DE68905343T2 - DOSAGE FOR THE ADMINISTRATION OF CALCIUM ANTAGONISTS. - Google Patents
DOSAGE FOR THE ADMINISTRATION OF CALCIUM ANTAGONISTS.Info
- Publication number
- DE68905343T2 DE68905343T2 DE1989605343 DE68905343T DE68905343T2 DE 68905343 T2 DE68905343 T2 DE 68905343T2 DE 1989605343 DE1989605343 DE 1989605343 DE 68905343 T DE68905343 T DE 68905343T DE 68905343 T2 DE68905343 T2 DE 68905343T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- nicardipine
- dosage form
- weight
- molecular weight
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 title description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 79
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 13
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 7
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 15
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002289 nicardipine hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N nicardipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 AIKVCUNQWYTVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 6
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 2
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 8-chlorotheophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2 RYIGNEOBDRVTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013061 administrable dose form Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940068190 chlorotheophylline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003844 drug implant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IFDFMWBBLAUYIW-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;ethyl acetate Chemical compound OCCO.CCOC(C)=O IFDFMWBBLAUYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Dosisform, die das nützliche Arzneimittel Nicardipin umfaßt und die bei der Behandlung cardiovaskulärer Krankheitszustände verwendbar ist. Die Erfindung betrifft auch eine Dosisform zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung cardiovaskulärer Krankheitszustände durch Verabreichung einer Dosisform, die Nicardipin mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit für die Behandlung der cardiovaskulären Krankheitszustände abgibt.The present invention relates to a dosage form comprising the beneficial drug nicardipine and which is useful in the treatment of cardiovascular disease states. The invention also relates to a dosage form for use in a method of treating cardiovascular disease states by administering a dosage form that delivers nicardipine at a therapeutically effective rate for the treatment of the cardiovascular disease states.
Das nützliche Arzneimittel Nicardipin {1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl-)3,5- pyridindicarbonsäure-methyl-2-[methyl-(phenylmethyl-)amino-]ethylester} und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Calciumantagonisten, die klinisch für die Behandlung cardiovaskulärer Krankheitszustände verwendbar sind. Nicardipin ist klinisch nützlich für die Behandlung cardiovaskulärer Zustände wie beispielsweise Ischämie, Bluthochdruck, Blutandrang erzeugendes Herzversagen, cerebrovaskuläre Krankheiten und Coronararterien-Krankheiten. Nicardipin verringert den myocardialen Sauerstoffbedarf durch koronare Gefäßerweiterung (Vasodilation) und weist das Herz schützende und Gefäßkrämpfe lösende Wirkungen auf. Die chemische Struktur sowie die Synthese von Nicardipin sind offenbart in "The Merck Index, 10. Auflage, Seite 931 (1983)". Die therapeutischen Eigenschaften von Nicardipin sind in einer Studie offenbart, über die in "Clinical Therapeutics, Band 10, Seiten 316 bis 325 (1988)" berichtet wird. Im Rahmen der Studie wurde das Arzneimittel zur Entfaltung der cardiovaskulären Effekte intravenös verabreicht.The useful drug Nicardipine {1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)3,5- pyridinedicarboxylic acid methyl-2-[methyl-(phenylmethyl)amino]ethyl ester} and its pharmaceutically acceptable salts are calcium antagonists which are clinically useful for the treatment of cardiovascular disease states. Nicardipine is clinically useful for the treatment of cardiovascular conditions such as ischemia, hypertension, congestive heart failure, cerebrovascular disease and coronary artery disease. Nicardipine reduces myocardial oxygen demand by coronary vasodilation and exhibits cardioprotective and vasospasmodic effects. The chemical structure and synthesis of nicardipine are disclosed in "The Merck Index, 10th edition, page 931 (1983)." The therapeutic properties of nicardipine are disclosed in a study reported in "Clinical Therapeutics, Volume 10, pages 316 to 325 (1988)." In the study, the drug was administered intravenously to produce cardiovascular effects.
Im Lichte der obigen Darstellung wird im Bereich der pharmazeutischen und medizinischen Berufe anerkannt, daß ein erheblicher Bedarf für eine oral verabreichbare Dosisform besteht, die für die Verabreichung von Nicardipin und seinen Salzen zur Behandlung cardiovaskulärer Krankheiten und für seine klinische Relevanz nützlich ist. Es besteht der Bedarf für eine Dosisform, die das wertvolle Arzneimittel Nicardipin und seine Salze in einer durch die Dosisform geregelten Geschwindigkeit an einen Patienten abgeben kann, bei dem ein kritischer Bedarf für eine cardiovaskuläre Therapie mit Nicardipin besteht. Der starke Bedarf besteht auch für eine orale Dosisform, mit der Nicardipin mit geregelter Geschwindigkeit und einer konstanten Dosis pro Zeiteinheit über einen längeren Zeitraum zur Erreichung seiner nützlichen hämodynamischen Wirkungen verabreicht werden kann, wobei die Verabreichung im wesentlichen unabhängig von der wechselnden Umgebung des Gastrointestinaltrakts erfolgt. Im Bereich der Verabreichung von Arzneimitteln versierte Fachleute werden außerdem anerkennen, daß eine derartige neue und einzigartige Dosisform, mit der Nicardipin in einer geschwindigkeitsgeregelten Dosis über die Zeit verabreicht und gleichzeitig für eine cardiovaskuläre Therapie gesorgt werden kann, einen Fortschritt und einen wertvollen Beitrag in diesem Bereich der Technik darstellen würde.In light of the above, it is recognized in the pharmaceutical and medical professions that there is a significant need for an orally administrable dosage form useful for the administration of nicardipine and its salts for the treatment of cardiovascular disease and for its clinical relevance. There is a need for a dosage form that can deliver the valuable drug nicardipine and its salts at a rate controlled by the dosage form to a patient in critical need of cardiovascular therapy with nicardipine. The strong need There is also a need for an oral dosage form which can administer nicardipine at a controlled rate and at a constant dose per unit time over an extended period of time to achieve its beneficial hemodynamic effects, with administration occurring substantially independently of the changing environment of the gastrointestinal tract. Those skilled in the art of drug administration will also recognize that such a new and unique dosage form which can administer nicardipine at a controlled rate dose over time while simultaneously providing cardiovascular therapy would represent an advance and a valuable contribution to this area of the art.
Im Hinblick auf die obigen Ausführungen ist es dementsprechend eine unmittelbare Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Dosisform zur Verabreichung von Nicardipin und seinen Salzen in einer geschwindigkeitsgeregelten Menge bereitzustellen, wobei die Dosisform die mit dem Stand der Technik verbundenen Nachteile im wesentlichen überwindet.In view of the above, it is accordingly a direct object of the present invention to provide a dosage form for administering nicardipine and its salts in a rate-controlled amount, which dosage form substantially overcomes the disadvantages associated with the prior art.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Dosisform zur Verabreichung von Nicardipin in einer geschwindigkeitsgeregelten Dosis über einen längeren Zeitraum für eine cardiovaskuläre Therapie bereitzustellen.Another object of the present invention is to provide a dosage form for administration of nicardipine in a rate-controlled dose over a prolonged period of time for cardiovascular therapy.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine pharmazeutische Dosisform bereitzustellen, mit der sich eine verzögerte und geregelte therapeutische Aktivität von Nicardipin verfügbar machen läßt.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical dosage form that can provide a delayed and controlled therapeutic activity of nicardipine.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine neue, als osmotische Verabreichungseinheit hergestellte Dosisform bereitzustellen, mit der Nicardipin an einen biologischen Empfänger unter Erreichen der gewünschten pharmazeutischen Wirkungen verabreicht werden kann.Another object of the present invention is to provide a new dosage form prepared as an osmotic delivery unit with which nicardipine can be administered to a biological recipient while achieving the desired pharmaceutical effects.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine als osmotische Dosisform hergestellte Dosisform bereitzustellen, mit der sich die unerwünschten Einflüsse der gastrointestinalen Anwendungsumgebung wesentlich verringern und/oder im wesentlichen eliminieren lassen und sich trotzdem noch eine geregelte Verabreichung von Nicardipin über die Zeit erreichen läßt.Another object of the present invention is to provide a dosage form prepared as an osmotic dosage form with which the undesirable influences of the gastrointestinal application environment can be substantially reduced and/or substantially can be eliminated and yet a controlled administration of nicardipine over time can still be achieved.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Dosisform zur Verabreichung einer Verbindung, die aus der aus Nicardipin und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen bestehenden Gruppe gewählt ist, zur Calciumantagonisten-Therapie bereitzustellen.Another object of the present invention is to provide a dosage form for administering a compound selected from the group consisting of nicardipine and its pharmaceutically acceptable salts for calcium antagonist therapy.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine für die orale Verabreichung von Nicardipin geeignete Dosisform bereitzustellen, wobei die Dosisform eine erste Zubereitung und eine in Kontakt damit stehende zweite Zubereitung umfaßt und diese gemeinsam die geschwindigkeitsgeregelte Verabreichung von Nicardipin über die Zeit bewirken.Another object of the present invention is to provide a dosage form suitable for the oral administration of nicardipine, the dosage form comprising a first preparation and a second preparation in contact therewith, which together effect the rate-controlled administration of nicardipine over time.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, einen vollständigen pharmazeutischen Verabreichungsplan bereitzustellen, der eine Nicardipin umfassende Zubereitung umfaßt, die aus einer Arzneimittel-Verabreichungseinheit freigesetzt werden kann, wobei die Verwendung der Einheit ein Eingreifen nur für die Initiierung und möglicherweise für die Beendigung des Verabreichungsplans erfordert.Another object of the present invention is to provide a complete pharmaceutical administration regimen comprising a preparation comprising nicardipine that can be released from a drug delivery unit, wherein use of the unit requires intervention only for initiation and possibly for termination of the administration regimen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Dosisform zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung cardiovaskulärer Krankheiten durch orale Verabreichung von Nicardipin in einer geschwindigkeitsgeregelten Dosis pro Zeiteinheit an warmblütige Tiere bereitzustellen, bei denen eine Notwendigkeit für eine cardiovaskuläre Therapie besteht.Another object of the present invention is to provide a dosage form for use in a method of treating cardiovascular disease by orally administering nicardipine at a rate-controlled dose per unit time to warm-blooded animals in need of cardiovascular therapy.
Andere Aufgaben, kennzeichnende Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich noch deutlicher für im Bereich der Verabreichungstechnik versierte Fachleute aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung, gemeinsam mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen.Other objects, features and advantages of the invention will become more apparent to those skilled in the art of delivery from the following detailed description, taken together with the drawings and the appended claims.
Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht gezeichnet, dienen jedoch der Veranschaulichung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung.The drawings are not drawn to scale, but serve to illustrate various embodiments of the invention.
Es zeigen:Show it:
- Figur 1 die Ansicht einer Dosisform, die für die orale Verabreichung von Nicardipin oder Nicardipin und seinen Salzen an einen gastrointestinalen Rezeptor eines warmblütigen Tieres vorgesehen und geformt ist;- Figure 1 is a view of a dosage form designed and shaped for the oral administration of nicardipine or nicardipine and its salts to a gastrointestinal receptor of a warm-blooded animal;
- Figur 2 eine geöffnete Ansicht der Dosisform von Figur 1 zur Veranschaulichung der Struktur der Dosisform;- Figure 2 is an opened view of the dosage form of Figure 1 illustrating the structure of the dosage form;
- Figur 3 eine geöffnete Ansicht der Dosisform von Figur 1, wobei die Dosisform abgebildet ist, die so hergestellt ist, daß sie ein Mittel zum Bewirken einer unmittelbaren Arzneimittelfreisetzung von Nicardipin und ein Mittel zum Bewirken einer kontrollierten und über längere Zeit andauernden Arzneimittelfreisetzung von Nicardipin umfaßt;- Figure 3 is an opened view of the dosage form of Figure 1, depicting the dosage form manufactured to include a means for effecting immediate drug release of nicardipine and a means for effecting controlled and sustained drug release of nicardipine;
- Figur 4 eine offene Ansicht der Dosisform von Figur 1, die eine unterschiedliche strukturelle Ausführungsform der Dosisform abbildet, die durch die Erfindung bereitgestellt wird; und- Figure 4 is an open view of the dosage form of Figure 1, depicting a different structural embodiment of the dosage form provided by the invention; and
- Figuren 5 bis 12 Freisetzungsgeschwindigkeiten und kumulierte Mengen des über die Zeit von den durch die Erfindung bereitgestellten Dosisformen abgegebenen Nicardipins.- Figures 5 to 12 Release rates and cumulative amounts of nicardipine released over time from the dosage forms provided by the invention.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher erläutert. Die Figuren zeigen ein Beispiel der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Dosisform. Dieses Beispiel sollte jedoch nicht als die Erfindung beschränkend angesehen werden.The invention will now be explained in more detail with reference to the drawings. The figures show an example of the dosage form provided by the present invention. This example should not, however, be considered as limiting the invention.
Ein Beispiel der Dosisform ist in Figur 1 veranschaulicht und wird mit der Bezugsziffer 10 gekennzeichnet. In Figur 1 umfaßt die Dosisform 10 einen Körper 11, der eine Wandung 12 umfaßt, die eine innere Kammer umgibt und einschließt, die in Figur 1 nicht zu sehen ist. Die Dosisform 10 umfaßt wenigstens eine Austrittseinrichtung 13 zur Verbindung des Inneren der Dosisform 10 mit der äußeren Anwendungsumgebung.An example of the dosage form is illustrated in Figure 1 and is designated by the reference numeral 10. In Figure 1, the dosage form 10 comprises a body 11 which includes a wall 12 which surrounds and encloses an internal chamber not seen in Figure 1. The dosage form 10 comprises at least one exit means 13 for communicating the interior of the dosage form 10 with the external environment of use.
In Figur 2 ist eine Dosisform 10, die als osmotische Einheit hergestellt ist, in geöffneter Ansicht zu sehen. In Figur 2 umfaßt die Dosisform 10 einen Körper 11, eine Wandung 12, die bei 14 durchschnitten ist und die eine innere Kammer 15 umgibt und definiert. Die Wandung 12 umfaßt wenigstens eine Austrittseinrichtung 13, die die Kammer 15 mit der Außenseite der Dosisform 10 verbindet.In Figure 2, a dosage form 10 manufactured as an osmotic unit is shown in an opened view. In Figure 2, the dosage form 10 comprises a body 11, a wall 12 which is cut at 14 and which surrounds and defines an inner chamber 15. The wall 12 includes at least one exit device 13 which connects the chamber 15 to the outside of the dosage form 10.
Die Wandung 12 der Dosisform 10 umfaßt in wenigstens einem Teil eine Zubereitung, die für den Durchtritt einer äußeren Flüssigkeit permeabel ist, die in der Anwendungsumgebung zugegen ist. Die Wandung 12 ist für den Durchtritt von Nicardipin und Bestandteilen, die in der Kammer 15 vorliegen, im wesentlichen undurchlässig. Die Wandung 12 umfaßt eine Zubereitung, die im wesentlichen inert ist, und sie behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit während der gesamten Abgabedauer von Nicardipin aus der Dosisform 10. Der Begriff "behält ihre physikalische und chemische Unversehrtheit" bedeutet, daß die Wandung 12 ihre Struktur nicht verliert und diese während der Abgabelebensdauer der Dosisform 10 nicht verändert.The wall 12 of the dosage form 10 comprises, in at least a portion, a composition that is permeable to the passage of an external liquid present in the environment of use. The wall 12 is substantially impermeable to the passage of nicardipine and components present in the chamber 15. The wall 12 comprises a composition that is substantially inert and it maintains its physical and chemical integrity throughout the delivery life of nicardipine from the dosage form 10. The term "maintains its physical and chemical integrity" means that the wall 12 does not lose its structure or change it during the delivery life of the dosage form 10.
Die Wandung 12 umfaßt in einer derzeit bevorzugten Ausführungsform einen Celluloseethylether, oder die Wandung 12 umfaßt eine Zubereitung, die einen Celluloseethylether, einen Celluloseether oder andere, eine Wandung bildende Verbindungen umfaßt. Genauer gesagt umfaßt die Wandung 12 45 Gew.-% bis 80 Gew.-% Ethylcellulose, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Polyethylenglykol, wobei die Gesamtgewichtsprozente aller Komponenten, die die Wandung 12 ausmachen, gleich 100 Gew.-% sind. In einer weiteren besonderen Ausführungform umfaßt die Wandung 12 45 Gew.-% bis 80 Gew.-% Ethylcellulose, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Hydroxypropylcellulose, 5 Gew.-% bis 30 Gew.-% Polyethylenglykol und 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten, die die Wandung 12 ausmachen, gleich 100 Gew.-% ist.The wall 12, in a presently preferred embodiment, comprises a cellulose ethyl ether, or the wall 12 comprises a composition comprising a cellulose ethyl ether, a cellulose ether, or other wall forming compounds. More particularly, the wall 12 comprises 45% to 80% by weight ethyl cellulose, 5% to 30% by weight hydroxypropyl cellulose, and 5% to 30% by weight polyethylene glycol, wherein the total weight percentage of all components making up the wall 12 is equal to 100% by weight. In another particular embodiment, the wall 12 comprises 45% to 80% by weight of ethyl cellulose, 5% to 30% by weight of hydroxypropyl cellulose, 5% to 30% by weight of polyethylene glycol and 2% to 20% by weight of polyvinylpyrrolidone, the total amount of all components making up the wall 12 being equal to 100% by weight.
Die Wandung 12 umfaßt in einer weiteren, gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform 100 Gew.-% eines Cellulosepolymers, das eine Verbindung umfaßt, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediaclyat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat bestehenden Gruppe gewählt ist. In einer weiteren Ausführungsform umfaßt die Wandung 12 eine Zubereitung, die 60 Gew.-% bis 95 Gew.-% einer Verbindung, die aus der aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Celluloseacetat, Ceflulosediacetat und Cellulosetriacetat bestehenden Gruppe gewählt ist, 0 Gew.-% bis 35 Gew.-% einer Verbindung, die aus der aus Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose bestehenden Gruppe gewählt ist, und 0 Gew.-% bis 30 Gew.-% Polyethylenglykol umfaßt, wobei die Gesamtmenge aller Komponenten, die die Wandung 12 ausmachen, gleich 100 Gew.-% ist.The wall 12 comprises, in another presently preferred embodiment, 100% by weight of a cellulosic polymer comprising a compound selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate. In another embodiment the wall 12 comprises a composition comprising 60% to 95% by weight of a compound selected from the group consisting of cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, ceflulose diacetate and cellulose triacetate, 0% to 35% by weight of a compound selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose, and 0% to 30% by weight of polyethylene glycol, the total amount of all components making up the wall 12 being equal to 100% by weight.
Die innere Kammer 15 in Figur 2 umfaßt 5 mg bis 150 mg des therapeutischen Arzneimittels Nicardipin, das durch Punkte 16 dargestellt ist. Das Arzneimittel Nicardipin 16 kann in Form seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze zugegen sein. Beispiele hierfür sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Chlortheophyllin, Gluconsäure und Cholin gebildet sind. Die innere Kammer 15 umfaßt gegebenenfalls ein osmotisches Mittel (osmagent) 17, das durch Striche wiedergegeben ist. Die osmotischen Mittel sind auch bekannt als osmotisch wirksame gelöste Stoffe. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung einsetzbare osmostische Mittel 17 umfassen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Magnesiumchlorid, Lithiumchlorid, saures Kaliumphosphat, Weinsäure und Raffinose. Im allgemeinen umfaßt die Kammer 15 gegebenenfalls 1 mg bis 75 mg des osmotischen Mittels 17.The inner chamber 15 in Figure 2 comprises from 5 mg to 150 mg of the therapeutic drug nicardipine, represented by dots 16. The drug nicardipine 16 may be present in the form of its pharmaceutically acceptable salts. Examples include salts formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfonic acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, citric acid, oxalic acid, maleic acid, chlorotheophylline, gluconic acid and choline. The inner chamber 15 optionally comprises an osmagent 17, represented by dashes. The osmotic agents are also known as osmotically active solutes. Osmotic agents 17 useful for the purposes of the present invention include sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, potassium sulfate, magnesium chloride, lithium chloride, potassium acid phosphate, tartaric acid and raffinose. Generally, the chamber 15 optionally comprises 1 mg to 75 mg of the osmotic agent 17.
Figur 3 zeigt eine weitere Ausführungsform der Dosisform 10. Diese ist bei 14 in einem geöffneten Abschnitt zu sehen. In Figur 3 umfaßt die Dosisform 10 den Körper 11, die Wandung 12, eine Austrittseinrichtung 13, eine innere Kammer 15, Nicardipin 16 und eine osmotisch wirksame Verbindung 17. In Figur 3 umfäßt die Dosisform 10 zusätzlich einen Überzug 18, der auf die Außenfläche der Wandung 12 als Beschichtung aufgebracht ist. Der Überzug 18 umfaßt eine Zubereitung, die 1 mg bis 35 mg Nicardipin und seine nicht toxischen Salze und einen wäßrigen, löslichen, Hydroxypropylmethylcellulose umfassenden Träger. Der Überzug 18 macht das Arzneimittel Nicardipin unverzüglich verfügbar. Bei der Anwendung löst sich dann, wenn die Dosisform 10 in einer flüssigen Anwendungsumgebung vorliegt, der Überzug 18, oder er löst sich und setzt gleichzeitig Nicardipin 19 an den Arzneimittefrezeptor frei.Figure 3 shows another embodiment of dosage form 10. This is seen at 14 in an opened section. In Figure 3, dosage form 10 comprises body 11, wall 12, an exit means 13, an inner chamber 15, nicardipine 16 and an osmotically active compound 17. In Figure 3, dosage form 10 additionally comprises a coating 18 applied to the outer surface of wall 12 as a coating. Coating 18 comprises a preparation comprising 1 mg to 35 mg of nicardipine and its nontoxic salts and an aqueous, soluble carrier comprising hydroxypropylmethylcellulose. Coating 18 makes the drug nicardipine immediately available. During use, when the dosage form 10 is in a liquid application environment, the coating 18 dissolves or dissolves, simultaneously releasing nicardipine 19 to the drug receptor.
In Figur 4 ist eine weitere Dosisform 10 in geöffnetem Schnitt ersichtlich, die durch die Erfindung bereitgestellt wird. In Figur 4 umfäßt die Dosisform 10 einen Körper 11, die Wandung 12, wobei die Wandung 12 bei 14 geschnitten ist und wobei die Wandung 12 eine innere Kammer 15 umgibt und definiert. Die Wandung 12 umfäßt wenigstens eine Austrittseinrichtung 13, die die Kammer 15 mit der äußeren Umgebung der Dosisform 10 verbindet. In der Dosisform 10 umfaßt die innere Kammer 15 eine erste Zubereitung 19, die gegebenenfalls auch als eine erste dünne Schicht 19 definiert sein kann, und eine zweite Zubereitung 20, die auch gegebenenfalls als eine zweite dünne Schicht 20 definiert sein kann. Die erste Zubereitung 19 und die zweite Zubereitung 20 liegen anfänglich in Schichtenanordnung vor, und sie wirken zusammen miteinander und mit der Dosisform 10 in Hinblick auf die wirksame Abgabe von Nicardipin aus der Dosisform 10.In Figure 4, another dosage form 10 provided by the invention can be seen in open section. In Figure 4, the dosage form 10 comprises a body 11, the wall 12, the wall 12 being cut at 14, and the wall 12 surrounding and defining an internal chamber 15. The wall 12 comprises at least one exit means 13 connecting the chamber 15 to the external environment of the dosage form 10. In the dosage form 10, the internal chamber 15 comprises a first preparation 19, which may optionally also be defined as a first thin layer 19, and a second preparation 20, which may optionally also be defined as a second thin layer 20. The first preparation 19 and the second preparation 20 are initially in layered arrangement and act together with each other and with the dosage form 10 to effectively deliver nicardipine from the dosage form 10.
In der Kammer 15 umfaßt die erste Zubereitung 19 2 Gew.-% bis 40 Gew.-% Nicardipin oder Nicardipin und seine nicht toxischen Salze; diese werden durch Punkte 21 identifiziert. Die erste Zubereitung umfäßt außerdem 35 Gew.-% bis 85 Gew.-% eines Polyethylenoxids, das durch gekrümmte Linien 22 identifiziert ist. Das Polyethylenoxid 22 umfaßt eine Verbindung, die aus der aus Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 100.000, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 300.000 und Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von etwa 325.000 bestehenden Gruppe gewählt ist. Außerdem umfaßt die erste Zubereitung 0 Gew.-% bis 20 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Zahlenmittel des Molekulargewichts von 9.000 bis 18.000. Dieses wird durch Striche 23 identifiziert. Die erste Zubereitung 19 umfaßt gegebenenfalls 0 Gew.-% bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels, beispielsweise 0 Gew.-% bis 3 Gew.-% Magnesiumstearat, wobei das Gesamtgewicht (in Prozent) aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist.In compartment 15, the first preparation 19 comprises from 2% to 40% by weight of nicardipine or nicardipine and its non-toxic salts; these are identified by dots 21. The first preparation also comprises from 35% to 85% by weight of a polyethylene oxide, identified by curved lines 22. The polyethylene oxide 22 comprises a compound selected from the group consisting of polyethylene oxide having a molecular weight of about 100,000, polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, polyethylene oxide having a molecular weight of about 300,000, and polyethylene oxide having a molecular weight of about 325,000. The first preparation also comprises from 0% to 20% by weight of hydroxypropylmethylcellulose having a number average molecular weight of 9,000 to 18,000. This is identified by lines 23. The first preparation 19 optionally comprises 0% to 3% by weight of a lubricant, for example 0% to 3% by weight of magnesium stearate, the total weight (in percent) of all ingredients being equal to 100% by weight.
In mehr spezielleren Ausführungsformen umfaßt die erste Zubereitung 19 10 Gew.-% bis 25 Gew.-% Nicardipinhydrochlorid, 75 Gew.-% bis 80 Gew.-% Polyethylen mit einem Molekulargewicht von 100.000, 4 Gew.-% bis 7,5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.300 und 0,3 Gew.-% bis 0,75 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Erfindung umfaßt auch eine erste Zubereitung, die 35 Gew.-% bis 45 Gew.-% Nicardipinhydrochlorid, 40 Gew.-% bis 50 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 200.000, 5 Gew.-% bis 15 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 300.000, 3 Gew.-% bis 8 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.300 und 0,3 Gew.-% bis 0,75 Gew.-% Magnesiumstearat umfaßt.In more specific embodiments, the first preparation 19 comprises 10% to 25% by weight of nicardipine hydrochloride, 75% to 80% by weight of polyethylene having a molecular weight of 100,000, 4% to 7.5% by weight of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,300, and 0.3% to 0.75% by weight of magnesium stearate. The invention also includes a first preparation comprising 35% to 45% by weight of nicardipine hydrochloride, 40% to 50% by weight of a polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 5% to 15% by weight of a polyethylene oxide having a molecular weight of 300,000, 3% to 8% by weight of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,300 and 0.3% to 0.75% by weight of magnesium stearate.
Die zweite Zubereitung 20 umfaßt 50 Gew.-% bis 75 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 4.500.000 bis 5.500.000, welches durch vertikale Linien 24 identifiziert ist, 15 Gew.-% bis 35 Gew.-% eines osmotisch wirksamen Mittels, das durch Pünktchen 25 identifiziert wird, 3 Gew.-% bis 15 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.000 bis 18.000, die durch schräge Linien 26 identifiziert wird, 0 Gew.-% bis 3 Gew.-% eines Gleitmittels wie beispielsweise Stearinsäure oder Magnesiumstearat, das durch kurze Striche 27 identifiziert wird, und 0 Gew.-% bis 3 Gew. -% eines Färbemittels wie beispielsweise Eisen(III)-oxid, wobei die gesamte Gewichtsprozentmenge aller Bestandteile gleich 100 Gew.-% ist.The second formulation 20 comprises 50% to 75% by weight of a polyethylene oxide having a molecular weight of 4,500,000 to 5,500,000 identified by vertical lines 24, 15% to 35% by weight of an osmotically active agent identified by dots 25, 3% to 15% by weight of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 9,000 to 18,000 identified by oblique lines 26, 0% to 3% by weight of a lubricant such as stearic acid or magnesium stearate identified by short dashes 27, and 0% to 3% by weight of a colorant such as ferric oxide, the total weight percentage of all ingredients being 100% by weight.
In spezielleren Ausführungsformen umfaßt die zweite Zubereitung 20 60 Gew.-% bis 70 Gew.-% eines Polyethylenoxids mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 25 Gew.-% bis 30 Gew.-% des osmotischen Mittels Natriumchlorid, 4 Gew.-% bis 6 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.300, 0,75 Gew.-% bis 1,25 Gew.-% Eisen(III)-oxid und 0,4 Gew.-% bis 0,7 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Gegenwart des Polyethylenoxids und des osmotischen Mittels in der zweiten Zubereitung erhöht die Arbeitswirksamkeit der Dosisform 10. Die Arbeitswirksamkeit liegt in der gleichzeitigen Hydratation und Schwellung des Polyethylenoxids, verbunden mit der osmotischen Aufnahme von Außenflüssigkeit durch die semipermeable Wandung mittels des osmotisch wirksamen Mittels mit einer Geschwindigkeit, die abhängig ist vom Konzentrationsgradienten in der Wandung. Diese gemeinsamen physikalischen Wirkungen werden über einen längeren Zeitraum auf einem hohen Niveau gehalten. Dadurch wird es möglich, däß die zweiten Zubereitungen die erste Zubereitung in einer konstanteren und gleichmäßigeren Geschwindigkeit über eine entsprechend längere Zeitdauer drücken. Der konstante Druck gegen die erste Kammer sichert eine gleichförmigere Freisetzungsgeschwindigkeit für Nicardipin aus der Dosisform und verhindert gleichzeitig im wesentlichen eine Absenkung und einen Abfall der Freisetzungsgeschwindigkeit über die Zeit. Die für die Herstellung der Dosisform 10 eingesetzten Polyethylenoxide sind im Handel erhältlich von der Firma Union Carbide Corporation, South Charleston, West Virginia.In more specific embodiments, the second formulation 20 comprises 60% to 70% by weight of a polyethylene oxide having a molecular weight of 5,000,000, 25% to 30% by weight of the osmotic agent sodium chloride, 4% to 6% by weight of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,300, 0.75% to 1.25% by weight of ferric oxide, and 0.4% to 0.7% by weight of magnesium stearate. The presence of the polyethylene oxide and the osmotic agent in the second formulation increases the working efficiency of the dosage form 10. The working efficiency lies in the simultaneous hydration and swelling of the polyethylene oxide coupled with the osmotic uptake of external fluid through the semipermeable wall by the osmotically active agent at a rate dependent upon the concentration gradient in the wall. These combined physical effects are maintained at a high level over a longer period of time. This allows the second preparations to push the first preparation at a more constant and uniform rate over a correspondingly longer period of time. The constant pressure against the first chamber ensures a more uniform release rate for nicardipine from the dosage form while essentially preventing a dip and drop in the release rate over time. The The polyethylene oxides used in Dosage Form 10 are commercially available from Union Carbide Corporation, South Charleston, West Virginia.
Der Ausdruck "Austrittseinrichtung 13", wie er in der Beschreibung verwendet wird, umfaßt Einrichtungen und Verfahren, die für die abgemessene Freisetzung des nützlichen Arzneimittels Nicardipin und/oder seiner Salze aus der Dosisform 10 geeignet sind. Die Einrichtung 13 schließt einen Durchgang oder eine Ausfiußöffnung durch die Wandung 12 für eine Verbindung zu dem Nicardipin in der Dosisform 10 ein. Der Begriff "Durchgang" schließt eine Öffnung, Ausflußöffnung, Bohrung, Poren, poröse Elemente, durch die das Arzneimittel durchtreten kann, Hohlfasern, Kapillarröhren, eine poröse Überlagerung und einen porösen Einsatz ein. Der Ausdruck schließt auch ein Material ein, das erodiert oder aus der Wandung 12 in der flüssigen Anwendungsumgebung unter Herstellung eines Durchgangs in der Dosisform 10 ausgelaugt wird. Representative Materialien, die zur Bildung eines Durchgangs oder einer Vielzahl von Durchgängen geeignet sind, schließen ein erodierbares Teil aus Poly-(glykolsäure) oder Poly-(milchsäure) in der Wandung, eine Gelatinefaser, Poly-(vinylalkohol), sowie auslaugbare Materialien wie beispielsweise ein entfernbares, porenbildendes Polysaccharid, Salz oder Oxid ein. Ein Durchgang oder eine Vielzahl von Durchgängen kann durch Auslaugen eines Materials wie beispielsweise Sorbit(ol), Lactose oder Maltose aus der Wandung gebildet werden. Der Durchgang kann jede beliebige Form haben, beispielsweise rund, dreieekig, quadratisch oder elliptisch sein oder irgendeine andere unregelmäßige Form aufweisen, um die abgemessene Freisetzung von Nicardipin aus der Dosisform 10 zu unterstützen. Die Dosisform 10 kann mit einem Durchgang oder mehreren Durchgängen konstruiert werden, die in räumlich voneinander entfernter Anordnung oder auf mehr als einer Fläche der Dosierungsform vorliegen. Durchgangsöffnungen sind in den US-Patenten 3,845,770, 3,916,899, 4,063,064 und 4,088,864 offenbart. Durch Auslaugen gebildete Durchgangsöffnungen sind in den US- Patenten 4,200,098 und 4,285,987 offenbart.The term "exit means 13" as used in the specification encompasses means and methods suitable for the metered release of the beneficial drug nicardipine and/or its salts from the dosage form 10. The means 13 includes a passageway or outflow opening through the wall 12 for communication with the nicardipine in the dosage form 10. The term "passageway" includes an opening, outflow opening, bore, pores, porous elements through which the drug can pass, hollow fibers, capillary tubes, a porous overlay and a porous insert. The term also includes a material that is eroded or leached from the wall 12 in the liquid application environment to create a passageway in the dosage form 10. Representative materials suitable for forming a passageway or a plurality of passageways include an erodible member of poly(glycolic acid) or poly(lactic acid) in the wall, a gelatin fiber, poly(vinyl alcohol), and leachable materials such as a removable pore-forming polysaccharide, salt, or oxide. A passageway or a plurality of passageways may be formed by leaching a material such as sorbitol, lactose, or maltose from the wall. The passageway may have any shape, such as round, triangular, square, or elliptical, or any other irregular shape to facilitate metered release of nicardipine from the dosage form 10. The dosage form 10 may be constructed with one or more passageways spaced apart from one another or on more than one surface of the dosage form. Through holes are disclosed in U.S. Patents 3,845,770, 3,916,899, 4,063,064 and 4,088,864. Through holes formed by leaching are disclosed in U.S. Patents 4,200,098 and 4,285,987.
Die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung eingesetzten osmotischen Mittel sind auch als osmotisch wirksame Verbindungen und als osmotisch wirksame gelöste Stoffe bekannt. Die osmotischen Mittel zeigen einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Wandung gegenüber einer externen Flüssigkeit. Das osmotische Mittel nimmt zusammen mit dem Osmopolymer Flüssigkeit in die Dosisform auf und macht dadurch in situ eine Flüssigkeit für die Aufnahme und/oder Absorption durch ein Osmopolymer verfügbar, um seine Ausdehnung mit dem Ziel des Herausdrückens des nützlichen Arzneimittels Nicardipin aus der Dosisform zu erhöhen. Die osmotischen Mittel können anorganischer oder organischer Natur sein. Für den Zweck der vorliegenden Erfindung nützliche osmotische Mittel schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Lithiumsulfat, saures Kaliumphosphat, Mannit(ol), Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Harnstoff, Inosit(ol), Weinsäure, Raffinose, Sucrose, Glucose, Sorbit(ol) und deren Mischungen ein. Osmotische Mittel sind dem Stand der Technik aus dem US-Patent 4,783,337 bekannt.The osmotic agents used for the purposes of the present invention are also known as osmotically active compounds and as osmotically active solutes. The osmotic agents exhibit an osmotic pressure gradient across a semipermeable wall to an external fluid. The osmotic agent, together with the osmopolymer, liquid into the dosage form and thereby makes liquid available in situ for uptake and/or absorption by an osmopolymer to increase its expansion with the goal of expelling the beneficial drug nicardipine from the dosage form. The osmotic agents may be inorganic or organic in nature. Osmotic agents useful for the purpose of the present invention include magnesium sulfate, magnesium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, potassium acid phosphate, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, urea, inositol, tartaric acid, raffinose, sucrose, glucose, sorbitol, and mixtures thereof. Osmotic agents are known in the art from U.S. Patent 4,783,337.
Die Dosisform gemäß der Erfindung wird durch Standardverfahren hergestellt. Beispielsweise wird in einer Ausführungsform das nützliche Arzneimittel Nicardipin in einer ersten Zubereitung formuliert, die 5 mg bis 150 mg einer Verbindung, die aus der aus Nicardipin und seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen bestehenden Gruppe gewählt ist, ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000 bis 325.000 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.000 bis 18.000 umfaßt. Alternativ wird Nicardipin in einer ersten Zubereitung formuliert, die 5 mg bis 150 mg Nicardipin und seine Salze, ein Paar Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von 100.000 und von 200.000 oder ein Paar Polyethylenoxide mit einem Molekulargewicht von 200.000 und von 300.000 und eine Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 9.009 bis 18.000 umfaßt. Die Herstellung erfolgt durch Mischen des Nicardipins oder seiner Salze mit den die Zubereitung bildenden Bestandteilen. Danach wird die Mischung in eine dünne Schicht verpreßt, die Ausmaße aufweist, die den inneren Dimensionen des Raums entsprechen, der dem Durchgang der Dosisform benachbart ist. In einer weiteren Ausführungsform der Herstellung wird das nützliche Arzneimittel Nicardipin und andere, die erste Zubereitung bildende Bestandteile sowie ein Lösungsmittel zu einem Feststoff oder Halbfeststoff vermischt. Dies geschieht mittels herkömmlicher Verfahrensweisen wie beispielsweise Mahlen in einer Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren oder Mahlen mit einer Walze und anschließendes Pressen zu der vorgewählten, die dünne Schicht bildenden Form. Als nächstes wird eine dünne Schicht oder eine zweite Zubereitung, die ein Osmopolymer und ein osmotisches Mittel umfaßt, wie beispielsweise eine zweite Zubereitung, die ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht größer als 4.500.000 und eine Hydroxypropylmethylcellulose, die ein Molekulargewicht von 9.000 bis 18.000 aufweist, oder eine zweite Zubereitung, die ein Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht größer als 4.500.000 und eine Hydroxypropylmethylcellulose umfaßt, die ein Molekulargewicht von 9.000 bis 18.000 aufweist, in Kontakt mit der dünnen Schicht angeordnet, die das nützliche Nicardipin umfaßt. Die beiden dünnen Schichten, die die Laminate umfassen, werden mit einer Wandung umgeben. Die Laminierung der ersten nützlichen Zubereitung, die das Nicardipin umfaßt, und der zweiten Zubereitung, die das Osmopolymer und das osmotische Mittel umfaßt, kann dadurch erreicht werden, daß man eine herkömmliche, zweischichtige Tablettenpresse verwendet. Die Wandung kann durch Formen, Sprühen oder Eintauchen der verpreßten Formkörper in eine Wandung bildende Materialien aufgebracht werden. Eine weitere und gegenwärtig bevorzugte Verfahrensweise, die zur Aufbringung der Wandung eingesetzt werden kann, ist ein Luftsuspensions-Beschichtungsverfahren. Dieses Verfahren besteht daraus, daß man das zweischichtige Laminat in einem Luftstrom suspendiert und umwälzt, bis die die Wandung bildende Zubereitung das Laminat umgibt. Das Luftsuspensionsverfahren ist in dem US-Patent 2,799,241, in "J. Am. Pharm. Assoc., Band 48, Seiten 451 bis 459 (1979)" und in "ibid., Band 49, Seiten 82 bis 84 (1960)" beschrieben. Andere Standard-Herstellungsverfahren sind beschrieben in "Modern Plastic Encyclopedia, Band 46, Seiten 62 bis 70 (1969)" und in "Pharmaceutical Sciences (Remington), 14. Ausgabe, Seiten 1626 bis 1978 (1970), veröffentlicht von Mack Publishing Co., Easton, PA".The dosage form according to the invention is prepared by standard methods. For example, in one embodiment, the beneficial drug nicardipine is formulated in a first preparation comprising 5 mg to 150 mg of a compound selected from the group consisting of nicardipine and its pharmaceutically acceptable salts, a polyethylene oxide having a molecular weight of 100,000 to 325,000, and a hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 9,000 to 18,000. Alternatively, nicardipine is formulated in a first preparation comprising 5 mg to 150 mg of nicardipine and its salts, a pair of polyethylene oxides having a molecular weight of 100,000 and 200,000, or a pair of polyethylene oxides having a molecular weight of 200,000 and 300,000, and a hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 9,009 to 18,000. The preparation is carried out by mixing the nicardipine or its salts with the ingredients forming the preparation. Thereafter, the mixture is compressed into a thin layer having dimensions corresponding to the internal dimensions of the space adjacent the passage of the dosage form. In another embodiment of the preparation, the beneficial drug nicardipine and other ingredients forming the first preparation and a solvent are mixed to form a solid or semi-solid. This is done by conventional techniques such as ball milling, calendering, stirring or roller milling and then pressing into the preselected shape forming the thin layer. Next, a thin layer or a second preparation comprising an osmopolymer and an osmotic agent, such as a second preparation comprising a Polyethylene oxide having a molecular weight greater than 4,500,000 and a hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 9,000 to 18,000, or a second preparation comprising a polyethylene oxide having a molecular weight greater than 4,500,000 and a hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 9,000 to 18,000, is placed in contact with the thin layer comprising the beneficial nicardipine. The two thin layers comprising the laminates are surrounded by a wall. The lamination of the first beneficial preparation comprising the nicardipine and the second preparation comprising the osmopolymer and the osmotic agent can be accomplished using a conventional two-layer tablet press. The wall can be applied by molding, spraying or dipping the molded articles into wall forming materials. Another and presently preferred method that can be used to apply the wall is an air suspension coating process. This process consists of suspending and circulating the two-layer laminate in a stream of air until the wall-forming composition surrounds the laminate. The air suspension process is described in U.S. Patent 2,799,241, in "J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1979)" and in "ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)". Other standard manufacturing processes are described in "Modern Plastic Encyclopedia, Volume 46, pages 62 to 70 (1969)" and in "Pharmaceutical Sciences (Remington), 14th Edition, pages 1626 to 1978 (1970), published by Mack Publishing Co., Easton, PA".
Beispielhafte Lösungsmittel, die für die Herstellung der Wandung, der Laminate und der dünnen Schichten geeignet sind, schließen inerte anorganische und organische Lösungsmittel ein, die die Materialien und die letzten Endes erhaltene Wandung nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen in breiter Weise eine Verbindung ein, die aus der aus Wasser, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenverbindungen, cycloaliphatischen, aromatischen und heterocyclischen Lösungsmitteln und deren Mischungen bestehenden Gruppe gewählt ist. Typische Lösungsmittel schließen folgende Verbindungen ein: Aceton, Diaceton, Alkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, wäßrige und nichtwäßrige Mischungen, Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und Ethylalkohol und Wasser.Exemplary solvents suitable for making the wall, laminates and thin films include inert inorganic and organic solvents that do not adversely affect the materials and the final wall. The solvents broadly include a compound selected from the group consisting of water, alcohols, ketones, esters, ethers, aliphatic hydrocarbons, halogen compounds, cycloaliphatic, aromatic and heterocyclic solvents and mixtures thereof. Typical solvents include the following compounds: acetone, diacetone, alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, butyl alcohol, methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, methyl isobutyl ketone, methyl propyl ketone, n-hexane, n-heptane, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monoethyl acetate, methylene dichloride, ethylene dichloride, propylene dichloride, carbon tetrachloride, Chloroform, nitroethane, nitropropane, tetrachloroethane, ethyl ether, isopropyl ether, cyclohexane, cyclooctane, benzene, toluene, naphtha, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, diglyme, aqueous and non-aqueous mixtures, acetone and water, acetone and methanol, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol, ethylene dichloride and methanol and ethyl alcohol and water.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung. Sie sollten nicht als den Umfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränkend angesehen werden, da diese Beispiele und andere Äquivalente davon den in diesem Bereich der Technik erfahrenen Fachleuten im Lichte der vorliegenden Offenbarung, der Zeichnungen und der beigefügten Ansprüche offenbar werden.The following examples illustrate the present invention. They should not be considered as limiting the scope of the invention in any way, since these examples and other equivalents thereof will become apparent to those skilled in the art in light of the present disclosure, the drawings and the appended claims.
Eine als osmotisches Arzneimittel-Verabreichungssystem geeignete, entworfene und geformte Dosisform wurde wie folgt hergestellt: Als erstes wurden 1,92 kg Nicardipinhydrochlorid und 7,54 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 100.000, 1,88 kg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000 und 0,60 kg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 15 Minuten lang in einem Hobart - Mischer trockengemischt. Alle Materialien wurden durch ein 30 mesh-Sieb vorgesiebt. Als nächstes wurden 7,5 Liter wasserfreier Ethylalkohol den gemischten Materialien zugesetzt. Danach wurde nochmals l5 Minuten in dem Mischer gemischt. Anschließend wurde die nasse Masse mit niedriger Geschwindigkeit unter Verwendung einer Fitzmill -Zerkleinerungsvorrichtung (comminutor) durch ein Sieb aus nichtrostendem Stahl mit Öffnungen von 1/4 in, etwa 6 mm, gegeben. Als nächstes wurde die gesiebte Mischung in einem Ofen bei 70 ºF, etwa 22 ºC, 20 h lang getrocknet. Die getrockneten Kügelchen wurden durch ein 14 mesh-Sieb gegeben. Danach wurden 56 g Magnesiumstearat zugesetzt, und man erhielt 11,112 g Kügelchen mit dem Arzneimittel Nicardipin.A designed and molded dosage form suitable for use as an osmotic drug delivery system was prepared as follows: First, 1.92 kg of nicardipine hydrochloride and 7.54 kg of polyethylene oxide with a molecular weight of 100,000, 1.88 kg of polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, and 0.60 kg of hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 11,200 were dry mixed in a Hobart mixer for 15 minutes. All materials were pre-screened through a 30 mesh screen. Next, 7.5 liters of anhydrous ethyl alcohol was added to the mixed materials. This was followed by another 15 minutes of mixing in the mixer. The wet mass was then passed through a stainless steel screen with 1/4 in. (about 6 mm) openings at low speed using a Fitzmill comminutor. Next, the screened mixture was dried in an oven at 70ºF (about 22ºC) for 20 hours. The dried beads were passed through a 14 mesh screen. 56 g of magnesium stearate was then added to yield 11.112 g of beads containing the drug nicardipine.
In einem separaten Verfahrensschritt wurden 16,125 kg Polyethylen-Koagulationsmittel mit einem Molekulargewicht von 5.000.000 mit 7,250 kg Natriumchlorid, 1,25 kg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 0,25 kg rotem Eisenoxid gemischt. Das Natriumchlorid und das Eisenoxid wurden vorher durch ein 20 mesh-Sieb gesiebt. Danach wurden 18 Liter wasserfreien Ethylalkohols unter Mischen zugesetzt, wonach ein zusätzlicher Mischvorgang über 15 Minuten unter Herstellung einer einheitlichen Mischung folgte. Die nasse Masse wurde unter Verwendung einer Fluid Air - Mühle mit einer Geschwindigkeit von 500 Upm durch ein Sieb aus nichtrostendem Stahl mit Öffnungen von 6 mm gegeben. Danach wurden die Kügelchen in einem dampfbeheizten Ofen bei 22 ºC 70 h lang getrocknet. Die getrockneten Kügelchen wurden durch ein 10 mesh-Sieb gegeben, wofür man eine Fluid Air -Mühle verwendete, die bei einer Geschwindigkeit von 1.500 Upm betrieben wurde. Im nächsten Schritt wurden 120 g Magnesiumstearat unter Mischen zugegeben. Man erhielt 24,02 kg einer mit osmotischem Druck austreibenden Zubereitung. Als nächstes wurden die Nicardipin enthaltenden Arzneimittelkügelchen und die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung in den Trichter einer Kilian -Tablettenpresse gegeben, die in der Verfahrensweise zur Herstellung zweier Schichten betrieben werden konnte. Danach wurden 12.857 Tabletten mit einem mittleren Gewicht von jeweils 239,2 mg gepreßt. Die Kompressionsgeschwindigkeit betrug 21 Upm. Die verpreßten, zwei Schichten aufweisenden Kerne zeigten eine Härte von 7 bis 8 kp, und ihr Durchmesser betrug 11/32 in, etwa 10 mm.In a separate process step, 16.125 kg of polyethylene coagulant with a molecular weight of 5,000,000 was mixed with 7.250 kg of sodium chloride, 1.25 kg of hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 11,200 and 0.25 kg of red iron oxide. The sodium chloride and iron oxide were previously sieved through a 20 mesh sieve. Then 18 liters of anhydrous ethyl alcohol were added with mixing, followed by additional mixing for 15 minutes to produce a uniform mixture. The wet mass was passed through a stainless steel sieve with 6 mm openings using a Fluid Air mill at a speed of 500 rpm. The beads were then dried in a steam heated oven at 22 ºC for 70 hours. The dried pellets were passed through a 10 mesh screen using a Fluid Air mill operating at a speed of 1,500 rpm. In the next step, 120 g of magnesium stearate was added with mixing to yield 24.02 kg of an osmotic pressure-driving preparation. Next, the drug pellets containing nicardipine and the osmotic pressure-driving preparation were placed in the hopper of a Kilian tablet press capable of operating in the two-layer mode. 12,857 tablets were then compressed, each weighing an average of 239.2 mg. The compression speed was 21 rpm. The compressed two-layer cores had a hardness of 7 to 8 kgf and a diameter of 11/32 in, about 10 mm.
Danach wurden 1.000 Kerne in eine 6 in, etwa 15 cm, große Kurzsäule gegeben und unter Verwendung eines Standard-Luftsuspensionsverfahrens beschichtet. Die Zusammensetzung für die Beschichtung der Wandung umfaßte 94 % Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 % und 6 % Polyethylenglykol 3350, das in einer 4 %igen (w/w) Lösung in 90 % Methylenchlorid/10 % Methanol (w/w) gelöst war. Etwa 3.600 g der Beschichtungslösung wurden auf die Kerne aufgebracht. Der Zuwachs an Naßgewicht für jeden Kern betrug 35,7 mg. Ein 25 mil (0,635 mm) großer Durchgang wurde mit einem Laser in jeden beschichteten Kern gebohrt. Danach wurden die Dosisformen bei 45 ºC und 45 % relativer Feuchtigkeit 70 h lang getrocknet. Dem folgte ein Trockenvorgang über 3 h bei 45 ºC ohne Feuchtigkeit. Das Trockenmembrangewicht betrug etwa 30 mg. Die fertigen Dosisformen umfaßten 21,10 mg Nicardipinhydrochlorid. Die Freisetzungsgeschwindigkeit (in mg/h) und die kumuliert freigesetzte Menge an Nicardipin über eine längere Zeit von 28 h ist aus den Figuren 5 und 6 ersichtlich.Thereafter, 1,000 cores were placed in a 6 in. (about 15 cm) short column and coated using a standard air suspension technique. The wall coating composition comprised 94% cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 6% polyethylene glycol 3350 dissolved in a 4% (w/w) solution in 90% methylene chloride/10% methanol (w/w). Approximately 3,600 g of the coating solution was applied to the cores. The wet weight gain for each core was 35.7 mg. A 25 mil (0.635 mm) through hole was laser drilled into each coated core. The dosage forms were then dried at 45ºC and 45% relative humidity for 70 hours. This was followed by drying for 3 hours at 45ºC without humidity. The dry membrane weight was approximately 30 mg. The finished dosage forms contained 21.10 mg of nicardipine hydrochloride. The release rate (in mg/h) and The cumulative amount of nicardipine released over a longer period of 28 hours is shown in Figures 5 and 6.
Die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise wurde auch in diesem Beispiel angewendet. Die das Arzneimittel Nicardipin umfassende Zubereitung, die in diesem Beispiel verwendet wurde, wurde in Übereinstimmung mit Beispiel 1 hergestellt. Die unter osmotischem Druck treibende Zusammensetzung wurde wie beschrieben hergestellt. In diesem Beispiel umfaßte die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung 64,5 % Polyethylenoxid-Coagulant , das ein Molekulargewicht von 5.000.000 aufwies, 29 % Natriumchlorid, 5 % Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 1 % Eisenoxid und 0,5 % Magnesiumstearat. Die das Arzneimittel Nicardipin enthaltende Zubereitung und die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung wurden unter einem Kompressionsdruck von 2,25 Tonnen zu Zweischichtenkernen verpreßt.The procedure described in Example 1 was also used in this example. The preparation comprising the drug nicardipine used in this example was prepared in accordance with Example 1. The osmotic pressure-driving composition was prepared as described. In this example, the osmotic pressure-driving preparation comprised 64.5% polyethylene oxide coagulant having a molecular weight of 5,000,000, 29% sodium chloride, 5% hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,200, 1% iron oxide and 0.5% magnesium stearate. The preparation containing the drug nicardipine and the osmotic pressure-driving preparation were compressed into bilayer cores under a compression pressure of 2.25 tons.
Im nächsten Schritt wurden 1.000 g der Zweischichtenkerne in einem Wurste -Luftsuspensionsbeschichter beschichtet. Die Überzugslösung umfaßte 241,4 g Ethylcellulose, 62,2 g Hydroxypropylcellulose und 62,2 g Polyethylenglykol. Alle Verbindungen waren in 10.000 ml wasserfreien Ethylalkohols und 877,8 ml sterilen Wassers gelöst. Die Doppelschichten wurden bei einer Fließgeschwindigkeit von 38 bis 40 ml/min überzogen, bis die Doppelschichten einheitlich mit der die Wandung bildenden Zubereitung beschichtet waren. Die mittlere Menge an Beschichtung, die aufjede Doppelschicht aufgetragen wurde, betrug etwa 37,1 mg. Die beschichteten Doppelschichten wurden mit einem Laser angebohrt, um die Anbringung eines 24 mil (0,609 mm) breiten Durchgangs in jedem Arzneimittel-Verabreichungssystem zu bewirken. Die Verabreichungssysteme wurden 72 h lang bei 50 ºC getrocknet, und die getrocknete Wandung wog im Mittel etwa 33,5 mg. Jedes Arnzeimittel-Verabreichungssystem umfaßte 22 mg Nicardipinhydrochlorid. Die Freisetzungsgeschwindigkeit (in mg/h) und die kumulierte Gesamtmenge, die über einen längeren Zeitraum freigesetzt wurde, sind aus den Figuren 7 und 8 ersichtlich.In the next step, 1,000 g of the bilayer cores were coated in a Wurste air suspension coater. The coating solution comprised 241.4 g of ethyl cellulose, 62.2 g of hydroxypropyl cellulose, and 62.2 g of polyethylene glycol. All compounds were dissolved in 10,000 mL of anhydrous ethyl alcohol and 877.8 mL of sterile water. The bilayers were coated at a flow rate of 38 to 40 mL/min until the bilayers were uniformly coated with the wall-forming composition. The average amount of coating applied to each bilayer was approximately 37.1 mg. The coated bilayers were laser drilled to effect the placement of a 24 mil (0.609 mm) wide passageway in each drug delivery system. The delivery systems were dried at 50°C for 72 hours and the dried wall weighed an average of about 33.5 mg. Each drug delivery system contained 22 mg of nicardipine hydrochloride. The release rate (in mg/h) and the cumulative total amount released over a period of time are shown in Figures 7 and 8.
Man folgte der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 2 auch in diesem Beispiel, wobei die vorstehend beschriebenen Bedingungen Anwendung fanden, mit der Ausnahme, daß in dem vorliegenden Beispiel die die Wandung ausbildende Zubereitung 280,9 g Ethylcellulose, 79 g Hydroxypropylcellulose, 79 g Polyethylenoxid, 12.000 ml wasserfreien Ethylalkohols und 1,053 Liter steriles Wasser umfaßte. Die Dosisform umfaßte eine trockene Wandung mit einem Gewicht von 44,8 mg und eine Durchgangsöffnung mit einer Größe von 23,6 mil (0,599 mm).The procedure of Examples 1 and 2 was followed in this example using the conditions described above, except that in the present example the wall forming composition comprised 280.9 g of ethyl cellulose, 79 g of hydroxypropyl cellulose, 79 g of polyethylene oxide, 12,000 ml of anhydrous ethyl alcohol and 1.053 liters of sterile water. The dosage form comprised a dry wall weighing 44.8 mg and a through hole having a size of 23.6 mils (0.599 mm).
Man folgte der Verfahrensweise der Beispiele 1 und 2 auch im vorliegenden Beispiel, wobei alle Verfahrensschritte, wie sie vorstehend beschrieben wurden, Anwendung fanden, mit der Ausnahme, daß in diesem Beispiel die Arzneimittelschicht 40 Gew.-% Nicardipinhydrochlorid, 46,33 Gew.-% Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 8,18 Gew. % Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 0,50 Gew.-% Magnesiumstearat umfaßte. Die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung umfaßte 64,5 Gew.-% Polyethylenoxid-Koagulationsmittel mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 29 Gew.-% Natriumchlorid, 5 Gew.-% Hydroxypropylmethylce1lulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 1 Gew.-% Eisen(III)-oxid und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat. Die Wandung der Dosisform umfaßte 60 Gew.-% Ethylcellulose, 20 Gew.-% Hydroxypropylcellulose und 20 Gew.-% Polyethylenglykol. Die Dosisform umfaßte eine Austrittsöffnung mit einer Größe von 0,76 mm und zeigte eine Freisetzungsgeschwindigkeit und kumulierte freigesetzte Menge an Wirkstoff, wie dies aus den Figuren 9 und 10 ersichtlich ist.The procedure of Examples 1 and 2 was followed in the present example, using all of the process steps described above, with the exception that in this example the drug layer comprised 40 wt.% nicardipine hydrochloride, 46.33 wt.% polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 8.18 wt.% polyethylene oxide having a molecular weight of 300,000, 5 wt.% hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,200 and 0.50 wt.% magnesium stearate. The osmotic pressure formulation comprised 64.5% by weight polyethylene oxide coagulant having a molecular weight of 5,000,000, 29% by weight sodium chloride, 5% by weight hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,200, 1% by weight ferric oxide and 0.5% by weight magnesium stearate. The wall of the dosage form comprised 60% by weight ethylcellulose, 20% by weight hydroxypropylcellulose and 20% by weight polyethylene glycol. The dosage form comprised an exit orifice having a size of 0.76 mm and exhibited a release rate and cumulative amount of active ingredient released as shown in Figures 9 and 10.
Man folgte den oben beschriebenen Verfahrensweisen auch in diesem Beispiel. Die Arzneimittelschicht umfaßte 110 mg Nicardipinhydrochlorid, 127,4 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 22,5 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 13,7 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 und 1,4 mg Magnesiumstearat. Die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung umfaßte 118,7 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 53,4 mg Natriumchlorid, 9,2 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200,1,8 mg Eisen(III)-oxid und 0,9 mg Magnesiumstearat. Die Wandung der Dosisform umfaßte 45,1 mg Celluloseacetat mit einem Acetylgeha1t von 39,8 % und 5 mg Polyethylenglykol. Die Dosisform umfaßte eine Austrittsöffnung einer Größe von 0,79 mm und zeigte Kurven für die Freisetzungsgeschwindigkeit und die kumulierte freigesetzte Menge an Wirkstoff über die Zeit, wie dies aus den Figuren 11 und 12 ersichtlich ist.The procedures described above were followed in this example. The drug layer comprised 110 mg of nicardipine hydrochloride, 127.4 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 200,000, 22.5 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 300,000, 13.7 mg of hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 11,200 and 1.4 mg of magnesium stearate. The osmotic pressure-floating preparation comprised 118.7 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 5,000,000, 53.4 mg of sodium chloride, 9.2 mg of hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 11,200, 1.8 mg of ferric oxide and 0.9 mg of magnesium stearate. The wall of the dosage form comprised 45.1 mg of cellulose acetate with an acetyl content of 39.8% and 5 mg of polyethylene glycol. The dosage form comprised an exit orifice of 0.79 mm size and exhibited curves for the release rate and the cumulative amount of drug released over time as shown in Figures 11 and 12.
Eine Reihe von Dosisformen zur oralen Verabreichung von Nicardipin mit geregelter Geschwindigkeit an warmblütige Tiere, die eine Nicardipintherapie brauchen, wurde hergestellt. Die Dosisformen wurden gemäß einer Verfahrensweise verabreicht, die folgende Schritte umfaßte:A series of dosage forms for the oral administration of nicardipine at a controlled rate to warm-blooded animals requiring nicardipine therapy were prepared. The dosage forms were administered according to a procedure that included the following steps:
(A) An ein warmblütiges Tier Abgeben einer Dosisform, die folgende Bestandteile umfaßte:(A) Administering to a warm-blooded animal a dosage form comprising the following ingredients:
(1) eine eine Kammer umgebende Wandung, wobei die Wandung gewählt war aus der aus folgenden Zubereitungen bestehenden Gruppe: 20 mg bis 30 mg Ethylcellulose, 4 mg bis 10 mg Hydroxypropylcellulose und 4 mg bis 10 mg Po1yethylenglykol umfassende Zubereitung, oder 30 mg bis 40 mg Ethylcellulose, 10 mg bis 15 mg Hydroxypropylcellulose und 10 mg bis 15 mg Polyethylenglykol umfassende Zubereitung, oder 15 mg bis 25 mg Celluloseacetat und 0,5 mg bis 2 mg Polyethylenglykol umfassende Zubereitung, oder 40 mg bis 50 mg Celluloseacetat und 3 mg bis 8 mg Polyethylenglykol umfassende Zubereitung;(1) a wall surrounding a chamber, the wall being selected from the group consisting of the following preparations: a preparation comprising 20 mg to 30 mg ethylcellulose, 4 mg to 10 mg hydroxypropylcellulose and 4 mg to 10 mg polyethylene glycol, or a preparation comprising 30 mg to 40 mg ethylcellulose, 10 mg to 15 mg hydroxypropylcellulose and 10 mg to 15 mg polyethylene glycol, or a preparation comprising 15 mg to 25 mg cellulose acetate and 0.5 mg to 2 mg polyethylene glycol, or 40 mg Preparation containing up to 50 mg cellulose acetate and 3 mg to 8 mg polyethylene glycol;
(2) eine Zubereitungsschicht in der Kammer, die Nicardipin umfaßte, das in einer Menge zugegen war, um ein therapeutisches Programm durchführen zu können, wobei die Zubereitung 18 mg bis 30 mg Nicardipin, 80 mg bis 90 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 15 mg bis 25 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 5 mg bis 8 mg Hydroxypropylmethylcellulose und 0,5 mg bis 1,5 mg Polyethylenglykol umfaßte, oder eine Zubereitungsschicht in der Kammer, die Nicardipin umfaßte, das in einer Menge zugegen war, um ein therapeutisches Programm durchführen zu können, wobei die Zubereitung 105 mg bis 115 mg Nicardipin, 120 mg bis 130 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 200.000, 18 mg bis 28 mg Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 300.000, 10 mg bis 15 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200 umfaßte; sowie(2) a composition layer in the chamber comprising nicardipine present in an amount to enable a therapeutic program to be carried out, the composition comprising 18 mg to 30 mg of nicardipine, 80 mg to 90 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 15 mg to 25 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 300,000, 5 mg to 8 mg of hydroxypropylmethylcellulose and 0.5 mg to 1.5 mg of polyethylene glycol, or a composition layer in the chamber comprising nicardipine present in an amount to enable a therapeutic program to be carried out, the composition comprising 105 mg to 115 mg of nicardipine, 120 mg to 130 mg of polyethylene oxide having a molecular weight of 200,000, 18 mg to 28 mg of polyethylene oxide with a molecular weight of 300,000, 10 mg to 15 mg hydroxypropylmethylcellulose with a molecular weight of 11,200; and
(3) eine Schicht in der Kammer zum Herausdrücken der Nicardipinzubereitung aus der Dosisform, wobei die zum Herausdrücken vorgesehene Zubereitung 60 mg bis 70 mg eines Polyethylenoxid-Koagulationsmittels mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 25 mg bis 35 mg Natriumchlorid, 3 mg bis 8 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 0,5 mg bis 1,5 mg Eisen(III)-oxid und 0,2 mg bis 0,75 mg Magnesiumstearat umfaßte, oder eine zum Herausdrücken des Nicardipins vorgesehene Zubereitung, die 110 mg bis 125 mg Polyethylenoxid-Koagulationsmittel mit einem Molekulargewicht von 5.000.000, 50 mg bis 55 mg Natriumchlorid, 6 mg bis 12 mg Hydroxypropylmethylcellulose mit einem Molekulargewicht von 11.200, 1 mg bis 3 mg Eisen(III)-oxid und 0,7 mg bis 1,5 mg Magnesiumstearat umfaßte; und(3) a layer in the chamber for expressing the nicardipine preparation from the dosage form, the expressing preparation comprising 60 mg to 70 mg of a polyethylene oxide coagulant having a molecular weight of 5,000,000, 25 mg to 35 mg of sodium chloride, 3 mg to 8 mg of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,200, 0.5 mg to 1.5 mg of ferric oxide and 0.2 mg to 0.75 mg of magnesium stearate, or a expressing preparation comprising 110 mg to 125 mg of polyethylene oxide coagulant having a molecular weight of 5,000,000, 50 mg to 55 mg of sodium chloride, 6 mg to 12 mg of hydroxypropylmethylcellulose having a molecular weight of 11,200, 1 mg to 3 mg iron(III) oxide and 0.7 mg to 1.5 mg magnesium stearate; and
(4) eine Durchtrittsöffnung in der Wandung zur Freisetzung des Nicardipins;(4) a passage opening in the wall for the release of nicardipine;
(B) Einsaugen von Flüssigkeit durch den semipermeablen Teil der Wandung in Richtung des osmotischen Druckgradienten im Bereich der semipermeablen Wandung, wodurch eine Hydratation der Arzneimittelschicht-Zubereitung und eine Verringerung der Viskosität verursacht sowie bewirkt wird, daß die unter osmotischem Druck treibende Zubereitung expandiert und aufquillt; und(B) Suction of liquid through the semipermeable part of the wall in the direction of the osmotic pressure gradient in the region of the semipermeable wall, thereby causing hydration of the drug layer preparation and a reduction the viscosity and causes the preparation to expand and swell under osmotic pressure; and
(C) Abgeben des nützlichen Nicardipins aus der Dosisform durch die Durchtrittsöffnung an das warmblütige Tier über eine längere Zeitdauer.(C) Delivering the beneficial nicardipine from the dosage form through the port to the warm-blooded animal over a sustained period of time.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30370689A | 1989-01-30 | 1989-01-30 | |
| PCT/US1989/005670 WO1990008536A1 (en) | 1989-01-30 | 1989-12-18 | Dosage form for administering calcium antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68905343D1 DE68905343D1 (en) | 1993-04-15 |
| DE68905343T2 true DE68905343T2 (en) | 1993-06-17 |
Family
ID=26780178
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1989605343 Expired - Fee Related DE68905343T2 (en) | 1989-01-30 | 1989-12-18 | DOSAGE FOR THE ADMINISTRATION OF CALCIUM ANTAGONISTS. |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE68905343T2 (en) |
| NO (1) | NO912497L (en) |
-
1989
- 1989-12-18 DE DE1989605343 patent/DE68905343T2/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-26 NO NO91912497A patent/NO912497L/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO912497L (en) | 1991-07-15 |
| DE68905343D1 (en) | 1993-04-15 |
| NO912497D0 (en) | 1991-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT402689B (en) | DOSAGE FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES | |
| DE19681389B3 (en) | Dosage form comprising oxybutynin | |
| DE69003392T2 (en) | DOSAGE FOR ORAL ADMINISTRATION OF HYPOGLYCAEMIC GLIPIZIDE. | |
| DE69735848T2 (en) | DOSE FORM WITH INCREASING DOSE RELIEF | |
| DE60206078T2 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR EXTENDED / LONG-TERM RELEASE OF A THERAPEUTICALLY ACTIVE ACTIVE SUBSTANCE | |
| DE60316454T2 (en) | METHOD AND METHOD OF FORMING THE CONTROLLED DELIVERY OF PALIPERIDONE | |
| DE60033947T2 (en) | DOSAGE FORM AND COMPOSITION FOR THE CONTINUOUS DELIVERANCE OF REBOXETIN ONCE DAILY ADMINISTRATION FOR EFFECTIVE THERAPY | |
| DE3310081C2 (en) | Device for the delivery of two different active substances by osmosis | |
| DE69213729T2 (en) | DOSAGE CONTAINING A POLYMER WITH DIFFERENT MOLECULAR WEIGHTS | |
| DE69205687T2 (en) | DOSAGE FOR THE RELEASE OF A FUEL IN A SHORT PERIOD. | |
| DE68906488T2 (en) | USE OF ASYMMETRICAL MEMBRANES IN DISCHARGE DEVICES. | |
| DE69636223T2 (en) | Controlled-release formulation for water-soluble drugs in which a discharge port is formed in situ | |
| DE69104830T2 (en) | PHARMACEUTICAL FORM FOR ADMINISTRATING AN ANTIPARKINSON AGENT. | |
| AT397179B (en) | OSMOTIC DEVICE FOR DELIVERING AN ACTIVE SUBSTANCE | |
| DE69634204T2 (en) | FORMULATION WITH A PREFORMED OPENING OPTION | |
| EP1830855B1 (en) | Solid, orally applicable pharmaceutical administration forms containing rivaroxaban having modified release | |
| DE68910159T2 (en) | Dosage form for administration in human medicine. | |
| CN101518517B (en) | Dosage form for providing ascending dose of drug | |
| DE69924710T2 (en) | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR APPLICATION IN ANTIASTHMATHERAPY | |
| DE3613454A1 (en) | MEDICINE DISPENSING DEVICE | |
| DE3829942A1 (en) | DOSAGE FORM FOR DELIVERING ACTIVE INGREDIENTS | |
| CH659583A5 (en) | DISCHARGE DEVICE EFFECTIVE THROUGH OSMOSIS. | |
| DE3417113A1 (en) | OSMOTIC DEVICE WITH DOUBLE THERMODYNAMIC ACTIVITY | |
| DE60019334T2 (en) | ANTIVIRAL ARZNEI | |
| DE3613433A1 (en) | OSMOTIC DISPENSER |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |