DE69116123T2

DE69116123T2 - Composition containing azaribine

Info

Publication number: DE69116123T2
Application number: DE1991616123
Authority: DE
Inventors: William Dr Drell
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1991-01-14
Filing date: 1991-01-14
Publication date: 1996-07-18
Anticipated expiration: 2011-01-15
Also published as: ATE132371T1; DE69116123D1

Description

Die Erfindung betrifft die Behandlung von auf Azaribin ansprechenden Krankheiten und insbesondere die Behandlung von auf Azaribin ansprechenden Erkrankungen bei Patienten, die nach oraler Verabreichung von Azaribin einen schweren Pyridoxalphosphatmangel zeigen.The invention relates to the treatment of azaribine-responsive diseases and in particular to the treatment of azaribine-responsive diseases in patients who exhibit severe pyridoxal phosphate deficiency following oral administration of azaribine.

Azaribin (2',3',5'-Triacetat-6-azauridin) hat sich bei oraler Verabreichung als wirksam zur Behandlung von Psoriasis, Arthropathia psoriatica, Polycythaemia vera, Mycosis fungoides und Choriokarzinomen erwiesen. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen, nämlich einer lebensbedrohenden Thromboembolie bei bis zu vier Prozent der behandelten Patienten, wurde das Medikament von der Food and Drug Administration (FDA) vom Markt genommen.Azaribine (2',3',5'-triacetate-6-azauridine) has been shown to be effective in treating psoriasis, psoriatic arthropathy, polycythemia vera, mycosis fungoides and choriocarcinoma when administered orally. Due to serious side effects, namely life-threatening thromboembolism in up to four percent of treated patients, the drug was withdrawn from the market by the Food and Drug Administration (FDA).

Beim Menschen sowie beim Kaninchen wurde beobachtet, daß die orale Verabreichung von Azaribin zu einem ausgeprägten Pyridoxalphosphatmangel und zu einem anomal hohen Homocysteinspiegel führt, von denen angenommen wird, daß hier ein Zusammenhang mit den thromboseerzeugenden Nebenwirkungen des Medikaments besteht. Es ist auch nachgewiesen worden, daß ein schwerer Pyridoxalphosphatmangel ebenso wie die Homocysteinaemie beim Kaninchen durch die gleichzeitige Gabe von Pyridoxin verhindert oder zumindest vermindert werden kann.In humans and rabbits, oral administration of azaribine has been observed to result in severe pyridoxal phosphate deficiency and abnormally high homocysteine levels, which are thought to be related to the drug's thrombotic side effects. It has also been demonstrated that severe pyridoxal phosphate deficiency and homocysteinemia in rabbits can be prevented or at least reduced by the simultaneous administration of pyridoxine.

Der Wirkmechanismus zwischen Azaribin und Pyridoxalphosphat ist unbekannt, wird jedoch zurückgeführt auf eine Wechselwirkung mit Pyridoxalphosphatcoenzymen, die für die ordnungsgemäße Metabolisierung akkumulierter Aminosäuren wesentlich sind. Es ist nachgewiesen worden, daß sich Homocystein bei Schweinen, deren Futter zu wenig Vitamin B&sub6; enthält, akkumuliert. Es ist vermutet worden, daß sich ein Katabolit von 6-Azauridin, der Wirksubstanz des Medikaments, die durch Hydrolyse von Azaribin nach dessen Absorption gebildet wird, durch Spaltung des Triazinrings von 6-Azauridin ergibt. Es ist behauptet worden, daß dieser Katabolit ein Hydrazin- oder ein Semicarbazidderivat sei, das bereitwillig und schnell mit Pyridoxalphosphat reagieren kann, was zu einem schweren Mangel führt.The mechanism of action between azaribine and pyridoxal phosphate is unknown, but is thought to involve an interaction with pyridoxal phosphate coenzymes, which are essential for the proper metabolism of accumulated amino acids. Homocysteine has been shown to accumulate in pigs fed a diet that is deficient in vitamin B6. It has been suggested that a catabolite of 6-azauridine, the active ingredient of the drug, formed by hydrolysis of azaribine after its absorption, results from cleavage of the triazine ring of 6-azauridine. It has been suggested that this catabolite is a hydrazine or semicarbazide derivative that can readily and rapidly react with pyridoxal phosphate, causing severe deficiency.

Es ist gefunden worden, daß sich bei Verabreichung von Azaribin in einer magensaftresistenten Formulierung kein schwerer Pyridoxalphosphatmangel und keine Homocysteinaemie entwickeln. Demgemäß stellt die Erfindung eine chemische Formulierung und ein Verfahren zur Behandlung auf Azaribin ansprechender Krankheiten, einschließlich Psoriasis, Arthropathia psoriatica, Polycythaemia vera, Mycosis fungoides und Choriokarzinom, bei Patienten zur Verfügung, die nach oraler Verabreichung von Azaribin einen schweren Pyridoxalphosphatmangel zeigen.It has been found that when Azaribine is administered in an enteric-coated formulation, severe pyridoxal phosphate deficiency and homocysteinemia do not develop. Accordingly, the invention represents a chemical Formulation and method of treating azaribine-responsive diseases, including psoriasis, psoriatic arthropathy, polycythemia vera, mycosis fungoides, and choriocarcinoma, in patients who demonstrate severe pyridoxal phosphate deficiency following oral administration of azaribine.

Die chemische Formulierung umfaßt eine im allgemeinen feste Zusammensetzung, die Azaribin enthält, das in einem Schutzüberzug, d.h. einer schichtbildenden Substanz, verkapselt wurde, die selektiv im Verdauungssaft des Intestinums löslich ist. Die Formulierung kann oral in Form von Tabletten, Kapseln oder anderer geeigneter Form verabreicht werden.The chemical formulation comprises a generally solid composition containing azaribine encapsulated in a protective coating, i.e. a coating-forming substance, which is selectively soluble in the digestive juice of the intestine. The formulation can be administered orally in the form of tablets, capsules or other suitable form.

Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung eine Pyridoxinverbindung, die ausgewählt ist aus Pyridoxin, Pyridoxalphosphat, Pyridoxamin, Pyridoxaminphosphat, Pyridoxal, Pyridoxinphosphat und Gemischen davon. Die Pyridoxinverbindung ist vorzugsweise in einer Menge vorhanden, die ausreicht, mindestens etwa 0,001 Mol und vorzugsweise 0,025 Mol der Pyridoxinverbindung pro Mol verabreichtem Azaribin zu liefern.Preferably, the composition contains a pyridoxine compound selected from pyridoxine, pyridoxal phosphate, pyridoxamine, pyridoxamine phosphate, pyridoxal, pyridoxine phosphate, and mixtures thereof. The pyridoxine compound is preferably present in an amount sufficient to provide at least about 0.001 moles, and preferably 0.025 moles, of the pyridoxine compound per mole of azaribine administered.

Die Behandlungsmethode beinhaltet zunächst das Verkapseln von Azaribin in einem Schutzüberzug. Dann wird das verkapselte Azaribin in einer zur Behandlung der Erkrankung ausreichenden Dosis oral an den Patienten verabreicht, der nach oraler Verabreichung nicht verkapselten Azaribins einen schweren Pyridoxalphosphatmangel zeigt. Vorzugsweise wird das Azaribin in einer Menge verabreicht, die ausreicht, zwischen etwa 1,5 und etwa 15 Gramm Azaribin pro Quadratmeter Körperoberfläche pro Tag zur Verfügung zu stellen, und zwar vorzugsweise in zwei oder mehr gleichen Dosen.The method of treatment involves first encapsulating azaribine in a protective coating. Then, the encapsulated azaribine is administered orally in a dose sufficient to treat the condition to the patient who exhibits severe pyridoxal phosphate deficiency after oral administration of non-encapsulated azaribine. Preferably, the azaribine is administered in an amount sufficient to provide between about 1.5 and about 15 grams of azaribine per square meter of body surface area per day, preferably in two or more equal doses.

Die Methode umfaßt vorzugsweise außerdem die Verabreichung einer Pyridoxinverbindung, die innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Verabreichung des Azaribins und vorzugsweise gleichzeitig mit dem Azaribin verabreicht wird. Das Pyridoxalphosphat wird in einer Menge verabreicht, die ausreicht, mindestens 0,0005 Mol, vorzugsweise mindestens etwa 0,001 Mol und noch bevorzugter mindestens etwa 0,025 Mol der Pyridoxinverbindung pro Mol verabreichtem Azaribin zu liefern.The method preferably further comprises administering a pyridoxine compound within 24 hours before or after administration of the azaribine and preferably concurrently with the azaribine. The pyridoxal phosphate is administered in an amount sufficient to provide at least 0.0005 moles, preferably at least about 0.001 moles, and more preferably at least about 0.025 moles of the pyridoxine compound per mole of azaribine administered.

Mit der Erfindung wird eine chemische Formulierung zur Verfügung gestellt, die geeignet ist zur Behandlung von Säugetieren mit Krankheiten, die mit Azaribin behandelt werden können, d.h. Krankheiten, die auf die Verabreichung von Azaribin ansprechen, wenn diese Säugetiere nach oraler Verabreichung von Azaribin einen schweren Pyridoxalphosphatmangel zeigen. Mit Azaribin behandelbare Krankheiten sind beispielsweise Psoriasis, Arthropathia psoriatica, Polycythaemia vera, Mycosis fungoides und Choriokarzinome.The invention provides a chemical formulation suitable for treating mammals with diseases that are sensitive to azaribine can be treated, ie diseases that respond to the administration of azaribine, when these mammals show severe pyridoxal phosphate deficiency after oral administration of azaribine. Diseases that can be treated with azaribine include psoriasis, psoriatic arthropathy, polycythemia vera, mycosis fungoides and choriocarcinomas.

Die chemische Formulierung umfaßt eine im allgemeinen feste Zusammensetzung, die Azaribin enthält, das in einer Schutzbeschichtung verkapselt ist. Im Sinne dieser Beschreibung bedeutet "Azaribin" 6-Azauridintriacetat oder 2',3',5'-Triacetyl-6-azauridin.The chemical formulation comprises a generally solid composition containing azaribine encapsulated in a protective coating. For the purposes of this specification, "azaribine" means 6-azauridine triacetate or 2',3',5'-triacetyl-6-azauridine.

Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung Azaribin in Pulverform, das an eine Trägersubsanz wie Zuckerperlen oder dergleichen gebunden ist. Die Bindung kann mit bekannten Techniken erfolgen. Zur Verkapselung von Träger und Azaribin wird dann ein Schutzüberzug gebildet.Preferably, the composition contains azaribine in powder form bound to a carrier substance such as sugar pearls or the like. The binding can be carried out using known techniques. A protective coating is then formed to encapsulate the carrier and azaribine.

Die Schutzbeschichtung kann aus einer beliebigen geeigneten Zusammensetzung bestehen. Geeignete Schutz beschichtungen sind beispielsweise beschrieben in den US-Patenten 4 311 833 von Namikoshi et al., 4 377 568 von Chopra, 4 385 078 von Onda et al., 4 457 907 von Porter, 4 462 839 von McGinley et al., 4 518 433 von McGinley et al., 4 556 552 von Porter et al., 4 606 909 von Bechgaard et al., 4 615 885 von Nakagame et al. und 4 670 287 von Tsuji, die alle durch Bezugnahme Bestandteil dieser Beschreibung werden.The protective coating may be of any suitable composition. Suitable protective coatings are described, for example, in U.S. Patents 4,311,833 to Namikoshi et al., 4,377,568 to Chopra, 4,385,078 to Onda et al., 4,457,907 to Porter, 4,462,839 to McGinley et al., 4,518,433 to McGinley et al., 4,556,552 to Porter et al., 4,606,909 to Bechgaard et al., 4,615,885 to Nakagame et al., and 4,670,287 to Tsuji, all of which are incorporated by reference.

Bevorzugte Schutzbeschichtungszusammensetzungen sind beispielsweise Alkyl- und Hydroxyalkylcellulosen und ihre aliphatischen Ester, z.B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat; Carboxyalkylcellulosen und ihre Salze, z.B. Carboxymethylethylcellulose; Celluloseacetatphthalat; Polycarboxymethylen und seine Salze und Derivate; Polyvinylalkohol und seine Ester, Polycarboxymethylen-Copolymer mit Natriumformaldehydcarboxylat; acrylische Polymere und Copolymere, z.B. Methacrylsäure-Methylmethacrylsäure-Copolymer und Methacrylsäure-Methylacrylat-Copolymer; Speiseöle wie Erdnußöl, Kokosöl, Olivenöl und gehärtete Pflanzenöle; Polyvinylpyrrolidon; Polyethylenglycol und seine Ester sowie natürliche Produkte wie Schellack.Preferred protective coating compositions are, for example, alkyl and hydroxyalkyl celluloses and their aliphatic esters, e.g. methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, hydroxyethyl ethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxybutyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate and hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate; carboxyalkyl celluloses and their salts, e.g. carboxymethyl ethyl cellulose; cellulose acetate phthalate; polycarboxymethylene and its salts and derivatives; polyvinyl alcohol and its esters, polycarboxymethylene copolymer with sodium formaldehyde carboxylate; acrylic polymers and copolymers, e.g. methacrylic acid-methyl methacrylic acid copolymer and methacrylic acid-methyl acrylate copolymer; edible oils such as peanut oil, coconut oil, olive oil and hydrogenated vegetable oils; polyvinylpyrrolidone; Polyethylene glycol and its esters as well as natural products such as shellac.

Weitere bevorzugte Schutzbeschichtungen sind beispielsweise Polyvinylacetatester, z.B. Polyvinylacetatphthalat; Alkylenglycoletherester von Copolymeren wie partielle Ethylenglycolmonomethyletherester von Ethacrylat-Maleinsäureanhydrid- Copolymer oder Diethylenglycolmonomethyletherester von Methylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, N-Butylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Isobutylacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer oder Ethylacrylat-Maleinsäureanhydrid- Copolymer; und Polypeptide, die im Magenmilieu nicht abgebaut werden, beispielsweise Polyarginin und Polylysin.Further preferred protective coatings are, for example, polyvinyl acetate esters, e.g. polyvinyl acetate phthalate; alkylene glycol ether esters of copolymers such as partial ethylene glycol monomethyl ether esters of ethacrylate-maleic anhydride copolymer or diethylene glycol monomethyl ether esters of methyl acrylate-maleic anhydride copolymer, N-butyl acrylate-maleic anhydride copolymer, isobutyl acrylate-maleic anhydride copolymer or ethyl acrylate-maleic anhydride copolymer; and polypeptides that are not degraded in the gastric environment, for example polyarginine and polylysine.

Je nach Bedarf können Gemische von zwei oder mehr der genannten Verbindungen verwendet werden. Die derzeit bevorzugte Schutzbeschichtung ist Celluloseacetatphthalat.Mixtures of two or more of the above compounds can be used as needed. The currently preferred protective coating is cellulose acetate phthalate.

Das Schutzbeschichtungsmaterial kann mit verschiedenen Korrigenzien, einschließlich Weichmachern, vermischt werden, beispielsweise mit Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dibutylsebacat, Dibutyltartrat, Dibutylmaleat, Dibutylsuccinat und Diethylsuccinat sowie mit inerten Füllstoffen wie Kreide oder Pigmenten.The protective coating material can be mixed with various correctors, including plasticizers, such as triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, diethyl phthalate, dibutyl phthalate, dibutyl sebacate, dibutyl tartrate, dibutyl maleate, dibutyl succinate and diethyl succinate, as well as inert fillers such as chalk or pigments.

Zusammensetzung und Dicke der Beschichtung können so gewählt werden, daß die Beschichtung sich sofort bei Berührung mit den Verdauungssäften des Dünndarms auflöst. Alternativ können Zusammensetzung und Dicke der Beschichtung so gewählt werden, daß die Beschichtung sich verzögert innerhalb einer bestimmten Zeit auflöst, was dem Fachmann bekannt ist.The composition and thickness of the coating can be chosen so that the coating dissolves immediately upon contact with the digestive juices of the small intestine. Alternatively, the composition and thickness of the coating can be chosen so that the coating dissolves with a delay within a certain time, which is known to those skilled in the art.

Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung wird hergestellt, indem man zunächst Nonpareille-Zuckerperlen mit einem Alkohol, der vorzugsweise zwei bis acht Kohlenstoffatome hat, befeuchtet. Der Alkohol kann ein primärer, ein sekundärer oder ein tertiärer Alkohol sein. Dann wird eine Schicht Azar bin, die beispielsweise etwa 3 Mikron dick ist, auf die Perlen aufgestäubt. Die behandelten Perlen werden wieder mit einem Alkohol befeuchtet, und auf die befeuchteten Perlen wird erneut Azaribin aufgestäubt. Diese Prozedur wird so lange wiederholt, bis das gewünschte Gesamtgewicht der Perlen erreicht ist. Derzeit wird ein Gesamtgewicht bevorzugt, das etwa das Vierfache des Ausgangsgewichts der Nonpareille-Perlen beträgt. Die Perlen werden dann mit pharmazeutischem oder Konditor-Schellack, beispielsweise mit etwa 0,1 bis etwa 0,5 Teilen Konditor-Schellack Nummer 4 oder dergleichen, bei einer Temperatur zwischen etwa 40 und etwa 60 ºC befeuchtet. Man läßt die Perlen teilweise trocknen, bis sie klebrig sind.A particularly preferred composition is prepared by first moistening nonpareil sugar beads with an alcohol, preferably having two to eight carbon atoms. The alcohol may be a primary, secondary or tertiary alcohol. A layer of azarbin, for example about 3 microns thick, is then dusted onto the beads. The treated beads are moistened again with an alcohol and azaribine is again dusted onto the moistened beads. This procedure is repeated until the desired total weight of beads is achieved. A total weight of about four times the starting weight of the nonpareil beads is currently preferred. The beads are then moistened with pharmaceutical or confectioner's shellac, for example, with about 0.1 to about 0.5 parts confectioner's shellac number 4 or the like, at a temperature between about 40 and about 60ºC. The beads are allowed to partially dry until they are tacky.

Dann wird eine herkömmliche Schutzbeschichtung, in Alkohol, Alkohol/Wasser, oder einem alkoholischen Lösungsmittel in einer Konzentration zwischen etwa 0,1 bis etwa 40,0 % gelöst, auf die Perlen aufgesprüht. Die Dicke der Schutzbeschichtung ist abhängig von der jeweiligen Beschichtungszusammensetzung; sie reicht vorzugsweise aus, die Absorption von Azaribin im Magen weitgehend zu verhindern. Derzeit wird eine Dicke bevorzugt, die etwa ein Sechstel der Dicke des Schellack ausmacht.Then a conventional protective coating, dissolved in alcohol, alcohol/water, or an alcoholic solvent in a concentration between about 0.1 to about 40.0%, is sprayed onto the beads. The thickness of the protective coating depends on the particular coating composition; it is preferably sufficient to largely prevent the absorption of azaribine in the stomach. Currently, a thickness of about one sixth of the thickness of the shellac is preferred.

Hydroxyalkylcellulosen und ihre aliphatischen Ester, Carboxyalkylcellulosen und ihre Salze, Polycarboxymethylen und seine Salze und Derivate, Polyvinylalkohol und seine Ester, Polycarboxymethylencopolymer mit Natriumformaldehydcarboxylaten, Polyvinylpyrrolidon sowie Polyethylenglykol und seine Ester können als Schutzbeschichtung aufgebracht werden, indem zunächst die Verbindung in einer Mindestmenge Wasser gelöst wird. Dann wird bis zum Punkt der beginnenden Trübung Alkohol zugesetzt. Anschließend kann das Gemisch mit bekannten Techniken aufgebracht werden. Das Aufbringen von Celluloseacetatphthalat kann dadurch erfolgen, daß einfach das Celluloseacetatphthalat in einer Mindestmenge Alkohol gelöst wird und die Lösung durch eine bekannte Technik aufgebracht wird. Gehärtete pflanzliche Öle können aufgebracht werden, indem zunächst das Öl in einer Mindestmenge eines nicht polymeren Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Kohlenstofftetrachlorid gelöst wird, dann Alkohol bis zum Punkt der beginnenden Trübung zugesetzt wird und die Lösung mit einer bekannten Technik aufgebracht wird.Hydroxyalkylcelluloses and their aliphatic esters, carboxyalkylcelluloses and their salts, polycarboxymethylene and its salts and derivatives, polyvinyl alcohol and its esters, polycarboxymethylene copolymer with sodium formaldehyde carboxylates, polyvinylpyrrolidone and polyethylene glycol and its esters can be applied as a protective coating by first dissolving the compound in a minimum amount of water. Alcohol is then added to the point of incipient turbidity. The mixture can then be applied using known techniques. The application of cellulose acetate phthalate can be carried out by simply dissolving the cellulose acetate phthalate in a minimum amount of alcohol and applying the solution using a known technique. Hydrogenated vegetable oils can be applied by first dissolving the oil in a minimum amount of a non-polymeric solvent such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, then adding alcohol to the point of incipient turbidity and applying the solution using a known technique.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird Azaribin zunächst in einer Schutzbeschichtung verkapselt, beispielsweise in der vorbeschriebenen Weise. Das beschichtete Azaribin wird dann oral an einen Patienten verabreicht, der nach oraler Verabreichung von unbeschichtetem Azaribin einen schweren Pyridoxalphosphatmangel zeigt.According to the method of the invention, azaribine is first encapsulated in a protective coating, for example in the manner described above. The coated azaribine is then administered orally to a patient who exhibits severe pyridoxal phosphate deficiency after oral administration of uncoated azaribine.

Zur wirksamen Behandlung von Psoriasis, Arthropathia psoriatica, Polycythaemia vera, Mycosis fungoides und Choriokarzinom wird Azaribin vorzugsweise in einer Dosis von etwa 1,5 Gramm bis etwa 15 Gramm verabreicht, und zwar etwa 4,5 Gramm Azaribin pro Quadratmeter Körperfläche und Tag. Diese Menge liefert etwa 1 bis etwa 10 Gramm, vorzugsweise etwa 3 Gramm freies 6-Azauridin, die Wirksubstanz, die durch Desacetylierung von Azaribin während oder nach seiner Aufnahme in den Blutstrom gebildet wird.For the effective treatment of psoriasis, psoriatic arthropathy, polycythemia vera, mycosis fungoides and choriocarcinoma, azaribine is preferably administered in a dose of about 1.5 grams to about 15 grams, namely about 4.5 grams of azaribine per square meter of body area per day. This amount provides about 1 to about 10 grams, preferably about 3 grams, of free 6-azauridine, the active substance formed by deacetylation of azaribine during or after its absorption into the bloodstream.

Der Mechanismus, über den das Aufbringen einer Schutzbeschichtung den schweren Pyridoxalphosphatmangel verhindert, wird nicht vollständig verstanden. Ohne Bindung an eine Theorie wird angenommen, daß Kataboliten der Azauridinverbindung für das Absinken des Serumpyridoxalspiegels verantwortlich sein könnten. Da der größte Teil des Arzneimittels und seine Metaboliten innerhalb von sechs Stunden nach Verabreichung im Urin ausgeschieden werden, könnte die anfängliche drastische Abnahme des Pyridoxalphosphatspiegels im Serum möglicherweise dadurch erklärt werden, daß sich das Pyridoxalphosphat an einen rasch gebildeten Kataboliten bindet. Es wird dann angenommen, daß die Schutzbeschichtung die Bildung des Kataboliten verhindert oder zumindest einschränkt. Während der Wirkmechanismus nicht klar ist, liegen einige Vorteile auf der Hand. Die orale Verabreichung von Azaribin hat sich als nützlich bei der Behandlung bestimmter Krankheiten erwiesen, kann jedoch nicht bei Patienten erfolgen, die eine gravierende Abnahme des Serumpyridoxalphosphatspiegels zeigen. Das Vorhandensein der Schutzbeschichtung verringert oder beseitigt dieses Problem sogar, so daß Azaribin auch bei diesen Patienten angewendet werden kann.The mechanism by which the application of a protective coating prevents severe pyridoxal phosphate deficiency is not fully understood. Without being bound to any theory, it is thought that catabolites of the azauridine compound may be responsible for the decrease in serum pyridoxal levels. Since most of the drug and its metabolites are excreted in the urine within six hours of administration, the initial dramatic decrease in serum pyridoxal phosphate levels could possibly be explained by the pyridoxal phosphate binding to a rapidly formed catabolite. It is then thought that the protective coating prevents or at least limits the formation of the catabolite. While the mechanism of action is not clear, some advantages are clear. Oral administration of azaribine has been shown to be useful in the treatment of certain diseases, but cannot be used in patients who demonstrate a severe decrease in serum pyridoxal phosphate levels. The presence of the protective coating reduces or even eliminates this problem, so that azaribine can also be used in these patients.

Es ist nachgewiesen worden, daß die Verabreichung einer Pyridoxinverbindung gleichzeitig mit dem Azaribin die durch die Azaribinverabreichung verursachte Verringerung des Serumpyridoxalphosphatspiegels zumindest teilweise, wenn nicht ganz, kompensiert, wie im kanadischen Patent 1 211 375 beschrieben. Demgemäß enthält die erfindungsgemäße Azaribinformulierung vorzugsweise eine Pyridoxinverbindung. Damit wird die Verabreichung von Azaribin durch zwei getrennte Mechanismen sicherer. Zum einen verhindert die Schutzbeschichtung weitgehend den drastischen schnellen Rückgang des Serumpyridoxinphosphatspiegels. Zum anderen kompensiert die verbreichte Pyridoxinverbindung die Abnahme, wenn der Serumpyridoxinphosphatspiegel aus irgendeinem Grund zurückgehen sollte.It has been demonstrated that the administration of a pyridoxine compound concurrently with the azaribine will at least partially, if not completely, compensate for the reduction in serum pyridoxal phosphate levels caused by the administration of azaribine, as described in Canadian Patent 1,211,375. Accordingly, the azaribine formulation of the present invention preferably contains a pyridoxine compound. This makes the administration of azaribine safer through two separate mechanisms. First, the protective coating largely prevents the drastic rapid decline in serum pyridoxine phosphate levels. Second, if the serum pyridoxine phosphate level should decline for any reason, the pyridoxine compound administered compensates for the decrease.

Die Pyridoxinverbindung wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridoxin, Pyridoxalphosphat, Pyridoxamin, Pyridoxaminphosphat, Pyridoxal, Pyridoxinphosphat, Pyridoxinhydrochlorid und Gemischen davon. Die derzeit bevorzugte Pyridoxinverbindung ist Pyridoxin als Hydrochlorid.The pyridoxine compound is preferably selected from the group consisting of pyridoxine, pyridoxal phosphate, pyridoxamine, pyridoxamine phosphate, pyridoxal, pyridoxine phosphate, pyridoxine hydrochloride and mixtures thereof. The currently preferred pyridoxine compound is pyridoxine as the hydrochloride.

Die Menge der Pyridoxinverbindung ist nicht entscheidend, sie sollte jedoch vorzugsweise ausreichend sein, um mindestens etwa 0,0005 Mol und stärker bevorzugt mindestens etwa 0,001 Mol oder noch mehr bevorzugt mindestens etwa 0,025 Mol der Pyridoxinverbindung pro Mol Azaribin zu liefern. Das bevorzugte Molverhältnis von Pyridoxinverbindung zu Azaribin beträgt mindestens etwa 1:2000, vorzugsweise etwa 1:1000 und noch bevorzugter etwa 1:40.The amount of pyridoxine compound is not critical, but should preferably be sufficient to provide at least about 0.0005 moles, and more preferably at least about 0.001 moles, or even more preferably at least about 0.025 moles of the pyridoxine compound per mole of azaribine. The preferred molar ratio of pyridoxine compound to azaribine is at least about 1:2000, preferably about 1:1000 and more preferably about 1:40.

Die Pyridoxinverbindung kann als Teil des Azaribins in Form einer Tablette oder einer Kapsel oder in Pulverform verabreicht werden. Außerdem kann die Pyridoxinverbindung getrennt von der Azaribinformulierung verabreicht werden, und zwar in Tabletten-, Kapsel-, Pulver- oder auch in flüssiger Form. Bei getrennter Verabreichung wird die Pyridoxinverbindung vorzugsweise innerhalb von 24 Stunden vor oder nach der Verabreichung der Azaribinverbindung verabreicht. Derzeit wird die Pyridoxinverbindung bevorzugt mit der verkapselten Azaribinformulierung in einer einzigen Tablette oder Kapsel kombiniert um sicherzustellen, daß der Patient in den Genuß der Vorteile beider Zusammensetzungen kommt.The pyridoxine compound can be administered as part of the azaribine in the form of a tablet or capsule or in powder form. In addition, the pyridoxine compound can be administered separately from the azaribine formulation in tablet, capsule, powder or even liquid form. When administered separately, the pyridoxine compound is preferably administered within 24 hours before or after administration of the azaribine compound. Currently, the pyridoxine compound is preferably combined with the encapsulated azaribine formulation in a single tablet or capsule to ensure that the patient receives the benefits of both compositions.

example 1

Eine schutzverkapselte Azaribinformulierung wurde nach folgendem Verfahren hergestellt. 125 mg Nonpareille-Perlen wurden in einer Pharmazeutenbeschichtungspfanne mit Ethanol benetzt. Azaribin wurde auf die Perlen aufgestäubt, um eine etwa 3 Mikron dicke Schicht zu bilden. Die Perlen wurden erneut mit Ethanol benetzt und mit Azaribin bestäubt. Die Prozedur wurde so lange wiederholt, bis etwa 475 mg Azaribin auf die Perlen aufgebracht waren. Die Perlen wurden dann mit etwa 70 mg Konditor-Schellack Nr. 4 bei einer Temperatur von etwa 50 ºC befeuchtet. Man ließ die Perlen trocknen, bis sie klebrig waren. Dann wurden etwa 12 mg in Ethanol gelöstes Celluloseacetatphthalat auf die Perlen aufgesprüht und trocknen gelassen.A protectively encapsulated azaribine formulation was prepared using the following procedure. 125 mg of nonpareil beads were wetted with ethanol in a pharmaceutical coating pan. Azaribine was dusted onto the beads to form a layer approximately 3 microns thick. The beads were again wetted with ethanol and dusted with azaribine. The procedure was repeated until approximately 475 mg of azaribine was applied to the beads. The beads were then moistened with approximately 70 mg of confectioners shellac No. 4 at a temperature of approximately 50ºC. The beads were allowed to dry until tacky. Then approximately 12 mg of cellulose acetate phthalate dissolved in ethanol was sprayed onto the beads and allowed to dry.

Die vorstehende Beschreibung ist nicht so zu verstehen, als beziehe sie sich exakt nur auf die beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren, sondern in Verbindung mit und als Grundlage für die nachfolgenden Ansprüche, die so umfassend wie möglich zu verstehen sind.The foregoing description should not be construed as referring precisely only to the compositions and methods described, but in conjunction with and as the basis for the following claims, which are intended to be as broad as possible.

Claims

1. A composition containing azaribine for oral administration to animals having an azaribine-responsive disease which exhibits a severe decrease in serum pyridoxal phosphate levels following oral administration of azaribine, the composition comprising azaribine and a protective coating encapsulating the azaribine, the protective coating being selectively soluble in the digestive juices of the intestine.

2. Composition according to claim 1, wherein the protective coating contains a compound selected from the group consisting of alkyl and hydroxyalkyl celluloses and their aliphatic esters, carboxyalkyl celluloses and their salts, cellulose acetate phthalate, polycarboxymethylene and its salts and derivatives, polyvinyl alcohol and its esters, polycarboxymethylene copolymer with sodium formaldehyde carboxylate, acrylic polymers and copolymers, edible oils, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol and its esters, shellac, polyvinyl acetate esters, alkylene glycol ether esters of copolymers, partial ethylene glycol monomethyl esters of ethyl acrylate/maleic anhydride copolymer and diethylene glycol monomethyl ether esters of methyl acrylate/maleic anhydride copolymer, N-butyl acrylate/maleic anhydride copolymer, isobutyl acrylate/maleic anhydride copolymer and ethyl acrylate/maleic anhydride copolymer; polyarginine and polylysine, and mixtures thereof.

3. A composition according to claim 1 or 2, wherein the protective coating is a time-release coating which dissolves in the digestive juices of the intestine during a predetermined period of time.

4. Composition according to one of claims 1 to 3, further comprising a pyridoxine compound.

5. The composition of claim 4 wherein the pyridoxine compound is present in an amount providing at least about 0.0005 moles of pyridoxine compound per mole of azaribine in the composition.

6. The composition of claim 4, wherein the pyridoxine compound is selected from the group consisting of pyridoxine, pyridoxal phosphate, pyridoxamine, pyridoxamine phosphate, pyridoxal, pyridoxine phosphate, pyridoxine hydrochloride, and mixtures thereof.

7. A composition according to claim 1, wherein the azaribine is emulsified in an oil so that the azaribine is resistant to absorption in the stomach.

8. Use of azaribine for the manufacture of an encapsulated medicament for the treatment of an azaribine-responsive disease in animals which exhibit a severe decrease in serum pyridoxal phosphate levels following oral administration of azaribine, wherein the azaribine is encapsulated in a layer-forming substance which is selectively soluble in the digestive juices of the intestine.

9. Use according to claim 8, wherein the encapsulated medicament also contains a pyridoxine compound selected from the group consisting of pyridoxine, pyridoxal phosphate, pyridoxamine, pyridoxamine phosphate, pyridoxal, pyridoxine phosphate, pyridoxine hydrochloride, and mixtures thereof.