoff,(1) Hydrogen,

(2) Halogen,(2) Halogens,

(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl,

(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy,

(5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,(5) C1-6 alkylthio,

(6) OH,(6) OH,

(7) CN,(7) CN,

(8) CF&sub3; und(8) CF₃ and

(9) CO&sub2;R&sup4;,(9) CO₂R�sup4;,

mit der Maßgabe, daß die Verbindung anders ist als 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten.with the proviso that the compound is other than 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene.

Bevorzugt sind Verbindungen, worinPreferred are compounds in which

XX

(a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH,

(b) CHO,(b) CHO,

(c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or

(d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;,

YY

(a) CH&sub2;OH oder(a) CH₂OH or

(b) CH&sub2;OCOR&sup5; ist,(b) CH₂OCOR�sup5;,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂,

(c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃,

(d) S(O)(NH)CH&sub3;,(d) S(O)(NH)CH3,

(e) S(O)(NH)NH&sub2; und(e) S(O)(NH)NH₂ and

(f) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃,

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,

(b) Fluor, Chlor oder Brom,(b) fluorine, chlorine or bromine,

(c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,(c) C1-4 alkoxy,

(d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,(d) C1-4 alkylthio,

(e) CN,(e) CN,

(f) CF&sub3; und(f) CF₃ and

(g) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(g) C1-4 alkyl,

R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and

(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl,

R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,

(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl,

(c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from

(1) Wasserstoff,(1) Hydrogen,

(2) Halogen,(2) Halogens,

(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl,

(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy,

(5) OH und(5) OH and

(6) CO&sub2;R&sup4;.(6) CO₂R⁴.

Besonders bevorzugt sind Verbindung worinParticularly preferred are compounds in which

XX

(a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH,

(b) CHO,(b) CHO,

(c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or

(d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;,

Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂,

(c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃,

(d) S(O)NHCH&sub3;,(d) S(O)NHCH3,

(e) S(O)NHNH&sub2; und(e) S(O)NHNH₂ and

(f) S(O)NHNHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)NHNHC(O)CF₃,

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of

(1) Wasserstoff,(1) Hydrogen,

(2) Fluor, Chlor und Brom,(2) Fluorine, chlorine and bromine,

(3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,(3) C1-4 alkoxy,

(4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,(4) C1-4 alkylthio,

(5) CN,(5) CN,

(6) CF&sub3;,(6) CF3,

(7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und(7) C1-4 alkyl and

(8) N&sub3;,(8) N3,

R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and

(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl,

R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of

(a) Wasserstoff,(a) hydrogen,

(b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl,

(c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from

(1) Wasserstoff,(1) Hydrogen,

(2) Halogen,(2) Halogens,

(3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl,

(4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy,

(5) OH,(5) OH,

(6) CO&sub2;R&sup4;.(6) CO₂R⁴.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, worinParticularly preferred are compounds in which

XX

(a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH,

(b) CHO oder(b) CHO or

(c) CO&sub2;H ist,(c) CO₂H,

Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of

(a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃,

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;, und(b) S(O)₂NH₂, and

(c) S(O)NHCH&sub3;,(c) S(O)NHCH3,

(d) S(O)NHNH&sub2;, und(d) S(O)NHNH₂, and

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of

(1) Wasserstoff und(1) Hydrogen and

(2) Fluor, Chlor oder Brom,(2) fluorine, chlorine or bromine,

R&sup4; Wasserstoff ist undR4 is hydrogen and

R&sup5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.R&sup5; is C1-3 alkyl.

Am bevorzugtesten sind Verbindungen, worinMost preferred are compounds in which

XX

(a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH,

(b) CHO oder(b) CHO or

(c) CO&sub2;H ist,(c) CO₂H,

Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is,

R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of

(a) S(O)&sub2;CH&sub3; und(a) S(O)₂CH₃ and

(b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂,

R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of

(1) Wasserstoff und(1) Hydrogen and

(2) Fluor, Chlor oder Brom,(2) fluorine, chlorine or bromine,

R&sup4; Wasserstoff ist undR4 is hydrogen and

R&sup5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.R&sup5; is C1-3 alkyl.

Die Erfindung umfaßt auch die wie oben beschriebene neue Verbindung der Formel I und 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, welche zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen geeignet sind The invention also includes the novel compound of formula I as described above and 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene or pharmaceutically acceptable salts thereof which are suitable for the treatment of cyclooxygenase-2-mediated diseases

Für die Zwecke dieser Beschreibung umfaßt die Definition von Alkyl u. a. lineare, verzweigte und cyclische Strukturen, wobei C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Propyl, s- und t-Butyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, 1,1-Dimethylethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl umfaßt. Ähnlich soll C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration umfassen. Beispiele für Niederalkoxygruppen sind u. a. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Cyclopropyloxy, Cyclohexyloxy. Ähnlich soll C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration umfassen. Beispiele für Niedrigalkylthiogruppen sind u. a. Methylthio, Propylthio, Isopropylthio, Cycloheptylthio. Zum Beispiel bezeichnet die Propylthiogruppe -SCH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;.For the purposes of this specification, the definition of alkyl includes, among others, linear, branched and cyclic structures, with C₁₋₆ alkyl including methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, s- and t-butyl, butyl, pentyl, hexyl, 1,1-dimethylethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. Similarly, C₁₋₆ alkoxy is intended to include alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms in straight, branched or cyclic configuration. Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, cyclopropyloxy, cyclohexyloxy. Similarly, C₁₋₆ alkylthio is intended to include alkylthio groups having 1 to 6 carbon atoms in straight, branched or cyclic configuration. Examples of lower alkylthio groups include, among others, Methylthio, propylthio, isopropylthio, cycloheptylthio. For example, the propylthio group denotes -SCH₂CH₂CH₃.

Manche der hierin beschriebenen Verbindungen enthalten olefinische Doppelbindungen, und sofern nichts anderes angegeben ist, sollen sowohl die geometrischen E- als auch Z-Isomere umfaßt sein.Some of the compounds described herein contain olefinic double bonds and, unless otherwise indicated, both the E and Z geometric isomers are intended to be included.

In einer zweiten Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen Verbindung der Formel I enthalten.In a second embodiment, the invention encompasses pharmaceutical compositions for inhibiting cyclooxygenase and treating cyclooxygenase-mediated diseases as disclosed herein, which comprise a pharmaceutically acceptable carrier and a nontoxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above.

In dieser Ausführungsform umfaßt die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen zur Inhibierung von Cyclooxygenase-2 und zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie hierin offenbart sind, wobei die Zusammensetzungen einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer wie oben beschriebenen Verbindung der Formel I enthalten.In this embodiment, the invention encompasses pharmaceutical compositions for inhibiting cyclooxygenase-2 and for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases as disclosed herein, the compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and a nontoxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as described above.

In einer dritten Ausführungsform umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Inhibierung von Cyclooxygenase und zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, welche vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, der, wie hierin offenbart, selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge einer wie hierin offenbarten Verbindung der Formel I an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.In a third embodiment, the invention comprises a method of inhibiting cyclooxygenase and treating cyclooxygenase-mediated diseases which are advantageously treated by an agent which, as disclosed herein, selectively inhibits COX-2 in preference to COX-1, comprising: administering a nontoxic therapeutically effective amount of a compound of formula I as disclosed herein to a patient in need of such treatment.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine Verbindungen der Formel I als einen Wirkstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile enthalten. Die Bezeichnung "pharmazeutisch annehmbare Salze" bedeutet Salze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Basen, einschließlich an organischen Basen und organischen Basen, hergestellt sind. Salze, die von anorganischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(III)-, Eisen(II)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(III)-, Mangan(II)-, Kalium-, Natrium-, Zinksalze und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumsalze. Salze, die von pharmazeutisch annehmbaren organischen nichttoxischen Basen abgeleitet sind, sind u. a. Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschließlich natürlich vorkommenden substituierten Aminen, cyclischen Aminen und basischen Ionenaustauscherharzen, wie z. B. Arginin, Betain, Coffein, Cholin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Di- methylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Isopropylamin, Lysin, Methylglucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin, Tromethamin.The pharmaceutical compositions of the present invention contain a compound of formula I as an active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof and may also contain a pharmaceutically acceptable carrier and optionally other therapeutic ingredients. The term "pharmaceutically acceptable salts" means salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases, including organic bases and organic bases. Salts derived from inorganic bases include aluminum, ammonium, calcium, copper, ferric, ferrous, lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium, sodium, zinc salts and the like. Especially preferred are the ammonium, calcium, magnesium, potassium and sodium salts. Salts derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as. B. Arginine, betaine, caffeine, choline, N,N-dibenzylethylenediamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, histidine, hydrabamine, isopropylamine, lysine, methylglucamine, morpholine, piperazine, idine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethylamine, trimethylamine, tripropylamine, tromethamine.

Man wird verstehen, daß bei der folgenden Diskussion der Behandlungsverfahren der Bezug auf die Verbindungen der Formel I auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze einschließen soll.It will be understood that in the following discussion of methods of treatment, reference to the compounds of formula I is intended to include also the pharmaceutically acceptable salts.

Die Verbindung der Formel I eignet sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung bei einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen Virusinfektionen verbunden sind, gewöhnlicher Erkältung, Schmerzen im unteren Rücken und Nacken, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und Spondylitis ankylosans, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, im Anschluß an operative und dentale Verfahren. Zusätzlich kann solch eine Verbindung neoplastische Zelltransformationen und metastatisches Tumorwachstum inhibieren und somit zur Behandlung von Krebs verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung von Demenz, einschließlich präseniler und seniler Demenz, und insbesondere Demenz in Verbindung mit Alzheimer-Erkrankung (d. h. Alzheimer-Demenz) geeignet sein.The compound of formula I is useful for relieving pain, fever and inflammation in a variety of conditions including rheumatic fever, symptoms associated with influenza or other viral infections, the common cold, lower back and neck pain, dysmenorrhea, headache, toothache, sprains and strains, myositis, neuralgia, synovitis, arthritis including rheumatoid arthritis, degenerative joint disease (osteoarthritis), gout and ankylosing spondylitis, bursitis, burns, injuries, following surgical and dental procedures. In addition, such a compound can inhibit neoplastic cell transformation and metastatic tumor growth and thus be used to treat cancer. The compounds of formula I can also be suitable for the treatment of dementia, including presenile and senile dementia, and in particular dementia associated with Alzheimer's disease (ie Alzheimer's dementia).

Verbindungen der Formel I werden auch die prostanoidinduzierte Kontraktion der glatten Muskulatur durch Verhinderung der Synthese von kontraktilen Prostanoiden inhibieren und können somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, Frühgeburt und Asthma geeignet sein. Sie werden auch geeignet sein, um Knochenverlust (Osteoporose) zu inhibieren.Compounds of formula I will also inhibit prostanoid-induced smooth muscle contraction by preventing the synthesis of contractile prostanoids and may thus be useful in the treatment of dysmenorrhea, premature birth and asthma. They will also be useful in inhibiting bone loss (osteoporosis).

Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2(COX-2)-Aktivität und/- oder ihrer Selektivität für Cyclooxygenase-2 über Cyclooxygenase-1 (COX-1), wie sie oben definiert sind, werden sich die Verbindungen der Formel I als eine geeignete Alternative zu herkömmlichen nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAs) erweisen, insbesonderen wenn solche nichtsteroidalen Antiphlogistika kontraindiziert sein können, wie z. B. bei Patienten mit peptischen Ulzerationen, Gastritis, Enteritis regionalis, Colitis ulcerosa, Diverticulitis oder einer rezidivierenden Gastrointestinalschädigungsgeschichte; GI- Blutung, Koagulationsstörungen, einschließlich Anämie, wie z. B. Hypoprothrombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich denjenigen, die verringerte oder beeinträchtigte Plättchenfunktion betreffen); Nierenerkrankung (z. B. beeinträchtigte Nierenfunktion); bei solchen, die vor einer Operation stehen oder Antikoagulantien einnehmen, und bei solchen, die gegen NSA- induziertes Asthma anfällig sind.Due to their high cyclooxygenase-2 (COX-2) activity and/or their selectivity for cyclooxygenase-2 over cyclooxygenase-1 (COX-1) as defined above, the compounds of formula I will prove to be a suitable alternative to conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAs), particularly when such non-steroidal anti-inflammatory drugs may be contraindicated, such as in patients with peptic ulcers, gastritis, regional enteritis, ulcerative colitis, diverticulitis or a history of recurrent gastrointestinal damage; GI bleeding, coagulation disorders including anemia such as hypoprothrombinemia, hemophilia or other bleeding problems (including those involving reduced or impaired platelet function); renal disease (e.g. impaired renal function); in those who are about to undergo surgery or are taking anticoagulants, and in those who are susceptible to NSAID-induced asthma.

Ähnlich werden Verbindungen der Formel I als ein teilweiser oder vollständiger Ersatz für herkömmliche NSAs geeignet sein bei Präparaten, in denen sie derzeit zusammen mit anderen Mitteln oder Bestandteilen verabreicht werden. Somit umfaßt die Erfindung in weiteren Aspekten pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung cyclooxygenase-2-vermittelter Erkrankungen, wie sie oben definiert sind, und wobei die Zusammensetzungen eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge der wie oben definierten Verbindung der Formel I und einen oder mehrere Bestandteile enthalten, wie z. B. ein weiteres Schmerzlinderungsmittel, einschließlich Acetominophen oder Phenacetin, einen Potentiator, einschließlich Coffein, einen H2- Antagonisten, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid, Simethicon, ein Abschwellungsmittel, einschließlich Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudophedrin, Oxymetazolin, Ephinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levodesoxyephedrin, ein Hustenlinderungsmittel, einschließlich Codein, Hydrocodon, Caramiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan, ein Diuretikum, ein sedierendes oder nichtsedierendes Antihistaminikum. Zusätzlich umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, umfassend: Verabreichung einer nichttoxischen therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I, die gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren der unmittelbar oben aufgeführten Bestandteile verabreicht wird, an einen Patienten, der eine solche Behandlung benötigt.Similarly, compounds of formula I will be useful as a partial or complete replacement for conventional NSAIDs in preparations in which they are currently administered together with other agents or ingredients. Thus, in further aspects, the invention encompasses pharmaceutical compositions for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases as defined above, which compositions comprise a non-toxic therapeutically effective amount of the compound of formula as defined above I and one or more ingredients such as another analgesic including acetominophen or phenacetin, a potentiator including caffeine, an H2 antagonist, aluminum or magnesium hydroxide, simethicone, a decongestant including phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudophedrine, oxymetazoline, ephinephrine, naphazoline, xylometazoline, propylhexedrine or levodeoxyephedrine, a cough suppressant including codeine, hydrocodone, caramiphene, carbetapentane or dextramethorphan, a diuretic, a sedating or non-sedating antihistamine. Additionally, the invention encompasses a method of treating cyclooxygenase-mediated diseases comprising: administering to a patient in need of such treatment a nontoxic therapeutically effective amount of the compound of formula I, optionally administered together with one or more of the ingredients listed immediately above.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Cyclooxygenase-2-Inhibitoren und dadurch zur Behandlung der oben aufgezählten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen geeignet. Diese Wirkung wird durch ihre Fähigkeit, selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 zu inhibieren, veranschaulicht. Demgemäß kann in einem Versuch die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, cyclooxygenasevermittelte Erkrankungen zu behandeln, durch Messung der Menge an Prostaglandin E&sub2; (PGE&sub2;), die in Gegenwart von Arachidonsäure, Cyclooxygenase-1 oder Cyclooxygenase-2 und einer Verbindung der Formel I synthetisiert wird, gezeigt werden. Die IC&sub5;&sub0;-Werte stellen die Inhibitorkonzentration dar, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50%, verglichen mit derjenigen, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird, zurückzubringen. Veranschaulichend für diesen Aspekt haben wir gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele mehr als 100mal wirksamer COX-2 inhibieren, als sie COX-1 inhibieren. Zusätzlich haben sie alle einen COX- 2-IC&sub5;&sub0;-Wert von 1 nM bis 1 uM. Zum Vergleich, Ibuprofen hat einen IC&sub5;&sub0;-Wert für COX-2 von 1 uM, und Indomethacin hat einen IC&sub5;&sub0;-Wert für COX-2 von etwa 100 uM. Zur Behandlung irgendwelcher dieser cyclooxygenasevermittelten Erkrankungen können die Verbindung der Formel I oral, topisch, parenteral, durch ein Inhalationsspray oder rektal in Dosiseinheitsformulierungen, die herkömmliche nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten, verabreicht werden. Der Ausdruck parenteral, so wie er hier verwendet wird, umfaßt subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrazisternale Injektions- oder Infusionstechniken. Zusätzlich zur Behandlung von warmblütigen Tieren, wie z. B. Mäusen, Ratten, Pferden, Rindern, Schafen, Hunden, Katzen, ist die Verbindung der Erfindung zur Behandlung von Menschen wirksam.The compounds of the present invention are cyclooxygenase-2 inhibitors and are thereby useful in treating the cyclooxygenase-2 mediated diseases enumerated above. This effect is illustrated by their ability to selectively inhibit cyclooxygenase-2 over cyclooxygenase-1. Accordingly, in one assay, the ability of the compounds of this invention to treat cyclooxygenase-mediated diseases can be demonstrated by measuring the amount of prostaglandin E2 (PGE2) synthesized in the presence of arachidonic acid, cyclooxygenase-1 or cyclooxygenase-2 and a compound of formula I. The IC50 values represent the inhibitor concentration required to restore PGE2 synthesis to 50% compared to that obtained with the uninhibited control. Illustrative of this aspect, we have found that the compounds of the examples inhibit COX-2 more than 100 times more effectively than they inhibit COX-1. In addition, they all have a COX-2 IC₅₀ value of 1 nM to 1 µM. For comparison, ibuprofen has a IC₅₀ for COX-2 of 1 µM and indomethacin has an IC₅₀ for COX-2 of about 100 µM. For the treatment of any of these cyclooxygenase-mediated diseases, the compound of formula I can be administered orally, topically, parenterally, by inhalation spray or rectally in unit dosage formulations containing conventional nontoxic pharmaceutically acceptable carriers, excipients and vehicles. The term parenteral as used herein includes subcutaneous injections, intravenous, intramuscular, intracisternal injection or infusion techniques. In addition to the treatment of warm-blooded animals such as mice, rats, horses, cattle, sheep, dogs, cats, the compound of the invention is effective for the treatment of humans.

Wie oben angegeben, können pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung der definierten cyclooxygenase-2-vermittelten Erkrankungen gegebenenfalls ein oder mehrere wie oben aufgeführte Bestandteile enthalten.As indicated above, pharmaceutical compositions for treating the defined cyclooxygenase-2-mediated diseases may optionally contain one or more of the ingredients listed above.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die den Wirkstoff enthalten, können in einer zur oralen Verwendung geeigneten Form vorliegen, zum Beispiel als Tabletten, Pastillen, Arzneimittelplätzchen, wäßrige oder Ölsuspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, Hart- oder Weichkapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung gedacht sind, können gemäß eines beliebigen im Stand der Technik bekannten Verfahrens zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen hergestellt werden, und solche Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Farbmitteln und Konservierungsstoffen, um pharmazeutisch geschmackvolle und wohlschmeckende Präparate zu ergeben. Tabletten enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünnungsmittel, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulier- und Sprengmittel, zum Beispiel Maisstärke oder Alginsäure, Bindemittel, zum Beispiel Stärke, Gelatine oder Akaziengummi, und Gleitmittel, zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk, sein. Die Tabletten können überzugsfrei oder durch bekannte Verfahren überzogen sein, um die Auflösung und Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch über einen längeren Zeitraum eine verzögerte Wirkung zu ergeben. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerinmonostearat oder Glycerindistearat, verwendet werden. Sie können auch durch die in den US-Patenten 4 256 108, 4 166 452 und 4 265 874 beschriebenen Verfahren überzogen werden, um osmotische therapeutische Tabletten zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.The pharmaceutical compositions containing the active ingredient may be in a form suitable for oral use, for example as tablets, lozenges, medicinal tablets, aqueous or oil suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, hard or soft capsules or syrups or elixirs. Compositions intended for oral use may be prepared according to any method known in the art for preparing pharmaceutical compositions and such compositions may contain one or more agents selected from the group consisting of sweeteners, flavourings, colourings and preservatives to give pharmaceutically tasty and palatable preparations. Tablets contain the active ingredient in admixture with non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the manufacture of tablets. These excipients may be, for example, inert diluents such as calcium carbonate, sodium carbonate, lactose, calcium phosphate or sodium phosphate. Granulating and disintegrating agents, for example corn starch or alginic acid; binding agents, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example magnesium stearate, stearic acid or talc. The tablets may be uncoated or coated by known methods to delay dissolution and absorption in the gastrointestinal tract and thereby provide a sustained effect over a longer period of time. For example, a time delay material such as glycerol monostearate or glycerol distearate may be used. They may also be coated by the methods described in U.S. Patents 4,256,108, 4,166,452 and 4,265,874 to form osmotic therapeutic tablets for controlled release.

Formulierungen zur oralen Verwendung können auch als Hartgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, zum Beispiel Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vermischt ist, oder als Weichgelatinekapseln, worin der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium, zum Beispiel Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl, vermischt ist, vorgelegt werden.Formulations for oral use may also be presented as hard gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent, for example calcium carbonate, calcium phosphate or kaolin, or as soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with water or an oil medium, for example peanut oil, liquid paraffin or olive oil.

Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff in einer Mischung mit Hilfsstoffen, die zur Herstellung von wäßrigen Suspensionen geeignet sind. Solche Hilfsstoffe sind Suspensionsmittel, zum Beispiel Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragantgummi und Akaziengummi; Dispersions- oder Benetzungsmittel können ein natürlich vorkommendes Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und einem Hexitol, wie z. B. Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Teilestern, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wäßrigen Suspensionen können auch ein oder mehrere Konservierungsstoffe, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Farbmittel, ein oder mehrere Aromastoffe und ein oder mehrere Süßstoffe, wie z. B. Saccharose, Saccharin oder Aspartam, enthalten.Aqueous suspensions contain the active ingredient in a mixture with excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions. Such excipients are suspending agents, for example sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinylpyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia; dispersing or wetting agents can be a naturally occurring phosphatide, for example lecithin, or condensation products of an alkylene oxide with fatty acids, for example polyoxyethylene stearate, or condensation products of ethylene oxide with long-chain aliphatic alcohols, for example heptadecaethyleneoxycetanol, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and a hexitol, such as polyoxyethylene sorbitol monooleate, or condensation products of ethylene oxide with partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example polyethylene sorbitan monooleate, The aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, for example ethyl or n-propyl, p-hydroxybenzoate, one or more colorants, one or more flavorings and one or more sweeteners, such as sucrose, saccharin or aspartame.

Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl, oder in Mineralöl, wie z. B. Flüssigparaffin, formuliert werden. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßstoffe, wie z. B. die oben genannten, und Aromastoffe können hinzugegeben werden, um ein wohlschmeckendes Oralpräparat zu ergeben. Diese Zusammensetzungen können durch die Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie z. B. Ascorbinsäure, konserviert werden.Oily suspensions can be formulated by suspending the active ingredient in a vegetable oil, for example arachis oil, olive oil, sesame oil or coconut oil, or in mineral oil, such as liquid paraffin. The oily suspensions can contain a thickening agent, for example beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol. Sweeteners, such as those mentioned above, and flavorings can be added to give a palatable oral preparation. These compositions can be preserved by the addition of an antioxidant, such as ascorbic acid.

Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, stellen den Wirkstoff in einer Mischung mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln zur Verfügung. Beispiele für geeignete Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind diejenigen, die bereits oben genannt wurden. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Aroma- und Farbstoffe, können ebenfalls vorhanden sein.Dispersible powders and granules suitable for preparation of an aqueous suspension by addition of water provide the active ingredient in a mixture with a dispersing or wetting agent, suspending agent and one or more preservatives. Examples of suitable dispersing or wetting agents and suspending agents are those already mentioned above. Additional excipients, for example sweeteners, flavourings and colourings, may also be present.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Öl-in-wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel Flüssigparaffin, oder Mischungen aus diesen sein. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, zum Beispiel Sojabohnen, Lecithin und Ester oder Teilester, abgeleitet von Fettsäuren und Hexitolanhydriden, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte der Teilester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süß- und Aromastoffe enthalten.The pharmaceutical compositions of the invention may also be in the form of oil-in-water emulsions. The oily phase may be a vegetable oil, for example olive oil or arachis oil, or a mineral oil, for example liquid paraffin, or mixtures of these. Suitable emulsifiers may be naturally occurring phosphatides, for example soybean, lecithin and esters or partial esters derived from fatty acids and hexitol anhydrides, for example sorbitan monooleate, and condensation products of the partial esters with ethylene oxide, for example polyoxyethylene sorbitan monooleate. The emulsions may also contain sweeteners and flavourings.

Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel und Aroma- und Farbstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in der Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung derjenigen geeigneten Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel, die oben genannt wurden, formuliert werden. Das sterile injizierbare Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, zum Beispiel als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den annehmbaren Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer- Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile nichtflüssige Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspensionsmedium verwendet. Für diesen Zweck kann jedes beliebige milde nichtflüssige Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- und Diglyceride. Zusätzlich finden Fettsäuren, wie z. B. Ölsäure, Verwendung bei der Herstellung injizierbarer Präparate.Syrups and elixirs can be made with sweeteners, for example glycerin, propylene glycol, sorbitol or sucrose. Such formulations may also contain a demulcent, a preservative and flavoring and coloring agents. The pharmaceutical compositions may be in the form of a sterile injectable aqueous or oily suspension. This suspension may be formulated in accordance with the known art using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above. The sterile injectable preparation may also be a sterile injectable solution or suspension in a nontoxic parenterally acceptable diluent or solvent, for example as a solution in 1,3-butanediol. Among the acceptable vehicles and solvents that may be used are water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution. In addition, sterile fixed oils are conventionally used as a solvent or suspending medium. Any bland fixed oil may be used for this purpose, including synthetic mono- and diglycerides. In addition, fatty acids, such as oleic acid, are used in the production of injectable preparations.

Die Verbindungen der Formel I können auch in der Form von Zäpfchen zur rektalen Verabreichung des Arzneistoffes verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen des Arzneistoffes mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei normalen Temperaturen fest ist, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und deshalb im Rektum schmelzen wird, um den Arzneistoff freizusetzen, hergestellt werden. Solche Materialien sind Kakaobutter und Polyethylenglycole.The compounds of formula I may also be administered in the form of suppositories for rectal administration of the drug. These compositions may be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient which is solid at normal temperatures but liquid at the rectal temperature and will therefore melt in the rectum to release the drug. Such materials are cocoa butter and polyethylene glycols.

Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, welche die Verbindung der Formel I enthalten. (Für die Zwecke dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwaschungen und Gurgelanwendungen beinhalten.)For topical use, creams, ointments, gels, solutions or suspensions, etc., containing the compound of formula I are used. (For the purposes of this application, topical application is intended to include mouthwashes and gargles.)

Dosiskonzentrationen im Bereich von 0,01 mg bis 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag sind bei der Behandlung der oben angegebenen Zustände geeignet, oder alternativ 0,5 mg bis 7 g pro Patient pro Tag. Zum Beispiel kann eine Entzündung durch die Verabreichung von 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag oder alternativ 0,5 mg bis 3,5 g pro Patient pro Tag, vorzugsweise 2,5 mg bis 1 g pro Patient pro Tag, wirksam behandelt werden.Dose concentrations in the range of 0.01 mg to 140 mg/kg body weight per day are appropriate in the treatment of the conditions specified above, or alternatively 0.5 mg to 7 g per patient per day. For example, inflammation may be effectively treated by the administration of 0.01 to 50 mg of the compound per kilogram of body weight per day, or alternatively 0.5 mg to 3.5 g per patient per day, preferably 2.5 mg to 1 g per patient per day.

Die Menge an Wirkstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine Einzeldosisform zu erzeugen, wird in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem speziellen Verabreichungsweg variieren. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung an Menschen gedacht ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff, compoundiert mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge Trägermaterial, welche von 5 bis 95% der Gesamtzusammensetzung variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen werden im allgemeinen zwischen 1 mg und 500 mg eines Wirkstoffes enthalten, typischerweise 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.The amount of active ingredient that can be combined with the carrier materials to produce a unit dosage form will vary depending on the host being treated and the particular route of administration. For example, a formulation intended for oral administration to humans may contain 0.5 mg to 5 g of active ingredient compounded with an appropriate and convenient amount of carrier material, which may vary from 5 to 95% of the total composition. Unit dosage forms will generally contain between 1 mg and 500 mg of active ingredient, typically 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg or 1000 mg.

Man wird jedoch verstehen, daß die spezielle Dosiskonzentration für jeden speziellen Patienten von einer Reihe von Faktoren abhängen wird, einschließlich des Alters, des Körpergewichts, des allgemeinen Gesundheitszustandes, des Geschlechts, der Nahrung, der Verabreichungszeit, des Verabreichungsweges, der Ausscheidungsrate, der Arzneistoffkombination und der Schwere der speziellen Erkrankung, für die die Therapie durchgeführt wird.It will be understood, however, that the specific dose concentration for any particular patient will depend on a number of factors, including age, body weight, general health, sex, diet, time of administration, route of administration, rate of excretion, drug combination, and the severity of the particular condition for which therapy is being administered.

SyntheseverfahrenSynthesis process

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den folgenden Verfahren hergestellt werden.The compounds of the present invention can be prepared according to the following methods.

Verfahren A:Method A:

Ein Diphenyllacton 2 wird durch ein geeignetes Reduktionsmittel, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Hexan, Tetrahydrofuran oder Ether, zum Diol 1a reduziert. Das Diol wird mit einem Anhydrid oder einem Säurechlorid in Gegenwart einer Base, wie z. B. Pyridin, Triethylamin oder wäßrigem Natriumhydroxid, acyliert. Diese Acylierung ergibt das erwünschte Isomer 1b und das unerwünschte Isomer 3, welche durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden. Verbindung 1b wird durch ein Reagenz, wie z. B. Mangandioxid, zum Aldehyd 1c oxidiert. Die milde saure oder basische Hydrolyse von 1c ergibt 1d, das mit der Lactolform 4 im Gleichgewicht steht. Alternativ kann 1c mit Cr&spplus;&sup6;-Reagenzien zur Säure 1e oxidiert werden. Die Behandlung von 1e mit Base erzeugt das Salz 1f. Die Ester 1c können durch Umsetzung von 1e mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Der Methylester von 1e wird zweckmäßigerweise im kleinen Maßstab durch die Umsetzung von 1e mit Diazomethan in Ether hergestellt. VERFAHREN A FORTSETZUNG VON VERFAHREN A A diphenyl lactone 2 is reduced to the diol 1a by a suitable reducing agent such as diisobutylaluminum hydride or lithium aluminum hydride in a suitable solvent such as toluene, hexane, tetrahydrofuran or ether. The diol is acylated with an anhydride or an acid chloride in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or aqueous sodium hydroxide. This acylation gives the desired isomer 1b and the undesired isomer 3 which are separated by chromatography or crystallization. Compound 1b is oxidized to the aldehyde 1c by a reagent such as manganese dioxide. Mild acidic or basic hydrolysis of 1c gives 1d which is in equilibrium with the lactol form 4. Alternatively, 1c can be oxidized to the acid 1e with Cr⁺⁶ reagents. Treatment of 1e with base produces the salt 1f. The esters 1c can be prepared by reaction of 1e with an alkylating agent in the presence of a base. The methyl ester of 1e is conveniently prepared on a small scale by reaction of 1e with diazomethane in ether. PROCEDURE A CONTINUATION OF PROCEDURE A

Verfahren AA:Procedure AA:

Ein Diphenylmaleinsäureanhydrid 18 kann mit einem geeigneten Hydrid-Reduktionsmittel, wie z. B. Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zum Diol 1a reduziert werden. Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Tetrahydrofuran oder Ether, oder eine Mischung davon sind für die Reduktion geeignet. VERFAHREN AA A diphenylmaleic anhydride 18 can be reduced to the diol 1a with a suitable hydride reducing agent such as diisobutylaluminum hydride or lithium aluminum hydride. Solvents such as toluene, tetrahydrofuran or ether, or a mixture thereof, are suitable for the reduction. PROCEDURE AA

Die Lactone 2 werden durch die folgenden Verfahren hergestellt.Lactones 2 are prepared by the following procedures.

Verfahren B:Method B:

Ein geeignet substituiertes Arylbrommethylketon 5 wird mit einer geeignet substituierten Arylessigsäure 6 in einem Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, in Gegenwart einer Base, wie z. B. Triethylamin, umgesetzt und anschließend mit 1,8-Diazabicyclo- [5.4.0]undec-7-en (DBU) behandelt, um das Lacton 2 zu ergeben. VERFAHREN B An appropriately substituted aryl bromomethyl ketone 5 is reacted with an appropriately substituted aryl acetic acid 6 in a solvent such as acetonitrile in the presence of a base such as triethylamine and then treated with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) to give the lactone 2. METHOD B

Verfahren CProcedure C

Durch Umsetzung eines Acetylens 7 mit Kohlenmonoxid und Wasser in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren wird eine Mischung aus Verbindung 2 und deren Isomer 8 erhalten. Die Isomere können durch Standardverfahren des Stands der Technik, wie z. B. Chromatographie oder Kristallisation, getrennt werden. Beispiele für geeignete Katalysatoren und Bedingungen sind PdCl&sub2; in wäßriger HCl und EtOH, auf 50-150ºC erwärmt und bei einem Druck von 50-150 Atmosphären, oder Rh&sub4;(COO)&sub1;&sub2; (oder Rh&sub6;(CO)&sub1;&sub6;) in wäßrigem THF (oder Aceton, Acetonitril, Benzol, Toluol, EtOH, MeOH), das Trialkylamin enthält, bei 50-150ºC und 20-300 Atmosphären Druck. Siehe Takahashi et al., Organometallics 1991, 10, 2493-2498, und Tsuji et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-1292. VERFAHREN C By reacting an acetylene 7 with carbon monoxide and water in the presence of suitable catalysts, a mixture of compound 2 and its isomer 8 is obtained. The isomers can be separated by standard techniques in the art such as chromatography or crystallization. Examples of suitable catalysts and conditions are PdCl₂ in aqueous HCl and EtOH heated to 50-150°C and at a pressure of 50-150 atmospheres, or Rh₄(COO)₁₂ (or Rh₆(CO)₁₆) in aqueous THF (or acetone, acetonitrile, benzene, toluene, EtOH, MeOH) containing trialkylamine at 50-150°C and 20-300 atmospheres pressure. See Takahashi et al., Organometallics 1991, 10, 2493-2498, and Tsuji et al., J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 1289-1292. METHOD C

Verfahren DProcedure D

Die 1,4-Addition von 4-methylthiophenylorganometallischen Reagenzien 10 an 9 in Gegenwart von Kupfersalzen und das Einfangen des resultierenden Enolats mit Trialkylsilylchlorid, wie z. B. TMSCl oder TIPSCl, ergeben das Ketenacetal 11. Das Ketenacetal kann dann durch das Verfahren von Ito unter Verwendung katalytischer Mengen Pd&sub2;(OAc)&sub2; und Cu(OAc)&sub2; und O&sub2; in MeOH oder durch das Verfahren von Magnus unter Verwendung von PhIO/TMSN&sub3; und Bu&sub4;NF zum substituierten Butenolid 12 oxidiert werden. Die Einführung des Iods kann durch Behandlung von 13 mit I&sub2; in Gegenwart von Pyridin, um 13 zu ergeben, erfolgen. Die palladiumkatalysierte Suzuki- oder Stille- Kupplung von 13 mit dem passenden Aryl-Partner, wie z. B. der Boronsäure 14, ergibt das Butenolid 15. Das Sulfid kann durch verschiedene Oxidationsmittel, wie z. B. Peressigsäure, MPPM, MMPP oder H&sub2;O&sub2;, zu einem Sulfon oxidiert werden, um die erwünschte Verbindung 2a zu ergeben. Siehe Y. Ito et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 494, Fußnote 2, und P. Magnus et al., Tet. Lett. 1992, 2933. VERFAHREN D 1,4-Addition of 4-methylthiophenylorganometallic reagents 10 to 9 in the presence of copper salts and trapping of the resulting enolate with trialkylsilyl chloride such as TMSCl or TIPSCl gives the ketene acetal 11 . The ketene acetal can then be oxidized to the substituted butenolide 12 by the method of Ito using catalytic amounts of Pd2(OAc)2 and Cu(OAc)2 and O2 in MeOH or by the method of Magnus using PhIO/TMSN3 and Bu4NF. Introduction of the iodine can be accomplished by treatment of 13 with I2 in the presence of pyridine to give 13 . Palladium-catalyzed Suzuki or Stille coupling of 13 with the appropriate aryl partner such as phenyl ether provides the desired enolate. B. the boronic acid 14, gives the butenolide 15. The sulfide can be oxidized to a sulfone by various oxidizing agents, such as peracetic acid, MPPM, MMPP or H₂O₂, to give the desired compound 2a. See Y. Ito et al., J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 494, note 2, and P. Magnus et al., Tet. Lett. 1992, 2933. PROCEDURE D

Verfahren EProcedure E

Das 2,3-Diphenylmaleinsäureanhydrid 18 kann durch das Verfahren von Fields [J. Org. Chem., Band 55, Seiten 5165-70 (1990); US 4 596 867], bei dem Phenylessigsäure 16 mit einer &alpha;-Oxophenylessigsäure 17 (vorzugsweise als dessen Kaliumsalz) in refluxierendem Essigsäureanhydrid umgesetzt wird, hergestellt werden.The 2,3-diphenylmaleic anhydride 18 can be prepared by the process of Fields [J. Org. Chem., vol. 55, pp. 5165-70 (1990); US 4 596,867], in which phenylacetic acid 16 is reacted with an α-oxophenylacetic acid 17 (preferably as its potassium salt) in refluxing acetic anhydride.

Eine Mehrschrittsequenz zu 18 aus Phenylacetonitrilen, wie z. B. 19 und 20, ist von Smith et al. in J. Org. Chem., Band 55, Seiten 3351-62 (1990) beschrieben.A multistep sequence to 18 from phenylacetonitriles, such as 19 and 20, is described by Smith et al. in J. Org. Chem., volume 55, pages 3351-62 (1990).

Florac und Mitarbeiter beschreiben in Tetrahedron, Band 46, Seiten 445-52 (1990), eine weitere Synthese von 18 in mehreren Schritten aus den &alpha;-Bromphenylacetohydraziden 21 und 22. Florac and co-workers describe in Tetrahedron, volume 46, pages 445-52 (1990), another synthesis of 18 in several steps from the α-bromophenylacetohydrazides 21 and 22.

Repräsentative VerbindungenRepresentative connections

In Tabelle I sind einige Lactone 2 gezeigt, aus denen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäß Verfahren A hergestellt werden können.In Table I are shown some lactones 2 from which the compounds of the present invention can be prepared according to Process A.

In Tabelle II und III sind für die vorliegende Erfindung repräsentative Verbindungen gezeigt (Strukturen Ia und Ib). TABELLE I TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE I (FORTGESETZT) TABELLE II TABELLE III Representative compounds of the present invention are shown in Tables II and III (structures Ia and Ib). TABLE I TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE I (CONTINUED) TABLE II TABLE III

Versuche zur Ermittlung der biologischen WirksamkeitTests to determine biological efficacy

Die Verbindung der Formel T kann durch Verwendung der folgenden Tests zur Ermittlung ihrer Cyclooxygenase-2-Inhibierungswirkung getestet werden.The compound of formula T can be tested to determine its cyclooxygenase-2 inhibitory activity using the following tests.

Inhibierung der CyclooxygenasewirkungInhibition of cyclooxygenase action

Die Verbindungen werden als Inhibitoren der Cyclooxygenasewirkung in Whole-cell- und Mikrosomal-Cyclooxygenasetests getestet. Diese beiden Tests messen die Prostaglandin-E&sub2;(PGE&sub2;)-Synthese als Reaktion auf Arachidonsäure durch Anwendung eines Radioimmunoassays. Die Zellen, die für die Whole-cell-Tests verwendet wurden und aus denen Mikrosome für Mikrosomaltests hergestellt werden, sind menschliche Osteosarcoma-143-Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-2 exprimieren) und menschliche U-937-Zellen (die spezifisch Cyclooxygenase-1 exprimieren). Bei diesen Tests ist eine 100%ige Wirkung definiert als der Unterschied zwischen der Prostaglandin-E&sub2;-Synthese in Abwesenheit und in Anwesenheit von Arachidonat-Zugabe. Die IC&sub5;&sub0;-Werte bedeuten die Konzentration von vermeintlichem Inhibitor, die erforderlich ist, um die PGE&sub2;-Synthese auf 50%, verglichen mit derjenigen, die mit der nichtinhibierten Kontrolle erhalten wird, zurückzubringen.The compounds are tested as inhibitors of cyclooxygenase action in whole-cell and microsomal cyclooxygenase assays. These two assays measure prostaglandin E2 (PGE2) synthesis in response to arachidonic acid using a radioimmunoassay. The cells used for the whole-cell assays and from which microsomes are prepared for microsomal assays are human osteosarcoma-143 cells (which specifically express cyclooxygenase-2) and human U-937 cells (which specifically express cyclooxygenase-1). In these assays, 100% activity is defined as the difference between prostaglandin E2 synthesis in the absence and in the presence of arachidonate addition. The IC50 values represent the concentration of putative inhibitor required to restore PGE2 synthesis to 50% compared to that obtained with the non-inhibited control.

Repräsentativer Rattenpfotenödemtest - Protokoll Männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) läßt man über Nacht fasten und verabreicht ihnen p.o. um 9-10 Uhr morgens entweder ein Vehikel (5% Tween 80 oder 1% Methocel) oder eine Testverbindung. Eine Stunde später wird mit einem wasserfesten Stift eine Linie auf Höhe oberhalb des Knöchels an einer Hinterpfote gezogen, um den zu überwachenden Bereich der Pfote zu markieren. Das Pfotenvolumen (V0h) wird mit einem Plethysmometer (Ugo-Basile, Italien), basierend auf dem Prinzip der Wasserverdrängung, gemessen. Den Tieren werden dann mit einer Insulinspritze mit einer 25- Gauge-Nadel subplantar 50 ul einer 1%igen Carrageenan-Lösung in Kochsalzlösung (FMC Corp., Maine) in die Pfote (d. h. 500 ug Carrageenan pro Pfote) injiziert. Drei Stunden später wird das Pfotenvolumen (V3h) gemessen und die Zunahme des Pfotenvolumens (V3h - V0h) berechnet. Die Tiere werden durch CO&sub2;-Aphyxiation euthanasiert und das Fehlen oder die Anwesenheit von Magenläsionen gezählt. Magenzählungen werden als die Summe der Gesamtläsionen in mm ausgedrückt. Die Pfotenödemdaten werden mit denen der Vehikel-Kontrollgruppe verglichen und die prozentuale Inhibierung berechnet, wobei die Werte in der Kontrollgruppe als 100% angenommen werden. Alle Behandlungsgruppen werden codiert, um ein Vorurteil des Beobachters auszuschließen.Representative rat paw edema test - Protocol Male Sprague-Dawley rats (150-200 g) are fasted overnight and administered po at 9-10 a.m. either vehicle (5% Tween 80 or 1% Methocel) or test compound. One hour later, a line is drawn with a waterproof marker at the level above the ankle on one hind paw to mark the area of the paw to be monitored. Paw volume (V0h) is measured with a plethysmometer (Ugo-Basile, Italy) based on the principle of water displacement. Animals are then injected subplantarly with 50 μl of a 1% carrageenan solution in Saline (FMC Corp., Maine) is injected into the paw (i.e., 500 μg carrageenan per paw). Three hours later, paw volume (V3h) is measured and the increase in paw volume (V3h - V0h) is calculated. Animals are euthanized by CO2 aphyxiation and the absence or presence of gastric lesions are counted. Gastric counts are expressed as the sum of total lesions in mm. Paw edema data are compared with those of the vehicle control group and percent inhibition is calculated, taking values in the control group as 100%. All treatment groups are coded to exclude observer bias.

NSA-Induzierte Gastropathie bei RattenNSAID-induced gastropathy in rats GrundlagenBasics

Die Haupt-Nebenwirkung von herkömmlichen NSAs ist ihre Fähigkeit, Magenläsionen beim Menschen zu erzeugen. Man nimmt an, daß diese Wirkung durch die Inhibierung von COX-1 im Magendarmtrakt hervorgerufen wird. Ratten sind gegen die Wirkungen von NSAs besonders empfindlich. Tatsächlich sind Rattenmodelle in der Vergangenheit üblicherweise verwendet worden, um die gastrointestinalen Nebenwirkungen von derzeitigen herkömmlichen NSAs zu untersuchen. In dem vorliegenden Test wird die NSA-induzierte gastrointestinale Schädigung durch Messung der &sup5;¹Cr-Kotausscheidung nach der systemischen Injektion von &sup5;¹Cr-markierten roten Blutkörperchen beobachtet. Die &sup5;¹Cr-Kotausscheidung ist ein gut etabliertes und empfindliches Verfahren zur Erfassung der Gastrointestinalintegrität bei Tieren und Menschen.The main side effect of conventional NSAIDs is their ability to produce gastric lesions in humans. This effect is thought to be caused by inhibition of COX-1 in the gastrointestinal tract. Rats are particularly sensitive to the effects of NSAIDs. In fact, rat models have been commonly used in the past to study the gastrointestinal side effects of current conventional NSAIDs. In the present test, NSAID-induced gastrointestinal damage is observed by measuring fecal 51Cr excretion following systemic injection of 51Cr-labeled red blood cells. Fecal 51Cr excretion is a well-established and sensitive method for assessing gastrointestinal integrity in animals and humans.

VerfahrenProceedings

An männliche Sprague-Dawley-Ratten (150-200 g) verabreicht man oral entweder einmal (akute Dosierung) oder BID 5 Tage lang (chronische Dosierung) eine Testverbindung. Unmittelbar nach der Verabreichung der letzten Dosis werden 0,5 ml &sup5;¹Cr-markierte rote Blutkörperchen von einer Spenderratte in eine Schwanzvene der Ratten injiziert. Die Tiere werden einzeln in Metabolismus-Käfige mit Futter und Wasser ad lib. gegeben. Der Kot wird über einen Zeitraum von 48 Stunden gesammelt und die &sup5;¹Cr-Kotausscheidung als Prozent der gesamten injizierten Dosis berechnet. &sup5;¹Cr-Markierte rote Blutkörperchen werden durch die folgenden Verfahren hergestellt. Zehn ml Blut werden durch die Vena cava von einer Spenderratte in heparinisierten Röhrchen gesammelt. Das Plasma wird durch Zentrifugation entfernt und mit einem gleichen Volumen HBSS ersetzt. Die roten Blutkörperchen werden mit 400 uCi Natrium-&sup5;¹Chromat 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Am Ende der Inkubation werden die roten Blutkörperchen zweimal mit 20 ml HBSS gewaschen, um freies Natrium-&sup5;¹Chromat zu entfernen. Die roten Blutkörperchen werden schließlich in 10 ml HBSS aufgenommen, und 0,5 ml der Lösung (etwa 20 uCi) werden pro Ratte injiziert.Male Sprague-Dawley rats (150-200 g) are administered a test compound orally either once (acute dosing) or BID for 5 days (chronic dosing). Immediately after the last dose, 0.5 ml of 5¹Cr-labeled red Blood cells from a donor rat are injected into a tail vein of the rats. Animals are placed individually in metabolism cages with food and water ad lib. Feces are collected over a 48-hour period and 51Cr fecal excretion is calculated as a percent of the total injected dose. 51Cr-labeled red blood cells are prepared by the following procedures. Ten ml of blood are collected through the vena cava from a donor rat into heparinized tubes. Plasma is removed by centrifugation and replaced with an equal volume of HBSS. Red blood cells are incubated with 400 uCi of sodium 51 chromate for 30 minutes at 37°C. At the end of incubation, red blood cells are washed twice with 20 ml of HBSS to remove free sodium 51 chromate. The red blood cells are finally taken up in 10 ml of HBSS, and 0.5 ml of the solution (about 20 uCi) is injected per rat.

Eiweißverlust-Gastropathie bei TotenkopfäffchenProtein-losing gastropathy in squirrel monkeys GrundlagenBasics

Die Eiweißverlust-Gastropathie (erkennbar am Auftreten von zirkulierenden Zellen und Plasmaproteinen im GI-Trakt) ist eine bedeutende und dosislimitierende nachteilige Reaktion auf NSAs. Diese kann quantitativ durch intravenöse Verabreichung von &sup5;¹CrCl&sub3;- Lösung erfaßt werden. Dieses isotope Ion kann sich bereitwillig an Zellen und Serumglobine und an das endoplasmische Retikulum von Zellen binden. Die Messung der Radioaktivität, die in Kot auftritt, der bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung des Isotops gesammelt wurde, ergibt daher einen empfindlichen und quantitativen Hinweis auf die Eiweißverlust-Gastropathie.Protein-losing gastropathy (evident by the appearance of circulating cells and plasma proteins in the GI tract) is a significant and dose-limiting adverse reaction to NSAIDs. This can be quantitatively assessed by intravenous administration of 5¹CrCl₃ solution. This isotopic ion can readily bind to cells and serum globins and to the endoplasmic reticulum of cells. Measurement of radioactivity appearing in feces collected up to 24 hours after administration of the isotope therefore provides a sensitive and quantitative indication of protein-losing gastropathy.

VerfahrenProceedings

Gruppen von männlichen Totenkopfäffchen (0,8 bis 1,4 kg) werden durch Sondenernährung entweder mit 1% Methocell oder mit 5% Tween 80 in H&sub2;O-Vehikeln (3 ml/kg BID) oder Testverbindungen in Dosen von 1-100 mg/kg BID 5 Tage lang behandelt. Intravenös wird &sup5;¹Cr (5 uCi/kg in 1 ml/kg PBS) 1 Stunde nach der letzten Arzneistoff/Vehikel-Dosis verabreicht und der Kot 24 Stunden lang in einem Metabolismus-Käfig gesammelt und durch Gammazählung auf ausgeschiedenes &sup5;¹Cr untersucht. Venenblutproben werden 1 Stunde und 8 Stunden nach der letzten Arzneistoffdosierung genommen und die Konzentration des Arzneistoffs im Plasma durch RP-HPLC gemessen.Groups of male squirrel monkeys (0.8 to 1.4 kg) are gavaged with either 1% Methocell or 5% Tween 80 in H₂O vehicles (3 ml/kg BID) or test compounds at doses of 1-100 mg/kg BID for 5 days. Intravenous ⁵5¹Cr (5 uCi/kg in 1 ml/kg PBS) is administered 1 hour after the last drug/vehicle dose and feces are collected in a metabolism cage for 24 hours and analyzed for excreted ⁵5¹Cr by gamma counting. Venous blood samples are taken 1 hour and 8 hours after the last drug dose and plasma drug concentration is measured by RP-HPLC.

Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtlimitierenden Beispiele veranschaulicht, worin, sofern nichts anderes angegeben ist:The invention will now be illustrated by the following non-limiting examples in which, unless otherwise stated:

(i) alle Versuche bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt wurden, d. h. bei einer Temperatur im Bereich von 18-25ºC; das Eindampfen des Lösungsmittels unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck (600-4000 Pascal: 4,5-30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60.C durchgeführt wurde; der Reaktionsverlauf durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt wurde und die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; Schmelzpunkte unkorrigiert sind und "Zers." Zersetzung bedeutet; die angegebenen Schmelzpunkte diejenigen sind, die für die Materialien erhalten wurden, die wie beschrieben hergestellt wurden; Polymorphie bei manchen Herstellungen zur Isolierung von Materialien mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann; die Struktur und Reinheit aller Endprodukte durch wenigstens eines der folgenden Verfahren sichergestellt wurde: DC, Massenspektroskopie, magnetische Kernresonanzspektroskopie (MIR) oder mikroanalytische Daten; die Ausbeuten nur zur Veranschaulichung angegeben sind; MIR-Daten, wenn sie angegeben sind, in Form von Delta(&delta;)-Werten für für die Bestimmung wichtige Hauptprotonen in Teilen pro Million Teile (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als interner Standard angegeben sind, aufgenommen bei 300 MHz oder 400 MHz unter Verwendung des angegebenen Lösungsmittels; herkömmliche, für die Signalform verwendete Abkürzungen sind: s Singulett, d Dublett, t Triplett, m Multiplett, br. breit usw., und ferner "Ar" ein aromatisches Signal bedeutet; chemische Symbole ihre üblichen Bedeutungen haben; wobei auch die folgenden Abkürzungen verwendet worden sind: Vol. (Volumen), Gew. (Gewicht), Sdp. (Siedepunkt), Schmp. (Schmelzpunkt), 1 (Liter), ml (Milliliter), g (Gramm), mg (Milligramm), mol (Mol), mmol (Millimol), Äqu. (Äquivalent(e)).(i) all experiments were carried out at room or ambient temperature, i.e. at a temperature in the range 18-25ºC; evaporation of the solvent was carried out using a rotary evaporator under reduced pressure (600-4000 Pascals: 4.5-30 mm Hg) at a bath temperature of up to 60ºC; the course of the reaction was followed by thin layer chromatography (TLC) and reaction times are given for illustrative purposes only; melting points are uncorrected and "dec." means decomposition; melting points given are those obtained for materials prepared as described; polymorphism in some preparations may lead to the isolation of materials with different melting points; the structure and purity of all final products was assured by at least one of the following methods: TLC, mass spectroscopy, nuclear magnetic resonance spectroscopy (MIR) or microanalytical data; yields are given for illustrative purposes only; MIR data, when given, in the form of delta (δ) values for major protons important for the determination in parts per million parts (ppm) relative to tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, recorded at 300 MHz or 400 MHz using the solvent indicated; conventional abbreviations used for the signal shape are: s singlet, d doublet, t triplet, m multiplet, br. broad, etc., and further "Ar" denotes an aromatic signal; chemical symbols have their usual meanings; the following abbreviations have also been used: vol. (volume), wt. (weight), bp. (boiling point), mp. (melting point), 1 (liter), ml (milliliter), g (gram), mg (milligram), mol (moles), mmol (millimoles), eq. (equivalent(s)).

Die folgenden Abkürzungen haben die angegebenen Bedeutungen:The following abbreviations have the meanings indicated:

Ac = AcetylAc = Acetyl

Bn = BenzylBn = benzyl

DBU = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-enDBU = 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DIBAL = DiisobutylaluminiumhydridDIBAL = Diisobutylaluminum hydride

DMAP = 4-(Dimethylamino)pyridinDMAP = 4-(dimethylamino)pyridine

DMF = N,N-DimethylformamidDMF = N,N-dimethylformamide

Et&sub3;N = TriethylaminEt₃N = triethylamine

HBSS = Hank'sche abgestimmte SalzlösungHBSS = Hank's Matched Salt Solution

LDA = LithiumdiisopropylamidLDA = lithium diisopropylamide

m-CPBA = Metachlorperbenzoesäurem-CPBA = metachloroperbenzoic acid

MMPP = MonoperoxyphthalsäureMMPP = monoperoxyphthalic acid

MPPM = Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz · 6H&sub2;OMPPM = monoperoxyphthalic acid magnesium salt · 6H₂O

MS = Methansulfonyl = Mesyl = SO&sub2;MeMS = methanesulfonyl = mesyl = SO2 Me

MsO = Methansulfonat = MesylatMsO = methanesulfonate = mesylate

NSAID = nichtsteroidales AntiphlogistikumNSAID = non-steroidal anti-inflammatory drug

OXONE® = 2KHSO&sub5; · KHSO&sub9; · K&sub2;SO&sub4;OXONE® = 2KHSO5 · KHSO&sub9; · K&sub2;SO&sub4;

PBS = phosphatgepufferte KochsalzlösungPBS = phosphate buffered saline

PCC = PyridiniumchlorchromatPCC = pyridinium chlorochromate

PDC = PyridiniumdichromatPDC = pyridinium dichromate

Ph = PhenylPh = Phenyl

Phe = BenzoldiylPhe = benzenediyl

Pye = PyridindiylPye = pyridinediyl

RT = RaumtemperaturRT = room temperature

rac. = racemischrac. = racemic

SAM = Aminosulfonyl oder Sulfonamid oder SO&sub2;NH&sub2;SAM = aminosulfonyl or sulfonamide or SO₂NH₂

TBAF = Tetra-n-butylammoniumfluoridTBAF = Tetra-n-butylammonium fluoride

Th = 2- oder 3-ThienylTh = 2- or 3-thienyl

TFAA = TrifluoressigsäureanhydridTFAA = trifluoroacetic anhydride

THF = TetrahydrofuranTHF = Tetrahydrofuran

Thi = ThiophendiylThi = thiophenediyl

DC = DünnschichtchromatographieDC = thin layer chromatography

TMS-CN = TrimethylsilylcyanidTMS-CN = trimethylsilyl cyanide

Tz = 1H(oder 2H)-Tetrazol-5-ylTz = 1H(or 2H)-tetrazol-5-yl

C&sub3;H&sub5; = AllylC₃H₅ = Allyl

AlkylgruppenabkürzungenAlkyl group abbreviations

Me = MethylMe = Methyl

Et = EthylEt = Ethyl

n-Pr = Normalpropyln-Pr = Normalpropyl

i-Pr = Isopropyli-Pr = Isopropyl

n-Bu = Normalbutyln-Bu = Normalbutyl

i-Bu = Isobutyli-Bu = isobutyl

s-Bu = sekundäres Butyls-Bu = secondary butyl

t-Bu = tertiäres Butylt-Bu = tertiary butyl

c-Pr = Cyclopropylc-Pr = Cyclopropyl

c-Bu = Cyclobutylc-Bu = cyclobutyl

c-Pen = Cyclopentylc-Pen = Cyclopentyl

c-Hex = Cyclohexylc-Hex = Cyclohexyl

BEISPIEL 1EXAMPLE 1 (Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-PHENYL-2-BUTEN-1,4-DIOL(Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-PHENYL-2-BUTENE-1,4-DIOL

Zu einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von DIBAL (75 ml, 1M in Toluol) wurde tropfenweise eine Lösung von Lacton 1 (5,0 g in 200 ml THF) zugegeben. Nach 30minütigem Rühren bei 0ºC und 30 Minuten bei RT wurde die Mischung anschließend mit einer Nadel mit doppelter Spitze in 200 ml 1M Natriumkaliumtartrat, das 50 ml MeOH enthielt, überführt. Das Produkt wurde mit EtOAc (200 ml) extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Filtration und Einengen ergaben die Titelverbindung (5,0 g) als einen farblosen Sirup.To a solution of DIBAL (75 mL, 1M in toluene) cooled to 0 °C was added dropwise a solution of lactone 1 (5.0 g in 200 mL of THF). After stirring for 30 min at 0 °C and 30 min at RT, the mixture was then transferred with a double-pointed needle to 200 mL of 1M sodium potassium tartrate containing 50 mL of MeOH. The product was extracted with EtOAc (200 mL) and dried over MgSO4. Filtration and concentration gave the title compound (5.0 g) as a colorless syrup.

Alternative HerstellungAlternative manufacturing

Zu einer Mischung aus 3,28 g (10 mmol) Anhydrid 1 und 200 ml Et&sub2;O werden 0,76 g (20 mmol) LiAlH&sub4; zugegeben. Die Zugabe wird portionsweise über einen Zeitraum von 20 Minuten durchgeführt, während die Reaktionsmischung bei RT kräftig gerührt wird. Nach weiteren 30 Minuten wird 1 N HCl zugegeben, die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit 200 ml Et&sub2;O extrahiert. Die vereinten Et&sub2;O-Extrakte werden getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und der Rückstand chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.To a mixture of 3.28 g (10 mmol) of anhydride 1 and 200 mL of Et2O is added 0.76 g (20 mmol) of LiAlH4. The addition is carried out portionwise over a period of 20 min while the reaction mixture is stirred vigorously at RT. After an additional 30 min, 1 N HCl is added, the layers are separated and the aqueous layer is extracted with 200 mL of Et2O. The combined Et2O extracts are dried (MgSO4), evaporated and the residue is chromatographed to give the title compound.

BEISPIEL 2EXAMPLE 2 (Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-PHENYL-2-BUTEN-1,4-DIOL-1-ACETAT(Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-PHENYL-2-BUTENE-1,4-DIOL-1-ACETATE

Eine Lösung von 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2- buten-1,4-diol (149 mg) und Et&sub3;N (0,2 ml) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit Ac&sub2;O (0,05 ml) und DMAP (5 mg) behandelt. Nach 10minütigem Rühren bei RT wurde die Mischung eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie mit 3 : 2 EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um 40 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zusammen mit 30 mg ihres Regioisomers als einen Sirup zu erhalten.A solution of 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2-butene-1,4-diol (149 mg) and Et3N (0.2 mL) in 20 mL of CH2Cl2 was treated with Ac2O (0.05 mL) and DMAP (5 mg). After stirring for 10 min at RT, the mixture was concentrated and the residue was purified by flash chromatography using 3:2 EtOAc/hexane as eluent to give 40 mg of the title compound as a white solid together with 30 mg of its regioisomer as a syrup.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 7,70 (2H, d), 7,32 (2H, d), 7,05-7,12 (5H, m), 5,71 (2H, s), 4,62 (2H, d), 4,06 (1H, t), 3,05 (3H, s), 1,93 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 7.70 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.05-7.12 (5H, m), 5.71 (2H, s), 4.62 (2H, d), 4.06 (1H, t), 3.05 (3H, s), 1.93 (3H, s).

BEISPIEL 3EXAMPLE 3 (Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENAL(Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENAL

Eine Mischung aus dem Acetat von Beispiel 2 (215 mg) und MnO&sub2; (1,2 g) in 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 12 Stunden lang bei RT gerührt und anschließend durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 160 mg der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben.A mixture of the acetate from Example 2 (215 mg) and MnO2 (1.2 g) in 30 mL of CH2Cl2 was stirred at RT for 12 h and then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to give 160 mg of the title compound as a yellow solid.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 10,50 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,46 (2H, d), 7,16 (3H, m), 6,98 (2H, m), 5,60 (2H, s), 3,06 (3H, s), 1,93 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 10.50 (1H, s), 7.78 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.16 (3H, m), 6.98 (2H, m), 5.60 (2H , s), 3.06 (3H, s), 1.93 (3H, s).

BEISPIEL 4EXAMPLE 4 (Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENSÄURE(Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENIC ACID

Zu einer Lösung des Aldehyds aus Beispiel 3 (160 mg) und 2- Methyl-2-buten (6 ml) in 2-Methyl-2-propanol (35 ml) wurde eine Lösung von NaClO&sub2; (1g) und NaH&sub2;PO&sub4; (1g) in 10 ml H&sub2;O zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde dann in 50 ml pH-7-Pufferlösung (1M) aufgenommen und mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 3 : 1 EtOAc/Hexan, das 1% HOAc enthielt, als Elutionsmittel gereinigt, um 150 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.To a solution of the aldehyde from Example 3 (160 mg) and 2-methyl-2-butene (6 mL) in 2-methyl-2-propanol (35 mL) was added a solution of NaClO2 (1 g) and NaH2PO4 (1 g) in 10 mL H2O. The mixture was stirred at RT for 2 h and concentrated. The residue was then taken up in 50 mL of pH 7 buffer solution (1M) and extracted with EtOAc (50 mL). The extract was dried over MgSO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography using 3:1 EtOAc/hexane containing 1% HOAc as eluant to give 150 mg of the title compound as a white solid.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 7,77 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,10-7,20 (5H, m), 5,25 (2H, s), 3,06 (3H, s), 2,60-3,00 (1H, br. s), 1,89 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 7.77 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.10-7.20 (5H, m), 5.25 (2H, s), 3.06 (3H, s), 2 .60-3.00 (1H, br. s), 1.89 (3H, s).

BEISPIEL 5EXAMPLE 5 (Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENSÄUREMETHYLESTER(Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-PHENYL-2-BUTENEIC ACID METHYL ESTER

Zu einer Suspension der Säure aus Beispiel 4 (100 mg) in Et&sub2;O (20 ml) wurde tropfenweise ein Überschuß an CH&sub2;N&sub2;-Lösung in Et&sub2;O zugegeben. Die Lösung wurde eingeengt und der Feststoff mit 2 : 1 Hexan/EtOAc geschwenkt, um 90 mg der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.To a suspension of the acid from Example 4 (100 mg) in Et2O (20 mL) was added dropwise an excess of CH2N2 solution in Et2O. The solution was concentrated and the solid was swirled with 2:1 hexane/EtOAc to give 90 mg of the title compound as a white solid.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 7,79 (2H, d), 7,44 (2H, d), 7,17 (3H, m), 7,08 (2H, m), 5,17 (2H, s), 3,80 (3H, s), 3,06 (3H, s), 1,90 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 7.79 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.17 (3H, m), 7.08 (2H, m), 5.17 (2H, s), 3.80 (3H , s), 3.06 (3H, s), 1.90 (3H, s).

HERSTELLUNG VON MALEINSÄUREANHYDRID-ZWISCHENPRODUKTENPRODUCTION OF MALEIC ACID ANHYDRIDE INTERMEDIATES ANHYDRID 1ANHYDRIDE 1 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylmaleinsäureanhydrid2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenylmaleic anhydride

Eine Mischung aus 21,4 g (0,10 mol) 4-(Methylsulfonyl)phenylessigsäure [Forrest et al., J. Chem. Soc. (1948), 1501-1506] und 18,8 g (0,10 mol) Kaliumbenzoylformiat in 200 ml Ac&sub2;O wird 2 Stunden lang gerührt und refluxiert. Die Reaktionsmischung wird auf RT abgekühlt und in 1 l H&sub2;O gegossen und gerührt, bis sich das Ac&sub2;O auflöst (ca. 2 Stunden). Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, um die Titelverbindung zu erhalten. Falls erwünscht, wird sie aus HOAc oder Aceton umkristallisiert.A mixture of 21.4 g (0.10 mol) of 4-(methylsulfonyl)phenylacetic acid [Forrest et al., J. Chem. Soc. (1948), 1501-1506] and 18.8 g (0.10 mol) of potassium benzoylformate in 200 mL of Ac₂O is stirred and refluxed for 2 h. The reaction mixture is cooled to RT and poured into 1 L of H₂O and stirred until the Ac₂O dissolves (ca. 2 h). The precipitate is filtered off and dried to give the title compound. If desired, it is recrystallized from HOAc or acetone.

HERSTELLUNG VON LACTON-ZWISCHENPRODUKTENPRODUCTION OF LACTONE INTERMEDIATES LACTON 1LACTONE 1 HERSTELLUNG APRODUCTION A 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Zu einer Lösung von Phenylessigsäure (27,4 g, 201 mmol) und 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (Lacton 11, Schritt 1) (60 g, 216 mmol, 1,075 Äquiv.) in Acetonitril (630 ml) bei 25ºC wurde langsam Et&sub3;N (30,8 ml, 1,1 Äquiv.) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten lang bei RT gerührt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. DBU (60,1 ml, 3 Äquiv.) wurden langsam zugegeben. Nach 20minütigem Rühren in dem Eisbad war die Reaktion beendet und die Mischung wurde mit 1 N HCl (Farbänderung von dunkelbraun nach gelb) angesäuert. Anschließend wurden 2,4 l Eis und H&sub2;O zugegeben, einige Minuten lang gerührt, dann der Niederschlag filtriert und mit H&sub2;O gespült (was 64 g rohes feuchtes Produkt ergab). Der Feststoff wurde in 750 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und mit 300 mg Kieselgel versetzt. Das Lösungsmittel wurde fast zur Trockene eingedampft (Kieselgel, etwas klebrig) und der Rückstand oben auf einen Kieselgelpropfen in einem Sinterglastrichter aufgetragen und mit 10% EtOAc/CH&sub2;Cl&sub2; eluiert, wobei nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und dem Schwenken in EtOAc 36,6 g (58%) der Titelverbindung erhalten wurden.To a solution of phenylacetic acid (27.4 g, 201 mmol) and 2-bromo-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone (lactone 11, step 1) (60 g, 216 mmol, 1.075 equiv) in acetonitrile (630 mL) at 25 °C was slowly added Et3N (30.8 mL, 1.1 equiv). The mixture was stirred at RT for 20 min and then cooled in an ice bath. DBU (60.1 mL, 3 equiv) was slowly added. After stirring in the ice bath for 20 min, the reaction was complete and the mixture was acidified with 1 N HCl (color change from dark brown to yellow). Then 2.4 L of ice and H2O were added, stirred for a few minutes, then the precipitate was filtered and rinsed with H2O (to give 64 g of crude wet product). The solid was dissolved in 750 mL of CH2Cl2, dried over MgSO4, filtered and 300 mg of silica gel was added. The solvent was evaporated to near dryness (silica gel, slightly sticky) and the residue was added to the top of a plug of silica gel in a sintered glass funnel and eluted with 10% EtOAc/CH2Cl2 to give 36.6 g (58%) of the title compound after evaporation of the solvent and swirling in EtOAc.

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₄O₄S

C, 64,95; H, 4,49; S, 10,20C, 64.95; H, 4.49; S, 10.20

Gefunden: C, 64,63; H, 4,65; S, 10,44Found: C, 64.63; H, 4.65; S, 10.44

HERSTELLUNG BPRODUCTION B 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

1 g 2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)phenylacetylen, 20 mg Rh&sub4;(CO)&sub1;&sub2;, 1,5 g Et&sub3;N, 10 ml THF und 1 ml H&sub2;O werden unter einer Stickstoffatmosphäre in eine 20-ml-Glasampulle gegeben und die Ampulle in einen 100-ml-Edelstahlautoklaven plaziert. Das Reaktionssystem wird dreimal mit CO gespült, dann bei RT auf einen anfänglichen CO-Druck von 100 atm gebracht. Die Reaktion wird 5 Stunden lang bei 100ºC gehalten. Die Lösung wird dann mit 50 ml Benzol verdünnt und mit Salzlösung und 1 N HCl gewaschen. Die Benzollösung wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Die Rohprodukte werden durch Säulenchromatographie auf Kieselgel mit 2 : 1 EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung und ihr Regioisomer zu ergeben.1 g of 2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)phenylacetylene, 20 mg of Rh₄(CO)₁₂, 1.5 g of Et₃N, 10 mL of THF and 1 mL of H₂O are added to a 20 mL glass vial under a nitrogen atmosphere and the vial is placed in a 100 mL stainless steel autoclave. The reaction system is flushed three times with CO, then brought to an initial CO pressure of 100 atm at RT. The reaction is kept at 100 °C for 5 hours. The solution is then diluted with 50 mL of benzene and washed with brine and 1 N HCl. The Benzene solution is dried over Na₂SO₄ and concentrated. The crude products are purified by column chromatography on silica gel with 2:1 EtOAc/hexane as eluent to give the title compound and its regioisomer.

HERSTELLUNG CPRODUCTION C 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone Schritt 1 : 2-Trimethylsilyloxy-4-(4-(methylthio)phenyl)-3,4- dihydrofuranStep 1: 2-Trimethylsilyloxy-4-(4-(methylthio)phenyl)-3,4-dihydrofuran

Zu einer auf -78ºC gekühlten Lösung von 3,86 g (19 mmol) 4- Bromthioanisol in 90 ml Et&sub2;O werden 22 ml einer 1,7M Lösung von t- BuLi in Pentan (38 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 15 Minuten lang bei -78ºC gerührt und mit 3,8 g CuI versetzt, und man läßt die Reaktionsmischung sich über einen Zeitraum von 30 Minuten auf -40ºC erwärmen. Eine Lösung von 1,7 g 2(5H)-Furanon in 10 ml THF wird zugegeben. Nach 1stündigem Rühren werden 2 ml frisch destilliertes TMSCl tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2 ml Et&sub3; N und 50 ml gesättigt. NaHCO&sub3; behandelt und mit 100 ml Et&sub2;O extrahiert. Die Et&sub2;O-Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur rohen Titelverbindung eingeengt, die ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wird.To a solution of 3.86 g (19 mmol) of 4-bromothioanisole in 90 mL of Et2O cooled to -78°C, 22 mL of a 1.7M solution of t-BuLi in pentane (38 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is stirred at -78°C for 15 min, 3.8 g of CuI is added and the reaction mixture is allowed to warm to -40°C over a period of 30 min. A solution of 1.7 g of 2(5H)-furanone in 10 mL of THF is added. After stirring for 1 h, 2 mL of freshly distilled TMSCl is added dropwise. The reaction mixture is then saturated with 2 mL of Et3 N and 50 mL of NaHCO3 and extracted with 100 mL of Et2O. The Et2O layer is dried over Na2SO4 and concentrated to give the crude title compound, which is used in the next step without further purification.

Schritt 2 : 4-(4-(Methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanonStep 2 : 4-(4-(Methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone

Zu einer Lösung von 4 g Pd(OAc)&sub2; in 100 ml Acetonitril wird tropfenweise das Rohprodukt aus Schritt 1 (5 g) unter Stickstoff bei RT zugegeben. Nach 10 Stunden bei RT wird die Mischung durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 2 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.To a solution of 4 g of Pd(OAc)2 in 100 mL of acetonitrile is added dropwise the crude product from step 1 (5 g) under nitrogen at RT. After 10 hours at RT, the mixture is concentrated by evaporation and the residue is purified by flash chromatography on silica gel using 2:1 hexane/EtOAc as eluant to give the title compound.

Schritt 3 : 3-Iod-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanonStep 3 : 3-Iodo-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone

Zu einer Lösung von 3 g des Produkts aus Schritt 2 in 30 ml Pyridin werden 8,7 g I&sub2; zugegeben. Die Mischung wird 24 Stunden lang gerührt und anschließend mit 200 ml Et&sub2;O verdünnt, mit 100 ml 5N HCl und mit 50 ml 5 N Na&sub2;S&sub2;O&sub3; gewaschen. Die Et&sub2;O-Schicht wird über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt, um die Titelverbindung zu ergeben.To a solution of 3 g of the product from step 2 in 30 mL of pyridine is added 8.7 g of I2. The mixture is stirred for 24 h and then diluted with 200 mL of Et2O, washed with 100 mL of 5N HCl and with 50 mL of 5N Na2S2O3. The Et2O layer is dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound.

Schritt 4 : 3-Phenyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanonStep 4 : 3-Phenyl-4-(4-(methylthio)phenyl)-2-(5H)-furanone

Eine Mischung aus 4 g des Produkts aus Schritt 3, 3,7 g PhB(OH)&sub2;, 0,4 g Ph&sub3;As, 0,4 g PdCl&sub2;(PhCN)&sub2; in 100 ml Benzol und 15 ml 2 N NaOH wird 6 Stunden lang refluxiert. Anschließend wird Et&sub2;O (200 ml) zugegeben und die Mischung mit 100 ml gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie auf Kieselgel mit 4 : 1 Hexan/EtOAc als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben.A mixture of 4 g of the product from step 3, 3.7 g of PhB(OH)2, 0.4 g of Ph3As, 0.4 g of PdCl2(PhCN)2 in 100 mL of benzene and 15 mL of 2 N NaOH is refluxed for 6 h. Then Et2O (200 mL) is added and the mixture is washed with 100 mL of saturated NaHCO3. The organic layer is dried over MgSO4 and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using 4:1 hexane/EtOAc as eluant to give the title compound.

Schritt 5: 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanonStep 5: 3-Phenyl-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Zu einer Lösung von 3 g des Produkts aus Schritt 4 in 80 ml 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH werden 5,5 g MPPM zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt, dann mit 100 ml 1 : 1 Hexan/- EtOAc verdünnt. Nach der Filtration und dem Einengen wird der Rückstand durch Flashchromatographie mit 2 : 1 EtOAc/Hexan als Elutionsmittel gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben.To a solution of 3 g of the product from step 4 in 80 mL of 10:1 CH2Cl2/MeOH was added 5.5 g of MPPM. The reaction mixture was stirred at RT for 2 h, then diluted with 100 mL of 1:1 hexane/EtOAc. After filtration and concentration, the residue was purified by flash chromatography using 2:1 EtOAc/hexane as eluent to give the title product.

LACTON 2LACTONE 2 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(4-Fluorophenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 5,34 (2H, s), 6,67 (2H, br. d), 7,18 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,61 (2H, m), 7,90 (2H, m).1 H-NMR (CD3 COCD3 ) ? 5.34 (2H, s), 6.67 (2H, br. d), 7.18 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.90 (2H, m).

Schmp. 187-188ºC (Zers.).Melting point: 187-188ºC (decomposition).

LACTON 3LACTONE 3 3-(2,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2,4-Difluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂F₂O₄S

C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15

Gefunden: C, 58,27; H, 3,50; S, 9,27Found: C, 58.27; H, 3.50; S, 9.27

LACTON 4LACTONE 4 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,4-Difluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Zu einer Lösung von 3,4-Difluorphenylessigsäure (ALDRICH CHEMICAL) (10 g) und 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanon (Lacton 11, Schritt 1) (17,3 g) in Acetonitril (200 ml) bei RT wurde langsam ET&sub3;N (20,2 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde bei RT wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und mit 17,4 ml DBU behandelt. Nach 2 Stunden bei 0ºC wurde die Mischung mit 200 ml 1 N HCi behandelt und das Produkt mit EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde oben auf einen Kieselgelpfropfen in einem Sinterglastrichter aufgetragen, mit 75% EtOAc/Hexan eluiert, wobei nach dem Eindampfen des Lösungsmittels und dem Schwenken in EtOAc 10 g der Titelverbindung erhalten wurden.To a solution of 3,4-difluorophenylacetic acid (ALDRICH CHEMICAL) (10 g) and 2-bromo-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone (lactone 11, step 1) (17.3 g) in acetonitrile (200 mL) at RT was slowly added ET3N (20.2 mL). After 1 h at RT, the mixture was cooled in an ice bath and treated with 17.4 mL of DBU. After 2 h at 0 °C, the mixture was treated with 200 mL of 1 N HCi and the product was extracted with EtOAc, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was applied to the top of a plug of silica gel in a sintered glass funnel, eluted with 75% EtOAc/hexane to give 10 g of the title compound after evaporation of the solvent and swirling in EtOAc.

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂F₂O₄S

C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15

Gefunden: C, 58,02; H, 3,51; S, 9,35Found: C, 58.02; H, 3.51; S, 9.35

LACTON 5LACTONE 5 3-(2,6-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2,6-Difluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂F₂O₄S

C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15

Gefunden: C, 58,18; H, 3,50; S, 9,44Found: C, 58.18; H, 3.50; S, 9.44

LACTON 6LACTONE 6 3-(2,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2,5-Difluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂F₂O₄S

C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15

Gefunden: C, 58,89; H, 3,51; S, 9,11Found: C, 58.89; H, 3.51; S, 9.11

LACTON 7LACTONE 7 3-(3,5-Difluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,5-Difluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;F&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂F₂O₄S

C, 58,28; H, 3,45; S, 9,15C, 58.28; H, 3.45; S, 9.15

Gefunden: C, 58,27; H, 3,62; S, 9,32Found: C, 58.27; H, 3.62; S, 9.32

LACTON 8LACTONE 8 3-(4-Bromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(4-Bromophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;BrO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₃BrO₄S

C, 51,94; H, 3,33; S, 8,16C, 51.94; H, 3.33; S, 8.16

Gefunden: C, 51,76; H, 3,42; S, 8,21Found: C, 51.76; H, 3.42; S, 8.21

LACTON 9LACTONE 9 3-(4-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanon3-(4-Chlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (4H, m), 5,16 (2H, s), 3,06, (3H, s).1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) ? 7.93 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.35 (4H, m), 5.16 (2H, s), 3.06, (3H, s).

LACTON 10LACTONE 10 4-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon4-(4-Methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;O&sub5;SAnalysis calculated for C₁₈₋H₁₆O₅S

C, 62,78; H, 4,68; S, 9,31C, 62.78; H, 4.68; S, 9.31

Gefunden: C, 62,75; H, 4,72; S, 9,39Found: C, 62.75; H, 4.72; S, 9.39

LACTON 11LACTONE 11 3-(4-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(4-Fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone Schritt 1 : 2-Brom-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanonStep 1 : 2-Bromo-1-(4-(methylsulfonyl)phenyl)ethanone

Zu einer Lösung von 197 g 4-(Methylthio)acetophenon (Ref.: JACS, 1952, 74, S. 5475) in 700 ml MeOH und 3500 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 881 g MMPP über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Nach 3 Stunden bei RT wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit 2 l gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und 1 l Salzlösung gewaschen. Die wäßrige Phase wurde ferner mit 2 l CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingeengt, um 240 g 4-(Methylsulfonyl)acetophenon als einen weißen Feststoff zu ergeben.To a solution of 197 g of 4-(methylthio)acetophenone (ref: JACS, 1952, 74, p. 5475) in 700 mL of MeOH and 3500 mL of CH2Cl2 was added 881 g of MMPP over a period of 30 min. After 3 h at RT, the reaction mixture was filtered and the filtrate washed with 2 L of saturated aqueous NaHCO3 solution and 1 L of brine. The aqueous phase was further extracted with 2 L of CH2Cl2. The combined extracts were dried over Na2SO4, concentrated to give 240 g of 4-(methylsulfonyl)acetophenone as a white solid.

Zu einer gekühlten (-5ºC) Lösung von 174 g 4-(Methylsulfonyl)acetophenon in 2,5 l CHCl&sub3; wurden 20 mg AlCl&sub3; zugegeben, gefolgt von einer Lösung von 40 ml Br&sub2; in 300 ml CHCl&sub3;. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 1,5 l H&sub2;O behandelt und das CHCl&sub3; abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 1 l EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde aus 50/50 EtOAc/Hexan umkristallisiert, um 210 g der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben.To a cooled (-5 °C) solution of 174 g of 4-(methylsulfonyl)acetophenone in 2.5 L of CHCl3 was added 20 mg of AlCl3, followed by a solution of 40 mL of Br2 in 300 mL of CHCl3. The reaction mixture was then treated with 1.5 L of H2O and the CHCl3 was separated. The aqueous layer was extracted with 1 L of EtOAc. The combined extracts were dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was recrystallized from 50/50 EtOAc/hexane to give 210 g of the title compound as a white solid.

Schritt 2:Step 2:

Zu dem Produkt aus Schritt 1 (216 mg), das in Acetonitril (4 ml) gelöst war, wurde Et&sub3;N (0,26 ml) zugegeben, gefolgt von 4-Fluorphenylessigsäure (102 mg). Nach 1,5 Stunden bei RT wurden 0,23 ml DBU zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde weitere 45 Minuten lang gerührt und dann mit 5 ml 1 N HCl behandelt. Das Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie (40% EtOAc in Hexan) gereinigt, um 150 mg der Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben.To the product from step 1 (216 mg) dissolved in acetonitrile (4 After the reaction mixture was dissolved in 100 ml of ethyl acetate (30% EtOAc in hexane), Et3N (0.26 ml) was added, followed by 4-fluorophenylacetic acid (102 mg). After 1.5 h at rt, 0.23 ml of DBU was added. The reaction mixture was stirred for an additional 45 min and then treated with 5 ml of 1 N HCl. The product was extracted with EtOAc, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography (40% EtOAc in hexane) to give 150 mg of the title compound as a solid.

¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 3,15 (3H, s), 5,36 (3H, s), 7,18 (2H, J = 8,9 Hz, t), 7,46 (2H, m), 7,7 (2H, J = 8,65 Hz, d), 7,97 (2H, J = 8,68, d).1 H-NMR (CD3 COCD3 ) ? 3.15 (3H, s), 5.36 (3H, s), 7.18 (2H, J = 8.9 Hz, t), 7.46 (2H, m), 7.7 (2H, J = 8.65 Hz, d), 7.97 (2H, J = 8.68, d).

LACTON 12LACTONE 12 3-(2-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2-Chlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₃ClO₄S

C, 58,54; H, 3,76; S, 9,19C, 58.54; H, 3.76; S, 9.19

Gefunden: C, 58,59; H, 3,80; S, 9,37Found: C, 58.59; H, 3.80; S, 9.37

LACTON 13LACTONE 13 3-(2-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(2-Bromo-4-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂BrFO₄S

C, 49,75; H, 2,93C, 49.75; H, 2.93

Gefunden: C, 49,75; H, 3,01Found: C, 49.75; H, 3.01

LACTON 14LACTONE 14 3-(2-Brom-4-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(2-Bromo-4-chlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 7,95 (2H, d), 7,85 (1H, d), 7,63 (2H, dd), 7,55 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 5,50 (2H, s), 3,15 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 7.95 (2H, d), 7.85 (1H, d), 7.63 (2H, dd), 7.55 (1H, dd), 7.45 (1H, d), 5.50 (2H, s), 3.15 (3H, s)

LACTON 15LACTONE 15 3-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Chloro-2-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,50-7,30 (3H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.50-7.30 (3H, m), 5.35 (2H, s), 3.15 (3H, s)

LACTON 16LACTONE 16 3-(3-Brom-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonylYohenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonylYohenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂BrFO₄S

C, 49,75; H, 2,93C, 49.75; H, 2.93

Gefunden: C, 49,44; H, 2,98Found: C, 49.44; H, 2.98

LACTON 17LACTONE 17 3-(3-Chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3-Chlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₃ClO₄S

C, 58,54; H, 3,76C, 58.54; H, 3.76

Gefunden: C, 58,29; H, 3,76Found: C, 58.29; H, 3.76

LACTON 18LACTONE 18 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂ClFO₄S

C, 55,67; H, 3,30C, 55.67; H, 3.30

Gefunden: C, 55,67; H, 3,26Found: C, 55.67; H, 3.26

LACTON 19LACTONE 19 3-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2,4-Dichlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂Cl₂O₄S

C, 53,28; H, 3,16; S, 8,37C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37

Gefunden: C, 52,89; H, 3,23; S, 8,58Found: C, 52.89; H, 3.23; S, 8.58

LACTON 20LACTONE 20 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,4-Dichlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂Cl₂O₄S

C, 53,28; H, 3,16; S, 8,37C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37

Gefunden: C, 53,07; H, 3,32; S, 8,51Found: C, 53.07; H, 3.32; S, 8.51

LACTON 21LACTONE 21 3-(2,6-Dichlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2,6-Dichlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂Cl₂O₄S

C, 53,28; H, 3,16; S, 8,37C, 53.28; H, 3.16; S, 8.37

Gefunden: C, 52,99; H, 3,22; S, 8,54Found: C, 52.99; H, 3.22; S, 8.54

LACTON 22LACTONE 22 3-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,60 (1H, d), 7,25-7,40 (2H, m), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.25-7.40 (2H, m), 5.35 (2H, s), 3.15 (3H, s)

LACTON 23LACTONE 23 3-(4-Trifluormethylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Trifluoromethylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 8,10 (2H, d), 7,82-7,93 (4H, m), 7,75 (2H, d), 5,55 (2H, s), 3,30 (3H, s)1 H-NMR (CD3 COCD3 ) ? 8.10 (2H, d), 7.82-7.93 (4H, m), 7.75 (2H, d), 5.55 (2H, s), 3.30 (3H, s)

LACTON 24LACTONE 24 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Fluoro-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;FO&sub5;SAnalysis calculated for C₁₈₋H₁₅FO₅S

C, 59,66; H, 4,17C, 59.66; H, 4.17

Gefunden: C, 59,92; H, 4,37Found: C, 59.92; H, 4.37

LACTON 25LACTONE 25 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClO&sub5;SAnalysis calculated for C₁₈₋H₁₅ClO₅S

C, 57,07; H, 3,99C, 57.07; H, 3.99

Gefunden: C, 57,29; H, 4,15Found: C, 57.29; H, 4.15

LACTON 26LACTONE 26 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Bromo-4-methoxyphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;BrO&sub5;SAnalysis calculated for C₁₈₋H₁₅BrO₅S

C, 51,08; H, 3,57C, 51.08; H, 3.57

Gefunden: C, 51,38; H, 3,62Found: C, 51.38; H, 3.62

LACTON 27LACTONE 27 3-(2-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(2-Fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;FO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₃FO₄S

C, 61,44; H, 3,94C, 61.44; H, 3.94

Gefunden: C, 61,13; H, 3,85Found: C, 61.13; H, 3.85

LACTON 28LACTONE 28 3-(4-Methylthiophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(4-Methylthiophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,35 (2H, d), 7,25 (2H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,55 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.25 (2H, d), 5.35 (2H, s), 3.15 (3H , s), 2.55 (3H, s)

LACTON 29LACTONE 29 3-(3-Fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3-Fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) &delta; 7,93 (2H, d), 7,49 (2H, d), 7,35 (1H, m), 7,12 (3H, m), 5,18 (2H, s), 3,06 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) ? 7.93 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.35 (1H, m), 7.12 (3H, m), 5.18 (2H, s), 3.06 (3H , s)

LACTON 30LACTONE 30 3-12-Chlor-6-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-12-Chloro-6-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 8,0 (2H, d), 7,70 (2H, d), 7,55-7,65 (1H, m), 7,40 (1H, d), 7,30 (1H, m), 5,60 (2H, s), 3,15 (3H, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 8.0 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.55-7.65 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, m), 5 .60 (2H, s), 3.15 (3H, s)

LACTON 31LACTONE 31 3-(3-Brom-4-methylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Bromo-4-methylphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;BrO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₈₋H₁₅BrO₄S

C, 53,08; H, 3,71C, 53.08; H, 3.71

Gefunden: C, 53,06; H, 3,83Found: C, 53.06; H, 3.83

LACTON 32LACTONE 32 3-(4-Brom-2-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Bromo-2-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂BrFO₄S

C, 49,65; H, 2,94C, 49.65; H, 2.94

Gefunden: C, 49,76; H, 3,00Found: C, 49.76; H, 3.00

LACTON 33LACTONE 33 3-(3,4-Dibromphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,4-Dibromophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (300 MHz, Aceton-d&sub6;) &delta; 8,0 (2H, d), 7,80 (1H, d), 7,75 (3H, m), 7,25 (1H, d), 5,35 (2H, s), 3,15 (sH, s)1 H-NMR (300 MHz, acetone-d6 ) ? 8.0 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.75 (3H, m), 7.25 (1H, d), 5.35 (2H, s), 3.15 (sH , s)

LACTON 34LACTONE 34 3-(4-Chlor-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂ClFO₄S

C, 55,67; H, 3,30C, 55.67; H, 3.30

Gefunden: C, 55,45; H, 3,30Found: C, 55.45; H, 3.30

LACTON 35LACTONE 35 3-(4-Brom-3-fluorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Bromo-3-fluorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrFO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂BrFO₄S

C, 49,66; H, 2,94; S, 7,80C, 49.66; H, 2.94; S, 7.80

Gefunden: C, 49,79; H, 3,01; S, 7,51Found: C, 49.79; H, 3.01; S, 7.51

LACTON 36LACTONE 36 3-(4-Brom-2-chlorphenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(4-Bromo-2-chlorophenyl)-4-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;BrClO&sub4;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₂BrClO₄S

C, 47,74; H, 2,83; S, 7,50C, 47.74; H, 2.83; S, 7.50

Gefunden: C, 47,92; H, 2,84; S, 7,42Found: C, 47.92; H, 2.84; S, 7.42

LACTON 37LACTONE 37 3-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,4-Dichlorophenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 7,92 (2H, dd), 7,64 (3H, dm), 7,60 (1H, dd), 7,32 (1H, dd), 6,70 (1H, br. s), 5,38 (2H, s)1 H-NMR (400 MHz, CD3 COCD3 ) ? 7.92 (2H, dd), 7.64 (3H, dm), 7.60 (1H, dd), 7.32 (1H, dd), 6.70 (1H, br. s), 5.38 (2H, s)

LACTON 38LACTONE 38 3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanon3-(3,4-Difluorophenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

¹H-NMR (400 MHz, CD&sub3;COCD&sub3;) &delta; 7,92 (2H, dd), 7,64 (2H, dd), 7,30-7,45 (2H, m), 7,22 (1H, m), 6,68 (2H, br. s), 5,37 (2H, s)1 H-NMR (400 MHz, CD3 COCD3 ) ? 7.92 (2H, dd), 7.64 (2H, dd), 7.30-7.45 (2H, m), 7.22 (1H, m), 6.68 (2H, br. s) , 5.37 (2H, s)

LACTON 39LACTONE 39 3-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Chloro-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;ClNO&sub5;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₄ClNO₅S

C, 53,76; H, 3,72; N, 3,69C, 53.76; H, 3.72; N, 3.69

Gefunden: C, 53,32; H, 3,84; N, 3,59Found: C, 53.32; H, 3.84; N, 3.59

MS (DCI, CH&sub4;) berechnet für M&spplus;, 379MS (DCI, CH₄) calcd for M⁺, 379

Gefunden für M&spplus; + 1, 380Found for M+ + 1, 380

LACTON 40LACTONE 40 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)- furanon3-(3-Bromo-4-methoxyphenyl)-4-(4-(aminosulfonyl)phenyl)-2-(5H)-furanone

Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;BrNO&sub5;SAnalysis calculated for C₁₇H₁₄BrNO₅S

C, 48,13; H, 3,33; N, 3,30C, 48.13; H, 3.33; N, 3.30

Gefunden: C, 48,26; H, 3,40; N, 3,28Found: C, 48.26; H, 3.40; N, 3.28

MS (DCI, CH&sub4;) berechnet für M&spplus;, 423MS (DCI, CH₄) calcd for M⁺, 423

Gefunden für M&spplus; + 1, 424Found for M+ + 1, 424

BEISPIEL 6 (Verbindung 10)EXAMPLE 6 (Compound 10) (Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2-BUTEN-1,4- DIOL(Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-(3,4-DIFLUOROPHENYL)-2-BUTENE-1,4-DIOL

Eine Lösung von DIBAL (185 ml, 1M in Toluol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Lacton 4 (20 g in 800 ml THF) bei 0ºC zugegeben. Nach 90minütigem Rühren bei 0ºC und 18 Stunden lang bei RT wurde die Mischung erneut auf 0ºC abgekühlt und tropfenweise mit 100 ml 1M Natriumkaliumtartrat versetzt. Das Produkt wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Filtration und das Einengen ergaben die Titelverbindung (20 g) als einen farblosen Sirup.A solution of DIBAL (185 ml, 1M in toluene) was added dropwise to a solution of lactone 4 (20 g in 800 ml THF) at 0 °C. After stirring at 0 °C for 90 min and at RT for 18 h, the mixture was again cooled to 0 °C and 100 ml of 1M sodium potassium tartrate was added dropwise. The product was extracted with ethyl acetate (200 ml) and dried over MgSO4. The Filtration and concentration gave the title compound (20 g) as a colorless syrup.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 7,73 (2H, d), 7,38 (2H, d), 7,05 (2H, m), 6,85 (1H, m), 4,60 (4H, d), 4,10 (2H, br.), 3,05 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 7.73 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.05 (2H, m), 6.85 (1H, m), 4.60 (4H, d), 4.10 (2H , br.), 3.05 (3H, s).

BEISPIEL 7 (Verbindung 11)EXAMPLE 7 (Compound 11) (Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2-BUTEN-1,4- DIOL-1-ACETAT(Z)-2-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-3-(3,4-DIFLUOROPHENYL)-2-BUTENE-1,4-DIOL-1-ACETATE

Eine Lösung von Acetylchlorid (4,8 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Diols aus Beispiel 10 (21,6 g), Et&sub3;N (17,4 ml) und DMAP (1,0 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (2,0 l) bei 0ºC zugegeben. Nach 15minütigem Rühren wurde 1 N HCl (300 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 1 : 1 EtOAc/Toluol gereinigt, um 5,9 g der Titelverbindung als einen Sirup, gefolgt von 5,9 g ihres Regioisomers als einen Sirup, zu ergeben.A solution of acetyl chloride (4.8 g) in CH2Cl2 (10 mL) was added dropwise to a solution of the diol from Example 10 (21.6 g), Et3N (17.4 mL) and DMAP (1.0 g) in CH2Cl2 (2.0 L) at 0 °C. After stirring for 15 min, 1 N HCl (300 mL) was added and the organic layer was separated, dried over MgSO4 and concentrated. The residue was purified by flash chromatography with 1:1 EtOAc/toluene to give 5.9 g of the title compound as a syrup followed by 5.9 g of its regioisomer as a syrup.

¹H-NMR (Aceton-d&sub6;) &delta; 7,75 (2H, d), 7,37 (2H, d), 7,10 (2H, m), 6,85 (1H, m), 5,18 (2H, s), 4,62 (2H, d), 4,15 (1H, t), 3,05 (3H, s), 1,93 (3H, s).1 H-NMR (acetone-d6 ) ? 7.75 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.10 (2H, m), 6.85 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.62 (2H , d), 4.15 (1H, t), 3.05 (3H, s), 1.93 (3H, s).

BEISPIEL 8 (Verbindung 12)EXAMPLE 8 (Compound 12) (Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2- BUTENAL(Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2-BUTENAL

Eine Mischung des Acetats aus Beispiel 11 (5,4 g) und MnO&sub2; (4,3 g) in EtOAc wurde 18 Stunden lang bei RT gerührt und anschließend durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 3,6 g der Titelverbindung als einen gelben Sirup zu ergeben.A mixture of the acetate from Example 11 (5.4 g) and MnO2 (4.3 g) in EtOAc was stirred at RT for 18 h and then filtered through a pad of celite. The filtrate was concentrated to give 3.6 g of the title compound as a yellow syrup.

¹H-NMR (Aceton -d&sub6;) &delta; 10,52 (1H, s), 7,85 (2H, d), 7,52 (2H, d), 7,10 (2H, m), 6,78 (1H, m), 5,63 (2H, s), 3,05 (3H, s), 1,95 (3H, s).1 H-NMR (acetone -d6 ) ? 10.52 (1H, s), 7.85 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.10 (2H, m), 6.78 (1H, m), 5.63 (2H , s), 3.05 (3H, s), 1.95 (3H, s).

BEISPIEL 9 (Verbindung 13a)EXAMPLE 9 (Compound 13a) (Z)-4-ACETOXY-3-(4-METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2- BUTENSÄURE(Z)-4-ACETOXY-3-(4-METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2- BUTENEIC ACID

Zu einer Lösung des Aldehyds aus Beispiel 12 (3,6 g), 2- Methyl-2-buten (36 ml), THF (54 ml) und t-BuOH (180 ml) wurde eine Lösung von NaClO&sub2; (7,3 g) und NaH&sub2;PO&sub4; (8,6 g) in 1120 (108 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei RT gerührt. Die obere organische Schicht wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (50 ml) erneut gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und erneut eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie mit 1 : 1 EtOAc/Hexan, das 5% Essigsäure enthielt, gereinigt, um 1,3 g der Titelverbindung zu ergeben, Schmp. 133- 134ºC.To a solution of the aldehyde from Example 12 (3.6 g), 2-methyl-2-butene (36 mL), THF (54 mL), and t-BuOH (180 mL) was added a solution of NaClO2 (7.3 g) and NaH2PO4 (8.6 g) in 1120 (108 mL). The mixture was stirred at RT for 1 h. The upper organic layer was separated and concentrated. The residue was redissolved in EtOAc (50 mL), dried over MgSO4, filtered, and reconcentrated. The residue was purified by flash chromatography with 1:1 EtOAc/hexane containing 5% acetic acid to give 1.3 g of the title compound, mp 133-134 °C.

Analyse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;F&sub2;SO&sub6;Analysis calculated for C₁�9H₁₆F₂SO₆

C, 55,60; H, 3,92; F, 9,25; S, 7,81C, 55.60; H, 3.92; F, 9.25; S, 7.81

Gefunden: C, 55,31; H, 4,00; F, 8,86; S, 8,04Found: C, 55.31; H, 4.00; F, 8.86; S, 8.04

BEISPIEL 10 (Verbindung 13b)EXAMPLE 10 (Compound 13b) (Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2- BUTENSÄURE-NATRIUMSALZ(Z)-4-ACETOXY-3-(4-(METHYLSULFONYL)PHENYL)-2-(3,4-DIFLUORPHENYL)-2- BUTENIC ACID SODIUM SALT

Eine Mischung aus der Säure von Beispiel 13a (1,18 g), NaHCO&sub3; (243 mg) und H&sub2;O (75 ml) wurde 30 Minuten lang mit Ultraschall behandelt und durch einen Sinterglastrichter filtriert, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde gefroren und gefriergetrocknet, um 1,1 g der Titelverbindung als ein weißes Pulver zu ergeben.A mixture of the acid from Example 13a (1.18 g), NaHCO₃ (243 mg) and H₂O (75 ml) was ultrasonicated for 30 minutes and filtered through a sintered glass funnel to obtain a clear solution. The solution was frozen and freeze-dried to give 1.1 g of the title compound as a white powder.

¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 7,68 (2H, d), 7,28 (2H, d), 7,20 (1H, m), 7,10 (1H, m), 6,68 (1H, m), 5,08 (2H, s), 3,15 (3H, s), 1,85 (3H, s).1 H-NMR (DMSO-d6 ) ? 7.68 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.20 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.68 (1H, m), 5.08 (2H , s), 3.15 (3H, s), 1.85 (3H, s).

Claims (14)

1. Eine Verbindung der Formel I 1. A compound of formula I oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worinor pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein XX (a) CO&sub2;OH ,(a) CO₂OH , (b) CHO,(b) CHO, (c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or (d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;, YY (a) CH&sub2;OH oder(a) CH₂OH or (b) CH&sub2;OCOR&sup5; ist,(b) CH₂OCOR�sup5;, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of (a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)(NH)CH&sub3;,(d) S(O)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH&sub2;,(e) S(O)(NH)NH2, (f) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃, (g) P(O)(CH&sub3;)OH und(g) P(O)(CH₃)OH and (h) P(O)(CH&sub3;)NH&sub2;,(h) P(O)(CH₃)NH₂, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (a) Wasserstoff,(a) hydrogen, (b) Halogen,(b) halogens, (c) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(c) C1-6 alkoxy, (d) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,(d) C1-6 alkylthio, (e) CN,(e) CN, (f) CF&sub3;,(f) CF3, (g) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(g) C1-6 alkyl, (h) N&sub3;,(h) N₃, R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(b) C1-6 alkyl, R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff,(a) hydrogen, (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(b) C1-6 alkyl, (c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from (1) Wasserstoff,(1) Hydrogen, (2) Halogen,(2) Halogens, (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl, (4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy, (5) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio,(5) C1-6 alkylthio, (6) OH,(6) OH, (7) CN,(7) CN, (8) CF&sub3; und(8) CF₃ and (9) CO&sub2;R&sup4;,(9) CO₂R�sup4;, mit der Maßgabe, daß die Verbindung anders ist als 2-(4- Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten.with the proviso that the compound is other than 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene. 2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin2. A compound according to claim 1, wherein XX (a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH, (b) CHO,(b) CHO, (c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or (d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;, YY (a) CH&sub2;OH oder(a) CH₂OH or (b) CH&sub2;OCOR&sup5; ist,(b) CH₂OCOR�sup5;, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of (a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)(NH)CH&sub3;,(d) S(O)(NH)CH3, (e) S(O)(NH)NH&sub2; und(e) S(O)(NH)NH₂ and (f) S(O)(NH)NHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)(NH)NHC(O)CF₃, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (a) Wasserstoff,(a) hydrogen, (b) Fluor, Chlor oder Brom,(b) fluorine, chlorine or bromine, (c) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,(c) C1-4 alkoxy, (d) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,(d) C1-4 alkylthio, (e) CN,(e) CN, (f) CF&sub3; und(f) CF₃ and (9) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(9) C1-4 alkyl, R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl, R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff,(a) hydrogen, (b) C&sub1;&sub4;-Alkyl,(b) C₁₄alkyl, (c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from (1) Wasserstoff,(1) Hydrogen, (2) Halogen,(2) Halogens, (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl, (4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy, (5) OH und(5) OH and (6) CO&sub2;R&sup4;.(6) CO₂R⁴. 3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, worin:3. A compound according to claim 2, wherein: XX (a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH, (b) CHO,(b) CHO, (c) CO&sub2;H oder(c) CO₂H or (d) CO&sub2;R&sup4; ist,(d) CO₂R�sup4;, Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of (a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)&sub2;NHC(O)CF&sub3;,(c) S(O)₂NHC(O)CF₃, (d) S(O)NHCH&sub3;,(d) S(O)NHCH3, (e) S(O)NHNH&sub2; und(e) S(O)NHNH₂ and (f) S(O)NHNHC(O)CF&sub3;,(f) S(O)NHNHC(O)CF₃, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (1) Wasserstoff,(1) Hydrogen, (2) Fluor, Chlor und Brom,(2) Fluorine, chlorine and bromine, (3) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy,(3) C1-4 alkoxy, (4) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio,(4) C1-4 alkylthio, (5) CN,(5) CN, (6) CF&sub3;,(6) CF3, (7) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl und(7) C1-4 alkyl and (8) N&sub3;,(8) N3, R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl, R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff,(a) hydrogen, (b) C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl,(b) C1-4 alkyl, (c) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(c) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from (1) Wasserstoff,(1) Hydrogen, (2) Halogen,(2) Halogens, (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(3) C1-6 alkyl, (4) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(4) C1-6 alkoxy, (5) OH,(5) OH, (6) CO&sub2;R&sup4;.(6) CO₂R⁴. 4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin:4. A compound according to claim 3, wherein: XX (a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH, (b) CHO oder(b) CHO or (c) CO&sub2;H ist,(c) CO₂H, Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of (a) S(O)&sub2;CH&sub3;,(a) S(O)₂CH₃, (b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂, (c) S(O)NHCH&sub3;,(c) S(O)NHCH3, (d) S(O)NHNH&sub2;, und(d) S(O)NHNH₂, and R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (1) Wasserstoff und(1) Hydrogen and (2) Fluor, Chlor oder Brom,(2) fluorine, chlorine or bromine, R&sup4; Wasserstoff ist undR4 is hydrogen and R&sup5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.R&sup5; C1-3 alkyl. 5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 4, worin:5. A compound according to claim 4, wherein: XX (a) CH&sub2;OH,(a) CH₂OH, (b) CHO oder(b) CHO or (c) CO&sub2;H ist,(c) CO₂H, Y CH&sub2;OH oder CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y CH2 OH or CH2 OCOR5 is, R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR¹ is selected from the group consisting of (a) S(O)&sub2;CH&sub3; und(a) S(O)₂CH₃ and (b) S(O)&sub2;NH&sub2;,(b) S(O)₂NH₂, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (1) Wasserstoff und(1) Hydrogen and (2) Fluor, Chlor oder Brom,(2) fluorine, chlorine or bromine, R&sup4; Wasserstoff ist undR4 is hydrogen and R&sup5; C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist.R&sup5; C1-3 alkyl. 6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, worin:6. A compound according to claim 1, wherein: X CO&sub2;R&sup4; ist,X is CO₂R�sup4, Y CH&sub2;OCOR&sup5; ist,Y is CH₂OCOR�sup5; R¹ S(O)&sub2;CH&sub3; ist,R¹ is S(O)₂CH₃, R² und R³ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend ausR² and R³ are each independently selected from the group consisting of (a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and (b) Halogen,(b) halogens, R&sup4; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR4 is selected from the group consisting of (a) Wasserstoff und(a) Hydrogen and (b) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl,(b) C1-6 alkyl, R&sup5; ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend ausR&sup5; is selected from the group consisting of (a) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und(a) C1-6 alkyl and (b) mono- oder disubstituiertem Phenyl, worin der Substituent ausgewählt ist aus(b) mono- or disubstituted phenyl, wherein the substituent is selected from (1) Wasserstoff,(1) Hydrogen, (2) Halogen,(2) Halogens, (3) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy,(3) C1-6 alkoxy, (4) OH.(4) OH. 7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus7. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of (a) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2-buten-1,4-diol,(a) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2-butene-1,4-diol, (b) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2-buten-1,4-diol-1- acetat,(b) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-phenyl-2-butene-1,4-diol-1-acetate, (c) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2- butenal,(c) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-butenal, (d) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2- butensäure und(d) (Z)-4-acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-butenoic acid and (e) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2- butensäuremethylester.(e) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-phenyl-2-butenoic acid methyl ester. 8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ia 8. A compound according to claim 1 of formula Ia worin wherein 9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ib 9. A compound according to claim 1 of formula Ib worin wherein 10. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine nichttoxische therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 oder 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4- methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.10. A pharmaceutical composition comprising a nontoxic therapeutically effective amount of a compound according to claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene and a pharmaceutically acceptable carrier. 11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:11. A compound according to claim 1 selected from the group consisting of: (a) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorphenyl)- 2-buten-1, 4-diol,(a) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-butene-1,4-diol, (b) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorphenyl)- 2-buten-1,4-diol-1-acetat,(b) (Z)-2-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-butene-1,4-diol-1-acetate, (c) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4- difluorphenyl)-2-butenal,(c) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4-difluorophenyl)-2-butenal, (d) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4- difluorphenyl)-2-butensäure und(d) (Z)-4-acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4- difluorophenyl)-2-butenoic acid and (e) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4- difluorphenyl)-2-butensäurenatriumsalz.(e) (Z)-4-Acetoxy-3-(4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(3,4-difluorophenyl)-2-butenoic acid sodium salt. 12. Ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel (I), wie sie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 definiert ist, oder der Verbindung 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]- 1,4-dihydroxy-2-buten.12. A pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula (I) as defined in claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6, or of the compound 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]- 1,4-dihydroxy-2-butene. 13. Eine wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 definierte Verbindung der Formel (I) oder 2-(4-Fluorphenyl)-3-[(4- methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungserkrankung, die auf eine Behandlung mit einem nichtsteroidalen Antiphlogistikum anspricht.13. A compound of formula (I) as defined in claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of inflammatory disease responsive to treatment with a non-steroidal anti-inflammatory drug. 14. Die Verwendung einer wie in Anspruch 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 definierten Verbindung der Formel (I) oder von 2-(4-Fluorphenyl)-3- [(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-buten oder eines pharma zeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung cyclooxygenasevermittelter Erkrankungen, die vorteilhafterweise durch einen Wirkstoff behandelt werden, der selektiv COX-2 bevorzugt gegenüber COX-1 inhibiert.14. The use of a compound of formula (I) as defined in claim 1, 2, 3, 4, 5 or 6 or of 2-(4-fluorophenyl)-3-[(4-methylsulfonyl)phenyl]-1,4-dihydroxy-2-butene or a pharmaceutical a therapeutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of cyclooxygenase-mediated diseases which are advantageously treated by an agent which selectively inhibits COX-2 preferentially to COX-1.
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