DE68905805T2 - CYCLOPENTANO-VITAMIN D-ANALOG. - Google Patents
CYCLOPENTANO-VITAMIN D-ANALOG.Info
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Description
Die Erfindung wurde im Verlauf einer Arbeit gemacht, die vom Department of Health and Human Services unterstützt wurde. Die Regierung hat bestimmte Rechte an dieser Erfindung.The invention was made in the course of work supported by the Department of Health and Human Services. The Government has certain rights in this invention.
Die Erfindung betrifft neue und biologisch aktive Vitamin- D-Verbindungen. Spezifischer betrifft die Erfindung 1α- Hydroxyvitamin-D-Analoge, die einen Cyclopentanring als Teil ihrer Seitenketten enthalten. Diese Verbindungen zeigen eine hohe Wirksamkeit bei verschiedenen Tests auf Vitamin-D-Aktivität, und stellen deshalb neue Vertreter für die bekannten Vitamin-D-Verbindungen dar.The invention relates to new and biologically active vitamin D compounds. More specifically, the invention relates to 1α-hydroxyvitamin D analogues containing a cyclopentane ring as part of their side chains. These compounds show high potency in various tests for vitamin D activity and therefore represent new representatives of the known vitamin D compounds.
Es ist allgemein bekannt, daß Vitamin D für ein gesundes Knochenwachstum und Entwicklung und für die Aufrechterhaltung des Kalzium-Blutspiegels innerhalb des normalen biologischen Bereichs wesentlich ist. Es ist ebenfalls bekannt, daß diese Wirkung des Vitamin D von der metabolischen Überführung des Vitamins in seine biologisch aktiven Metaboliten abhängt. Spezifischerweise wurde gezeigt, daß 1α, 25-Dihydroxyvitamin D&sub3; (1,25-(OH)&sub2;D&sub3;), der normalerweise aus Vitamin D&sub3; im Tier oder Mensch gebildete hydroxylierte Metabolit der aktive Stoff ist, der für die Regulierung des Kalziumtransportes im Darm verantwortlich ist, und für die Kalziumresorption von dem Knochen (Knochenmobilisierung), wobei der gesamte Blut- Kalziumspiegel des Organismus kontrolliert wird, und die Beibehaltung der Kalziumhomöostase sichergestellt wird. (Diese mit Kalzium verbundenen Wirkungen der Vitamin-D- Metaboliten oder -Analogen wird in der folgenden Beschreibung kollektiv als die "calcämische Aktivität" der Verbindungen bezeichnet). Die Entdeckung der biologisch aktiven Metaboliten von Vitamin D haben die Herstellung vieler synthetischer analoger Verbindungen stimuliert, wie z.B. 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub3;, 1α-Hydroxy-Vitamin D&sub2;, fluorierte Vitamin-D-Derivate, sowie analoger Verbindungen mit geänderten Seitenketten, und einige der natürlichen, sowie verschiedene der synthetischen Verbindungen, haben aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeit und nützlichen Wirkungen auf das Kalziumgleichgewicht Verwendung gefunden, und wurden als therapeutische Mittel in der Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Kalziumstoffwechsel- und Knochenerkrankungen vorgeschlagen, z.B. renale Osteodystrophie, Vitamin D- resistente Rachitis, Osteoporose und verwandte Krankheiten.It is well known that vitamin D is essential for healthy bone growth and development and for maintaining blood calcium levels within the normal biological range. It is also known that this action of vitamin D depends on the metabolic conversion of the vitamin into its biologically active metabolites. Specifically, 1α, 25-dihydroxyvitamin D3 (1,25-(OH)2D3), the hydroxylated metabolite normally formed from vitamin D3 in animals or humans, has been shown to be the active substance responsible for regulating intestinal calcium transport and calcium reabsorption from bone (bone mobilization), thereby controlling the total blood calcium level of the organism and ensuring the maintenance of calcium homeostasis. (These calcium-related actions of vitamin D metabolites or analogues are collectively referred to in the following description as the "calcemic activity" of the compounds.) The discovery of biologically active metabolites of vitamin D has stimulated the production of many synthetic analogues, such as eg 1α-hydroxy-vitamin D₃, 1α-hydroxy-vitamin D₂, fluorinated vitamin D derivatives, as well as analogous compounds with modified side chains, and some of the natural as well as several of the synthetic compounds, have found use due to their biological activity and beneficial effects on calcium balance, and have been proposed as therapeutic agents in the prophylaxis or treatment of various calcium metabolism and bone diseases, eg renal osteodystrophy, vitamin D-resistant rickets, osteoporosis and related diseases.
Es ist ebenfalls bekannt, daß 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; und bestimmte verwandte Analoga zusätzlich zu ihrer "calcämischen Wirkung", wie dies vorstehend zusammengefaßt wurde, auch eine starke Wirkung bei der Inhibierung der Vermehrung bösartiger Zellen zeigen und ihre Differenzierung zu normalen Zellen induzieren (diese Aktivität wird hier als "Differenzierungsaktivität" von Vitamin-D-Verbindungen bezeichnet). Aufgrund ihrer bemerkenswerten Fähigkeit als die Differenzierung induzierende Mittel wurden 1α-Hydroxy Vitamin-D-Verbindungen als Anti-Krebs-Mittel vorgeschlagen, zumindest für bestimmte Arten von Krebs (Suda et al., US-Patent Nr. 4,391,802). In neuerer Zeit wurde eine Anzahl von Vitamin-D-Seitenkettenhomologen beschrieben, die z.B. die 24-Homo-, 26-Homo-, 26,27- Dimethyl-, und die 26,27-Diethyl-Analoga von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; umfassen, von denen berichtet wird, daß sie vorzugsweise als die Differenzierung induzierende Mittel aktiv sind (DeLuca et al., US-Patent Nr. 4,717,721; Sai et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 878 (1985); Ikekawa et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 4362 (1987)). Zusätzlich wurden 1α- Hydroxyvitamin-D-Verbindungen zur Behandlung bestimmter Hauterkrankungen vorgeschlagen, wie z.B. Psoriasis (Dikstein und Hartzshtark, US-Patent 4,610,978). Dieses breite Wirkungsspektrum und die verschiedenen potentiellen Verwendungen von Vitamin-D-Verbindugnen haben die Forschung nach neuen Analoga mit wünschenswerten biologischen Eigenschaften weiter stimuliert.It is also known that 1,25-(OH)2D3 and certain related analogues, in addition to their "calcemic activity" as summarized above, also exhibit a potent activity in inhibiting the proliferation of malignant cells and inducing their differentiation into normal cells (this activity is referred to herein as "differentiation activity" of vitamin D compounds). Because of their remarkable ability as differentiation-inducing agents, 1α-hydroxy vitamin D compounds have been proposed as anti-cancer agents, at least for certain types of cancer (Suda et al., U.S. Patent No. 4,391,802). More recently, a number of vitamin D side chain homologues have been described, including the 24-homo-, 26-homo-, 26,27-dimethyl-, and the 26,27-diethyl analogues of 1,25-(OH)₂D₃, which are reported to be preferentially active as differentiation inducing agents (DeLuca et al., U.S. Patent No. 4,717,721; Sai et al., Chem. Pharm. Bull. 33, 878 (1985); Ikekawa et al., Chem. Pharm. Bull. 35, 4362 (1987)). In addition, 1α-hydroxyvitamin D compounds have been proposed for the treatment of certain skin diseases, such as psoriasis. (Dikstein and Hartzshtark, US Patent 4,610,978). This broad spectrum of activity and the various potential uses of vitamin D compounds have further stimulated research for new analogues with desirable biological properties.
Es wurden nun neue Vitamin-D-Verbindungen hergestellt, die eine extrem hohe Wirkung bei den gebräuchlichen Vitamin-D- Testsystemen zeigen. Spezifischerweise sind diese Verbindungen sowohl in ihren calcämischen als auch in ihren differenzierenden Wirksamkeiten wirksamer als der natürliche Metabolit, 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;. Die neuen Verbindungen sind 1α,25-Dihydroxyvitamin-D-Analoga, die einen Cyclopentanring in der Seitenkette enthalten, und können durch die folgende allgemeine Strukturformel dargestellt werden: New vitamin D compounds have now been prepared which demonstrate extremely high potency in the common vitamin D assay systems. Specifically, these compounds are more potent in both their calcemic and differentiating activities than the natural metabolite, 1,25-(OH)₂D₃. The new compounds are 1α,25-dihydroxyvitamin D analogues containing a cyclopentane ring in the side chain and can be represented by the following general structural formula:
worin R¹, R² und R³ jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder einer Hydroxy-Schutzgruppe, und worin X und Y beide Wasserstoff bedeuten, oder zusammengenommen eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Verbindung bilden.wherein R¹, R² and R³ are each selected from the group consisting of hydrogen or a hydroxy protecting group, and wherein X and Y are both hydrogen, or together form a carbon-carbon compound.
Die Erfindung stellt auch neue synthetische Zwischenprodukte bereit, die für die Herstellung der vorstehend angegebenen Verbindungen nützlich sind. Diese Zwischenprodukte sind durch die vorstehend angegebene Struktur gekennzeichnet, in der X eine Phenylsulfonyl- (PhSo&sub2;)-Gruppe ist, und worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, oder eine schützende Hydroxygruppe.The invention also provides novel synthetic intermediates useful for the preparation of the above-identified compounds. These intermediates are characterized by the structure indicated above, in which X is a phenylsulfonyl (PhSo2) group and Y is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy, or a protecting hydroxy group.
Der in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Hydroxy-Schutzgruppe" bedeutet irgendeine Gruppierung, die zum Schutz von Hydroxyfunktionen verwendet wird, wie z.B. Acylgruppen, oder Alkylsilylgruppen, oder Alkoxyalkylgruppen. Eine geschützte Hydroxy-Gruppe ist irgendeine Hydroxyfunktion, die sich von einer dieser Hydroxy-Schutzgruppen ableitet. Beispiele für anwendbare Hydroxy-Schutzgruppen sind Acylgruppen, wie z.B. Alkanoylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, usw., oder Benzoyl- oder Alkyl-, Halogen- oder Nitrosubtituierte Benzoylgruppen, Alkylsilylgruppen, wie z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Dimethylethylsilyl, t- Butyldimethylsilyl und analoge Gruppierungen, und Alkoxyalkylgruppen, wie z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, usw. Der Ausdruck "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein Kohlenwasserstoff-Radikal mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in allen Isomeren Formen.The term "hydroxy protecting group" as used in the present specification and claims means any moiety used to protect hydroxy functions, such as acyl groups, or alkylsilyl groups, or alkoxyalkyl groups. A protected hydroxy group is any hydroxy function derived from one of these hydroxy protecting groups. Examples of applicable hydroxy protecting groups are acyl groups such as alkanoyl groups having 1 to 6 carbon atoms, e.g. acetyl, propionyl, butyryl, etc., or benzoyl or alkyl, halogen or nitro substituted benzoyl groups, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylethylsilyl, t-butyldimethylsilyl and analogous moieties, and alkoxyalkyl groups such as methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethoxymethyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, etc. The term "alkyl" as used herein means a hydrocarbon radical having 1 to 6 carbon atoms in all isomeric forms.
Ein spezifisches und bevorzugtes Beispiel für die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen ist das Cyclopentano- 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3;-Analoga, das die nachstehend angegebene Struktur I besitzt: A specific and preferred example of the novel compounds according to the invention is the cyclopentano- 1,25-Dihydroxyvitamin D₃ analogues having the structure I shown below:
Ein weiteres bevorzugtes Beispiel ist das entsprechende 22,23-Dehydro-Analoga, nämlich Cyclopentano-1,25- dihydroxy-22-dehydrovitamin D&sub3;, mit der nachfolgenden Struktur II: Another preferred example is the corresponding 22,23-dehydro analogue, namely cyclopentano-1,25-dihydroxy-22-dehydrovitamin D₃, having the following structure II:
Die vorstehend angegebenen Verbindungen (oder ihre Hydroxy-geschützten Derivate) werden durch Kuppeln eines geeigneten Seitenkettenfragmentes an einen vorgebildeten Vitamin-D-Kern hergestellt, der am Kohlenstoffatom 22 eine geeignete funktionelle Gruppe besitzt. Für die Synthese der vorstehenden Verbindungen von I und II ist der geeignete Vitamin-D-Kern das 1α-Hydroxyvitamin D-22- tosylat bzw. der 1α-Hydroxyvitamin-D-22-Aldehyd, die durch die folgenden Strukturen dargestellt werden: The above compounds (or their hydroxy-protected derivatives) are prepared by coupling a suitable side chain fragment to a preformed vitamin D core having a suitable functional group at carbon atom 22. For the synthesis of the above compounds of I and II, the suitable vitamin D core is 1α-hydroxyvitamin D-22- tosylate or 1α-hydroxyvitamin D-22-aldehyde, which are represented by the following structures:
worin R¹ und R² Hydroxy-Schutzgruppen sind. Das geeignete Seitenkettenfragment ist ein Phenylsulfonyl-Derivat der folgenden Struktur: where R¹ and R² are hydroxy protecting groups. The suitable side chain fragment is a phenylsulfonyl derivative of the following structure:
worin R³ eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet.where R³ represents a hydroxy protecting group.
Die Kupplung der Phenylsulfonyl-Seitenketteneinheit mit dem vorstehend angegebenen 1α-Hydroxyvitamin-D-22-tosylat ergibt in zwei Basisstufen das neue Vitamin-D- Cyclopentano-Analoga der Struktur I (oder Hydroxygeschützte Derivate davon). Auf ähnliche Weise ergibt die Kupplung der gleichen Phenylsulfonyl-Seitenketteneinheit mit dem vorstehend angegebenen 1α-Hydroxyvitamin D-22- Aldehyd unter Verwendung der allgemeinen Bedingungen von Kutner et al. [Tetrahedron Letters 28, 6129 (1987)] das 22,23-ungesättigte Cyclopentano-Vitamin-D-Analog der Struktur II (oder Hydroxy-geschützte Derivate davon).Coupling of the phenylsulfonyl side chain moiety with the 1α-hydroxyvitamin D-22-tosylate given above gives, in two basic steps, the new vitamin D cyclopentano analogues of structure I (or hydroxy-protected derivatives thereof). Similarly, coupling of the same phenylsulfonyl side chain moiety with the 1α-hydroxyvitamin D-22-aldehyde given above using the general conditions of Kutner et al. [Tetrahedron Letters 28, 6129 (1987)] gives the 22,23-unsaturated cyclopentano vitamin D analogue of structure II (or hydroxy-protected derivatives thereof).
Die Herstellung des Vitamin-D-22-Tosylats oder des 22- Aldehyds als Ausgangsmaterialien ist im Schema I schematisch dargestellt [vgl. ebenfalls Kutner et al., Tetraheron Lett. 28, 6129-6132 (1987)], während die Herstellung der Phenylsulfonyl-Seitenketteneinheit wie im Schema II angegeben erreicht wird. Die Kupplungsreaktion zwischen diesen Materialien zur Erhaltung der gewünschten Vitamin-D-Seitenkettenanaloga vom oben angegebenen Typ I oder II ist im Schema III veranschaulicht. In den folgenden Beispielen wird die Herstellung dieser Verbindungen näher beschrieben. Arabische Zahlen (z.B. Verbindungen 1, 2, 3, usw), die die Ausgangsmaterialien oder Produkte bezeichnen, wie sie in diesen spezifischen Beispielen verwendet werden, beziehen sich auf die im Prozeßschema I, II und III so numerierten Strukturen.The preparation of the vitamin D 22-tosylate or 22-aldehyde starting materials is schematically depicted in Scheme I [see also Kutner et al., Tetraheron Lett. 28, 6129-6132 (1987)], while the preparation of the phenylsulfonyl side chain moiety is accomplished as indicated in Scheme II. The coupling reaction between these materials to obtain the desired vitamin D side chain analogs of type I or II indicated above is illustrated in Scheme III. The following examples further describe the preparation of these compounds. Arabic numerals (e.g., compounds 1, 2, 3, etc.) designating the starting materials or products used in these specific examples refer to the structures so numbered in Process Schemes I, II, and III.
Die Infrarotspektren (IR) wurden an einen Nicolet MX-1 FT-IR Spektrometer unter Verwendung von Filmen oder Ölen der unverdünnten Substanzen verwendet. Die Ultraviolett (UV) Absorptionsspektren wurden mit einem Hitachi Model 60-100 UV-VIS Spektrometer aufgenommen. Die kernmagnetischen Resonanz (NMR)-Spektren wurden bei 270 oder 400 MHz mit Bruker WH-270 oder AM-400 FT Spektrometern in den angegebenen Lösungsmitteln aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen (6) werden stromabwärts von Me&sub4;SI (δ = 0.00) angegeben. Nieder- und Hoch-Auflösungsmassenspektren wurden bei 70 eV (wenn nicht anders angegeben) an einem Kratos MS-50 TC Instrument, das mit einem Kratcs DS-55 Datensystem ausgestattet war, gen essen. Die hochaufgelösten Daten wurden durch Peak- Muster (peak matching) erhalten. Die Proben wurden in eine Ionenqueile, die bei 120-250ºC gehalten wurde, mittels einer Direkteingabe-Sonde eingebracht.Infrared (IR) spectra were recorded on a Nicolet MX-1 FT-IR spectrometer using films or oils of the neat substances. Ultraviolet (UV) absorption spectra were recorded on a Hitachi Model 60-100 UV-VIS spectrometer. Nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded at 270 or 400 MHz using Bruker WH-270 or AM-400 FT spectrometers in the indicated solvents. Chemical shifts (6) are given downstream of Me₄SI (δ = 0.00). Low- and high-resolution mass spectra were recorded at 70 eV (unless otherwise stated) on a Kratos MS-50 TC instrument equipped with a Kratcs DS-55 data system. High-resolution data were obtained by peak matching. Samples were introduced into an ion source maintained at 120-250ºC using a direct-input probe.
Silicagel 60 (Merck, 70-230 oder 230-400 mesh) wurde für die Säulenchromatographie verwendet. Die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde unter Verwendung von vorbeschichteten Aluminium-Silicagel-Platten mit UV- Indikator von EM Science (Gibbstown, NJ) durchgeführt. Folgende Lösungsmittel-Systeme wurden verwendet: A: Chloroform-Ethanol 85:15 (V/V); B: Hexan-Ethylacetat 1:1; und C: Hexan-Ethylacetat 3:1. Die Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie (HPLC) wurde unter Verwendung eines Waters Associates Liquid Chromatograph, der mit einem Modell 6000A Lösungsmittel- Zuführungssystem, einem Modell 6 UK Universal Injektor und einem Modell 450 Detektor für variable Wellenlängen ausgestattet war, durchgeführt. Zorbax-Silica (Phenomenex)-Säulen (6.2 mm x 20 cm und 10 mm x 25 cm) wurden verwendet. Lösungsmittel-Systeme: A: 3% 2-Propanol in Hexan; B: 2% 2-Propanol in Hexan; C: 6% 2-Propanol in Hexan; D: 10% 2-Propanol in Hexan; E: 20% 2-Propanol in Hexan; F: 2% Ethylacetat in Hexan. Für die Vorfiltration der HPLC-Proben wurden Silicagel-Sep-Pak (Waters Associates) Patronen verwendet.Silica gel 60 (Merck, 70-230 or 230-400 mesh) was used for column chromatography. Thin layer chromatography (TLC) was performed using precoated aluminum silica gel plates with UV indicator from EM Science (Gibbstown, NJ). The following solvent systems were used: A: chloroform-ethanol 85:15 (v/v); B: hexane-ethyl acetate 1:1; and C: hexane-ethyl acetate 3:1. High performance liquid chromatography (HPLC) was performed using a Waters Associates Liquid Chromatograph equipped with a Model 6000A solvent delivery system, a Model 6 UK Universal Injector, and a Model 450 variable wavelength detector. Zorbax-Silica (Phenomenex) columns (6.2 mm x 20 cm and 10 mm x 25 cm) were used. Solvent systems: A: 3% 2-propanol in hexane; B: 2% 2-propanol in hexane; C: 6% 2-propanol in hexane; D: 10% 2-propanol in hexane; E: 20% 2-propanol in hexane; F: 2% ethyl acetate in hexane. Silica gel Sep-Pak (Waters Associates) cartridges were used for prefiltration of HPLC samples.
3β-Acetoxy-22,23-bisnor-5-cholensäure (-cholenic acid) wurde von Steraloids (Wilton, NH) bezogen, Tetrahydrofuran (THF) wurde aus Natriumbenzophenonketyl destilliert. Andere Lösungsmittel wurden durch Standardmethoden gereinigt. n-Butyllithium in Hexan (Aldrich) wurde mit n- Propanol in Gegenwart von 1,10-Phenantrolin in THF unter Argon titriert.3β-Acetoxy-22,23-bisnor-5-cholenic acid was purchased from Steraloids (Wilton, NH), tetrahydrofuran (THF) was distilled from sodium benzophenone ketyl. Other solvents were purified by standard methods. n-Butyllithium in hexane (Aldrich) was titrated with n-propanol in the presence of 1,10-phenanthroline in THF under argon.
Der Vitamin D-22-Ester (1) (vgl. Schema I) wurde aus 3β- Acetoxy-22,23-bisnor-5-cholensäure gemäß den allgemeinen von Kutner et al., Tetrahedron Lett. 28, 6129-6132 (1987) beschriebenen Verfahren hergestellt.The vitamin D-22 ester (1) (see Scheme I) was prepared from 3β-acetoxy-22,23-bisnor-5-cholenic acid according to the general by the method described by Kutner et al., Tetrahedron Lett. 28, 6129-6132 (1987).
Zu einer gerührten Lösung von 136.2 mg (0.23 mmol) Ester (1) in 5 ml wasserfreiem THF wurden 25 mg (0.65 mmol) Lithiumaluminiumhydrid unter Stickstoff bei 0ºC zugegeben. Die Suspension wurde 15 min lang bei 0ºC gerührt und der Überschuß des Reagens wurde durch tropfenweise Zugabe von 10% Wasser in THF zersetzt. Die Suspension wurde mit 10 ml THF verdünnt und das Rühren wurde weitere 15 min lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Produkt wurde mittels eines Standard- Extraktionsverfahrens mit Ethylacetat isoliert. Die Silicagel-Sep-Pak-Filtration in 10% Ethylacetat in Hexan ergab den 22-Alkohol (2) (118.4 mg, 91%) als farbloses Öl: IR (Film) 3450, 2952, 2886, 1447, 1258, 1105, 1085, 834 cm&supmin;¹; UV (EtOH) λmax 264 nm, λmin 227 nm, A264/A227 = 1.57; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.00 (12H,, s, Si-CH&sub3;), 0.53 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0.85 [18H, s, Si-C(CH&sub3;)&sub3;], 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH&sub3;), 3.37 und 3.63 (1H und 1H, jedes m, 22-CH&sub2;), 4.17 (1H, m, 3-H), 4.35 (1H, m, 1-H), 4.84 (1H, br s, 19Z-H), 5.16 (1H, br s, 19E-H), 6.00 (1H, d, J=12.2 Hz, 7-H), 6.21 (1H, d, J=12.2 Hz, 6-H); MS, m/z, 574 (M&spplus;, 17), 442 (67), 383 (11), 308 (17), 248 (100).To a stirred solution of 136.2 mg (0.23 mmol) of ester (1) in 5 mL of anhydrous THF was added 25 mg (0.65 mmol) of lithium aluminum hydride under nitrogen at 0°C. The suspension was stirred for 15 min at 0°C and the excess of the reagent was decomposed by dropwise addition of 10% water in THF. The suspension was diluted with 10 mL of THF and stirring was continued for an additional 15 min at room temperature. The product was isolated using a standard extraction procedure with ethyl acetate. Silica gel Sep-Pak filtration in 10% ethyl acetate in hexane gave the 22-alcohol (2) (118.4 mg, 91%) as a colorless oil: IR (film) 3450, 2952, 2886, 1447, 1258, 1105, 1085, 834 cm-1; UV (EtOH) λmax 264 nm, λmin 227 nm, A264/A227 = 1.57; ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.00 (12H,, s, Si-CH₃), 0.53 (3H, s, 18-CH₃), 0.85 [18H, s, Si-C(CH₃)₃], 1.04 (3H, d, J=6.4 Hz, 21-CH₃), 3.37 and 3.63 (1H and 1H, each m, 22-CH₂), 4.17 (1H, m, 3-H), 4.35 (1H, m, 1-H), 4.84 (1H, br s, 19Z-H), 5.16 (1H, br s, 19E-H), 6.00 (1H, d, J=12.2 Hz, 7-H), 6.21 (1H, d, J=12.2 Hz, 6-H); MS, m/z, 574 (M+, 17), 442 (67), 383 (11), 308 (17), 248 (100).
Eine eiskalte Lösung von 42.7 mg (0.22 mmol) p- Toluolsulfonylchlorid in 50 ul trockenem Pyridin wurde zu einer gerührten Lösung von Alkohol (2) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei 5ºC während 22 Std. gerührt und mittels TLC (System C) verfolgt. Die Reaktionsmischung wurde auf eine eisgekühlte gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung gegossen und das Rühren wurde weiter 30 min fortgesetzt. Das Produkt wurde mit Ethylether-Hexan 1:1 (V/V) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösungsmittel wurden unter verringertem Druck entfernt und das Pyridin in einem Stickstoffstrom entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Silicagel-Sep-Pak-Filtration (5% Ethylacetat in Hexan) gereinigt und ergab reines Tosylat (3) (54 mg, 98%): IR (Film) 2950, 1580, 1367, 1267, 1189, 1178, 1099, 1085, 835 cm&supmin;¹; UV (Hexan) λmax 263 nm, λmin 236 nm; ¹H NMR (CDCl&sub3;), 6 0.00 (12H, s, Si-CH&sub3;), 0.43 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0.81 [18H, s, Si-C(CH&sub3;)&sub3;], 0.94 (3H, d, J=6.8 Hz, 2-CH&sub3;), 2.40 (3H, s, Ar-CH&sub3;), 3.64 und 3.91 (1H und 1H, jedes in, 22-CH&sub2;), 4.13 (1H, m, 3-H), 4.31 (1H, m, 1-H), 4.79 (1H, brs, 19Z-H), 5.13 (1H, brs, 19E-H), 5.94 (1H, d, J=12.8 Hz, 7-H), 6.17 (1H, d, J=12.8 Hz, 6-H), 7.43 und 7.84 (2H und 2H, jedes m, Ar-H); MS, m/z, 728 (6), 596 (30), 556 (7), 464 (7), 424 (44), 367 (19), 292 (23), 248 (100); exakte Masse berechnet für C&sub4;&sub1;H&sub6;&sub8;O&sub5;Si&sub2;S, 728.4338; gefunden, 728.4326.An ice-cold solution of 42.7 mg (0.22 mmol) of p-toluenesulfonyl chloride in 50 μl of dry pyridine was added to a stirred solution of alcohol (2) at 0°C under nitrogen. The mixture was stirred at 5°C for 22 h and monitored by TLC (System C). The reaction mixture was poured onto an ice-cold saturated NaHCO3 solution and stirring was continued for a further 30 min. The product was chromatographed on ethyl ether-hexane 1:1. (v/v). The organic phase was washed with saturated NaCl and dried over MgSO4. The solvents were removed under reduced pressure and the pyridine was removed in a stream of nitrogen. The crude product was purified by silica gel Sep-Pak filtration (5% ethyl acetate in hexane) to give pure tosylate (3) (54 mg, 98%): IR (film) 2950, 1580, 1367, 1267, 1189, 1178, 1099, 1085, 835 cm-1; UV (hexane) λmax 263 nm, λmin 236 nm; 1H NMR (CDCl3), 6 0.00 (12H, s, Si-CH3), 0.43 (3H, s, 18-CH3), 0.81 [18H, s, Si-C(CH3)3], 0.94 (3H, d, J=6.8 Hz, 2-CH3), 2.40 (3H, s, Ar-CH3), 3.64 and 3.91 (1H and 1H, each in, 22-CH2), 4.13 (1H, m, 3-H), 4.31 (1H, m, 1-H), 4.79 (1H, brs, 19Z-H), 5.13 (1H, brs, 19E-H), 5.94 (1H, d, J=12.8 Hz, 7-H), 6.17 (1H, d, J=12.8 Hz, 6-H), 7.43 and 7.84 (2H and 2H, each m, Ar-H); MS, m/z, 728 (6), 596 (30), 556 (7), 464 (7), 424 (44), 367 (19), 292 (23), 248 (100); exact mass calculated for C₄₁H₆₈O₅Si₂S, 728.4338; found, 728.4326.
Eine Lösung von 30 ul (0.34 mmol) Oxalylchlorid in 0.5 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 50 ul (0.7 mmol) DMSO in 3 inl Dichlormethan bei -60ºC unter Stickstoff zugegeben. Nach Rühren der Mischung während 10 min bei -60ºC wurde eine Lösung vom 27 mg (0.05 mmol) des Alkohols (2) in 1 ml Dichlormethan langsam zugegeben. Die Mischung wurde 30 min bei -60ºC gerührt und 0.2 ml Triethylamin zugegeben. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert, gewaschen (NaCl) und getrocknet (MgSO&sub4;). Die Silicagel-Sep-Pak-Filtration ergab reines (4) (17 mg, 62%) als farbloses Öl: IR (Film) 2954, 2929, 2884, 2857, 1727, 1472, 1375, 1256, 1085, 909, 880,835 cm&supmin;¹; NMR (CDCl&sub3;), δ 0.00 (12H, s, Si-CH&sub3;), 0.60 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0.88 [18H, s, Si-C(CH&sub3;)3], 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH&sub3;), 4.23 (1H, m, 3- H), 1H, m, 1-H), 4.93 (1H, br s, 19Z-H)1 5.19 (1H, br s, 19E-H), 6.07 (1H, d, J=10.0 Hz, 7-H), 6.26 (1H, d, H=10.0 Hz, 6-H), 9.54 (1H, d, J=3 Hz, 22-H); UV (Hexan) λmax 264 nm, λmin 227 nm, A264/A227 = 1.9; MS, m/z, 572 (M&spplus;, 13), 440 (53), 383 (11), 308 (14), 248 (100); exakte Masse berechnet für C&sub3;&sub4;H&sub6;&sub0;O&sub3;Si&sub2;, 572.4081; gefunden 572.4117.A solution of 30 µl (0.34 mmol) of oxalyl chloride in 0.5 mL of dichloromethane was added dropwise to a stirred solution of 50 µl (0.7 mmol) of DMSO in 3 mL of dichloromethane at -60°C under nitrogen. After stirring the mixture for 10 min at -60°C, a solution of 27 mg (0.05 mmol) of the alcohol (2) in 1 mL of dichloromethane was slowly added. The mixture was stirred for 30 min at -60°C and 0.2 mL of triethylamine was added. The product was extracted with ethyl acetate, washed (NaCl) and dried (MgSO₄). Silica gel Sep-Pak filtration gave pure (4) (17 mg, 62%) as a colorless oil: IR (film) 2954, 2929, 2884, 2857, 1727, 1472, 1375, 1256, 1085, 909, 880.835 cm-1; NMR (CDCl3), δ 0.00 (12H, s, Si-CH3), 0.60 (3H, s, 18-CH3), 0.88 [18H, s, Si-C(CH3)3], 1.11 (3H, d, J=6.9 Hz, 21-CH3), 4.23 (1H, m, 3- H), 1H, m, 1-H), 4.93 (1H, br s, 19Z-H)1 5.19 (1H, br s, 19E-H), 6.07 (1H, d, J=10.0 Hz, 7-H), 6.26 (1H, d, H=10.0 Hz, 6-H), 9.54 (1H, d, J=3 Hz, 22-H); UV (hexane) λmax 264 nm, λmin 227 nm, A264/A227 = 1.9; MS, m/z, 572 (M+, 13), 440 (53), 383 (11), 308 (14), 248 (100); exact mass calculated for C₃₄H₆₀O₃Si₂, 572.4081; found 572.4117.
Eine verbesserte Ausbeute an Aldehyd (4) wurde erhalten, wenn das obige Oxidationsverfahren unter den folgenden Bedingungen durchgeführt wurde: Eine Lösung von 15 ul (0.17 mmol) Oxalylchlorid in 0.75 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 25 ul (0.36 mmol) Dimethylsulfoxid in 0.25 ml wasserfreiem Dichlormethan bei -60ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach Rühren der Mischung während 10 min bei -60ºC wurde eine Lösung von 20.3 mg (0.035 mmol) des Alkohols (2) in 0.5 ml wasserfreiem Dichlormethan langsam zugegeben, und der Kolben mit zusätzlich 0.2 ml des gleichen Lösungsmittels gespült. Die erhaltene Mischung wurde 30 min bei -60ºC gerührt und 0.3 nl (2.15 mmol) Triethylamin zugegeben (-60ºC). Die Mischung wurde 5 min lang gerührt, auf 0ºC erwärmen gelassen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), und die Silicagel-Sep-Pak-Filtration ergab (4) als farbloses Öl, das mittels HPLC (Zorbax-Sil 0.94 x 25 cm, 10% Ethylacetat in Hexan) weiter gereinigt wurde, und reinen Aldehyd (4) ergab (19 mg, 86% Ausbeute); nur eine Spur des Alkohol-Ausgangsmaterials wurde wiedergewonnen (0.12 mg).An improved yield of aldehyde (4) was obtained when the above oxidation procedure was carried out under the following conditions: A solution of 15 μl (0.17 mmol) of oxalyl chloride in 0.75 mL of anhydrous dichloromethane was added dropwise to a stirred solution of 25 μl (0.36 mmol) of dimethyl sulfoxide in 0.25 mL of anhydrous dichloromethane at -60°C under a nitrogen atmosphere. After stirring the mixture for 10 min at -60°C, a solution of 20.3 mg (0.035 mmol) of the alcohol (2) in 0.5 mL of anhydrous dichloromethane was slowly added and the flask was rinsed with an additional 0.2 mL of the same solvent. The resulting mixture was stirred at -60°C for 30 min and 0.3 nL (2.15 mmol) of triethylamine was added (-60°C). The mixture was stirred for 5 min, allowed to warm to 0°C and extracted with ether. The ether layer was washed with brine and dried (MgSO4) and silica gel Sep-Pak filtration afforded (4) as a colorless oil, which was further purified by HPLC (Zorbax-Sil 0.94 x 25 cm, 10% ethyl acetate in hexane) to afford pure aldehyde (4) (19 mg, 86% yield); only a trace of the alcohol starting material was recovered (0.12 mg).
Das Hydroxylgruppen-geschützte Seitenkettenfragment wurde aus β-Propiolacton (5) als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Lacton (5) wurde in das Diol (6) durch Umsetzung mit 1.4-Bis-(Bromagnesium)-butan gemäß einer bekannten Methode [P. Canonne, et al., J. Org. Chem. 45, 1828 (1980)] überführt. Die weitere Überführung der Verbindung (6) in die gewünschte Seitenketteneinheit (10) wurde gemäß den allgemeinen Verfahren von Kutner et al., Tetrahedron Lett. 28, 6129 (1987) durchgeführt. Auf diese Weise wurde die primäre Alkoholfunktion im Diol (6) in das Tosylat (7) überführt und das Tosylat durch das Thiophenol-Anion ersetzt, um das Phenylsulfid-Derivat (8) zu ergeben. Nach Oxidation des letzteren mit n-Chlorperbenzoesäure wurde das entsprechende Phenylsulfon (Verbindung 9) erhalten, das in die gewünschte Hydroxy-geschützte Form durch Überführung (unter Verwendung eines Überschusses an Triethylsilylchlorid und Imidazol in Dimethylformamid bei Raumtemperatur während ca. 2 Std.) in das Triethylsilyl-Derivat, Verbindung (10) überführt wurde. Das geschützte Sulfon (10) wurde mit einer Gesamtausbeute von 48% als dickes farbloses Öl erhalten: IR (Film) 3050, 2900, 1440, 1405, 1300, 1230, 1045, 1000 cm&supmin;¹; ¹H NMR (CDCl&sub3;), δ 0.47 (6H, J=5.7 Hz, Si-CH&sub2;), 0.86 (9H, t, J=5.7 Hz, C113), 1.46-1.57 (4H, m), 1.63-1.71 (4H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 7.58 (2H, t, J=7.3 Hz, Ar-H, meta), 7.66 (1H, t, J=7.3 Hz, Ar-H, para), 7.92 (2H, d, H=7.3 Hz, Ar-H, ortho); MS, m/z (30 eV, rel. int.), 368 (M&spplus;, 0.01), 339 (M&spplus;-Et, 100, 227 (8), 199 (8), 163 (17), 135 (10), 115 (9), 95 (13), 87 (12), 75 (14); exakte Masse berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub2;O&sub3;SSi, 368.1841; gefunden 368.1936.The hydroxyl group-protected side chain fragment was prepared from β-propiolactone (5) as starting material. The lactone (5) was converted into the diol (6) by reaction with 1,4-bis-(bromomagnesium)-butane according to a known method [P. Canonne, et al., J. Org. Chem. 45, 1828 (1980)]. Further conversion of compound (6) into the desired side chain moiety (10) was carried out according to the general procedures of Kutner et al., Tetrahedron Lett. 28, 6129 (1987). In this way, the primary alcohol function in the diol (6) was converted into the tosylate (7) and the tosylate was replaced by the thiophenol anion to give the phenyl sulfide derivative (8). After oxidation of the latter with n-chloroperbenzoic acid, the corresponding phenyl sulfone (compound 9) was obtained, which was converted into the desired hydroxy-protected form by conversion (using an excess of triethylsilyl chloride and imidazole in dimethylformamide at room temperature for ca. 2 h) to the triethylsilyl derivative, compound (10). The protected sulfone (10) was obtained in 48% overall yield as a thick colorless oil: IR (film) 3050, 2900, 1440, 1405, 1300, 1230, 1045, 1000 cm-1; 1H NMR (CDCl3), δ 0.47 (6H, J=5.7 Hz, Si-CH2), 0.86 (9H, t, J=5.7 Hz, C113), 1.46-1.57 (4H, m), 1.63-1.71 (4H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 3.23-3.26 (2H, m), 7.58 (2H, t, J=7.3 Hz, Ar-H, meta), 7.66 (1H, t, J=7.3 Hz, Ar-H, para), 7.92 (2H, d, H=7.3 Hz, Ar-H, ortho); MS, m/z (30 eV, rel. int.), 368 (M+, 0.01), 339 (M+-Et, 100, 227 (8), 199 (8), 163 (17), 135 (10), 115 (9), 95 (13), 87 (12), 75 (14); exact mass calculated for C₁�9H₃₂O₃SSi, 368.1841; found 368.1936.
Diisopropylamin (8 ul) wurden zu einer gerührten Lösung von n-BuLi (41 ul; 1.35 M in Hexan), die 1,10 Phentanthrolin als Indikator enthielt, bei -78ºC unter Argon zugegeben. Nach Rühren unter Argon während 30 min wurde eine Lösung des Phenylsulfon-Derivats (28 mg) (10) in THF (200 ul) zugegeben. Nach Rühren der resultierenden braunen Mischung bei -75ºC unter Argon während 30 min wurde das Kühlbad durch ein CCl&sub4;/Trockeneisbad ersetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei -21ºC wurde eine THF-Lösung des Tosylats (11 mg) (3) zugegeben, und die Farbe der Reaktionsmischung wurde wieder rot. Die Lösung wurde bei -20 bis -10 C 3.5 Std. lang gerührt. Dann wurde gesättigtes Na&sub4;Cl bei -10ºC zugegeben und die Mischung mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann durch eine Silicalgel-Sep-Pak-Filterpatrone filtriert, und ergab das intermediäre Sulfon-Derivat (11) als Mischung der C-23- Epimeren. Dieses Produkt wurde direkt mit 5% Natriumamalgam desulfonyliert. Eine gesättigte Lösung von Na&sub2;HPO&sub4; in Methanol (500 ul) wurde zu einer gerührten Lösung des Sulfon-Derivats (11) in wasserfreiem THF (500 ul) zugegeben, gefolgt durch eine Zugabe von mehr gepulvertem NaHPO&sub4;. Die Mischung wurde unter Argon 30 min lang gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Frisches 5%-iges Natriumamalgam wurde dann zugegeben und das Rühren 3 Std. lang bei 5ºC fortgesetzt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels TLC (System C) verfolgt, und nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung mit Hexan verdünnt und weitere 15 min lang gerührt. Die Hexanschicht wurde abdekantiert und die Methanolschicht wurde mit mehreren Portionen Hexan gewaschen. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mittels kalter gesättigter NaCl-Lösung gewaschen und dann über eine Silicagel-Sep-Pak-Filterpatrone filtriert und ergaben Hydroxy-geschütztes Triol (105 ug (12)). Die Schutzgruppen wurden durch Behandlung einer THF-Lösung (500 ul) von (12) mit einer Lösung von Tetrabutylamoniumfluorid in THF (10 ul; 1 M Lösung) entfernt. Nach 50-minütigem Rühren bei 50ºC unter Argon wurde Ether zugegeben und die organische Phase wurde mit NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand durch Filtration über eine Silicagel-Sep-Pak-Filterpatrone (10% 2-Propanol in Hexan) filtriert, und das Produkt, die gewünschte Vitamin-analoge Verbindung I wurde dann durch präparative HPLC (10 mm x 25 cm Säule, System D) gereinigt. Triol I (54 ug), erhalten in 12%-iger Ausbeute (aus 3), zeigte die folgenden physikalischen Eigenschaften: IR (Film) 3360, 2930, 1605, 1442, 1378, 1291, 1145, 1105, 1080, 1062 cm&supmin;¹; UV (10% 2-Propanol in Hexan) λmax 264 nm, λmin 228 nm, A264/A228 = 1.71; 1H NMR (DC&sub3;OD),δ 0.48 (3H, s, 18CH&sub3;), 0.87 (3H, d, LT=6.4 Hz, 21-CH&sub3;), 4.03 (1H, m, 3-H), 4.25 (1H, m, 1-H), 4.80 (1H, br s, 19Z-H), 5.19 1H, br s, 19E-H), 5.98 (1H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.23 (1H, d, J=11.1 Hz, 6-H); MS, m/z (relative Intensität), 442 (M&spplus;, 5), 424 (43), 406 (38), 388 (7), 298 (6), 285 (12), 269 (20), 251 (24), 134 (100), 85 (28); exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub8;O&sub3;, 442.3447; gefunden 442.3438.Diisopropylamine (8 μl) was added to a stirred solution of n-BuLi (41 μl; 1.35 M in hexane) containing 1.10% phentanthroline as indicator at -78°C under argon. After stirring under argon for 30 min a solution of the phenylsulfone derivative (28 mg) (10) in THF (200 µl) was added. After stirring the resulting brown mixture at -75 °C under argon for 30 min, the cooling bath was replaced with a CCl₄/dry ice bath. After stirring at -21 °C for 15 min, a THF solution of the tosylate (11 mg) (3) was added and the color of the reaction mixture turned red again. The solution was stirred at -20 to -10 °C for 3.5 h. Then saturated Na₄Cl was added at -10 °C and the mixture was extracted with hexane. The organic phase was washed with saturated NaCl solution and then filtered through a silica gel Sep-Pak filter cartridge to give the intermediate sulfone derivative (11) as a mixture of C-23 epimers. This product was directly desulfonylated with 5% sodium amalgam. A saturated solution of Na2HPO4 in methanol (500 µl) was added to a stirred solution of the sulfone derivative (11) in anhydrous THF (500 µl), followed by addition of more powdered NaHPO4. The mixture was stirred under argon for 30 min and cooled to 0°C. Fresh 5% sodium amalgam was then added and stirring continued for 3 h at 5°C. The course of the reaction was followed by TLC (System C), and after completion of the reaction, the mixture was diluted with hexane and stirred for an additional 15 min. The hexane layer was decanted and the methanol layer was washed with several portions of hexane. The combined hexane extracts were washed with cold saturated NaCl solution and then filtered through a silica gel Sep-Pak filter cartridge to give hydroxy-protected triol (105 µg (12)). The protecting groups were removed by treating a THF solution (500 µl) of (12) with a solution of tetrabutylammonium fluoride in THF (10 µl; 1 M solution). After stirring for 50 min at 50 °C under argon, ether was added and the organic Phase was washed with NaCl solution. The solvent was then evaporated and the residue purified by filtration through a silica gel Sep-Pak filter cartridge (10% 2-propanol in hexane) and the product, the desired vitamin analogue compound I, was then purified by preparative HPLC (10 mm x 25 cm column, System D). Triol I (54 µg), obtained in 12% yield (from 3), exhibited the following physical properties: IR (film) 3360, 2930, 1605, 1442, 1378, 1291, 1145, 1105, 1080, 1062 cm-1; UV (10% 2-propanol in hexane) λmax 264 nm, λmin 228 nm, A264/A228 = 1.71; 1H NMR (DC3OD), δ 0.48 (3H, s, 18CH₃), 0.87 (3H, d, LT=6.4 Hz, 21-CH₃), 4.03 (1H, m, 3-H), 4.25 (1H, m, 1-H), 4.80 (1H, br s, 19Z-H), 5.19 (1H, br s, 19E-H), 5.98 (1H, d, J=11.2 Hz, 7-H), 6.23 (1H, d, J=11.1 Hz, 6-H); MS, m/z (relative intensity), 442 (M+, 5), 424 (43), 406 (38), 388 (7), 298 (6), 285 (12), 269 (20), 251 (24), 134 (100), 85 (28); exact mass calculated for C29H48O3, 442.3447; found 442.3438.
Zu einer gerührten LÖsung von 27 mg (73 umol) 1-[-(Phenylsulfonyl)ethyl]-1- [(triethylsilyl)oxyl]-cyclopentano (10) in 300 ul wasserfreiem Tetrahydrofuran (das 1,10-Phenanthrolin als Indikator enthielt) wurden unter Argon-Atmosphäre bei -78ºC 11 ul Diisopropylamin (80 umol), und dann 62 ul n- BuLi (1.3 M in Hexan) (80 µmol) zugefügt. Die Lösung wurde unter Argon-Atmosphäre bei -78ºC 30 min lang gerührt, und dann 1.8 mg Aldehyd (4) (3 µmol) in 300 ul wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und bei -78ºC 1 Std. lang gerührt. Die Mischung wurde durch Zugabe von 1 ml gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung zersetzt, auf 0ºC erwärmt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Eine präparative HPLC (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm Säule, Lösungsmittel-System 10% Ethylacetat in Hexan) ergab 0.5 mg unumgesetzten Aldehyd und 2.3 mg der Hydroxysulfone (13) als Mischung der Epimeren.To a stirred solution of 27 mg (73 µmol) of 1-[-(phenylsulfonyl)ethyl]-1-[(triethylsilyl)oxyl]-cyclopentano (10) in 300 µl of anhydrous tetrahydrofuran (containing 1,10-phenanthroline as indicator) under argon atmosphere at -78ºC was added 11 µl of diisopropylamine (80 µmol), followed by 62 µl of n-BuLi (1.3 M in hexane) (80 µmol). The solution was stirred under argon atmosphere at -78ºC for 30 min, and then 1.8 mg of aldehyde (4) (3 µmol) in 300 µl of anhydrous tetrahydrofuran was added and stirred at -78ºC for 1 h. The mixture was decomposed by adding 1 ml of saturated NH₄Cl solution, warmed to 0°C and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate was washed with brine and water, dried over anhydrous Magnesium sulfate, filtered and evaporated. Preparative HPLC (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm column, solvent system 10% ethyl acetate in hexane) yielded 0.5 mg of unreacted aldehyde and 2.3 mg of the hydroxysulfones (13) as a mixture of epimers.
Eine gesättigte Lösung von Na&sub2;HPO&sub4; in Methanol (1.0 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Hydroxysulfonen (13) (2.3 mg) in 1.0 ml wasserfreiem THF zugegeben, gefolgt von gepulvertem wasserfreiem Na&sub2;HPO&sub4; (160 mg). Die Mischung wurde unter Argon-Atmosphäre 30 min lang gerührt und auf 0ºC abgekühlt. Frisches 5%-iges Natriumamalgam (ca. 400 mg) wurde dann hinzugefügt, und die Mischung wurde 16 Std. bei 5ºC gerührt. Die Mischung wurde mit 5 ml Hexan verdünnt und das Rühren wurde 15 min lang fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden abdekantiert und das feste Material wurde mit Hexan (3 x 5 ml) gewaschen. Zu der vereinigten organischen Lösung wurde Eis und Kochsalz zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und durch eine Sep-Pak- Filterpatrone in Hexan hindurchgeleitet. HPLC-Reinigung ergab 260 ug der Verbindung (14) zusammen mit 126 ug des 22-hydroxylierten Produkts (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm Säule, 10% Ethylacetat in Hexan). Das geschützte Triol (11) wurde in 1.0 ml wasserfreiem THF gelöst und Tetrabutylammoniumchlorid in wasserfreiem THF (50 ul, 1 M Lösung) zugegeben. Die Mischung wurde unter Argon- Atmosphäre 1 Std lang bei 50ºC gerührt. Ether (5 ml) wurde dann zugegeben und die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand wurde in 1:1 2-Propanol/Hexan gelöst und über eine Silicagel-Sep-Pak-Filterpatrone geleitet. Präparative HPLC (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm Säule, 20% 2-Propanol in Hexan) ergab das 22E-Dehydrotriol (II) (110 ug) Uv (EtOH) λmax 264 nm, λmax 228, A264/A228= 1.7; ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 0.56 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1.04 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-CH&sub3;), 4.23 (1H, m, 3-H), 4.44 (1H, m, 1-H), 4.99 (1H, br s, 19Z-H), 5.32 (1H, br s, 19E-H), 5-41 (2H, m, 22 und 23 H), 6.01 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.37 (1H, d, J=11.2 Hz, 6-H). MS, m/z (relative Intensität) 440 (M&spplus;, 14), 422 (51), 404 (20), 287 (10), 269 (22), 251 (18), 152 (30), 134 (100), 116 (8), 85 (98); exakte Masse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;O&sub3;, 440.3290; gefunden 440.3305.A saturated solution of Na2HPO4 in methanol (1.0 mL) was added to a stirred solution of hydroxysulfones (13) (2.3 mg) in 1.0 mL of anhydrous THF, followed by powdered anhydrous Na2HPO4 (160 mg). The mixture was stirred under argon atmosphere for 30 min and cooled to 0 °C. Fresh 5% sodium amalgam (ca. 400 mg) was then added and the mixture was stirred at 5 °C for 16 h. The mixture was diluted with 5 mL of hexane and stirring was continued for 15 min. The solvents were decanted and the solid material was washed with hexane (3 x 5 mL). To the combined organic solution was added ice and brine. The organic phase was separated and passed through a Sep-Pak filter cartridge in hexane. HPLC purification gave 260 µg of compound (14) together with 126 µg of the 22-hydroxylated product (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm column, 10% ethyl acetate in hexane). The protected triol (11) was dissolved in 1.0 mL of anhydrous THF and tetrabutylammonium chloride in anhydrous THF (50 µL, 1 M solution) was added. The mixture was stirred under argon atmosphere at 50 °C for 1 h. Ether (5 mL) was then added and the organic phase was washed with brine. The solvents were removed and the residue was dissolved in 1:1 2-propanol/hexane and passed through a silica gel Sep-Pak filter cartridge. Preparative HPLC (Zorbax-Sil 9.4 mm x 25 cm column, 20% 2-propanol in hexane) gave the 22E-dehydrotriol (II) (110 ug) Uv (EtOH) λmax 264 nm, λmax 228, A264/A228= 1.7; 1H NMR (CDCl3) δ 0.56 (3H, s, 18-CH₃), 1.04 (3H, d, J=6.5 Hz, 21-CH₃), 4.23 (1H, m, 3-H), 4.44 (1H, m, 1-H), 4.99 (1H, br s, 19Z-H), 5.32 (1H, br s, 19E-H), 5-41 (2H, m, 22 and 23 H), 6.01 (1H, d, J=11.3 Hz, 7-H), 6.37 (1H, d, J=11.2 Hz, 6-H). MS, m/z (relative intensity) 440 (M+, 14), 422 (51), 404 (20), 287 (10), 269 (22), 251 (18), 152 (30), 134 (100), 116 (8), 85 (98); exact mass calculated for C29H44O3, 440.3290; found 440.3305.
Die neuen Vitamin-D-Analoga, Cyclopentano-1,25-dihydroxy- Vitamin D&sub3; (Verbindung I) und Cyclopentano-1-25-dihydroxy- 22E-dehydro-Vitamin D&sub3; (Verbindung II) wurden sowohl auf ihre calcämische Aktivität als auch auf ihre differenzierende Aktvität unter Verwendung anerkannter Verfahren getestet. Die Testverfahren und erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Beispielen beschrieben.The new vitamin D analogues, cyclopentano-1,25-dihydroxy- vitamin D3 (compound I) and cyclopentano-1,25-dihydroxy-22E-dehydro-vitamin D3 (compound II) were tested for both their calcemic activity and their differentiating activity using recognized procedures. The test procedures and results obtained are described in the following examples.
Männliche, vor kurzem entwöhnte Ratten (erhalten von Harlan-Sprague Dawley Co., Madison, WI) wurden mit einer Diät, die wenig Kalzium enthielt, und kein Vitamin D (0.02% Kalzium, 0.3% P), wie von Suda et al., (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970) beschrieben, während einer Gesamtzeit von 4 Wochen ad libitum gefüttert. Am Ende der dritten Woche wurden die Tiere statistisch in Gruppen von jeweils 6 Ratten unterteilt. Eine Gruppe (Kontrollgruppe) erhielt eine tägliche Dosis des Lösungsmittelträgers (0.1 ml 95% Propylenglycol/5% Ethanol) durch intraperitoneale (i.p.) Injektion während einer Gesamtzeit von 7 Tagen. Die anderen Gruppen erhielten die Mengen der Testverbindungen (d.h. 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, Verbindung I, oder Verbindung II), wie in Tabelle 1 angegeben, gelöst in der gleichen Menge des Lösungsmittelträgers, durch tägliche Injektion während eines Zeitraums von 7 Tagen. Die Tiere wurden 24 Std. nach der letzten Injektion getötet, und ihre Gedärme wurden für die intestinalen Kalziumtransport-Messungen entfernt, und ihr Blut wurde für den Test auf die Knochen-Kalzium- Mobilisierung (Messung der Serum-Kalzium-Spiegel) gesammelt. Der intestinale Kalziumtransport wurde mittels der Darmsack-Methode (everted gut sac technique) [Martin & DeLuca, Am. J. Physiol. 216, 1351 (1969)], wie von Halloran and DeLuca [Arch. Biochem. Biophys. 208, 477-486 (1981)] beschrieben, gemessen. Die Ergebnisse, die auf die übliche Weise als Verhältnis der serosalen/mucosalen Kalzium-Konzentrationen angegeben sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt. Die Knochen-Kalzium- Mobilisierung wurde durch Messen der Serum-Kalzium-Spiegel untersucht, unter Verwendung der Standardverfahren: 0.1 ml aliquoter Teile des Serums wurden mit 1.9 ml einer 0.1%- igen wässerigen Lösung von LaCl&sub3; verdünnt und die Kalziumkonzentrationen wurden dann direkt durch Atomabsorptions-Spektroskopie bestimmt. Die Ergebnisse, ausgedrückt als mg-% Kalzium, sind ebenfalls in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Aktivität von Cyclopentano-Vitamin-D-Analogen auf den intestinalen Kalziumtransport und die Knochen- Kalzium-Mobilisierung (Serum-Kalzium-Spiegel) verabreichte Verbindung Menge ng/Tag Kalziumtransport [Ca Serosal]/[Ca Mucosal] Serum-Kalzium mg% Mittel±S.E.M. Keine (Kontrolle) Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (Verbindung I) Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;-22-Dehydro-D&sub3; (Verbindung II)Male, recently weaned rats (obtained from Harlan-Sprague Dawley Co., Madison, WI) were fed a diet low in calcium and lacking vitamin D (0.02% calcium, 0.3% P) as described by Suda et al., (J. Nutr. 100, 1049-1052, 1970) ad libitum for a total period of 4 weeks. At the end of the third week, the animals were randomly divided into groups of 6 rats each. One group (control group) received a daily dose of the solvent vehicle (0.1 ml 95% propylene glycol/5% ethanol) by intraperitoneal (ip) injection for a total period of 7 days. The other groups received the amounts of the test compounds (i.e., 1,25-(OH)2D3, Compound I, or Compound II) as indicated in Table 1 dissolved in the same amount of the solvent vehicle, by daily injection for a period of 7 days. Animals were sacrificed 24 hours after the last injection and their intestines were removed for intestinal calcium transport measurements and their blood was collected for the bone calcium mobilization assay (measurement of serum calcium levels). Intestinal calcium transport was measured by the everted gut sac technique [Martin & DeLuca, Am. J. Physiol. 216, 1351 (1969)] as described by Halloran and DeLuca [Arch. Biochem. Biophys. 208, 477-486 (1981)]. The results, expressed in the usual manner as ratios of serosal/mucosal calcium concentrations, are shown in Table 1 below. Bone calcium mobilization was assessed by measuring serum calcium levels using standard procedures: 0.1 ml aliquots of serum were diluted with 1.9 ml of a 0.1% aqueous solution of LaCl3 and calcium concentrations were then determined directly by atomic absorption spectroscopy. The results, expressed as mg% calcium, are also given in Table 1 below. Table 1 Activity of cyclopentano-vitamin D analogues on intestinal calcium transport and bone calcium mobilisation (serum calcium levels) Compound administered Amount ng/day Calcium transport [Ca serosal]/[Ca mucosal] Serum calcium mg% Mean±SEM None (control) Cyclopentano-1,25-(OH)₂D₃ (Compound I) Cyclopentano-1,25-(OH)₂-22-dehydro-D₃ (Compound II)
Der Grad der Differenzierung von HL-60 Zellen (menschliche Leukämiezellen) als Antwort auf die Testverbindungen wurde nach drei verschiedenen Methoden untersucht: NBT- Reduzierung, Esterase-Aktivität, und Phagozytose- Aktivität. Die NBT-Reduktion und die Phagozytose-Tests wurden, wie von DeLuca et al. im US-Patent 4,717,721 beschrieben, durchgeführt. Der dritte Test, die Messung der nicht spezifischen Säureesterase als Marker für den Grad der Differenzierung wurde gemäß dem Verfahren, wie es im Sigma Kit Nr. 90, erhältlich von Sigma Chemical Corp., St. Louis, MO, [vgl. auch Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610 (1987); Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164 (1987))] durchgeführt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben. Die Daten der drei Untersuchungen werden als Prozent der differenzierten Zellen, die aus der Behandlung mit verschiedenen Konzentrationen an 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (als Vergleichsstandard verwendet) oder der Cyclopentano-Vitamin-D-Analoga I und II angegeben. Tabelle 2 Differenzierende Aktvität von Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (Verbindung I) und Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;-22-dehydro-D&sub3; (Verbindung II) in HL-60-Zellkulturen %Differenzierte Zellen verabreichte Verbindung Konzentration (molar) Esterase Phagozytose Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;D&sub3; (Verbindung I) Cyclopentano-1,25-(OH)&sub2;-22-Dehydro-D&sub3; (Verbindung II)The degree of differentiation of HL-60 cells (human leukemia cells) in response to the test compounds was examined by three different methods: NBT reduction, esterase activity, and phagocytosis activity. The NBT reduction and phagocytosis assays were performed as described by DeLuca et al. in U.S. Patent 4,717,721. The third assay, measurement of nonspecific acid esterase as a marker of the degree of differentiation, was performed according to the procedure described in Sigma Kit No. 90, available from Sigma Chemical Corp., St. Louis, MO [see also Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 2610 (1987); Ostrem et al., J. Biol. Chem. 262, 14164 (1987)). The results are presented in Table 2 below. The data from the three studies are expressed as the percentage of differentiated cells resulting from treatment with various concentrations of 1,25-(OH)₂D₃ (used as a comparison standard) or the cyclopentano-vitamin D analogues I and II. Table 2 Differentiating activity of cyclopentano-1,25-(OH)₂D₃ (Compound I) and cyclopentano-1,25-(OH)₂-22-dehydro-D₃ (Compound II) in HL-60 cell cultures %Differentiated cells Compound administered Concentration (molar) Esterase Phagocytosis Cyclopentano-1,25-(OH)₂D₃ (Compound I) Cyclopentano-1,25-(OH)₂-22-dehydro-D₃ (Compound II)
Die vorstehenden Testergebnisse bestätigen, daß die neuen Cyclopentano-Analoga I und II eine hohe calcämische und differenzierende Wirksamkeit zeigen. Tatsächlich zeigen die in der Tabelle 1 und Tabelle 2 angegebenen Testergebnisse im Hinblick auf die calcämische Aktivität und die differenzierende Aktivität, daß die zwei Cyclopentano-Vitamin D-Analoga wirksamer als das natürliche Hormon, 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; sind. Die von den Analoga I und II (vgl. Tabelle l) hervorgerufene Kalziumtransport- Antwort ist etwa die gleiche wie die von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3;, aber die beiden Analoga sind deutlich wirksamer als 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; im Hinblick auf ihre Wirkung auf die Kalzium-Mobilisierung aus Knochen (Tabelle 1). Auf ähnliche Weise zeigen die Daten in Tabelle 2, daß die Analoga I und II etwa 5 mal aktiver sind als 1,25-(OH)2D&sub3; bei der Induzierung der Differenzierung von Leukämiezellen. Dies wird z.B. dadurch evident, daß beide Verbindungen I und II eine 90%-ige Differenzierung bei einer Konzentration von 5 x 10&supmin;&sup8; M erzielen, während eine 5fach höhere Konzentration (1 x 10&supmin;&sup7; M) von 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; erforderlich ist, um den gleichen Grad an Differenzierung zu erreichen.The above test results confirm that the new cyclopentano analogues I and II show a high calcemic and differentiating activity. In fact, the values given in Table 1 and Table 2 show Test results for calcemic activity and differentiating activity indicate that the two cyclopentano-vitamin D analogues are more potent than the natural hormone, 1,25-(OH)2D3. The calcium transport response elicited by analogues I and II (see Table 1) is approximately the same as that elicited by 1,25-(OH)2D3, but the two analogues are significantly more potent than 1,25-(OH)2D3 in their effect on calcium mobilisation from bone (Table 1). Similarly, the data in Table 2 indicate that analogues I and II are approximately 5 times more active than 1,25-(OH)2D3 in inducing differentiation of leukemia cells. This is evident, for example, from the fact that both compounds I and II achieve 90% differentiation at a concentration of 5 x 10⁻⁸ M, while a 5-fold higher concentration (1 x 10⁻⁸ M) of 1,25-(OH)₂D₃ is required to achieve the same degree of differentiation.
Auf der Basis dieser Ergebnisse kann man die Schlußfolgerung ziehen, daß beide der neuen Cyclopentano- Analoga wirksam als Kalzium-regulierende Mittel oder als die Differenzierung induzierende Mittel verwendet werden können. Die neuen Analoga können deshalb in der Prophylaxe oder Behandlung von Störungen des Kalziumstoffwechels, wie z.B. renaler Osteodystrophie, Vitamin D-resistente Rachitis, Osteoporose und verwandten Krankheiten verwendet werden. Auf die gleiche Weise zeigt ihre hohe Wirksamkeit bei der Induzierung der Differenzierung bösartiger Zellen zu normalen Zellen an, daß die Cyclopentano-Analoga anstelle solcher bekannter Verbindungen wie 1,25-(OH)&sub2;D&sub3; für die Behandlung neoplastischer Erkrankungen, insbesondere von Leukämien, verwendet werden können.Based on these results, it can be concluded that both of the new cyclopentano analogues can be used effectively as calcium regulating agents or as differentiation inducing agents. The new analogues can therefore be used in the prophylaxis or treatment of calcium metabolism disorders such as renal osteodystrophy, vitamin D-resistant rickets, osteoporosis and related diseases. In the same way, their high efficacy in inducing differentiation of malignant cells into normal cells indicates that the cyclopentano analogues can be used instead of such known compounds as 1,25-(OH)₂D₃ for the treatment of neoplastic diseases, especially leukemias.
Für die Zwecke der Behandlung können diese Verbindungen als Lösungen in unschädlichen Lösungsmitteln, oder als Emulsionen, Suspensionen, oder Dispersionen in geeigneten und unschädlichen Lösungsmitteln und Trägern, oder als Pillen, Tabletten, oder Kapseln auf konventionelle, an sich bekannte Weise formuliert werden. Solche Formulierungen können auch andere pharmazeutisch annehmbare Substanzen, wie z.B. inerte Träger, oder Stabilisatoren, Anti-Oxidantien, Bindemittel, Farbstoffe oder emulgierende oder Geschmacks-modifizierende Mittel enthalten.For the purposes of treatment, these compounds can be used as solutions in harmless solvents, or as emulsions, suspensions, or dispersions in suitable and innocuous solvents and carriers, or as pills, tablets, or capsules in conventional manner known per se. Such formulations may also contain other pharmaceutically acceptable substances such as inert carriers, or stabilizers, anti-oxidants, binders, colorants, or emulsifying or flavor-modifying agents.
Die Verbindungen werden vorteilhafterweise durch Injektion verabreicht, oder durch intravenöse Infusion geeigneter steriler Lösungen, oder in Form oraler Dosen als Pillen, Tabletten, oder Kapseln. Für die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Kalziumstoffwechsels werden die Verbindungen an Patienten in Dosen verabreicht, die ausreichen, um die Störung zu korrigieren oder sie zu verhindern. Geeignete Dosisbereiche liegen von 0.1 bis 10 ug pro Tag, abhängig von dem Zustand und dem Ansprechen des zu behandelnden Patienten. Ähnliche Dosismengen sind bei der Verwendung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung neoplastischer Erkrankungen geeignet.The compounds are advantageously administered by injection, or by intravenous infusion of suitable sterile solutions, or in the form of oral doses as pills, tablets, or capsules. For the treatment or prophylaxis of disorders of calcium metabolism, the compounds are administered to patients in doses sufficient to correct the disorder or prevent it. Suitable dosage ranges are from 0.1 to 10 µg per day, depending on the condition and response of the patient being treated. Similar dosage levels are suitable when using the new compounds of the invention for the treatment of neoplastic diseases.
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