DE69023588T2 - Disubstituierte Acetylene mit einer Heteroarylgruppe und mit einer 2-substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe mit retinoidähnlicher Wirkung. - Google Patents

Disubstituierte Acetylene mit einer Heteroarylgruppe und mit einer 2-substituierten Chromanyl-, Thiochromanyl- oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinylgruppe mit retinoidähnlicher Wirkung.

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Description

  • Hintergrund
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit retinoidartiger Aktivität. Näherhin bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen mit einem äthynylheteroaromatischen Säureteil und einem zweiten Teil, der eine 2-substituierte Tetrahydrochinolinyl-, Thiochromanyl- oder Chromanylgruppe ist. Die Säurefunktion kann auch in einen Alkohol, Aldehyd oder Keton oder Derivate hiervon umgewandelt werden, oder zu -CH&sub3; reduziert werden. Einschlägiger Stand der Technik
  • Zur Inhibition der Degeneration von Knorpel (cartilago) brauchbare Carboxylsäurederivate der allgemeinen Formel 4-(2-(4,4-Dimethyl-6-X)-2-methylvinyl)benzoesäure, wobei X Tetrahydrochinolinyl, Chromanyl oder Thiochromanyl ist, sind in der am 9. Januar 1985 veröffentlichten Europäischen Patentanmeldung EP-A-0 130 795 beschrieben. Vergleiche auch die am 2. April 1986 veröffentlichte Europäische Patentanmeldung EP-A-176 034, in welcher Tetrahydronaphthalinverbindungen mit einer Äthynylbenzoesäuregruppe beschrieben sind, sowie die US-Patentschrift Nr. 4 739 098, in welcher drei olefinische Einheiten von der säurehaltigen Gruppe von Retinsäure durch eine Äthynylphenylfunktion ersetzt sind.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP-A-0 284 288 beschreibt eine Klasse disubstituierter Acetylenverbindungen, in welchen einer der Substituenten aus 4,4-Dimethyltetrahydrochinolinyl-, chromanyl- und Thiochromanylgruppen gewählt ist und der andere eine Benzoesäure oder ein Analoges hiervon ist. Die Verbindungen, von denen beschrieben wird, daß sie retinoidartige Aktivität besitzen, sind in den 2-Stellungen der Tetrahydrochinolinyl-, Chromanyl- und Thiochromanylringe unsubstituiert.
  • Die vorliegende Erfindung schafft Verbindungen der Formel (1):
  • in welcher X S, O oder NR' sein kann, wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R&sub1;&sub1; R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind;
  • R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind;
  • n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
  • A Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist und
  • B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR'', CR''(OR&sub1;&sub2;)&sub2; oder CR''OR&sub1;&sub3;O ist, wobei R'' eine Alkyl-, cycloalkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sub8; eine Alkylgruppe init 1 bis 10 Kohlenstoffen oder eine cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen, oder R&sub8; Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl sind, R&sub1;&sub1; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl und R&sub1;&sub3; ein divalentes Alkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon sind.
  • Gemäß einer Ausfuhrungsform schafft die Erfindung eine Verbindung der Formel (1) mit der Struktur:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und B wie oben definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform schafft die Erfindung eine Verbindung der Formel (1) mit der Struktur:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und n wie zuvor definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • Die Erfindung schafft auch eine Verbindung der Formel (1) wie oben definiert, zur Verwendung in der Medizin, beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung von Hautstörungen, wie beispielsweise Psoriasis (Schuppenflechte).
  • Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 zur Herstellung eines Medikaments bzw. Arzneimittels zur Behandlung von Hautstörungen, beispielsweise Dermatosen wie etwa Acne, Darier-Krankheit, Psoriasis (Schuppenflechte), Icthyose (Fischschuppenkrankheit), Ekzem, atopische Dermatitis und Epithelialkrebsarten. Diese Verbindungen eignen sich weiter auch zur Behandlung arthritischer Erkrankungen und anderer immunologischer Störungen (beispielsweise lupus erythematosus), zur Unterstützung und Förderung der wundheilung, zur Behandlung des Trockenaugensyndroms sowie zur Rückbildung der Effekte von Hautschäden durch Sonnenbestrahlung.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Formulierung, welche eine Verbindung nach Formel 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Exzipienten aufweist
  • Gemäß einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Formel 1, wobei das Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel 2 mit einer Verbindung der Formel III, beispielsweise in Gegenwart von Kupferjodid und Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (wobei Q Phenyl ist) oder eines ähnlichen Komplexes,
  • darin sind R&sub1; bis R&sub5; die gleichen wie oben beschrieben, X' ist ein Halogen, vorzugsweise 1; n und A sind wie oben definiert; und B ist H oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton, was die entsprechende Verbindung nach Formel 1 ergibt; oder die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Formel 1, welches darin besteht, daß man ein Metall-(beispielsweise Zink-Salz nach Formel 4 mit einer Verbindung nach Formel 3 zur Reaktion bringt, beispielsweise in Gegenwart von Pd(PQ&sub3;)&sub4; (wobei Q Phenyl ist) oder eines ähnlichen Komplexes.
  • darin sind R&sub1; bis R&sub5; und X dieselben wie oben definiert, was die entsprechende Verbindung nach Formel 1 ergibt; oder Hornologisieren einer Verbindung nach Formel 5
  • wobei n den Wert von 0 bis 4 besitzt, wodurch eine Säure nach Formel 1 erhalten wird; oder
  • Umwandlung einer Säure nach Formel 1 in ein Salz; oder
  • Bildung eines Säureadditionssalzes;
  • Umwandlung einer Säure nach Formel 1 in einen Ester; oder
  • Umwandlung einer Säure nach Formel 1 in ein Amid; oder
  • Reduktion einer Säure nach Formel 1 zu einem Alkohol oder Aldehyd; oder
  • Umwandlung eines Alkohols nach Formel 1 in einen Äther oder
  • Ester; oder
  • Oxidation eines Alkohols nach Formel 1 in einen Aldehyd; oder
  • Umwandlung eines Aldehyds nach Formel 1 in ein Acetal; oder
  • Umwandlung eines Ketons nach Formel 1 in ein Ketal. Allgemeine Ausführungsformen Definitionen
  • Die Bezeichnung "Ester" im hier gebrauchten Sinn bezieht sich auf und umfaßt jede Verbindung, welche unter die Definition dieses Ausdrucks in seiner klassischen Verwendung in der organischen Chemie fällt. In Fällen, wo B (in Formel 1) -COOH ist, umfaßt dieser Ausdruck die durch Behandlung dieser Funktion mit Alkoholen abgeleiteten Produkte. In Fällen, wo der Ester aus Verbindungen abgeleitet ist, in welchen B -CH&sub2;OH ist, umfaßt die Bezeichnung Verbindungen der Formel -CH&sub2;OOCR, wobei R eine beliebige substituierte oder unsubstituierte aliphatische, aromatische oder aliphatisch-aromatische Gruppe ist.
  • Bevorzugte Ester und Äther sind die von gesättigten alphatischen Alkoholen oder Säuren von zehn oder weniger Kohlenstoffatomen oder die von den zyklischen oder gesättigten aliphatisch-zyklischen Alkoholen und Säuren mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Ester und Äther. Besonders bevorzugte aliphatische Ester und Äther sind die von niedrigen Alkylsäuren oder Alkoholen abgeleiteten. Hier und anderwärts, wo dieser Ausdruck gebraucht wird, bedeutet niederes Alkyl ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
  • Bevorzugt sind auch die Phenyl- oder niederen Alkylphenylester und -äther.
  • Amid hat die diesem Ausdruck in der organischen Chemie klassischerweise zugemessene Bedeutung. Im vorliegenden Falle umfaßt es die unsubstituierten Amide und alle aliphatischen und aromatischen mono- und disubstituierten Amide. Bevorzugte Amide sind die von den gesättigten aliphatischen Radikalen mit. zehn oder weniger Kohlenstoffatomen oder den zyklischen oder gesättigten aliphatischzyklischen Radikalen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen abgeleiteten mono- und disubstituierten Amide. Besonders bevorzugte Amide sind die von niedrigen Alkylaminen abgeleiteten. Bevorzugt sind auch die von den Phenyl- oder niedrigen Alkylphenylaminen abgeleiteten mono- und disubstituierten Amide. Unsubstituierte Amide sind ebenfalls bevorzugt.
  • Acetale und Ketale umfassen die Radikale der Formel -CK, wobei K (-OR)&sub2; ist. Hierin ist R ein niedriges Alkyl. K kann auch -OR&sub1;O- sein, wobei R&sub1; ein geradkettiges oder verzweigtes niedriges Alkyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  • Ein pharmazeutisch verträgliches oder zulässiges Salz kann für jede Verbindung der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, die eine zur Bildung eines derartigen Salzes befähigte Funktionalität besitzt, beispielsweise eine Säure- oder eine Aminfunktion. Ein pharmazeutisch verträgliches oder zulässiges Salz kann jedes Salz sein, das die Aktivität der Mutterverbindung behält und auf das Subjekt, dem sie verabreicht wird, und in dem Kontext, in welchem sie verabreicht wird, keine schädliche oder unzuträgliche Wirkung ausübt.
  • Ein derartiges Salz kann von einer beliebigen organischen oder anorganischen Säure oder Base abgeleitet sein. Das Salz kann ein mono- oder polyvalentes Ion sein. Von besonderem Interesse, was die Säurefunktion anlangt, sind die anorganischen Ionen Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. organische Aminsalze können mit Ammen, insbesondere Ammoniumsalzen, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylaminen oder Äthanolaminen, hergestellt werden. Salze können auch mit Caffein, Tromethamin und ähnlichen Molekülen gebildet werden. Falls ein genügend basischer Stickstoff vorliegt, um Säureadditionssalze zu bilden, können diese mit beliebigen anorganischen oder organischen Säuren oder mit einem Alkyliermittel, wie beispielsweise Methyljodid, gebildet werden. Bevorzugte Salze sind die mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, gebildeten. Beliebige aus einer Anzahl einfacher organischer Säuren, wie beispielsweise Mono-, Di- oder Trisäuren, können ebenfalls verwendet werden.
  • Die bevorzugten Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind solche, in welchen die Äthynylgruppe und die B-Gruppe in den 2- bzw. 5-Stellungen eines Pyridinrings angefügt sind (die 6- und 3-Stellungen in der Nicotinsäure-Nomenklatur sind dabei äquivalent der 2/5 Bezeichnungsweise in der Pyridin-Nomenklatur), oder in den 5- bzw. 2-Stellungen einer Thiophengruppe; n ist 0; und B ist -COOH, ein Alkalimetallsalz oder ein organisches Aminsalz, oder ein niedriger Alkylester, oder -CH&sub2;OH und die niedrigen Alkylester und Äther hiervon, oder -CHO und Acetalderivate hiervon. Die in Formel 6 gezeigten mehr bevorzugten Verbindungen sind:
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung I, wobei X = S, R&sub3; = H, R'' = C&sub2;H&sub5;)
  • 6-((2,2,4,4-Tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinsäure (Verbindung 2, wobei X = S, R&sub3; = H, R'' = H)
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 3, wobei X = 0, R&sub3; = H, R'' = C&sub2;H&sub5;)
  • 6-((2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinsäure (Verbindung 4, wobei X = 0, R&sub3; = H, R'' = H)
  • Äthyl-6-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 5, wobei X = S, R&sub3; = CH&sub3;, R'' = C&sub2;H&sub5;)
  • 6-((2,2,4,4,7-Pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinsäure (Verbindung 6, wobei X = S, R&sub3; = CH&sub3;, R'' = H)
  • Äthyl-6-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 7, wobei X = 0, R&sub3; = CH&sub3;, R'' = C&sub2;H&sub5;)
  • 6-((2,2,4,4,7-Pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinsäure (Verbindung 8, wobei X = 0, R&sub3; = CH&sub3;, R'' = H) Formel 6
  • Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Verbindung können systemisch oder topisch verabreicht werden, je nach Gesichtspunkten wie dem zu behandelnden Zustand, der Notwendigkeit einer örtlich-spezifischen Behandlung, der zu verabreichenden Arzneimittelmenge und ähnlichen Überlegungen.
  • Bei der Behandlung von Dermatosen wird im allgemeinen die topische Anwendung vorzuziehen sein, obzwar in bestimmten Fällen, wie beispielsweise bei der Behandlung schwerer zystischer Acne, auch eine orale Verabreichung angewandt werden kann. Jede übliche topische Formulierung bzw. Konfektionierung, wie beispielsweise als Lösung, Suspension, Gel, Salbe oder dergleichen, kann verwendet werden. Die Herstellung derartiger topischer Formulierungen ist im Stande der Technik der pharmazeutischen Formulierungen vielfach beschrieben, wie er beispielsweise durch Reminton'a Pharmaceutical Science, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, repräsentiert wird. Für topische Anwendung könnten diese Verbindungen auch als Pulver oder Spray verabreicht werden, insbesondere in Aerosolform.
  • Falls das Medikament systemisch verabreicht werden soll, kann es beispielsweise als Pulver, Pille, Tablette oder dergleichen oder als Sirup oder Elixier zur oralen Verabreichung konfektioniert werden. Für intravenöse oder intraperitoneale Verabreichung wird die Verbindung als zur Verabreichung mittels Injektion geeignete Lösung oder Suspension hergestellt. In bestimmten Fällen kann es zweckdienlich sein, diese Verbindungen in Suppositorienform oder als Formulierung mit zeitlich gestreckter Freisetzung zu konfektionieren, als Deposit unter der Haut oder für intramuskuläre Injektion.
  • Derartigen topischen Formulierungen können andere Medikamente zugesetzt werden für sekundäre Zwecke, wie beispielsweise Behandlung von Hauttrockenheit, Schutz gegen Licht; andere Medikationen zur Behandlung von Dermatosen, zur Verhinderung von Infektion und zur Verringerung von Reizung, Entzündung und dergleichen.
  • Die Behandlung von Dermatosen oder irgendwelchen anderen Indikationen, von denen bekannt ist oder noch entdeckt wird, daß sie sich zur Behandlung mittels retinsäureartiger Verbindungen eignen, wird durch Verabreichung der therapeutisch wirksamen Dosis einer oder mehrerer Verbindungen der vorliegenden Erfindung bewirkt. Eine therapeutische Konzentration ist eine solche Konzentration, welche eine Reduktion des betreffenden Zustands bewirkt oder seine Ausbreitung bzw. Ausdehnung verzögert. In bestimmten Fällen könnte das Arzneimittel bzw. Medikament potentiell auch in prophylaktischer Weise angewandt werden, um das Einsetzen eines bestimmten Zustands zu verhindern. Eine bestimmte therapeutische Konzentration wird vom jeweiligen Zustand zu Zustand variieren und kann sich in bestimmten Fällen je nach der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Empfänglichkeit des Patienten für die Behandlung ändern. Somit wird eine bestimmte gegebene therapeutische Konzentration am besten im Zeitpunkt und an Ort und Stelle durch Routine-Experimente bestimmt. Jedoch wird angenommen, daß bei der Behandlung von beispielsweise Acne oder anderen derartigen Dermatosen eine Formulierung mit einem Gehalt zwischen 0,001 und 5 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 bis 1 %, üblicherweise eine therapeutisch wirksame Konzentration darstellen wird. Bei systemischer Verabreichung wird eine Menge zwischen 0,01 und 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg, in den meisten Fällen eine therapeutische Wirkung ergeben.
  • Die retinsäureartige Wirkung dieser Verbindungen wurde durch die klassische Messung von Retinsäureaktivität aufgrund der Effekte von Retinsäure auf Ornithindecarboxylase bestätigt. Die originäre Arbeit, betreffend die Korrelation zwischen Retinsäure und Abnahme der Zellvermehrung wurde von Verma & Boutwell, Cancer Research, 1977, 37, 2196-2201, durchgeführt. Diese Arbeit zeigt, daß Ornithindecarboxylase(ODC)-Aktivität vor der Polyaminbiosynthese zunimmt. Es wurde anderwärts gezeigt, daß Zunahmen der Polyaminsynthese mit Zellvermelirung korreliert oder zugeordnet werden können. Falls daher die ODC-Aktivität inhibiert werden könnte, könnte eine übermäßige Zelivermehrung oder Hyperproliferation moduliert werden. Obwohl alle Ursachen für ODC-Aktivität unbekannt sind, ist bekannt, daß 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetat (TPA) ODC-Aktivität induziert. Retinsäure inhibiert diese Induktion von ODC-Aktivität durch TPA. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung inhibieren auch die TPA-Induktion von ODC, wie durch einen Test veranschaulicht, der im wesentlichen dem in Cancer Res., 35: 1662-1670, 1975, beschriebenen Verfahren folgt.
  • Als Beispiel retinsäureartiger Aktivität wird angemerkt, daß in dem im wesentlichen gemäß dem Verfahren von Verma & Boutwell, ibid., durchgeführten Test die folgenden Beispiele der bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung (Verbindungen 1, 3 und 7) bei den folgenden Konzentrationen (IC&sub8;&sub0;) eine 80-%ige Inhibierung von TPA-induzierter ODC-Aktivität erbrachten: Spezielle Ausführungsformen
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einer Reihe verschiedener chemischer Synthesewege hergestellt werden. Zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung wird hier eine Reihe von Verfahrensschritten gezeigt, von denen erwiesen ist, daß sie die Verbindungen nach Formel 1 ergeben, wenn einem derartigen Syntheseweg im einzelnen und nach dem Grundgedanken gefolgt wird. Der Synthesechemiker erkennt ohne weiteres, daß die hier dargelegten Bedingungen spezifische Ausführungsbeispiele sind, welche auf alle beliebigen durch die Formel 1 wiedergegebenen Verbindungen generalisiert werden können. Des weiteren erkennt der Synthesechemiker unschwer, daß die hier beschriebenen Synthesestufen vom Fachmann variiert und/oder angepaßt werden können, ohne daß hierdurch der Rahmen und der Grundgedanke der Erfindung verlassen wird.
  • Verbindungen nach Formel 1, wobei X -S- ist und R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind, werden nach dem Reaktionsschema I hergestellt. Reaktionsschema I
  • Im Reaktionsschema I sind R&sub1; bis R&sub3; Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, A ist wie oben in Verbindung mit Formel 1 definiert, n besitzt einen Wert im Bereich von 0 bis 5, und B ist H, oder eine geschützte Säure, Alkohol, Aldehyd oder Keton. X' ist Cl, Er oder I, wenn n 0 ist, vorzugsweise ist es jedoch Br oder I, wenn n einen Wert von 1 bis 5 besitzt.
  • Verbindungen nach Formel 1, wobei X Sauerstoff ist und R&sub4; und R5 Wasserstoff oder niedriges Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; beide nicht Wasserstoff sind, werden nach dem Reaktionsschema 2 hergestellt. Reaktionsschema 2
  • Im Reaktionsschema 2 sind die Definitionen von R&sub1; bis R&sub5;, n, A, B und X' die gleichen wie im Reaktionsschema 1.
  • Im folgenden wird eine allgemeine Beschreibung der in den Reaktionsschemata 1 und 2 umrissenen Syntheseschritte gegeben.
  • Im Reaktionsschema 1 wird das 4-Bromthiophenol (Verbindung 9) mit einem Acyliermittel, wie beispielsweise einem Säurechlorid (Verbindung 10) acyliert, das von einer geeignete substituierten Acrylsäure abgeleitet ist. Die Acylierung wird in einem inerten Lösungsmittel (wie beispielsweise Tetrahydrofuran) in Gegenwart von starker Base (beispielsweise Natriumhydrid) durchgeführt. Der resultierende Thioester (Verbindung 11), welcher die olefinische Bindung der Acrylsäuregruppe enthält, wird in Gegenwart eines Katalysators vom Fridel-Crafts-Typ (wie beispielsweise Aluminiumchlorid) ringgeschlossen, durch Umrühren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid. Das erhaltene 2-Oxo-6-bromthiochroman (Verbindung 12) wird gewohnlich in kristalliner Form isoliert.
  • Die R&sub4;- und/oder R&sub5;-Substituenten (die gemäß der Erfindung beide nicht Wasserstoff sein können), die vorzugsweise untereinander gleich sein können (beispielsweise beide Methyl), werden durch Behandlung des 2-Oxo-6-bromthiochromans (Verbindung 12) mit einem Grignard-Reagenz eingeführt, welches die Alkylsubstituenten R&sub4; und R&sub5; (wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid, wenn R&sub4; und R&sub5; Methyl sind) trägt. Der Fachmann erkennt ohne weiteres, daß je nach den relativen Molekularverhältnissen des Grignard-Reagenz und der Oxothiochromanverbindung (Verbindung 12) und in Abhängigkeit auch von den Reaktionsbedingungen, die Primärprodukte der Reaktion Derivate sein können, in denen entweder eine oder beide Alkylgruppe(n) durch die Grignard-Reaktion eingeführt wurde(n). Liegt das Grignard- Reagenz (wie beispielsweise Methylmagnesiumbromid) im Überschuß vor, so wird der Thiochromanring geöffnet und das tertiäre Alkoholderivat des 4-Bromthiophenols (Verbindung 13) gebildet.
  • Ringschluß des Thiophenolderivats (Verbindung 13), das die gewünschten R&sub1;-, R&sub2;-, R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;-Substituenten besitzt, erfolgt durch Erhitzen unter sauren Bedingungen, vorzugsweise durch Erhitzen der Verbindung 13 in wäßriger Säure. Das resultierende 6-Bromthiochroman, welches die gewünschten Alkyl(oder Wasserstoff-)substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; trägt, ist im Reaktionsschema 1 als Verbindung 14 gezeigt.
  • Zur Einführung des Acetylen(Äthyn-)teils in das Molekül wird das substituierte 6-Bromthiochroman 14 in Gegenwart von Kupferjodid und einem geeigneten Katalysator, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (wobei Q Phenyl ist), mit Trimethylsilylacetylen zur Reaktion gebracht. Die Reaktion wird typischerweise in Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid-Katalysator, einem Säureakzeptor (wie beispielsweise Triäthylamin) unter einer inerten Gas(Argon-)atmosphäre durchgeführt, durch Erhitzen in einem verschlossenen Rohr. Das resultierende 6-Trimethylsilyläthynylthiochroman ist im Reaktionsschema 1 als Verbindung 15 gezeigt.
  • Wie im Reaktionsschema 1 gezeigt, wird im nächsten Syntheseschritt die Trimethylsilylgruppe von dem 6-Trimethylsilyläthynylthiochroman 15 entfernt, um das ringsubstituierte 6-Äthynylthiochromanderivat (Verbindung 16) zu erhalten. Die letztgenannte Reaktion wird unter basischen Bedingungen durchgeführt, vorzugsweise unter einer inerten Gasatmosphäre.
  • Zur Einführung des Heteroarylsubstituenten an dem Acetylen(Äthyn-)teil von Verbindung 16 wird die Verbindung 16 mit dem Reagenz X'-A-(CH&sub2;)n-B (Formel 3) gekuppelt, wobei die Symbole X', A und B die gleiche Bedeutung wie in Verbindung mit Formel 3 definiert haben. In anderen Worten, die Einführung des Heteroarylsubstituenten in das 6-Thiochromanyläthyn 16 erfolgt durch Reaktion des letzteren mit einer halogensubstituierten heteroaromatischen Verbindung (Formel 3), in welcher der heteroaromatische Kern (A) entweder den gewünschten Substituenten ((CH&sub2;)n-B) besitzt, oder in welcher der tatsächliche Substituent (CH&sub2;)n-B mittels im Stande der Technik bekannter organischer Reaktionen ohne weiteres in den gewünschten Substituenten überführt werden kann.
  • Die Kupplung des 6-Thiochromanyläthyn 16 mit dem Reagenz X'-A-(CH&sub2;)n-B erfolgt direkt in Gegenwart von Kupferjodid, einem geeigneten Katalysator, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2;, und einem Säureakzeptor, wie beispielsweise Triäthylamin, durch Erhitzen in einem geschlossenen Rohr unter einer inerten Gas(Argon-)atmosphäre.
  • Die erhaltene disubstituierte Acetylenverbindung (Verbindung 18) kann die gemäß der Erfindung hergestellte Zielverbindung sein, oder kann unschwer in die Zielverbindung umgewandelt werden durch Verfahrensschritte wie Salzbildung, Veresterung, Deesterifizierung, Homologisierung, Amidbildung und dergleichen. Diese Schritte werden weiter unten diskutiert.
  • Die Verbindung 18 kann auch dadurch erhalten werden, daß man zunächst das 6-Thiochromanyläthynderivat 16 in das entsprechende Metallsalz, beispielsweise ein Zinksalz, (Verbindung 17) umwandelt und sodann das Salz 17 mit dem Reagenz X'-A-(CH&sub2;)n-B (Formel 3) in Gegenwart eines Katalysators mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub4; (wobei Q Phenyl ist) oder eines ähnlichen Komplexes kuppelt.
  • Die Bildung von Derivaten der Verbindung 18 ist im Reaktionsschema 1 als Umwandlung in (Homologe und Derivate(, Verbindung 19, angedeutet.
  • Näherhin wird mit Blick auf entweder die Derivatbildung oder die Deblockierung geschützter Funktionen in Verbindung 18, oder mit Blick auf die Herstellung heteroaromatischer Verbindungen der Formel X'-A-(CH&sub2;)n-B (die nach Kupplung entweder direkt die Verbindungen der Erfindung ergeben oder unschwer in diese überführt werden können) das Folgende angemerkt.
  • In Fällen, wo zur Kupplung mit den Verbindungen nach Formel 2 (Verbindungen 16 im Reaktionsschema 1) eine geschützte heteroaromatische Verbindung benötigt wird, kann diese aus ihren entsprechenden Säuren, Alkoholen, Ketonen oder Aldehyden hergestellt werden. Diese Ausgangsmaterialien, die geschützten Säuren, Alkohole, Aldehyde oder Ketone, sind sämtlich von Chemikalienherstellern erhältlich oder können nach veröffentlichten Verfahren hergestellt werden. Die Veresterung von Carboxylsäuren erfolgt typischerweise durch Rückflußbehandlung der Säure in einer Lösung des geeigneten Alkohols in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise Wasserstoffchlorid oder Thionylchlorid. Alternativ kann die Carboxylsäure mit dem geeigneten Alkohol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin kondensiert werden. Der Ester wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen und gereinigt. Acetale und Ketale lassen sich in einfacher Weise nach dem in March, (Advanced Organic Chemistry(, 2. Auflage, Mcgraw-Hill Book Company, S. 810, beschriebenen Verfahren herstellen. Alkohole, Aldehyde und Ketone können sämtlich geschützt werden durch Bildung von Äthern und Estern, Acetalen bzw. Ketalen nach bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise in Mcomie, Plenum Publishing Press, 1973, und Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981, beschrieben sind.
  • Um den Wert von n vor Durchführung einer Kupplungsreaktion zu erhöhen, werden, falls derartige Verbindungen nicht kommerziell erhältlich sind, die heteroaromatischen Stoffe, in denen B -COOH ist, einer Homologisierung unterworfen, durch aufeinanderfolgende Behandlung unter Arndt-Eistert- Bedingungen oder nach anderen Homologisierungsverfahren. Alternativ können Heteroaromaten, bei denen B von COOH verschieden ist, ebenfalls nach geeigneten Verfahren homologisiert werden. Die homologisierten Säuren können sodann nach dem im vorhergehenden Absatz beschriebenen allgemeinen Verfahren verestert werden.
  • Ein alternativer Weg zur Herstellung von Verbindungen, bei denen n einen Wert im Bereich von 1 bis 5 besitzt, besteht darin, daß man die Verbindungen nach Formel 1, in denen B eine Säure- oder anderweitige Funktion ist, einer Homologisierung unterzieht, unter Anwendung des oben erwähnten Arndt-Eistert-Verfahrens, oder anderer Homologisierungsverfahren.
  • Die von der Formel 1 abgeleiteten Säuren und Salze lassen sich in einfacher Weise aus den entsprechenden Estern erhalten. Basische Verseifung mit einer Alkalimetallbase ergibt die Säure. Beispielsweise kann ein Ester nach Formel 1 in einem polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkanol, gelöst werden, vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre bei Zimmertemperatur, mit einem etwa dreimolaren Überschuß an Base, beispielsweise Kaliumhydroxid. Die Lösung wird über eine längere Zeitperiode, zwischen 15 und 20 Stunden, umgerührt, gekühlt, angesäuert und das Hydrolysat nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.
  • Das Amid kann nach einem beliebigen geeigneten Amidierverf ahren nach dem Stande der Technik aus den entsprechenden Estern oder Carboxylsäuren hergestellt werden. Ein Weg zur Herstellung derartiger Verbindungen besteht darin, daß man eine Säure in ein Säurechlorid umwandelt und sodann diese Verbindung mit Ammoniumhydroxid oder einem geeigneten Amin behandelt. Beispielsweise wird die Säure mit einer alkoholischen Baselösung, wie beispielsweise äthanolischer KOH (in einem etwa 10-%igen molaren Überschuß), bei Zimmertemperatur etwa 30 Minuten lang behandelt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diäthylläther, aufgenommen, mit einem Dialkylformamid und sodann mit einem zehnfachen Überschuß von Oxalylchlorid behandelt. Dies alles wird bei einer mäßig reduzierten Temperatur zwischen etwa -10 ºC und +10 ºC durchgeführt. Die zuletzt erwähnte Lösung wird sodann bei der reduzierten Temperatur 1 bis 4 Stunden lang, vorzugsweise 2 Stunden, umgerührt. Die Lösungsmittelentfernung ergibt einen Rückstand, der in einem inerten anorganischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, aufgenommen, auf etwa 0 ºC gekühlt und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid behandelt wird. Das erhaltene Gemisch wird bei einer reduzierten Temperatur 1 bis 4 Stunden lang umgerührt. Das Produkt wird nach herkömmlichen Verfahren gewonnen.
  • Alkohole werden hergestellt, indem man die entsprechenden Säuren mit Thionylchlorid oder anderen Mitteln (J. March, "Advanced Organic Chemistry", 2. Auflage, Mcgraw-Hill Book Company) in das Säurechlond umwandelt, sodann das Säurechlorid mit Natriumborhydrid reduziert (March, Ibid, S. 1124), was die entsprechenden Alkohole ergibt. Alternativ können Ester bei reduzierten Temperaturen mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden. Alkylierung dieser Alkohole mit geeigneten Alkylhalogeniden unter Williamson- Reaktionsbedingungen (March, Ibid, S. 357) ergibt die entsprechenden Äther. Diese Alkohole können in Ester umgewandelt werden, indem man sie mit den geeigneten Säuren in Gegenwart von sauren Katalysatoren oder Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin zur Reaktion bringt.
  • Aldehyde können aus den entsprechenden primären Alkoholen unter Verwendung milder Oxidationsmittel, wie beispielsweise Pyridiniumdichromat in Methylenchlorid (Corey, E. J., Schmidt, G.,Tet. Lett., 399, 1979) oder Dimethylsulfoxid/Oxalylchlorid in Methylenchlorid (Omura, K., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651) hergestellt werden.
  • Ketone können aus einem geeigneten Aldehyd durch Behandlung des Aldehyds mit einem Alkyl-Grignard-Reagenz oder einem ähnlichen Reagenz mit nachfolgender Oxidation hergestellt werden.
  • Acetale oder Ketale können aus dem entsprechenden Aldehyd oder Keton nach dem in March, Ibid, S. 810, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen, bei denen B H ist, können aus der entsprechenden halo-heterozyklischen Verbindung hergestellt werden, vorzugsweise einer, wo das Halogen I ist.
  • Nunmehr auf das Reaktionsschema 2 Bezug nehmend, wird das Phenol oder ein in der 3(meta)-Stellung durch einen Alkylsubstituenten (R&sub3;) substituiertes Phenol (Verbindung 20) mit einem Acylierungsmittel, wie beispielsweise einem von einer geeignet substituierten Acrylsäure abgeleiteten Säurechlond (Verbindung 10), acyliert. Im Reaktionsschema 2 werden, ebenso wie im Reaktionsschema 1, die R&sub1;- und R&sub2;-Substituenten der Zielverbindungen durch dieses Acrylsäurederivat 10 eingeführt. Die Acylierung mit dem Säurechlond 10 wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base (beispielsweise Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel (wie beispielsweise Tetrahydrofuran) durchgeführt. Das erhaltene substituierte Phenylacrylat ist im Reaktionsschema 2 als Verbindung 21 dargestellt.
  • Das substituierte Phenylacrylat 21 wird unter Friedel- Crafts-Reaktionsbedingungen (AlCl&sub3;-Katalysator, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid) ringgeschlossen, wodurch die 2-Oxochromanverbindung (Verbindung 22) erhalten wird, welche in der 4-Stellung die R&sub1;- und R&sub2;-Substituenten und in der 6-Stellung den R&sub3;-Substituenten (falls vorhanden) trägt. Ganz entsprechend wie das analoge 2-Oxothiochroman 12 im Reaktionsschema 1 wird das 2-Oxochroman 22 des Reaktionsschemas 2 zur Einführung der R&sub4;- und R&sub5;-Substituenten mit einem Grignard-Reagenz behandelt. Wie oben erwähnt, können R&sub4; und R&sub5; beide nicht Wasserstoff sein, und in den bevorzugten Ausführungsformen sind R&sub4; und R&sub5; gleich, beispielsweise beide Methyl oder Äthyl. Wenn R&sub4; und R&sub5; Methyl sind, ist das Grignard-Reagenz vorzugsweise Methylmagnesiumchlorid (gelöst in Tetrahydrofuran THF). Zu diesem Grignard-Reagenz wird eine Lösung der Verbindung 22 in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in trockenem Diäthyläther, zugegeben. Das einen tertiären Alkohol als Seitenkette enthaltende resultierende Phenol (d. h. ein Molekül, in welchem der Chromanring geöffnet ist) ist im Reaktionsschema 2 als Verbindung 23 dargestellt.
  • Die Verbindung 23, welche bereits die gewünschten R&sub1;-, R&sub2;-, R&sub3;-, R&sub4;- und R&sub5;-Substituenten besitzt, wird unter sauren Bedingungen (beispielsweise durch Erhitzen in wäßriger Schwefelsäure) ringgeschlossen, wodurch das Chromanderivat (Verbindung 24) erhalten wird. Es sei darauf hingewiesen, daß bis zu diesem Punkt in der Synthesesequenz (die vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise ausschließlich zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung verwendet wird) ähnliche oder analoge Schritte sowohl zur Herstellung der Thiochromanderivate (Reaktionsschema 1) wie der Chromanderivate (Reaktionsschema 2) verwendet werden, mit dem einzigen Unterschied, daß im Reaktionsschema 2 das Ausgangs-Phenolderivat keinen Halogen-(wie beispielsweise Brom-)substituenten besitzt.
  • Wegen des Fehlens des Halogensubstituenten in der bevorzugten Synthesesequenz zur Herstellung der Chromanverbindungen der Erfindung unterscheiden sich die bevorzugten und hier beschriebenen Schritte (Reaktionsschema 2) zur Einführung der Acetylen(Äthyn-)gruppe in die 6-Stellung der Chromangruppe von den zur Einführung der Acetylengruppe in das analoge Thiochroman (Reaktionsschema 1) verwendeten Schritten.
  • So wird im Reaktionsschema 2 eine Acetylgruppe in die 6-Stellung des Chromanderivats 24 unter Friedel-Crafts- Bedingungen eingeführt. Diese Acetylierung wird vorzugsweise mit Acetylchlorid in Nitromethanlösungsmittel in Gegenwart von Aluminiumchlorid durchgeführt. Das erhaltene 6-Acetylchromanderivat ist die Verbindung 25.
  • Die Einführung der Acetylen(d. h. Dreifach-)bindung in das Molekül erfolgt durch Umwandlung der 6-Acetylgruppe des Chromans 25 in eine Acetylengruppe. Dies wird vorzugsweise durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (bei niedriger Temperatur, wie beispielsweise -78 ºC) erreicht, was eine Enolisierung der Acetylgruppe bewirkt. Das (im Reaktionsschema 2 nicht dargestellte) Zwischenprodukt in Gestalt der Enolverbindung wird durch Behandlung mit Diäthylchlorphosphat (oder ähnlichem) verestert und sodann wiederum bei reduzierter Temperatur (von beispielsweise -78 ºC) mit Lithiumdiisopropylamid reagiert, zur Bildung der Dreifachbindung (vermutlich durch eine Eliminierungsreaktion), wodurch das 6-Äthynylchromanderivat (Verbindung 26) erhalten wird.
  • An dieser Stelle sei angemerkt, daß die vorliegende Erfindung durch die vorstehenden und anderen Theorien von Reaktionsmechanismen nicht eingeschränkt oder gebunden sein soll. Die kurze Beschreibung der Theorie von Reaktionsmechanismen (wo anwendbar) wird gegeben, um die Arbeit eines Durchschnittsfachmanns auf diesem Gebiet zur Modifizierung und Anpassung der Synthesebedingungen zur Anpassung an bestimmte spezifische Zwischenprodukte und zur Herstellung der verschiedenen Verbindungen der Erfindung zu ermöglichen und zu erleichtern, ohne hierdurch vom Rahmen und Prinzip der Erfindung abzuweichen.
  • Mit erneuter Bezugnahme auf das Reaktionsschema 2 kann die Umwandlung des 6-Äthynylchromanderivats 26 in die Zielverbindungen der Erfindung mittels Syntheseschritten erfolgen, die analog der Umwandlung der 6-Äthynylthiochromane (Verbindung 16) in die entsprechenden Ziel-Thiochromanderivate (vgl. Reaktionsschema 1) sind. Kurz gesagt, wird die Verbindung 26 vorzugsweise mit einem Reagenz X'-A-(CH&sub2;)n-B (Formel 3) in Gegenwart von Kupferjodid, einem geeigneten Katalysator, typischerweise mit der Formel Pd(PQ&sub3;)&sub2;Cl&sub2; (wobei Q Phenyl oder dergleichen ist), und einem Säureakzeptor, wie beispielsweise Triäthylamin, erhitzt. Diese Kupplungsreaktion ergibt die Ziel-Chromanverbindungen (Verbindung 28) oder solche Derivate, die ohne weiteres durch Schützen, Entschützen, Verestern, Homobgisieren usw. in die Zielverbindungen umwandelbar sind, wie in Verbindung mit dem Reaktionsschema 1 diskutiert wurde. Die Homologen sind im Reaktionsschema 2 als Gruppe durch die Verbindung 28a angedeutet.
  • Alternativ können die 6-Äthynylchromanverbindungen 26 zunächst in das entsprechende Metall(Zink-)salz (Verbindung 27) umgewandelt und sodann mit dem Reagenz X'-A-(CH&sub2;)n-B (Formel 3) gekuppelt werden, unter Bedingungen, die ähnlich den im Reaktionsschema 1 für die Kupplung der Verbindungen 18 mit dem gleichen Reagenz beschriebenen sind.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung, bei welchen X = NR¹ (wobei R¹ H oder niedriges Alkyl ist) können beispielsweise in einer Synthesesequenz hergestellt werden, die analog den in den Reaktionsschemata 1 und 2 beschriebenen Sequenzen sind, jedoch unter Verwendung eines geeignet substituierten Anilinderivats anstelle eines Thiophenols oder Phenols als Ausgangsmaterial.
  • Die folgenden Beispiele spezifischer Verbindungen der Erfindung und spezifische Beispiele der Syntheseschritte, nach welchen die Verbindungen und bestimmte Zwischenprodukte hergestellt werden, werden zur Erläuterung der Erfindung gegeben und sollen diese nicht in ihrem Umfang einschränken. Spezifische Beispiele
  • Äthyl-6-chlornicotinat (Verbindung 29)
  • Ein Gemisch aus 15,75 g (0,1 mol) 6-Chlornicotinsäure, 6,9 g (0,15 mol) Äthanol, 22,7 g (0,11 mol) Dicyclohexylcarbodiimid und 3,7 g Dimethylaminopyridin in 200 ml Methylenchlorid wurde im Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen, das Lösungsmittel in vacuo entfernt und der Rückstand der Blitzchromatographie unterworfen, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine niedrigschmelzende weiße Festsubstanz erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,44 (3H, t, J-6,2 Hz), 4,44 (2H, q, J-4,4 Hz), 7,44 (1H, d, J-8,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J-8,1 Hz, 3 Hz), 9,02 (1H, d, J-3 Hz).
  • Das vorstehende Verfahren kann zur Veresterung einer beliebigen unter den anderen halogensubstituierten Säuren verwendet werden, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, wie beispielsweise:
  • Äthyl-2-(2-chlorpyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(2-chlorpyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-2-(2-jodfur-5-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(2-jodfur-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-2-(2-jodthien-5-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(2-jodthien-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-2-(3-chlorpyridazin-6-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(3-chlorpyridazin-6-yl)pentanoat; sowie die entsprechenden chlor- oder anderweitigen halogensubstituierten Pyrimidinyl- oder Pyrazinylanalogen derartiger Ester. Die eben erwähnten Ester (einschließlich Äthyl-6-chlornicotinat, Verbindung 29) können als die Reagenzien X¹-A-(CH&sub2;)n-B zur Kupplung mit den entsprechenden Äthynylverbindungen (wie beispielsweise den Verbindungen 16 und 26, oder ihren Zinksalzen 17 und 27) dienen, um die Zielverbindungen der Erfindung zu erhalten. S-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethylthioacrylat (Verbindung 30)
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Losung von 1,92 g (80 mmol) NaH (erhalten aus einer 60-%igen Suspension in Mineralöl mittels 3 x 15 ml Hexanwäsche) in 30 ml trockenem THF wurde langsam unter Argon eine Lösung von 15,1 g (80 mmol) 4-Bromthiophenol in 60 ml trockenem THF über 1 Stunde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0 ºC weitere 30 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 10,1 g (85 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 30 ml trockenem THF behandelt. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 40 Stunden lang umgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml Wasser, das 2 ml Eisessigsäure enthielt, gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit 2 x 75 ml Wasser gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,91 (3H, s), 2,14 (3H, s), 6,03-6,06 (1H, m), 7,28 (2H, d, J-8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J-8,6 Hz). 4,4-Dimethyl-6-brom-2-oxothiochroman (Verbindung 31)
  • Zu einer in Umrührung gehaltenen eisgekühlten Suspension von 15,9 g (119 mmol) Aluminiumchlorid in 140 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff eine Lösung von 21,64 g (79,9 mmol) S-(4-Bromphenyl)-3,3-dimethylthioacrylat (Verbindung 30) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde sodann bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang umgerührt und danach in 250 g eines Eis- und Solegemischs gegossen. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;).
  • Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand aus Hexanen rekristallisiert, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als weiße Kristalle erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,40 (6H, s), 2,67 (2H, s), 7,31-7,40 (3H, m). MS exakte Masse, m/e 269,9714 (berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;SOBr, 269,9714). 4-Brom-2-(1,1,3-trimethyl-3-hydroxybutyl)thiophenol (Verbindung 32)
  • Zu 3,49 g (32,8 mmol) Lithiwuperchlorat wurden unter Argon 35 ml 3,0 M (105 mmol) Methylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Das obige Gemisch wurde tropfenweise unter Umrühren mit einer Lösung von 2,961 g (10,926 mmol) 4,4-Dimethyl-6-brom-2-oxothiochroman (Verbindung 31) behandelt und das Reaktionsgemisch sodann im Rückfluß 70 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann abkühlen gelassen und auf ein Gemisch von 100 g Eis und 8 ml konzentrierter Schwefelsäure gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 x 25 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und aufeinanderfolgend mit 2 x 25 ml gesättigter NaHCO&sub3;- Lösung, 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,05 (6H, s), 1,52 (6H, s), 2,30 (2H, s), 3,71 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J-8,5 Hz, 2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J-8,5 Hz), 7,35 (1H, d, J-2,1 Hz).
  • Verwendung von Äthylmagnesiumbromid anstelle von Methylmagnesiumbromid ergibt das entsprechende 4-Brom-2-(1,1- dimethyl-3-äthyl-3-hydroxypentyl)thiophenol. 2,2,4,4-Tetramethyl-6-bromthiochroman (Verbindung 33)
  • Ein Gemisch aus 500 mg (1,49 mmol) 4-Brom-2-(1,1,3-trimethyl-3-hydroxybutyl)thiophenol (Verbindung 32) und 8 ml 20-%iger wäßriger H&sub2;SO&sub4; wurde im Rückfluß 24 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit Hexanen extrahiert, die organischen Extrakte wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;, erneut Wasser, gesättigter NaCl gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; Hexane) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,35 (6H, s), 1,40 (6H, s), 1,93 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,23 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,26 (1H, d, J-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 284,0221 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;SBr, 284,0234). 2,2,4,4-Tetramethyl-6-trimethylsilyläthynylthiochroman (Verbindung 34)
  • Eine Lösung von 600 mg (2,11 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- bromthiochroman (Verbindung 33) in 1,5 ml Triäthylamin wurde in ein dickwandiges Rohr eingebracht, entgast und sodann unter Argon mit 1,4 g (14,3 mmol) Trimethylsilylacetylen und einem pulverförmigen Gemisch aus 75 mg (0,39 mmol) Kupferjodid und 150 mg (0,21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II) chlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde erneut entgast, sodann unter Argon gesetzt und das Rohr verschlossen. Das Gemisch wurde 24 Stunden lang auf 100 ºC erhitzt, auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und sodann mit weiteren 1,4 g (14,3 mmol) Trimethylsilylacetylen und einem pulverförmigen Gemisch aus 75 ing (0,39 minol) Kupferjodid und 150 mg (0,21 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladiuin(II)chlorid behandelt. Das Gemisch wurde sodann entgast, unter Argon gesetzt und sodann in dem verschlossenen Rohr bei 100 ºC 96 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 3 x 10 ml Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, aufeinanderfolgend mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; Hexane mit nachfolgend 3 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine gelbe kristalline Festsubstanz erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 0,23 (9H, s), 1,36 (6H, s), 1,39 (6H, s), 1,94 (2H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,8 Hz), 7,25 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,2 Hz). MS exakte Masse, m/l 302,1519 (berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6; S Si, 382,1524). 2,2,4,4-Tetramethyl-6-äthynylthiochroman (Verbindung 35)
  • Zu einer Lösung von 527,6 mg (1,75 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6-trimethylsilyläthynylthiochroman (Verbindung 34) in 4 ml Isopropanol wurden unter Argon 4 ml 1 N KOH-Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zinmertemperatur 20 Stunden lang umgerührt und der Isopropanol sodann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther extrahiert, und die kombinierten Ätherextrakte wurden aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCL&sub3;): & 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,91 (2H, s), 2,99 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J-8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,26 (1H, d, J-1,8 Hz), 7,30 (1H, d, J-8,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 230,1122 (berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;S, 230,1129). Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynylnicotinat (Verbindung 1)
  • Eine Lösung von 232 ing (1,01 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- äthynylthiochroman (Verbindung 35) und 190 mg (1,03 mmol) Äthyl-6-chlornicotinat (Verbindung 29) in 2 ml Triäthylamin wurde in ein dickwandiges Glasrohr eingebracht, entgast, unter Argon gesetzt und dann mit einem pulverförmigen Gemisch aus 53 mg (0,28 mmol) Kupferjodid und 84 ing (0,12 minol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid behandelt. Das Gemisch wurde wiederum entgast, unter Argon gesetzt und das Rohr verschlossen. Das Reaktionsgemisch wurde 60 Stunden lang auf 55 ºC erhitzt und sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde mit Wasser und Äther behandelt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Äther extrahiert, die organischen Schichten wurden sodann miteinander kombiniert und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsinitel wurde in vacuo entfernt und der erhaltene Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein dunkelgelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,32-1,43 (15H, m), 1,92 (2H, s), 4,38 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J-8,3 Hz, 1,8 Hz), 7,32-7,38 (2H, m), 7,53 (1H, d, J-8,3 Hz), 8,24 (1H, dd, J-8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,16 (1H, d, J-2,2 Hz). MS exakte Masse, m/e 379,1594 (berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5; NO&sub2;S, 379,1606).
  • Unter Anwendung des Verfahrens für die Herstellung der Verbindung 1, wobei jedoch das geeignete Äthynylthiochroman (Verbindung 16 im Reaktionsschema 1) und der geeignete halogensubstituierte heteroaromatische Ester (Formel 3, hergestellt beispielsweise wie speziell für die Verbindung 29 beschrieben) verwendet wurden, erhielt man die folgenden Verbindungen gemäß der Erfindung:
  • Äthyl-6-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-propylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-(((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-3-(((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-2-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-3-(((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-3-(((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl) propionat;
  • Äthyl-3-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-5-(((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl) pentanoat; Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-( 5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat; Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroinan-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylthiochroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-6-((2,2,-diäthyl-4,4-dimethylthiochroman-6-yl)äthynyl)nicotinat; und Äthyl-6-((2,2-diäthyl-4,4,7-trimethylthiochroman-6-yl) äthynyl)nicotinat. Phenyl-3,3-dimethylacrylat (Verbindung 37)
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 1,29 g (54 mmol) NaH (erhalten aus einer 60-%igen Suspension in Mineralöl mittels 3 x 10 ml Hexanwäsche) in 20 ml trockenem THF wurde langsam unter Sauerstoff eine Lösung von 5 g (53 mmol) Phenol in 50 ml trockenem THF zugegeben. Das Gemisch wurde sodann mit einer Lösung vor 7 g (59 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 30 ml trockenem THF behandelt. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch weitere 2,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in 150 ml Wasser, das 1 ml Eisessigsäure enthielt, gegossen. Das Gemisch wurde mit 150 ml Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit gesättigter Nacl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 5 % Äther in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,99 (3H, s), 2,4 (3H, s), 5,93 (1H, breites s), 7,10 2H, d, J-7,8 Hz), 7,22 (1H, t, J-7,8 Hz), 7,38 (2H, t, J-7,8 Hz). 4,4-Dimethyl-2-oxochroman (Verbindung 38)
  • Zu einer in Umrührung gehaltenen eisgekühlten Suspension von 10,4 g (78 mmol) Aluminiumchlorid in 160 ml Methylenchlorid wurde langsam unter Argon eine Lösung von 7 g (39,8 mmol) Phenyl-3,3-dimethylacrylat (Verbindung 37) in 40 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch weitere 42 Stunden umgerührt. Das Gemisch wurde in eine Mischung von Eis und Sole gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereint und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie gereinigt (Silika; 10 % Äther in Hexan), wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als farbloses öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,30 (6H, s), 2,56 (2H, s), 7,06 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,16 (1H, td, J-8,0 Hz, 1,4 Hz), 7,26 (1H, td, J-8, Hz, 1,7 Hz), 7,33 (1H, dd, J-8,0 Hz, 1,7 Hz). MS exakte Masse, m/e 176,0852 (berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub2;, 176,0837). 2-(1,1,3-Trimethyl-3-hydroxybutyl)phenol (Verbindung 39)
  • Zu 11 ml 3,0 M (33 mmol) Methylmagnesiumchlorid in THF, in einem Eisbad gekühlt, wurde unter Stickstoff eine Lösung von 1,96 g (11,1 mmol) 4,4-Dimethyl-2-oxochroman (Verbindung 38) in 35 ml trockenem Äther zugegeben. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf ein Gemisch aus 100 g Eis und 3 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gegossen und umgerührt, bis die Magnesiumsalze aufgelöst waren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 20 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als blaßgelbe Festsubstanz erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,13 (6H, s), 1,48 (6H, s)1 1,89 (1H, s), 2,23 (2H, s), 6,60 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 6,83 (1H, s), 6,84 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,4 Hz), 7,07 (1H, td, J-7,9 Hz, 1,6 Hz), 7,31 (1H, dd, J-7,9 Hz, 1,6 Hz). MS exakte Masse, m/e 208,1458 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub2;, 208,1464). 2,2,4,4-Tetramethylchroman (Verbindung 40)
  • Ein Gemisch aus 2,98 g (14,3 mmol) 2-(1,1,3-Trimethyl-3- hydroxybutyl)phenol (Verbindung 39) und 40 ml 20-%iger wäßrige H&sub2;SO&sub4; wurde im Rückt luß unter Stickstoff 4 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur weitere 72 Stunden lang umgerührt und sodann mit 50 ml Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 3 x 20 ml Hexanen extrahiert. Die organischen Extrakte wurden sodann vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde sodann tn vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,83 (2H, s), 6,71 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,5 Hz), 6,92 (1H, td, J-8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,09 (1H, td, J-8,2 Hz, 1,5 Hz), 7,29 (1H, dd, J-8,2 Hz, 1,5 Hz). 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetylchroman (Verbindung 411
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 2 g (10,53 mmol) 2,2,4,4-Tetramethylchroman (Verbindung 40) in 25 ml Nitromethan wurden unter Stickstoff 941 ing (11,99 mmol) Acetylchlorid zugegeben, nachfolgend 1,59 g (11,92 mmol) Aluminiumchlorid. Das Kühlbad wurde sodann entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde sodann wiederum im Eisbad gekühlt und mit 25 ml konzentrierter HCL behandelt. Das Gemisch wurde sodann gefiltert und der Rückstand mit Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde in vacuo konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,38 (6H, s), 1,39 (6H, s)1 1,87 (2H, s), 2,56 (3H, s), 6,83 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,71 (1H, dd, J-8,7 Hz, 2,1 Hz), 7,98 (1H, d, J-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 232,1468 (berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;O&sub2;, 232,1464). 2,2,4,4-Tetramethyl-6-äthynylchroman (Verbindung 42)
  • Zu einer gekühlten (-78 ºC) Lösung von 522 ing (5,17 mmol) Dusopropylamin in 8 ml trockenem THF wurden langsam unter Stickstoff 3,23 ml 1,6 M (5,17 mmol) n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78 ºC 40 Minuten lang umgerührt und sodann mlt einer Lösung von 1,24 g (5,17 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetylchroman (Verbindung 41) in 2 ml trockenem THF behandelt. Das Gemisch wurde bei -78 ºC eine weitere Stunde lang umgerührt und sodann mit 895 ing (5,19 mmol) Diäthylchlorphosphat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und mittels doppelendiger Nadel in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF bei -78 ºC (hergestellt wie oben beschrieben aus 1,04 g (10,34 mmol) Dusopropylamin und 6,46 ml 1,6 M (10,34 mmol) n-Butyllithium in Hexan) übertragen. Das Kühlbad wurde entfernt und das Gemisch bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang umgerührt. Das Gemisch wurde sodann mit 10 ml Eiswasser behandelt und mit 10-%iger HCL auf einen pH-Wert 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 x 30 ml Pentan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und aufeinanderfolgend mit 2 x 30 ml verdünnter HCL, Wasser, 3 x 30 ml gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 2 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,50 (2H, s), 3,00 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-8,4 Hz), 7,20 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,42 (1H, d, J-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 214,1251 (berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub8;O, 214,1357). Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 3)
  • Eine Lösung von 233 ing (1,09 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- äthynylchroman (Verbindung 42) und 209 mg (1,09 mmol) Äthyl-6-chlornicotinat (Verbindung 29) in 1 ml Triäthylamin wurde entgast und sodann unter Argon mit einem pulverförmigen Gemisch von 50 ing (0,26 mmol) Kupferjodid und 100 ing (0,14 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium) (II)chlorid behandelt. Das Reaktionsgeinisch wurde unter Argon 80 Stunden lang auf 55 ºC erhitzt und sodann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Triäthylamin wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,36 (12H, s), 1,42 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,85 (2H, s), 4,37 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,79 (1H, d, J-0,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J-8,4 Hz, 2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J-8,7 Hz), 7,60 (1H d, J-2,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J-8,7 Hz, 2,4 Hz), 9,19 (1H, d, J-2,4 Hz). MS exakte Masse, m/e 363,1837 (berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;O&sub3;N, 363,1834). 3-Methylphenyl-3,3-dimethylacrylat (Verbindung 44)
  • Eine 60-%ige Suspension von Natriumhydrid (3,22 g; 81 mmol) in Mineralöl wurde mit 3 x 10 ml Hexan gewaschen und sodann mit 30 ml trockenem THF behandelt. Dieses Gemisch wurde im Eisbad gekühlt und sodann mit einer Lösung von 8,6 g (79,5 mmol) m-Cresol in 80 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 10,5 g (88,5 mmol) Dimethylacryloylchlorid in 40 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemoeratur 96 Stunden lang gerührt und sodann in ein Gemisch aus 150 ml Wasser und 1 ml Eisessigsäure gegossen. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;). & 1,95 (3H, d, J-1,3 Hz), 2,21 (3H, d, J-1,2 Hz), 2,34 (3H, s), 5,90 (1H, breites s), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1H d, J-7,2 Hz), 7,24 (1H, t, J-7,2 Hz). 2-(1,1,3-Trimethyl-3-hydroxybutyl)-5-methylphenol (Verbindung 45)
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Suspension von 13 g (97,5 inmol) Aluminiumchlorid in 200 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Argon eine Lösung von 9,0 g (47,4 mmol) 3-Methylphenyl-3,3-dimethylacrylat (Verbindung 44) in 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 ºC weitere 30 Minuten lang umgerührt und sodann bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang. Das Reaktionsgemisch wurde in 200 ml eines Eiswasser/Salz-Gemischs gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch ein annähernd 2,5:1-Gemisch isomerer Produkte, 4,4,7-Trimethyl-2-oxochroman und 4,4,5-Trimethyl-2-oxochroman, als blaßgelbes Öl erhalten wurde. Zu einer Lösung von 3,8 g (20 mmol) dieses Gemischs isomerer 2-Oxochromane in 60 ml Äther bei 0 ºC wurden unter Argon 20 ml 3,0 M (60 mmol) Methylmagnesiumbromid in Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang umgerührt und sodann auf ein Gemisch von Eis und 1 ml konzentrierter H&sub2;SO&sub4; gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 2 x 50 ml Äther extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, erneut Wasser und sodann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 15 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein farbloses Öl erhalten wurde PMR (CDCl&sub3;): & 1,14 (6H, s), 1,45 (6H, s), 2,19 (3H, s)f 2,21 (2H, s), 6,39 (1H, d, J-1,8 Hz), 6,67 (1H, dd, J-7 19 Hz, 1,8 Hz), 7,16 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,44 (1H, S) 2,2,4,4,7-Pentamethylchroman (Verbindung 46)
  • Zu 2,16 g (11,7 mmol) 2-(1,1,3-Trimethyl-3-hydroxybutyl)- 5-methylphenol (Verbindung 45) wurden unter Stickstoff 50 ml 20-%ige wäßrige Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktiorisgemisch wurde 13 Stunden lang im Rückfluß erhitzt und dann gekühlt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, erneut Wasser und gesättigter Nacl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein gelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,26 (3H, s), 6,63 (1H, s), 6,72 (1H, d, J-7,9 Hz), 7,15 (1H, d, J-7,9 Hz). 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6-acetylchroman (Verbindung 47)
  • Zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von 1,96 g (9,6 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethylchroman (Verbindung 46) in 30 ml Nitromethan wurden unter Argon 1,059 g (13,5 mmol) Acetylchlorid zugegeben, gefolgt von 1,9 g (14,3 mmol) Aluminiumchlorid. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang umgerührt und sodann in einem Eisbad gekühlt und mit 25 ml konzentrierter HCl behandelt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und mit Äther und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Äther extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung, erneut Wasser und sodann gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Blitzchromatographie (Silika; 5 % Äthylacetat in Hexanen) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,36 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,86 (2H, s), 2,49 (3H, s), 2,56 (3H, s), 6,65 (1H, s), 7,74 (1H, s). 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6-äthynylchroman (Verbindung 48)
  • Zu einer Lösung von 455 mg (4,5 mmol) Dusopropylamin in 5 ml trockenem THF bei -78 ºC wurden unter Argon 3 ml 1,5 M n-BuLi in Hexan zugegeben. Das Gemisch wurde bei -78 ºC weitere 45 Minuten lang umgerührt und sodann mit einer Lösung von 1,07 g (4,3 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6- acetylchroman (Verbindung 47) in 4 ml trockenem THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 ºC eine Stunde lang umgerührt und sodann mit 776 mg (4,5 mmol) Diäthylchlorphosphat behandelt. Daß Gemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und sodann mittels einer doppelendigen Nadel in eine Lösung von Lithiumdiisopropylamid in 10 ml trockenem THF bei -78 ºC überführt, die wie oben beschrieben unter Verwendung von 910 mg (9,0 mmol) Dusopropylamin und 6 ml 1,5 M (9,0 mmol) n-BuLi in Hexan hergestellt wurde. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang umgerührt und sodann in 10 ml mit Eis versetztes Wasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 10-%iger HCl-Lösung auf pH = 2 angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Pentan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und aufeinanderfolgend mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der Rückstand mittels Kugelrohrdestillation (82 ºC, 0,3 mm) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein blaßgelbes öl erhalten wurde. PMR (CDCl&sub3;): & 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,81 (2H, s), 2,36 (3H, s), 3,18 (1H, s), 6,64 (1H, 5)1 7,40 (1H, s) MS exakte Masse, m/e 228,1520 (berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O, 228,1514). Äthyl-6-((2,2,4,4,7-pentamethyl-6-chromanyl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 49)
  • Eine Lösung von 300 mg (1,316 mmol) 2,2,4,4,7-Pentamethyl-6- äthynylchroman (Verbindung 48) und 245,6 mg (1,3276 mmol) Äthyl- 6-chlornicotinat (Verbindung 29) in 2 ml Triäthylamin wurde in ein Druckrohr eingebracht und ein Stickstoffstrom 15 Minuten lang durch die Lösung hindurchperlen gelassen. Das Rohr wurde sodann mit Argon gespült und ein feingemahlenes Gemisch aus 100 ing (0,1425 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid und 50 ml (0,2625 mmol) Kupferjodid zu der Lösung zugegeben. Das Druckrohr wurde sodann verschlossen und das Reaktionsgemisch 72 Stunden lang auf 60 ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und das Inäthylamin unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Blitzchromatographie (Silika; 10 % Äthylacetat in Hexan) gereinigt, wodurch die in der Überschrift angegebene Verbindung als eine gelbe Festsubstanz erhalten wurde PMR (CDCl&sub3;): & 1,37 (6H, s), 1,38 (6H, s), 1,44 (3H, t, J-7,2 Hz), 1,85 (2H, s), 2,49 (3H, s), 4,43 (2H, q, J-7,2 Hz), 6,70 (1H, s), 7,55-7,61 (2H, m), 8,28 (1H, dd, J-8,2 Hz, 2,1 Hz), 9,22 (1H, d, J-2,1 Hz). MS exakte Masse, m/e 377,1982 (berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;O&sub3;N, 377,1991). 2-(2,2-(4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)-5-hydroxymethylpyridin (Verbindung 50)
  • Ein dreihalsiger 250-ml-Kolben wird mit einem Rührwerk, einem Tropftrichter, einem Stickstoffeinlaß und einem Thermometer ausgerüstet. In den Kolben wird eine Lösung von 379,5 mg (10 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml trockenem Diäthyläther eingebracht. Die Lösung wird auf -65 ºC unter Stickstoff abgekühlt und eine Lösung von 3,632 g (10 mmol) Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat (Verbindung 43) in 15 ml trockenem Äther tropfenweise in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Temperatur -60 ºC nicht übersteigt. Das Gemisch wird bei -30 ºC eine Stunde lang umgerührt und das überschüssige Hydrid sodann durch Zugabe von 300 mg (3,4 mmol) Äthylacetat zerstört. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Zugabe von 3 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, und man läßt die Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen. Das Gemisch wird sodann gefiltert und der Rückstand mit Äther gewaschen. Die Ätherschicht wird sodann mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen&sub1; getrocknet (MgSO&sub4;) und sodann in vacuo konzentriert. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, mit nachfolgendei. Rekristallisierung, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren können Säuren oder Ester dieser Erfindung in ihre entsprechenden primären Alkohole umgewandelt werden. 2-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl) äthynyl)-5-acetoxymethylpyridin (Verbindung 51)
  • Eine Lösung von 3,09 g (10 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6- (2-(5-hydroxymethylpyrid-2-yl)äthynyl)chroman (Verbindung 50), 600 mg (10 mmol) Eisessigsäure, 2,06 g (10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid und 460 mg (3,765 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 150 ml Methylenchlorid wird bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Reaktions gemisch wird sodann gefiltert und der Rückstand mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird sodann in vacuo konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, mit nachfolgender Rekristallisierung zur Gewinnung der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
  • In der gleichen Weise vorgehend können andere Alkohole gemäß der vorliegenden Erfindung verestert werden 2-((2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridin-5- carboxaldehyd (Verbindung 52)
  • Eine Lösung von 1,396 g (11 mmol) frisch destilliertem Oxalylchlorid in 25 ml Methylenchlorid wird in einen vierhalsigen Kolben eingebracht, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und zwei druckausgleichenden Additionstrichtern, die mit Trocknungsrohren versehen sind, ausgerüstet ist. Die Lösung wird auf -60 ºC gekühlt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 1,875 g (24 mmol) Dimethylsulfoxid (aus calciumhydrid destilliert) in 5 ml Methylenchiond über eine Periode von 5 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird sodann bei -60 ºC weitere 10 Minuten lang umgerührt. Eine Lösung von 3, 10 g (10 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-6-((5-hydroxymethylpyrid-2-yl)äthynyl)chroman (Verbindung 50) in 10 ml Methylenchlorid wird sodann über eine Zeitdauer von 5 Minuten dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten lang umgerührt und sodann mit 5,06 g (50 mmol) Triäthylamin behandelt. Das Kühlbad wird sodann entfernt und das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. 30 ml Wasser werden sodann dem Gemisch zugesetzt, und das Umrühren wird weitere 10 Minuten lang fortgesetzt Die organische Schicht wird sodann abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert Die organischen Schichten werden sodann vereint und aufeinanderfolgend mit verdünnter HCL, Wasser und verdünnter Na&sub2;CO&sub3;-Lösung gewaschen und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wird sodann gefiltert und in vacuo konzentriert und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt&sub1; mit nachfolgender Rekristallisation zur Gewinnung der in der Überschrift angegebenen Verbindung.
  • Primäre Alkohole gemäß der vorliegenden Erfindung können nach diesem Verfahren zu ihren entsprechenden Aldehyden oxidiert werden. 2-(( 2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)-5-( 1-hydroxypropyl)pyridin (Verbindung 53)
  • 4 ml einer 3 M (12 mmol) Lösung von Äthylmagnesiumbromid in Äther werden in einen dreihalsigen Kolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührwerk, einem durch ein Trocknungsrohr geschützten Rückflußkühler und einem mit einem Trocknungsrohr geschützten Druckausgleich-Tropftrichter ausgerüstet ist. Der Kolben wird in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 2,98 g (10 mmol) 2-(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridin-5-carboxaldehyd (Verbindung 52) in 10 ml trockenem Äther langsam unter kräftigem Umrühren zugegeben. Das Kühlbad wird sodann entfernt und das Gemisch im Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Das Gemisch wird sodann in einem Eis/Salz-Bad gekühlt, und es werden 5 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde lang umgerührt und sodann gefiltert und der Rückstand mit zwei 10-ml-Teilmengen Äther gewaschen. Die Ätherlösung wird sodann abgetrennt, getrocknet (MgSO&sub4;) und der Äther in vacuo entfernt. Der Rückstand wird sodann mittels Chromatographie gereinigt, mit nachfolgender Rekristallisation, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • Durch Anwendung des gleichen Verfahrens kann jeder beliebige der anderen Aldehyde gemäß der vorliegenden Erfindung in die entsprechenden sekundären Alkohole umgewandelt werden.
  • Derartige sekundäre Alkohole können unter Anwendung des für die Herstellung von Verbindung 52 oder anderen Oxidationsverf ahren beschriebenen Verfahrens in ihre entsprechenden Ketone umgewandelt werden. 2-((2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)-5-diinethoxymethylpyridin (Verbindung 54)
  • Ein Rundkolben wird mit einer Dean-Stark-Apparatur unter einem durch ein Trocknungsrohr geschützten Rückflußkühler ausgerüstet. Ein Gemisch von 3,58 g (12 mmol) 2-(2,2,4,4- Tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridin-5-carboxaldehyd (Verbindung 52), 4,80 mg (15 mmol) wasserfreiem Methanol, 2 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 10 ml wasserfreiexit Benzol wird in den Kolben eingebracht und das Gemisch im Rückfluß unter Stickstoff erhitzt, bis nahezu die theoretische Menge Wasser in der Dean-Stark-Falle gesammelt ist. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und aufeinanderfolgend mit 5 ml 10-%iger Natriumhydroxidlösung und zwei 5-ml-Portionen Wasser extrahiert und sodann getrocknet (MgSO&sub4;). Die Lösung wird sodann gefiltert und das Lösungsmittel in vacuo entfernt. Der Rückstand wird mittels. Chromatographie gereinigt und sodann rekristallisiert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu erhalten.
  • In ähnlicher Weise kann jedes beliebige Aldehyd oder jeder beliebige Keton gemäß der vorliegenden Erfindung in ein Acetal oder ein Ketal umgewandelt werden.
  • Nach den oben angegebenen Verfahren, mit solchen Änderungen, die einem durchschnittlichen organischen Synthesechemiker im Lichte der vorliegenden Beschreibung ohne weiteres zur Verfügung stehen, können die folgenden weiteren Beispiele von Verbindungen hergestellt werden:
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-äthylchroman;
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-propylchroman;
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-butylchroman;
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-pentylchroman;
  • 2,2,4,4-Tetramethyl-6-acetyl-7-hexylchroman;
  • 2,2-Diäthyl-4,4-dimethyl-6-acetyl-chroman;
  • 2,2-Diäthyl-4,4,7-trimethyl-6-acetylchroman;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-propylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat;
  • Äthyl-(2-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl) äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(2-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(2-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-(2-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)acetat;
  • Äthyl-3-(2-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-3-(2-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-3-(2-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-3-(2-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)propionat;
  • Äthyl-5-(2-((2,2,4,4-tetramethylchroinan-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(2-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(2-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(2-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrid-5-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(2-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,3,3,7-pentamethylchroman-6-yl) äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroinan-6-yl)äthynyl)fur-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)thien-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(6-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyridazin-3-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl) pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroinan-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(4-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrimidin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-( 5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)acetat;
  • Äthyl-(5-(5-((2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-äthylchroinan-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-5-(5-((2,2,4,4-tetramethyl-7-hexylchroman-6-yl)äthynyl)pyrazin-2-yl)pentanoat;
  • Äthyl-(6-(2,2-diäthyl-4,4-dimethylchroman-6-yl)äthynyl)nicotinat; und
  • Äthyl-(6-(2,2-diäthyl-4,4,7-trimethylchroinan-6-yl)äthynyl)nicotinat. Formulierungsbeispiele für topische Verabreichung
  • Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise topisch verabreicht unter Verwendung verschiedener Formulierungen. Derartige Formulierungen können die folgenden sein:
  • 1. Verbindung der Formel (1):
  • in welcher X S, O oder NR' sein kann, wobei R' Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
  • R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6; Alkyl sind; R&sub4; und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind, mit der Maßgabe, daß R&sub4; und R&sub5; nicht beide Wasserstoff sind; n eine ganze Zahl von 0 bis 5 ist;
  • A Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Oxazolyl ist und
  • B Wasserstoff, COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon, COOR&sub8;, CONR&sub9;R&sub1;&sub0;, -CH&sub2;OH, CH&sub2;OR&sub1;&sub1;, CH&sub2;OCOR&sub1;&sub1;, CHO, CH(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, CHOR&sub1;&sub3;O, -COR'', CR''(OR&sub1;&sub2;)&sub2;, oder CR''OR&sub1;&sub3;O ist, wobei R'' eine Alkyl-, cycloalkyl- oder Alkenyigruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R&sub8; eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, oder eide Cycloalkyl-Gruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen, oder R&sub8; Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub9; und R&sub1;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffen, oder eine Cykloalkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffen oder Phenyl oder C&sub1;&sub6;-Alkylphenyl sind, R&sub1;&sub1; C&sub1;&sub6;-Alkyl, Phenyl oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylphenyl ist, R&sub1;&sub2; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyk und R&sub1;&sub3; ein divalentes Alkylradikal mit 2 bis 5 Kohlenstoffen oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon sind.
  • 2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher X S oder O ist.
  • 3. Verbindung nach Anspruch 2, bei welcher A Pyridyl oder Thienyl ist und n den Wert O, 1 oder 2 besitzt.
  • 4. Verbindung nach Anspruch 3, bei welcher B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon oder eine Gruppe COOR&sub8; oder CONR&sub9;R&sub1;&sub0; ist, wobei R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub0; wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • 5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; B und n wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • 6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, B und n wie in Anspruch 1 definiert sind; oder ein pharinazeutische verträgliches Salz hiervon.
  • 7. Verbindung nach einem der Ansprüche 3, 5 oder 6, wobei n den Wert 0 besitzt.
  • 8. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 5, wobei R&sub4; die gleiche Alkyl-Gruppe wie R&sub5; ist.
  • 9. Verbindung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, bei welcher n den Wert 0 besitzt und B COOH oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder ein Esterderivat hiervon mit der Formel COOR&sub8; ist, wobei R&sub8; wie in Anspruch 1 definiert ist.
  • 10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; Methyl sind.
  • 11. Verbindung nach Anspruch 3 oder Anspruch 10, wobei R&sub3; 11 oder CH&sub3; ist.
  • 12. Verbindung nach Anspruch 10, bei welcher B COOH ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • 13. Verbindung nach Anspruch 11, bei welcher B COOC&sub2;H&sub5; ist.
  • 14. Verbindung nach Anspruch 12 oder nach Anspruch 13, wobei R&sub3; H ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon
  • 15. Verbindung nach Anspruch 12 oder nach Anspruch 13, wobei R&sub3; CH&sub3; ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz hiervon.
  • 16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • 17. Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zur Verwendung in der Medizin, beispielsweise zur Anwendung bei der Behandlung von Hautstörungen wie beispielsweise Psoriasis (Schuppenflechte).
  • 18. Verwendung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Hautstörungen wie beispielsweise Psoriasis (Schuppenflechte)
  • 19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert, das Verfahren umfassend die Reaktion einer Verbindung der Formel 2 oder eines Metalisalzes hiervon, mit einer Verbindung der Formel 3
  • wobei R&sub1; bis R&sub5;, A, n und B wie in den Ansprüchen 1 bis 15 definiert sind und X' ein Halogen, vorzugsweise 1 ist; wobei die genannte Reaktion in Gegenwart von Pd(PQ&sub3;)&sub4; durchgeführt wird, worin Q Phenyl oder ein ähnlicher Komplex ist.
  • 20. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus Äthyl 6-[(2,2,4,4-tetramethylthiochroman-6-yl)äthynyl] nicotinat;
  • 6-[2,2,4,4-Tetramethylthiochroman-6-yl)-äthynyl] Nikotinsäure;
  • Äthyl 6-[2,2,4,4-tetramethylchroman-6-yl)-äthynyl] nicotinat;
  • 6-[(2,2,4,4-Tetramethylchroman-6-yl)-äthynyl] Nikotinsäure;
  • Äthyl 6-[2,2,4,4,7-pentamethylthiochroman-6-yl)äthynyl] nicotinat;
  • 6-[2,2,4,4,7-Pentamethylthiochroman-6-yl)-äthynyl] Nikotinsäure;
  • Äthyl 6-[(2,2,4,4,7-pentamethylchroman-6-yl)-äthynyl] nicotinat;
  • 6-[(2,2,4,4,7-Pentamethylchroman-6-yl)-äthynyl] Nikotinsäure; und pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon.
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