DE60302224T2

DE60302224T2 - POROUS AND BIODEGRADABLE IMPLANT MATERIAL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF

Info

Publication number: DE60302224T2
Application number: DE60302224T
Authority: DE
Inventors: Alessandro Fabrizio MASPERO; Kurt Ruffieux
Original assignee: Degradable Solutions AG
Current assignee: Degradable Solutions AG
Priority date: 2002-03-14
Filing date: 2003-02-22
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2023-02-23
Also published as: EP1344538A1; US20050209704A1; ATE309008T1; EP1482996A1; WO2003075975A1; AU2003208747A1; US8153148B2; ES2252657T3; EP1482996B1; JP4723188B2; DE60302224D1; JP2005519676A

Abstract

There is described a biocompatible and biodegradable implant for a cavity in a bone of a living organism which is made of biocompatible and biodegradable granules which are selected from the group consisting of biopolymers, bioglasses, bioceramics preferably calcium sulfate, calcium phosphate apatite or a mixture thereof. The biocompatible and biodegradable granules are provided with a coating, which comprises at least one layer of a polymer selected from the group consisting of poly( alpha -hydroxyesters), poly(orthoesters), polyanhydrides, poly(phosphazenes), poly(propylene fumarate), poly(ester amides), poly(ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, poly(glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, co-polymers thereof and blend of those polymers. The biocompatible and biodegradable implants are obtained by fusing together the polymer-coated granules through polymer-linkage of the polymer coatings of neighboring granules. <IMAGE>

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für die Implantation und/oder Insertion in Höhlungen eines lebenden Organismus, wie Knochendefekte oder Extraktionswunden, und ein Verfahren zu seiner Herstellung.The The present invention relates to a biocompatible and biodegradable Implant for the implantation and / or insertion in cavities of a living organism, like bone defects or extraction wounds, and a procedure too its production.

EINFÜHRUNG UND HINTERGRUND DER ERFINDUNGINTRODUCTION AND BACKGROUND OF THE INVENTION

Knochendefekte können durch die Implantation eines Autotransplantats, eines Allotransplantats oder eines Xenotransplantats in die Heilungsstelle behandelt werden. Allerdings leiden diese biologischen Implantate unter vielen Nachteilen, darunter zum Beispiel Knappheit von Spendergewebe, bakterielle und virale Kontamination etc. Biokompatible synthetische Implantate zeigen im allgemeinen weniger osteokonduktive und osteoinduktive Effekte als biologische Transplantate. Dafür sind sie jedoch üblicherweise sicher und können auf eine reproduzierbare Weise hergestellt werden.bone defects can by the implantation of an autograft, an allograft or a xenograft to the treatment center. However, these biological implants suffer from many disadvantages, including, for example, scarcity of donor tissue, bacterial and viral contamination, etc. Biocompatible synthetic implants generally show less osteoconductive and osteoinductive Effects as biological transplants. But they are usually sure and can be made in a reproducible manner.

Zum Beispiel hinterlässt in der Zahnbehandlung die Extraktion eines Zahns eine offene Wunde, welche durch Bakterien kontaminiert werden könnte. Darüber hinaus ist es ein bekanntes Problem, dass wegen der Abwesenheit des Zahns der alveoläre Knochen spontan einer Neumodellierung unterliegt, was zu seiner Atrophie führt. Eine solche Atrophie kann dann viele Komplikationen für eine anschließende Rekonstruktion verursachen. Um diesen Prozess zu vermeiden, ist es im Stand der Technik (US-A-6,132,214) vorgeschlagen worden, ein bioabbaubares Implantat in die Extraktionsstelle zu implantieren, welches eine exakte Kopie des gezogenen Zahns ist. Obwohl solche Implantate zu vielversprechenden Ergebnissen führen, ist das Knochen-Einwachsen in die alveolare Stelle verhältnismäßig gering, insbesondere in dem frühen Stadium des Heilungsvorgangs. Die Verwendung von Poly(α-hydroxysäuren), wie zum Beispiel Polyglycolid, Polylactid oder Copolymeren davon, führt zu einer massiven Freisetzung von sauren Produkten in die Umgebung des Implantats während seines Abbaus. Diese Ansäuerung der Umgebung kann dann sogar eine Gewebenekrose hervorrufen.To the Example leaves in dental treatment the extraction of a tooth an open wound, which could be contaminated by bacteria. In addition, it is a well-known Problem that because of the absence of the tooth of the alveolar bone spontaneously undergoing remodeling, leading to its atrophy leads. Such atrophy can then be many complications for subsequent reconstruction cause. To avoid this process, it is in the state of Technik (US-A-6,132,214) has been proposed, a biodegradable Implant implant in the extraction site, which is a exact copy of the drawn tooth is. Although such implants too lead to promising results, the bone ingrowth into the alveolar site is relatively low, especially in the early Stage of the healing process. The use of poly (α-hydroxy acids), such as For example, polyglycolide, polylactide or copolymers thereof, leads to a massive release of acidic products into the environment of the implant while his removal. This acidification The environment may even cause tissue necrosis.

Während die Probleme des Stands der Technik in Bezug auf Zahnprobleme beschrieben worden sind, ist es für den Fachmann auf dem Gebiet klar, dass Implantate auch zur Behandlung anderer Teile des Skeletts verwendet werden. Wenn zum Beispiel ein Teil des Skeletts von einem Tumor befallen ist, kann der von dem Tumor betroffene Bereich entfernt und durch ein Implantat ersetzt werden. In diesem Fall können mit den aus dem Stand der Technik bekannten Implantaten ähnliche Probleme entstehen, wie diejenigen, welche in Bezug auf Zahnbehandlungen beschrieben wurden.While the Problems of the prior art with respect to dental problems described it is for It is clear to those skilled in the art that implants are also for treatment other parts of the skeleton are used. If, for example, a Part of the skeleton is affected by a tumor, that of the Tumor affected area removed and replaced with an implant become. In this case, you can with the implants known from the prior art similar Problems arise, like those related to dental procedures have been described.

Andere bekannte Implantat-Systeme und Verfahren schließen zum Beispiel die US-A-5,741,329 ein. In dieser Druckschrift wird vorgeschlagen, die Änderungen des pH-Werts in der Nachbarschaft von bioabbaubaren Implantaten zu regulieren. Somit wird während des Abbaus des Implantats der pH-Wert effektiv zwischen 6 und 8 gehalten, indem ein basisches Salz, vorzugsweise Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in eine polymere Matrix, vorzugsweise Poly(lactid-co-glycolid) mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid von 50/50, eingebunden wird. Eine Menge von 5 % bis 30 % Keramikteilchen wird in dem Polymer dispergiert. Die resultierenden porösen Implantate sind nur schwach vernetzt und besitzen nur eine geringe mechanische Stabilität.Other known implant systems and methods include, for example, US-A-5,741,329. In This paper suggests the changes in pH in the neighborhood of biodegradable implants. Thus, during the Removal of the implant the pH is kept effectively between 6 and 8, by a basic salt, preferably calcium carbonate or sodium bicarbonate, in a polymeric matrix, preferably poly (lactide-co-glycolide) with a molar ratio from lactide to glycolide of 50/50. A lot of 5% to 30% ceramic particles are dispersed in the polymer. The resulting porous Implants are only weakly cross-linked and have only a small amount mechanical stability.

In der DE-A-31 06 445 wird eine Kombination aus osteokonduktiver Biokeramik mit bioabbaubaren Polymeren vorgeschlagen, um osteokonduktive bioabbaubare Implantate herzustellen. Poröse Tricalciumphosphat-Keramika werden mit einer therapeutisch aktiven Substanz imprägniert, welche in den Poren des Keramikkörpers abgelagert wird. Zur Regulierung der Freisetzung der therapeutisch aktiven Substanz wird die gesinterte Biokeramik dann mit einem dünnen Polymerfilm (z. B. Polydextran) überzogen. In der US-A-4,610,692 wird vorgeschlagen, einen porösen gesinterten Tricalciumphosphat-Körper mit therapeutisch aktiven Substanzen, wie Antibiotika (z.B. Gentamycin) und/oder desinfizierenden Substanzen (z. B. Polyvinylpyrrolidon-Iod), zu imprägnieren. Die Freisetzung dieser Substanzen wird durch Beschichten des gesinterten porösen Biokeramik-Körpers mit einem Polymerfilm (z. B. Polymethacrylat, Polylactid, Polydextran) reguliert.In DE-A-31 06 445 is a combination of osteoconductive bioceramics with biodegradable polymers suggested to be osteoconductive biodegradable Manufacture implants. porous Tricalcium phosphate ceramics are treated with a therapeutically active Substance impregnated, which in the pores of the ceramic body is deposited. To regulate the release of the therapeutic active substance, the sintered bioceramics then with a thin polymer film (eg polydextran). In US-A-4,610,692 it is suggested that a porous sintered tricalcium phosphate body with therapeutically active substances such as antibiotics (e.g., gentamycin) and / or disinfecting substances (eg polyvinylpyrrolidone-iodine), to impregnate. The release of these substances is by coating the sintered porous Bioceramic body with a polymer film (eg polymethacrylate, polylactide, polydextran) regulated.

Aus dem Stand der Technik sind bereits offene poröse Implantate bekannt, die aus einer Aggregation von Körnchen hergestellt werden. In der US-A-5,626,861 wird eine vorzugsweise aus 50/50 Polylactid/Polyglycolid-Copolymer bestehende Polymermatrix beschrieben, welche mit teilchenförmigem Hydroxyapatit verstärkt ist. Von dieser Kombination von Materialien wird vorgeschlagen, die Beibehaltung der Integrität des Implantats zu gestatten, während der Abbau voranschreitet. Vermutlich wird auch das osteokonduktive Potential erhöht. In der Herstellung des Implantats werden teilchenförmiges Hydroxyapatit mit einer mittleren Teilchengöße von 10–100 μm und inerte auswaschbare Teilchen (z.B. NaCl mit einer Teilchengöße von 100–250 μm) in einer PLGA-Lösungsmittel-Lösung suspendiert. Die Polymer-Lösungsmittel-Lösung wird emulgiert und in eine passende Form gegossen. Wenn das Lösungsmittel aus der Mischung von Salz, Keramik und Polymer verdampft, behält das getrocknete Material die Gestalt der Form bei. Die Salzteilchen innerhalb des Implantats werden dann durch Eintauchen in Wasser ausgewaschen. Durch dieses Verfahren bleiben Poren mit einem Durchmesser von 100–250 μm in dem Implantat zurück. Der Hauptnachteil dieses Verfahrens ist die Notwendigkeit einer vollständigen Entfernung des organischen Lösungsmittels, was Zeit erfordert und eine kostspielige Analyse erfordert, bevor das Implantat bei einem Patienten angewandt werden kann, um Knochendefekte zu behandeln.Already open porous implants are known from the prior art, which are produced from an aggregation of granules. US-A-5,626,861 discloses a polymer matrix preferably composed of 50/50 polylactide / polyglycolide copolymer reinforced with particulate hydroxyapatite. From this combination of materials, it is suggested to allow retention of the integrity of the implant as degradation progresses. Presumably, the osteoconductive potential is also increased. In the preparation of the implant, particulate hydroxyapatite having a mean particle size of 10-100 μm and inert leachable particles (eg, NaCl having a particle size of 100-250 μm) are suspended in a PLGA solvent solution. The polymer-solvent solution is emulsified and poured into a suitable mold. As the solvent evaporates from the mixture of salt, ceramic and polymer, the dried material retains the shape of the mold. The salt particles within the im Plantats are then washed out by immersion in water. By this method, pores having a diameter of 100-250 μm remain in the implant. The major drawback of this process is the need for complete removal of the organic solvent, which takes time and requires costly analysis before the implant can be applied to a patient to treat bone defects.

In der US-A-5,866,155 wird ein Verfahren für die Herstellung von dreidimensionalen makroporösen Polymermatrizes zur Knochentransplantation vorgeschlagen. Zu diesem Zweck werden auf Calciumphosphat basierende Materialien zu Polymermikrosphären zugesetzt, um flexible Matrizes für Knochenersatz oder Gewebe-Engineering herzustellen. In einer Ausführungsform wird eine gesinterte Mikrosphären-Matrix hergestellt. Eine Mischung enthaltend abbaubare Polymermikrosphären, auf Calciumphosphat basierende Materialien und porogene Teilchen (NaCl) wird in eine Form gegossen, komprimiert und gesintert, so dass die Mikrosphären der gegossenen Mischung nach Erwärmung über ihre Glasübergangs-Temperatur aneinander haften. Nach Entfernung aus der Form und Abkühlen wird das Porogen ausgewaschen, um eine Matrix zur Verwendung im Knochenersatz herzustellen. In einer zweiten Ausführungsform wird beschrieben, dass die Mikrosphären durch die Verwendung eines organischen Lösungsmittels aneinander gebunden werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Auswaschen des Porogen-Materials werden dreidimensionale Strukturen für den Knochenersatz erhalten. Noch ein weiteres alternatives Verfahren besteht in der Herstellung von gelartigen Polymermikrosphären mit klebrigen Oberflächen. Calcium-Phosphat-Teilchen werden dann zu den klebrigen Mikrosphären zugesetzt. Die Mischung wird gerührt, in eine Form gegossen und getrocknet, um die gewünschte offene poröse Struktur zu erhalten.In US-A-5,866,155 discloses a method for the production of three-dimensional macroporous Polymer matrices proposed for bone grafting. To this Purpose, calcium phosphate-based materials are added to polymer microspheres, to provide flexible matrices for To produce bone replacement or tissue engineering. In one embodiment becomes a sintered microsphere matrix produced. A mixture containing degradable polymer microspheres, on Calcium phosphate based materials and porogenic particles (NaCl) is poured into a mold, compressed and sintered, so that the microspheres the poured mixture after heating over its Glass transition temperature to each other be liable. After removal from the mold and cooling, the porogen is washed out, to prepare a matrix for use in bone replacement. In a second embodiment it is described that the microspheres by the use of a organic solvent be bound together. After removal of the solvent and washing of the porogen material become three-dimensional structures for bone replacement receive. Yet another alternative method is the Preparation of gel-like polymer microspheres with sticky surfaces. Calcium phosphate particles are then added to the sticky microspheres. The mixture is being stirred, poured into a mold and dried to the desired open porous structure to obtain.

Lu et al. beschreiben in "3-D Porous Polymer Bioactive Glass Composite Promotes Collagen Synthesis and Mineralization of Human Osteoblast-like Cells", Sixth World Biomaterials Congess Transactions (Bericht des sechsten Welt-Biomaterialien-Kongesses), Hawaii (2000), S. 972, ein Verfahren zur Herstellung von 3D-Konstrukten, hergestellt aus Bioglass^®45S5 und Poly(lactid-co-glycolid). Das Verfahren besteht aus der Auflösung des Polymers in einem Methylenchlorid und der Zugabe von Bioglass-Körnchen mit einer Größe von weniger als 40 μm zu der Lösung. Die Mischung wird dann in eine 1 %ige Lösung von Polyvinylalkohol gegossen, und die Kügelchen werden härten gelassen. 3D-Konstrukte werden durch Erwärmen der Mikrosphären in einer Form bei 70°C während 20 Stunden hergestellt. Das Verfahren leidet unter dem Nachteil, dass es sehr schwierig ist, den Grad der Ablagerung des Polymers auf der Oberfläche der Bioglass-Körnchen zu regulieren. Eine Aggregation der Körnchen ist ebenfalls schwierig zu verhindern. Eine Wärmebehandlung der Körnchen führt im allgemeinen zu Problemen; insbesondere wenn hochflüchtige und/oder thermolabile biologisch aktive Substanzen, wie zum Beispiel Wachstumsfaktoren, zu den Körnchen zugesetzt werden sollen.Lu et al. describe in "3-D Porous Polymer Bioactive Glass Composite Promotes Collagen Synthesis and Mineralization of Human Osteoblast-like Cells", Sixth World Biomaterials Congess Transactions, Hawaii (2000), p. 972 A process for producing 3D constructs made of Bioglass® 45S5 ^® and poly (lactide-co-glycolide). The method consists of dissolving the polymer in a methylene chloride and adding Bioglass granules of less than 40 μm size to the solution. The mixture is then poured into a 1% solution of polyvinyl alcohol and the beads are allowed to harden. 3D constructs are prepared by heating the microspheres in a mold at 70 ° C for 20 hours. The process suffers from the disadvantage that it is very difficult to control the degree of deposition of the polymer on the surface of the Bioglass granules. Aggregation of the granules is also difficult to prevent. Heat treatment of the granules generally causes problems; especially when highly volatile and / or thermolabile biologically active substances, such as growth factors, are to be added to the granules.

In der US-A-6,203,574 wird vorgeschlagen, Keramik-Körnchen durch Verwendung einer bioabbaubaren Substanz aneinander zu binden. Es wird vermutet, dass durch das vorgeschlagene Verfahren eine Quervernetzungen bildende offene poröse Struktur erhalten wird. Hydroxyapatit-Teilchen mit Größen von 100–300 μm werden auf 200°C erwärmt, während Polylactid-Teilchen mit einer kleineren Teilchengröße als 210 μm auf 100°C erwärmt werden. Die Hydroxyapatit-Teilchen werden dann zu den Polylactid-Teilchen zugesetzt. Die Mischung wird durch Schütteln innig vermischt, um eine homogene Mischung von Teilchen zu erhalten. Durch dieses Verfahren haftet das Polylactid an der Oberfläche der Hydroxyapatit-Teilchen. Danach wird eine Mischung von Polylactid-Teilchen enthaltend feine Hydroxyapatit- und Polylactid-Körnchen mit einer Größe von 210–420 μm zu den beschichteten großen Hydroxyapatit-Teilchen gegeben. Die resultierende Mischung wird in eine Form gegossen und auf 195°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird ein geformtes offen poröses Implantat erhalten. Allerdings ist dieses Verfahren mit einer Reihe von Nachteilen behaftet. Die Teilchen werden in einem Erwärmungsverfahren miteinander gebunden, welches die Einbringung von wärmelabilen osteoinduktiven Substanzen, wie Wachstumsfaktoren oder anderen Proteinen, ausschließt. Antibiotika können ebenfalls durch die erforderlichen erhöhten Temperaturen verändert und sogar zerstört werden. Obwohl davon ausgegangen wird, dass die Polylactid-Teilchen an die Oberfläche der Keramikteilchen anhaften, können sie auch aneinander haften. Somit werden Aggregate von Polylactid gebildet. Dies kann zur Bildung von inhomogenen Implantaten führen. Das vorgeschlagene Verfahren gestattet nicht die Kontrolle der Dicke und Homogenität der Beschichtung der Keramikteilchen. Daher kann das vorgeschlagene System nicht optimal für eine kontrollierte Abgabe von pharmazeutisch aktiven Substanzen sein. Darüber hinaus ist das vorgeschlagene Verfahren inkompatibel mit dem Wunsch, so wenig Polylactid wie möglich für die Herstellung von Implantaten zu verwenden.In US-A-6,203,574 is proposed to use ceramic granules by using a biodegradable substance to bind together. it is supposed that forming a crosslink by the proposed method open porous structure is obtained. Hydroxyapatite particles with sizes of 100-300 microns are heated to 200 ° C, while polylactide particles with a smaller particle size than 210 microns to 100 ° C are heated. The Hydroxyapatite particles are then added to the polylactide particles. The mixture is shaken intimately mixed to obtain a homogeneous mixture of particles. By this method, the polylactide adheres to the surface of the hydroxyapatite particles. Thereafter, a mixture of polylactide particles containing fine Hydroxyapatite and polylactide granules with a size of 210-420 microns to the coated big ones Given hydroxyapatite particles. The resulting mixture becomes poured into a mold and heated to 195 ° C heated. To cooling becomes a molded open porous Implant received. However, this procedure is one with a series of disadvantages. The particles are in a heating process bound together, which involves the introduction of heat-labile osteoinductive substances, such as growth factors or other proteins, excludes. antibiotics can also changed by the required elevated temperatures and even be destroyed. Although it is believed that the polylactide particles to the surface the ceramic particles adhere they also stick to each other. Thus, aggregates of polylactide educated. This can lead to the formation of inhomogeneous implants. The proposed method does not allow the control of the thickness and homogeneity the coating of the ceramic particles. Therefore, the proposed System not optimal for a controlled release of pharmaceutically active substances be. About that In addition, the proposed method is incompatible with the desire to as little polylactide as possible for the Production of implants to use.

In der US-A-5,338,772 ist ein Implantatmaterial beschrieben, welches auf einem Verbundmaterial von Calciumphosphat-Keramikteilchen und bioabsorbierbarem Polymer basiert. Das poröse Verbund-Implantatmaterial enthält Calciumphosphat-Teilchen mit einer Teilchengröße von 500 μm–1500 μm, welche durch das bioabsorbierbare Polymer, wie Polylactid oder Polyglycolid, bedeckt und miteinander verknüpft sind.In US-A-5,338,772 an implant material is described which is based on a composite material of calcium phosphate ceramic particles and bioabsorbable polymer. The composite porous graft material contains calcium phosphate particles having a particle size of 500 microns to 1500 microns, which by the bioabsorbable polymer, such as polylactide or polyglycolide, covered and linked together.

In der US-A-6,203,574 B1 ist ein Prothesen-Knochenfüllmaterial beschrieben. Das Knochenfüllmaterial besitzt Entlüftungsporen, hergestellt als Ergebnis des Vorhandenseins von Lücken zwischen den benachbarten Teilchen. Das Knochenfüllmaterial umfasst Hydroxyapatit-Teilchen von 10 μm–1000 μm und daran gebundene Polylactid-Teilchen. Die Polymerteilchen haften an den Hydroxyapatit-Teilchen.In US-A-6,203,574 B1 describes a prosthetic bone filling material. The bone filler has vent pores, produced as a result of the presence of gaps between the neighboring particles. The bone filling material comprises hydroxyapatite particles of 10 μm-1000 μm and thereon bound polylactide particles. The polymer particles adhere to the Hydroxyapatite particles.

Die DE-A-31 34 728 betrifft ein Keramikmaterial aus Tricalciumphosphat für Knochenimplantate und Beschichtungen von Endoprothesen. Das Keramikmaterial wird aus pulverförmigem Basismaterial granuliert und in einem Hochtemperaturverfahren zu Körnchen gesintert, die eine Porosiät aufweisen, welche 50 % überschreitet. Die Körnchen werden mit einem mikrobioziden. Material mit einem breiten Wirkungsspektrum imprägniert. Das imprägnierte Keramikmaterial wird dann mit einer biokompatiblen und bioabbaubaren Beschichtung überzogen.The DE-A-31 34 728 relates to a tricalcium phosphate ceramic material for bone implants and Coatings of endoprostheses. The ceramic material is granulated from powdery base material and sintered in a high temperature process into granules containing a porosity is which exceeds 50%. The granules be with a microbiocidal. Material with a broad spectrum of effects impregnated. The impregnated Ceramic material is then made with a biocompatible and biodegradable Coated coating.

AUFGABE UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNGTASK AND SUMMARY OF THE INVENTION

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat vorzusehen, welches die zuvor erwähnten- Probleme, die mit Materialien und Methoden der Implantation und/oder Insertion in Körperhöhlen oder Extraktionswunden einhergehen, überwindet. Es soll ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat geschaffen werden, welches nach Insertion/Implantation bei der Verringerung eines Verlustes von Knochenvolumen unterstützt. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Implantat zu schaffen, welches zusammengefügt und einfach in der gewünschten Weise zu einem Defekt-analogen Implantat geformt werden kann, um Hohlräume zwischen dem Implantat und den Seitenwänden der Wundhöhlung zu vermeiden. Es soll ein Implantat mit einer offenen, vernetzten Makroporosität vorgesehen werden, welches ein Gewebeeinwachsen zuläßt. Die Eigenschaften des biokompatiblen Implantats sollen so sein, daß es auch zur Verringerung von Bakterienwachstum und Infektion in einer Knochenwunde und dergleichen verwendet werden kann. Es ist noch eine weitere Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren für die rasche und vergleichsweise einfache und kostengünstige Herstellung des biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats gemäß der Erfindung vorzusehen.It It is an object of the present invention to provide a biocompatible one and biodegradable implant which has the aforementioned problems, those with materials and methods of implantation and / or insertion in body cavities or Extraction wounds go along, overcomes. It aims to create a biocompatible and biodegradable implant which after insertion / implantation in the reduction supports a loss of bone volume. It is another job of present invention to provide an implant which assembled and simple in the desired Way to a defect-analogous implant can be shaped to cavities between the implant and the side walls of the wound cavity avoid. It is intended to provide an implant with an open, networked macroporosity which allows tissue ingrowth. The properties of the biocompatible Implants should be such that it also to reduce bacterial growth and infection in one Bone wound and the like can be used. It is still Another object of the invention is a method for rapid and comparatively simple and inexpensive production of the biocompatible and biodegradable implant according to the invention provided.

Gemäß der Erfindung wird ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für die Füllung einer Wundhöhle in einem lebenden Organismus, wie zum Beispiel einem Knochendefekt, vorgeschlagen, welches aus einer Anzahl von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen hergestellt ist, die aus Materialien gefertigt sind, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, CalciumorthophosphatPhosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen sind mit einer Beschichtung ausgestattet, welche mindestens eine Schicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren Polymeren umfaßt. Die biokompatible und bioabbaubare Polymerbeschichtung wird gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon oder einer Mischung dieser Polymere. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden durch Miteiander-Verschmelzen der polymerbeschichteten Körnchen über Polymerbindung der Polymerbeschichtungen von benachbarten Körnchen erhalten.According to the invention is a biocompatible and biodegradable implant for the filling of a wound cavity in one living organism, such as a bone defect, which is made from a number of biocompatible and biodegradable granules is made of materials selected from the group consisting from biopolymers, bioglass types, bioceramics, preferably calcium sulphate, Calcium phosphate, such as monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, Dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, Calcium orthophosphate phosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof. The biocompatible and biodegradable granules are equipped with a coating, which at least one layer a biocompatible and biodegradable polymer. The biocompatible and biodegradable polymer coating is selected the group consisting of poly (α-hydroxy esters), Poly (orthoesters), polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), Poly (esteramides), poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, Polycaprolactone, poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, Copolymers thereof or a mixture of these polymers. The biocompatible and biodegradable implants are fused by miteander fusion the polymer-coated granules via polymer bond of the polymer coatings of adjacent granules.

Durch eine spezielle Auswahl der biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien für die Körnchen und ihre Beschichtungen kann das Wachstum und die Proliferation von Osteoblasten-artigen Zellen während des Abbaus des Implantats unterstützt werden, welches letztendlich von neu gebildetem Knochengewebe ersetzt wird. Das Implantat kann in bestimmten Fallen auch die Erosion des Knochengewebes verhindern, welches den zu heilenden Knochendefekt umgibt.By a special selection of biocompatible and biodegradable materials for the granule and their coatings can increase growth and proliferation of osteoblast-like cells during degradation of the implant supports which is ultimately replaced by newly formed bone tissue becomes. The implant can in certain cases also erosion of the Prevent bone tissue, which is the bone defect to be healed surrounds.

Das Verschmelzungsverfahren wird so ausgeführt, daß Implantate, welche eine offene vernetzte Porosität aufweisen, mit Makroporen mit einem mittleren Durchmesser von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise 200 μm bis 300 μm erhalten werden.The Fusion procedure is carried out so that implants, which an open crosslinked porosity having macropores having an average diameter of 100 microns to 500 microns, preferably 200 μm up 300 microns received become.

Das Verschmelzen der polymerbeschichteten Körnchen zu einem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat wird mit biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen durchgeführt, welche Mikroporen mit größeren mittleren Durchmessern als 0 bis 10 μm aufweisen. Das angewandte Verfahren wird so gewählt, daß in dem Implantat die Mikroporosität bestehen bleibt und/oder Makroporen gebildet werden, welche mittlere Durchmesser von mehr als 10 μm bis 500 μm, vorzugsweise 100 μm bis 300 μm aufweisen.The Melt the polymer-coated granules to a biocompatible and biodegradable implant comes with biocompatible and biodegradable granule carried out, which micropores with larger mean Diameters 0 to 10 μm exhibit. The method used is chosen so that microporosity exists in the implant remains and / or macropores are formed which average diameter of more than 10 μm up to 500 μm, preferably 100 μm up to 300 μm exhibit.

Es ist anzumerken, daß nur die unbeschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen die geforderte Porosität besitzen; sobald die Körnchen beschichtet werden, ist die Porosität von außen praktisch nicht länger erkennbar. Aus Biokeramika hergestellte Körnchen, welche sehr dicht gesintert worden sind, besitzen überhaupt keine vergleichbare Mikroporosität. Die Porosität des granulären Materials und/oder der Implantate stellt einen noch größeren Oberflächenberich zur Verfügung. Darüber hinaus können die Poren z.B. mit einer antibiotischen Substanz, mit Wachstumsfaktoren und gleichartigen biologisch aktiven Substanzen gefüllt werden. Somit füllen die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate, wenn sie in eine Wundhöhle oder Extraktionswunde implantiert wurden, nicht nur die Höhle aus, sondern gestatten die regulierte Freisetzung von biologisch aktiven Substanzen. Zum Beispiel kann die Substanz innerhalb der Poren so gewählt werden, dass Bakterienwachstum, Pilzwachstum und dergleichen mehr behindert werden.It should be noted that only the uncoated biocompatible and biodegradable granules have the required porosity; as soon as the granules are coated, the porosity from the outside is practically no longer recognizable. From bioceramics Granules which have been sintered very densely have no comparable microporosity at all. The porosity of the granular material and / or the implants provides an even larger surface area. In addition, the pores can be filled, for example, with an antibiotic substance, with growth factors and similar biologically active substances. Thus, the biocompatible and biodegradable implants, when implanted in a wound cavity or extraction wound, not only fill the cavity, but allow the regulated release of biologically active substances. For example, the substance within the pores may be chosen so as to hinder bacterial growth, fungal growth, and the like.

Vorzugsweise werden Körnchen gewählt, welche einen Äquivalentdurchmesser von 350 μm bis 2000 μm, vorzugsweise 500 μm bis 1000 μm aufweisen. Körnchen der gewählten Äquivalentdurchmesserfassen sich einfach behandeln und leicht weiterverarbeiten.Preferably become granules chosen which an equivalent diameter of 350 μm up to 2000 μm, preferably 500 μm up to 1000 μm exhibit. granule the chosen equivalent diameter easy to handle and easy to process.

Obgleich der Begriff Äquivalentdurchmesser anzeigt, daß die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen eine unregelmäßige Gestalt aufweisen können, ist es von Vorteil, wenn sie mit einer regelmäßigen Gestalt vorgesehen werden. Vorzugsweise besitzen sie. eine im allgemeinen kugelförmige Form. Aufgrund ihrer homogenen Struktur gestattet die sphärische Form des granulären Materials eine bessere Handhabung und eine einfachere Abschätzung der erforderlichen Menge an granulärem Material, um ein bekanntes Volumen einer Höhle zu füllen.Although the term equivalent diameter indicates that the biocompatible and biodegradable granules an irregular shape can have it is advantageous if they are provided with a regular shape. Preferably, they have. a generally spherical shape. by virtue of Its homogeneous structure allows the spherical shape of the granular material better handling and easier estimation of the required amount of granular Material to fill a known volume of a cave.

Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen werden vorzugsweise aus einem pulverförmigen Basismaterial geformt, wobei das pulverförmige Basismaterial einen Äquivalentdurchmesser von 0,1 μm–10 μm aufweist und die Körnchen durch eine additive Granulierung in einem Granulator gebildet werden. Dieses Verfahren zur Bildung von Körnchen ist durchaus bewährt und gestattet eine reproduzierbare Bildung von granulärem Material, welches die gewünschten Äquivalentdurchmesser aufweist, mit nur sehr kleinen abweichenden Fraktionen.The Biocompatible and biodegradable granules are preferred from a powdery Base material molded, wherein the powdery base material has an equivalent diameter of 0.1 μm-10 μm and the granules be formed by an additive granulation in a granulator. This method of forming granules is well proven and allows a reproducible formation of granular material, which the desired equivalent diameter has, with only very small deviating fractions.

In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung können die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen hohl sein, anstatt massive Körnchen zu sein. Die Verwendung von hohlen Körnchen verringert die Menge an implantiertem Material und gestattet eine bessere Integration in situ. In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform können die Körnchen mindestens eine Öffnung in der Wand, welche den inneren Hohlraum umschließt, umfassen, wobei die Öffnung in der Wand größer als die Mikroporen in der Wand ist und vorzugsweise von makroskopischer Größe ist. Durch Bereitstellen der hohlen biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit einer Öffnung in der Körnchenwand wird die Wahrscheinlichkeit eines Gewebeeinwachsens in die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate erhöht. Das Loch mit einer Öffnung in dem Körnchen kann aus einer Aufschlämmung hergestellt werden, welche aus dem biokompatiblen Material, Wasser und einem Klebemittel besteht (Wintermantel et al., 1996). Tröpfchen der Aufschlämmung werden auf eine erhitzte Platte gebracht. Das Wasser in dem Aufschlämmungströpfchen siedet und verdampft unverzüglich aus den Tröpfchen heraus, wobei ein Verdampfungskrater in der Tröpfchenwand zurückbleibt. Wenn die Tröpfchen abgekühlt werden, werden hohle Körnchen mit einer Öffnung in der Körnchenwand gebildet.In an alternative embodiment of the invention the biocompatible and biodegradable grains are hollow rather than massive Granules too be. The use of hollow granules reduces the amount on implanted material and allows for better integration in situ. In a further advantageous embodiment, the granule at least one opening in the wall enclosing the internal cavity, the opening in the wall larger than the micropores in the wall is and is preferably of macroscopic size. By providing the hollow biocompatible and biodegradable granule with an opening in the granule wall the likelihood of tissue ingrowth into the biocompatible and biodegradable implants. The hole with an opening in the granule can from a slurry which are made of the biocompatible material, water and an adhesive (Wintermantel et al., 1996). Droplet of slurry are placed on a heated plate. The water in the slurry droplet boils and evaporated immediately from the droplets out, leaving an evaporation crater in the droplet wall. When the droplets chilled become hollow granules with an opening in the granule wall educated.

Die biokompatible und bioabbaubare Beschichtung besitzt eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm. Die mechanische Stabilität eines Implantats, welches aus beschichteten Körnchen hergestellt ist, hängt von der Dicke und der Homogenität der Beschichtung ab. Bei einer ungenügenden Beschichtungsdicke können die Körnchen nicht zu dem erforderlichen Ausmaß aneinanderkleben. Andererseits können große Mengen an Beschichtungsmaterialien zur Absenkung des pH-Wertes in der Nachbarschaft des Implantats während seines Abbaus unter pH 7,4 führen. Deshalb ist die optimale Dicke der biokompatiblen Beschichtung ein Ergebnis eines Kompromisses zwischen Implantatstabilität und der Materialmenge, welche abgebaut werden wird. Die bevorzugte Beschichtungsdicke der Körnchen kann auch als ein Gewichtsanteil von 4 % bis 15 % Beschichtungsmaterialien an dem Gesamtgewicht des Implantats ausgedrückt werden. Die biokompatible Beschichtung wird aus einem bioabbaubaren Polymer hergestellt. Somit wird es sichergestellt, daß nach einer spezifizierten und definierten Zeitdauer das beschichtete granuläre Material innerhalb der Höhlung ohne jedwede Rückstände abgebaut oder resorbiert oder gelöst werden kann.The biocompatible and biodegradable coating has a thickness of 2 μm to 300 μm, preferably 5 μm to 20 μm. The mechanical stability of an implant made of coated granules depends on the thickness and the homogeneity the coating. If the coating thickness is insufficient, the Granules are not to the extent required. On the other hand size Amounts of coating materials for lowering the pH in the proximity of the implant during its degradation below pH Lead 7.4. Therefore, the optimum thickness of the biocompatible coating is a result a compromise between implant stability and the amount of material which will be reduced. The preferred coating thickness of the granules may be also as a weight fraction from 4% to 15% of coating materials expressed in terms of the total weight of the implant. The biocompatible Coating is made from a biodegradable polymer. Consequently it will ensure that after a specified and defined period of time the coated granular Material inside the cavity dismantled without any residues or absorbed or dissolved can be.

Die Beschichtung der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen kann eine oder mehrere Schichten von variierender mittlerer Dicke umfassen. Wenigstens die äußerste Beschichtungsschicht ist aus einem bioabbaubaren Material hergestellt. Diese Ausführungsform der Erfindung gestattet die Ausstattung der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit mehreren Beschichtungen für spezifische Zwecke. Die äußerste bioabbaubare Beschichtung kann gemäß einer bestimmten gewünschten Verzögerung der Abbaubarkeit gewählt werden. Daher wird die darunterliegende Beschichtungsschicht erst freigelegt, nachdem eine bestimmte gewünschte Zeitdauer verstrichen ist. Dies gestattet beispielsweise eine verzögerte Abgabe einer bioaktiven Substanz. Somit können die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit unterschiedlichen Überzügen beschichtet werden, von welchen jeder bioabbaubar ist und eine spezifische Wirkung aufzeigt.The coating of the biocompatible and biodegradable granules may comprise one or more layers of varying average thickness. At least the outermost coating layer is made of a biodegradable material. This embodiment of the invention allows for the provision of biocompatible and biodegradable multi-layer granules for specific purposes. The outermost biodegradable coating can be chosen according to a particular desired degradation delay. Therefore, the underlying coating layer is not exposed until after a certain desired period of time has elapsed. This allows, for example, a delayed release of a bioactive substance. Thus, the biocompatible and biodegradable granules can be coated with different coatings, each of which is bioab is buildable and shows a specific effect.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird eine biologisch aktive Substanz in die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen und/oder in die Beschichtung integriert und/oder bildet selbst eine Beschichtungsschicht. Somit wird eine regulierte Abgabe der biologisch aktiven Substanz ermöglicht. Die Menge der biologisch aktiven Substanz kann leicht zum Beispiel durch Steuerung des Beschichtungsverfahrens definiert werden. Durch Integrieren einer biologisch aktiven Substanz in eine unterlagerte Beschichtungsschicht oder in das granuläre Material an sich kann eine regulierte verzögerte Freisetzung der biologisch aktiven Substanz bewirkt werden.In a further embodiment The invention is a biologically active substance in the biocompatible and biodegradable granules and / or integrated into the coating and / or forms itself one Coating layer. Thus, a regulated release of the biological active substance allows. The amount of biologically active substance can be easily, for example be defined by controlling the coating process. By Integrate a biologically active substance into a subordinate one Coating layer or in the granular material itself may be a regulated delayed release the biologically active substance can be effected.

Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden leicht aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen gebildet. Dieses Implantat umfaßt eine Anzahl von beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen und kann in jeder erforderlichen Weise geformt werden. So stellen die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen die Voraussetzungen für temporäre Implantate dar, welche sehr einfach geformt werden können, um eine exakte Entsprechung einer frisch erzeugten Höhlung oder Extraktionswunde zu bilden. Die Porosität der Implantate ist durch das angewandte Verfahren zum Verschmelzen der Körnchen gut regulierbar. Die beschichteten Körnchen werden gewählt unter massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand oder Mischungen hiervon.The biocompatible and biodegradable implants are easily made from biocompatible and biodegradable granules educated. This implant includes a number of coated biocompatible and biodegradable granules and can be shaped in any required manner. So put the biocompatible and biodegradable granules the requirements for temporary implants which can be easily shaped to an exact match a freshly created cavity or extraction wound. The porosity of the implants is through the method used to fuse the granules is well regulated. The coated granules are elected under massive granules, porous grains hollow granules, hollow granule with at least one opening in the grain wall or mixtures thereof.

Es kann vorteilhaft sein, biokompatible und bioabbaubare Implantate vorzusehen, welche zusätzlich nicht-beschichtete biokompatible Körnchen umfassen, hergestellt aus einem biokompatiblen und bioabbaubaren Material, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem von Biopolymeren, Bioglas-Arten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon, und wobei die Körnchen frei von jedweden Beschichtungen sind und gewählt werden aus massiven Körnchen, porösen Körnchen, hohlen Körnchen, hohlen Körnchen mit mindestens einer Öffnung in der Kornwand und Mischungen hiervon. Die beschichteten und unbeschichteten Körnchen werden gründlich gemischt, so daß sie sicher durch das bevorzugte Herstellungsverfahren zusammen-verschmelzt werden und noch die erforderliche Stabilität aufweisen. Durch Vorsehen einer Mischung von beschichteten und nicht-beschichteten Körnchen für die Herstellung der biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate kann die Menge an Beschichtungsmaterialien, welche abgebaut werden muss, weiter verringert werden.It may be beneficial, biocompatible and biodegradable implants to provide which additional uncoated biocompatible granules made of a biocompatible and biodegradable material, chosen from the group consisting of one of biopolymers, bioglass species, Bioceramics, preferably calcium sulfate, calcium phosphate, such as monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous Dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium orthophosphate phosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof, and wherein the granules are free of any coatings and are chosen from solid granules, porous grains hollow granules, hollow granules with at least one opening in the grain wall and mixtures thereof. The coated and uncoated Granules become thoroughly mixed, so they safely fused together by the preferred manufacturing process and still have the required stability. By providing a mixture of coated and uncoated granules for production The biocompatible and biodegradable implants can increase the amount Coating materials, which must be degraded, further reduced become.

Das biokompatible und bioabbaubare Implantat kann aus nur einem Typ von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen bestehen. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das biokompatible und bioabbaubare Implantat aus zwei oder mehr Arten von beschichteten Körnchen hergestellt. Der Begriff verschieden schließt biokompatible und bioabbaubare Körnchen mit verschiedenen Größen ein. Die beschichteten Körnchen sind voneinander verschieden und können aus unterschiedlichen biokompatiblen Materialien bestehen und/oder Polymer-Beschichtungen umfassen, welche voneinander verschieden sind. Somit kann ein Implantat nicht nur als eine ideale Entsprechung für eine Knochenhöhlung oder eine Extraktionswunde "designed" sein, sondern auch in Übereinstimmung mit weiteren spezifischen Anforderungen, wie beispielsweise Stabilität, Resorbierbarkeit und/oder Löslichkeit des Implantats.The biocompatible and biodegradable implant can be of only one type consist of biocompatible and biodegradable granules. In a preferred embodiment The invention is the biocompatible and biodegradable implant made two or more types of coated granules. The term different closes biocompatible and biodegradable granules with different sizes. The coated granules are different from each other and can be made of different biocompatible ones Materials and / or include polymer coatings, which are different from each other. Thus, an implant can not only as an ideal match for a bone cavity or an extraction wound "designed", but also in accordance with other specific requirements, such as stability, absorbability and / or solubility of the implant.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das biokompatible und bioabbaubare Implantat aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen erhalten, welche innerhalb einer Form in einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre miteinander verschmolzen werden. Die CO₂-Atmosphäre wirkt als ein schwaches Lösungsmittel in Hinsicht auf die polymerbeschichteten Körnchen und verstärkt die Bindung der Körnchen untereinander. Die hergestellten biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate umfassen vorzugsweise Makroporen zwischen den miteinander verschmolzenen Körnchen. Die Makroporen können untereinander verbunden sein und durchschnittliche Größen von 100 μm bis 500 μm, vorzugsweise 200 μm bis 300 μm aufweisen. Die Makroporen dienen zur Verstärkung des Einwachsens von Gewebe in das Implantat und ermöglichen somit eine schnellere Regeneration der Heilungsstelle.In a preferred embodiment, the biocompatible and biodegradable implant is obtained from biocompatible and biodegradable granules which are fused together within a mold in a pressurized CO ₂ atmosphere. The CO ₂ atmosphere acts as a weak solvent with respect to the polymer coated granules and enhances binding of the granules to each other. The fabricated biocompatible and biodegradable implants preferably include macropores between the fused granules. The macropores may be interconnected and have average sizes of 100 microns to 500 microns, preferably 200 microns to 300 microns. The macropores serve to enhance the ingrowth of tissue into the implant and thus enable a faster regeneration of the healing site.

Ein bevorzugtes Gebiet der Anwendung für das biokompatible und bioabbaubare Implantat gemäß der Erfindung ist die Verwendung als ein zeitweiliger Ersatz für eine extrahierte Zahnwurzel oder dergleichen. Das Verschmelzen der individuellen polymerbeschichteten Körnchen zu einem passenden Implantat kann sehr einfach und sehr schnell am Einsatzort aus vorfabrizierten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen bewirkt werden.One Preferred field of application for the biocompatible and biodegradable Implant according to the invention The use is as a temporary replacement for an extracted tooth root or similar. The fusion of the individual polymer-coated granule Getting a suitable implant can be very easy and very fast on site from prefabricated biocompatible and biodegradable granule be effected.

Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen können sprühbeschichtet werden, vorzugsweise in einer Wirbelbett-Vorrichtung, oder mit den gewünschten biokompatiblen Polymer(en) tauchbeschichtet werden. Beide Verfahren führen zu den biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit den erforderlichen Eigenschaften. Das Sprüh-Beschichtungsverfahren in einer Wirbelbett-Vorrichtung wird allerdings bevorzugt, weil es die Herstellung einer großen Anzahl von praktisch identischen Polymer-beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen in einer sehr schnellen und wirtschaftlichen Weise erlaubt. Die Technik hat sich gut bewährt und gestattet eine einfache Steuerung der Dicke der Beschichtungsschicht(en) und die Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen mit mehreren Beschichtungsschichten, welche voneinander verschieden sind. Die Beschichtung in einer Wirbelbett-Vorrichtung führt zu einer homogenen und kontinuierlichen Beschichtung, welche eine Barriere gegen bakterielle Kontamination der Körnchen oder daraus hergestellter Implantate bietet. Während des Beschichtungsverfahrens adhärieren die Körnchen nicht aneinander, wodurch die Bildung von unerwünschten Aggregaten vermieden wird, welche zu in hohem Maße inhomogenen Größenverteilungen und inhomogener Beschichtungsdicke führen könnten. Die beschichteten Körnchen behalten ihre hervorragenden Rieselfähigkeits-Eigenschaften bei, was für eine schließliche weitere Verarbeitung notwendig ist. Aufgrund der Homogenität der Beschichtung wird nur eine geringe Menge an Beschichtungsmaterial, insbesondere PLGA, für die weitere Verfestigung eines Implantats erfordert. Somit werden die Gefahren einer Entzündung oder Gewebenekrose aufgrund einer massiven Freisetzung von sauren Produkten in der Umgebung eines Implantats während seines Abbaus signifikant verringert. Eine Integration von biologisch aktiven Substanzen in die Beschichtungsfilm(e) kann durch die Beschichtung in einer Wirbelbett-Vorrichtung gut reguliert werden. Somit wird jedes Körnchen mit der gleichen Menge der biologisch aktiven Substanz beladen. Die Dicke der Beschichtung wird in dem Verfahren gut reguliert. Deshalb ist sogar die Freisetzung einer integrierten biologisch aktiven Substanz vorhersagbar und wohl-reguliert.The biocompatible and biodegradable granules may be spray coated, preferably in a fluid bed apparatus, or dip coated with the desired biocompatible polymer (s). Both methods lead to the biocompatible and biodegradable granules with the required properties. The spray-Be However, layering in a fluidized bed apparatus is preferred because it allows the production of a large number of virtually identical polymer-coated biocompatible and biodegradable granules in a very rapid and economical manner. The technique has been well proven and allows easy control of the thickness of the coating layer (s) and the production of biocompatible and biodegradable granules with multiple coating layers which are different from one another. The coating in a fluidized bed apparatus results in a homogeneous and continuous coating which provides a barrier to bacterial contamination of the granules or implants made therefrom. During the coating process, the granules do not adhere to one another, thereby avoiding the formation of undesirable aggregates, which could lead to highly inhomogeneous size distributions and inhomogeneous coating thickness. The coated granules retain their excellent free-flowing properties, which is necessary for eventual further processing. Due to the homogeneity of the coating, only a small amount of coating material, in particular PLGA, is required for further solidification of an implant. Thus, the risks of inflammation or tissue necrosis due to a massive release of acidic products in the environment of an implant during its degradation are significantly reduced. Integration of biologically active substances in the coating film (e) can be well regulated by the coating in a fluidized bed apparatus. Thus, each granule is loaded with the same amount of biologically active substance. The thickness of the coating is well regulated in the process. Therefore, even the release of an integrated biologically active substance is predictable and well-regulated.

Biokompatible und bioabbaubare Implantate werden aus beschichteten Körnchen eines biokompatiblen und bioabbaubaren Materials hergestellt. Sie können auch unbeschichtete Körnchen umfassen. Die Körnchen werden vorzugsweise in einer Form mit einer Höhlung, welche der erforderlichen Gestalt entspricht, miteinander verschmolzen. Nach der Entfernung aus der Form müssen die Implantate nicht nachberarbeitet werden, sondern können direkt in eine Knochenhöhle oder eine Extraktionswunde inseriert werden. Aufgrund der relativ hohen Stabilität der Implantate können sie jedoch sogar weiter nachberarbeitet werden, wie beispielsweise durch Abschneiden von Teilen des Implantats, falls sich die Notwendigkeit ergibt.biocompatible and biodegradable implants are made from coated granules of a biocompatible and biodegradable material. You can also uncoated granules include. The granules are preferably in a mold with a cavity, which is the required Shape corresponds, fused together. After the removal out of shape The implants can not be reworked, but can directly into a bone cavity or an extraction wound will be inserted. Because of the relative high stability of Implants can However, they are even further processed, such as by cutting off parts of the implant, if necessary results.

Das Miteinander-Verschmelzen der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen kann auch durch Wärmebehandlung oder durch Exposition an ein Lösungsmittel bewirkt werden. Das gewählte Verfahren hängt von dem Typ der Beschichtung ab und kann sogar Kombinationen von unterschiedlichen Arten mechanischer, physikalischer und chemischer Verfahren anwenden. In einem ersten Verfahren werden die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen innerhalb einer Form mit der gewünschten Formhöhlung durch Unterziehen derselben an eine unter Druck gesetzte CO₂-Atmosphäre während einer Zeitspanne von mindestens etwa 3 Sekunden, typischerweise 3 Sekunden bis 180 Sekunden, miteinander verschmolzen. Die CO₂-Atmosphäre wirkt als ein schwaches Lösungsmittel in Hinsicht auf die Polymer-beschichteten Körnchen und verstärkt die Bindung der Körnchen aneinander. Der Druck der CO₂-Atmosphäre beläuft sich auf einen Bereich von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise etwa 50 bar. Bei diesen Drücken wird eine zuverlässige Bindung der Körnchen aneinander erzielt, während gleichzeitig eine Beschädigung der individuellen biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen vermieden wird. Die Bindung der Körnchen in einer CO₂-Atmosphäre besitzt den Vorteil, daß das hergestellte biokompatible und bioabbaubare Implantat keinerlei Reinigungsschritt vor der Implantation erfordert.Coalescing of the biocompatible and biodegradable granules may also be effected by heat treatment or by exposure to a solvent. The method chosen depends on the type of coating and may even use combinations of different types of mechanical, physical and chemical processes. In a first method, the biocompatible and biodegradable granules within a mold are fused together with the desired mold cavity by subjecting it to a pressurized CO ₂ atmosphere for a period of at least about 3 seconds, typically 3 seconds to 180 seconds. The CO ₂ atmosphere acts as a weak solvent with respect to the polymer coated granules and enhances binding of the granules to each other. The pressure of the CO ₂ atmosphere amounts to a range of 20 bar to 200 bar, preferably about 50 bar. At these pressures, reliable bonding of the granules to each other is achieved while avoiding damage to the individual biocompatible and biodegradable granules. Binding of the granules in a CO ₂ atmosphere has the advantage that the biocompatible and biodegradable implant produced does not require any purification step prior to implantation.

In einem alternativen Verfahren wird das Miteinander-Verschmelzen der biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen durch Wärmebehandlung bewirkt. Die Fusion der beschichteten Körnchen wird bei erhöhten Temperaturen von 70°C bis 220°C, vorzugsweise 75°C bis 90°C bewirkt. Die Wärmebehandlung dauert für eine Zeitspanne von mindestens etwa 10 Sekunden, typischerweise 10 Sekunden bis 5 Minuten an.In In an alternative method, merging of the biocompatible and biodegradable granules by heat treatment causes. The fusion of the coated granules is at elevated temperatures from 70 ° C up to 220 ° C, preferably 75 ° C up to 90 ° C causes. The heat treatment lasts for a period of at least about 10 seconds, typically 10 seconds to 5 minutes.

Die Einbindung von Wachstumsfaktoren in ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat kann auch sehr einfach durch Mischen von beladenen Mikrosphären mit den biokompatiblen und bioabbaubaren beschichteten Körnchen erzielt werden. Dies gestattet die Herstellung der beschichteten Körnchen unter nicht-aseptischen Bedingungen mit einer anschließenden Sterilisation, während die Mikrosphären, welche die Wachstumsfaktoren tragen, unter aseptischen Bedingungen hergestellt werden. Das Mischen der beschichteten Körnchen und der Mikrosphären erfogt direkt vor der Herstellung des biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats. Die Bindung wird in einer gasförmigen CO₂-Atmosphäre bei niedrigen Temperaturen von 20°C bis 37°C und einem Druck von 20 bar bis 200 bar, vorzugsweise 30 bar bis 40 bar, erzielt. Unter diesen Bedingungen und bei derartigen niedrigen Temperaturen kann mit den Wachstumsfaktoren einfach ohne die Gefahr einer Zersetzung oder einer Veränderung umgegangen werden.The incorporation of growth factors into a biocompatible and biodegradable implant can also be achieved very easily by mixing loaded microspheres with the biocompatible and biodegradable coated granules. This allows the production of the coated granules under non-aseptic conditions followed by sterilization, while the microspheres carrying the growth factors are prepared under aseptic conditions. The mixing of the coated granules and the microspheres takes place just prior to the preparation of the biocompatible and biodegradable implant. The bond is achieved in a gaseous CO ₂ atmosphere at low temperatures of 20 ° C to 37 ° C and a pressure of 20 bar to 200 bar, preferably 30 bar to 40 bar. Under these conditions and at such low temperatures, the growth factors can be easily handled without the risk of decomposition or alteration.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGENSHORT DESCRIPTION THE DRAWINGS

Weitere Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der Beschreibung von beispielhaften Ausführungsformen der Erfindung, worin:Further Advantages of the invention will become apparent from the description of exemplary embodiments of the invention wherein:

1 eine Elektronenmikroskop-Ansicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren beschichteten Körnchens ist, welches für die Herstellung von Implantaten gemäß der Erfindung verwendet wird; 1 Fig. 10 is an electron microscope view of a biocompatible and biodegradable coated granule used for the manufacture of implants according to the invention;

2 ein Detail einer Querschnitts-Ansicht des beschichteten biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchens von 1 ist, welche die homogene und dünne Beschichtung eines mikroporösen Körnchens zeigt; 2 a detail of a cross-sectional view of the coated biocompatible and biodegradable granule of 1 which shows the homogeneous and thin coating of a microporous granule;

3 eine Elektronenmikroskop-Ansicht eines hohlen Körnchens mit einer makroskopischen Öffnung in der Körnchenwand ist; und 3 is an electron microscope view of a hollow granule with a macroscopic opening in the granule wall; and

4 eine Lichtmikroskop-Querschnittansicht eines biokompatiblen und bioabbaubaren Implantats, hergestellt aus einer Anzahl von beschichteten massiven biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen, ist, welche die vernetzte und offene Porosität zwischen den Körnchen verdeutlicht. 4 is a light microscope cross-sectional view of a biocompatible and biodegradable implant made from a number of coated solid biocompatible and biodegradable granules, illustrating the crosslinked and open porosity between the granules.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNGDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Das in 1 und 2 abgebildete, beschichtete Körnchen 1 ist im allgemeinen von sphärischer Gestalt. Trotz seiner üblicherweise relativ porösen Struktur besitzt es eine sehr glatte Außenoberfläche, weil es mit einem biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer 3 beschichtet ist. Das Basismaterial 2 in der gezeigten Ausführungsform ist Tricalciumphosphat (TCP). Aus 2 ist es offensichtlich, daß das Körnchen 1 eine poröse Struktur besitzt, vorzugsweise umfassend Mikroporen mit einem größeren mittleren Durchmesser als 0 μm bis 10 μm, vorzugsweise 0,1 μm bis 6 μm. Es ist anzumerken, daß sehr dicht gesinterte Körnchen überhaupt keine Mikroporosität aufweisen. Die Beschichtung 3 ist ein Poly-lactid-co-glycolid (PLGA) und umschließt das Basismaterial 2 vollständig wie eine Hülle. Sie besitzt eine Dicke von 2 μm bis 300 μm, vorzugsweise 5 μm bis 20 μm.This in 1 and 2 imaged coated granules 1 is generally spherical in shape. Despite its usually relatively porous structure, it has a very smooth outer surface because it is made with a biocompatible and biodegradable polymer 3 is coated. The base material 2 in the embodiment shown is tricalcium phosphate (TCP). Out 2 it is obvious that the granule 1 has a porous structure, preferably comprising micropores having a larger average diameter than 0 .mu.m to 10 .mu.m, preferably 0.1 .mu.m to 6 .mu.m. It should be noted that very densely sintered granules have no microporosity at all. The coating 3 is a poly-lactide-co-glycolide (PLGA) and encloses the base material 2 completely like a shell. It has a thickness of 2 microns to 300 microns, preferably 5 microns to 20 microns.

Die 3 zeigt ein hohles im allgemeinen sphärisches Körnchen 11. Die Wand 13 des Körnchens 11 besitzt eine Öffnung 14, welche mit der Höhlung 12 des Körnchens in Verbindung steht. Die hohlen sphärischen Körnchen 11 mit einer Öffnung 14 in der Kornwand 13 können aus einer Aufschlämmung hergestellt werden, bestehend aus dem biokompatiblen Material, Wasser und einem Klebemittel. Tröpfchen der Aufschlämmung werden auf eine geheizte Platte gebracht. Das Wasser in den Aufschlämmungströpfchen siedet und verdampft unverzüglich aus den Tröpfchen, wobei ein Verdampfungskrater in der Tröpfchenwand zurückgelassen wird. Wenn die Tröpfchen abgekühlt werden, werden hohle Körnchen 11 mit einer makroskopischen Öffnung 14 in der Körnchenwand 13 gebildet. Dieses Körnchen kann dann beschichtet werden.The 3 shows a hollow generally spherical granule 11 , The wall 13 of the granule 11 has an opening 14 which with the cavity 12 of the granule. The hollow spherical granules 11 with an opening 14 in the cornwall 13 can be made from a slurry consisting of the biocompatible material, water and an adhesive. Droplets of the slurry are placed on a heated plate. The water in the slurry droplets immediately boils and evaporates from the droplets, leaving an evaporation crater in the droplet wall. When the droplets are cooled, hollow granules become 11 with a macroscopic opening 14 in the granule wall 13 educated. This granule can then be coated.

Die 4 zeigt ein lichtmikroskopisches Bild eines Querschnittes eines TCP-PLGA-Implantats 4, hergestellt aus einer Anzahl von Körnchen 1, wie in 1 und 2 dargestellt. Das Implantat kann auch aus hohlen Körnchen oder aus hohlen Körnchen 11 mit einer Öffnung in den Körnchen 13, wie in 3 dargestellt, oder aus Mischungen davon gebildet werden. Die Körnchen können alle beschichtet oder nur zum Teil beschichtet sein. Die Polymerbeschichtung kann bei der gezeigten Vergrößerung nicht beobachtet werden. Die vernetzte makroskopische Porosität kann jedoch deutlich beobachtet werden. Das Binärbild von 4 wird nach der Digitalisierung der Bildwerte, Reduktion des Hintergrundrauschens und Schwellenwert-Filterung der Ergebnisse erzielt. Die Körnchen 1 sind miteinander verschmolzen, wobei das Verschmelzen innerhalb einer Form in einer unter Druck gesetzten CO₂-Atmosphäre erreicht worden ist. Die individuellen Körnchen 1 werden nur durch Bindung der Polymerbeschichtungen der Körnchen miteinander verschmolzen. Die Gestalt der einzelnen Körner 1 ist grundsätzlich kugelförmig. Das abgebildete Implantat 4 wird aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen 1 von unterschiedlichen Größen im Bereich von 500 μm bis 800 μm hergestellt, was zu einer offenen, vernetzten Struktur mit einer guten Beständigkeit gegen mechanische Beanspruchung, wie beispielsweise Druck, führt.The 4 shows a light microscope image of a cross-section of a TCP-PLGA implant 4 made from a number of granules 1 , as in 1 and 2 shown. The implant may also be hollow granules or hollow granules 11 with an opening in the granules 13 , as in 3 represented, or from mixtures thereof are formed. The granules may all be coated or only partially coated. The polymer coating can not be observed at the magnification shown. However, the crosslinked macroscopic porosity can be clearly observed. The binary image of 4 is achieved after digitizing the image values, reducing background noise, and thresholding the results. The granules 1 are fused together, wherein the fusing within a mold has been achieved in a pressurized CO ₂ atmosphere. The individual granules 1 are fused together only by bonding the polymer coatings of the granules. The shape of the individual grains 1 is basically spherical. The implant shown 4 is made from biocompatible and biodegradable granules 1 made of different sizes in the range of 500 microns to 800 microns, resulting in an open, crosslinked structure with a good resistance to mechanical stress, such as pressure leads.

Granuläres Basismaterial:Granular base material:

Bevorzugte bioabbaubare oder bioresorbierbare Materialien schließen Biokeramika, wie Calciumphosphate und Calciumsulfate, Bioglas-Arten und Mischungen hiervon ein. Die Calcium-basierenden Keramika schließen Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM, Ca(H₂PO₄)₂.H₂O), wasserfreies Monocalciumphosphat (MCPA, Ca(H₂PO₄)₂), Tetracalciumphosphat (TetCP, Ca₄(PO₄)₂O), Calciumorthophosphat-Phosphat (OCP, Ca₈H₂(PO₄)₆.5H₂O), Calciumpyrophosphat (CaP, Ca₂P₂O₇), wasserfreies Dicalciumphosphat (DCP, CaHPO₄), Dicalciumphosphat-Dihydrat (DCPD, CaHPO₄.2H₂O), β-Tricalciumphosphat (β-TCP, Ca₃(PO₄)₂), α-Tricalciumphosphat (α-TCP, Ca₃(PO₄)₂) und Apatit, wie Hydroxyapatit (HA, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂) ein. Calciumphosphat-Keramika sind für ihre exzellente Biokompatibilität bekannt und werden deshalb in verschiedenen biomedizinischen Anwendungen eingesetzt, wobei HA und TCP unter ihnen die meistverwendeten Biokeramika in orthopädischen und maxillofazialen Anwendungen und für die Behandlung von Knochendefekten sind. Ihre enge ionische Ähnlichkeit mit den Mineralkomponenten von Knochen, ihre an die Bedürfnisse einer spezifischen Therapie anpassbare Resorptionskinetik und ihre bioaktiven Eigenschaften sind früher im Stand der Technik erwähnt worden. Während HA üblicherweise als nicht-bioabbaubar angesehen wird, ist ein gewisses Resorptionsverhalten in in-vivo-Untersuchungen berichtet worden (Oonishi et al. 1999). β-TCP wird im allgemeinen als bioabbaubar angesehen und zersetzt sich bekanntermaßen rascher als HA. Nach der Resorption von TCP in vivo ersetzt neues Knochengewebe berichtetermaßen die resorbierten Materialien.Preferred biodegradable or bioabsorbable materials include bioceramics such as calcium phosphates and calcium sulfates, Bioglas species, and mixtures thereof. The calcium-based ceramics include monocalcium phosphate monohydrate (MCPM, Ca (H ₂ PO ₄ ) ₂ .H ₂ O), anhydrous monocalcium phosphate (MCPA, Ca (H ₂ PO ₄ ) ₂ ), tetracalcium phosphate (TetCP, Ca ₄ (PO ₄ ) ₂ O), calcium orthophosphate phosphate (OCP, Ca ₈ H ₂ (PO ₄ ) ₆ .5H ₂ O), calcium pyrophosphate (CaP, Ca ₂ P ₂ O ₇ ), anhydrous dicalcium phosphate (DCP, CaHPO ₄ ), dicalcium phosphate dihydrate (DCPD, CaHPO ₄ .2H ₂ O), β-tricalcium phosphate (β-TCP, Ca ₃ (PO ₄ ) ₂ ), α-tricalcium phosphate (α-TCP, Ca ₃ (PO ₄ ) ₂ ) and apatite, such as hydroxyapatite ( HA, Ca ₁₀ (PO ₄ ) ₆ (OH) ₂ ). Calcium phosphate ceramics are known for their excellent biocompatibility and are therefore used in various biomedical applications, with HA and TCP among them the most widely used bioceramics in orthopedic and maxillofacial applications and for the treatment of bone defects. Their close ionic similarity to the mineral components of bone, their resorption kinetics adaptable to the needs of a specific therapy, and their bioactive properties have been previously mentioned in the prior art. While HA is usually considered non-biodegradable, some resorption behavior has been reported in in vivo studies (Oonishi et al., 1999). β-TCP is generally considered biodegradable and is known to degrade more rapidly than HA. After the resorption of TCP in vivo, new bone tissue reportedly replaces the resorbed materials.

Herstellung von β-TCP-Körnchenmanufacturing of β-TCP granules

Aus β-TCP-Pulver werden Körnchen zum Beispiel durch einen Sphäronisierungs-Weg hergestellt. 70 g β-TCP-Pulver (analysenrein > 96 %, Fluka, CH) wird mit 1 g Dextrin (Relatin Dextrin K51) in einem Mörser vermischt. 20 ml entionisiertes Wasser werden langsam zu der pulverförmigen Mischung unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt. Die resultierende Paste wird durch eine mehrlochige (Ø: 800 μm) Düse (Cyclo, Typ XYCG, Probst Technik, CH) extrudiert und während ca. 3 Minuten in einem Pelletrounder (Probst Technik, CH) sphäronisiert, um Körnchen mit einem mittleren Durchmesser von 350 μm bis 1000 μm zu erhalten. Die erhaltenen β-TCP-Körnchen mit einem Durchmesser von zwischen 500 und 1000 μm werden dann während 4 Stunden in einem Ofen (Nabertherm, CH) bei einer Temperatur von 1150°C calciniert und gesintert.Made of β-TCP powder become granules for example, by a spheronization route produced. 70 g of β-TCP powder (reagent grade> 96 %, Fluka, CH) is combined with 1 g dextrin (Relatin Dextrin K51) in one mortar mixed. 20 ml of deionized water slowly becomes the powdery mixture with continuous stirring added. The resulting paste is passed through a multi-hole (Ø: 800 μm) nozzle (cyclo, Type XYCG, Probst Engineering, CH) and extruded for about 3 minutes in one Pellet rounder (Probst technique, CH) spheronized to granules with to obtain a mean diameter of 350 microns to 1000 microns. The resulting β-TCP granules with a diameter of between 500 and 1000 microns are then during 4 Calcined in a furnace (Nabertherm, CH) at a temperature of 1150 ° C for hours and sintered.

Andere Verfahren, wie Hochschermischer und Wirbelbettgranulierung, können ebenfalls angewandt werden, um abgerundete Körnchen herzustellen.Other Procedures such as high shear mixers and fluidized bed granulation may also be used be applied to produce rounded grains.

Biokompatible und bioabbaubare Polymer-Beschichtungbiocompatible and biodegradable polymer coating

Mittlerweile ist eine große Anzahl von biokompatiblen und bioabbaubaren oder bioresorbierbaren Polymeren aus dem Stand der Technik bekannt, darunter Poly(α- hydroxyester), Poly(orthoester), Polyanhydride, Poly(phosphazene), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramide), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid, Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymere davon und Mischungen dieser Polymere. Lediglich auf beispielhaftem Wege wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Polylactid-co-glycolid (PLGA) veranschaulicht werden, welches für seine Biokompatibilität und Bioabbaubarkeit bekannt ist. Für diesen Zweck wird zuerst eine Lösung von PLGA mit einem Molverhältnis von Lactid zu Glycolid von 50/50 (PLGA 50:50, Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in Dichlormethan (CH₂Cl₂) hergestellt. Die Konzentration des Polymers betrug 0,1 g bis 0,2 g PLGA50:50 in 1 ml CH₂Cl₂. Die β-TCP-Körnchen werden in der PLGA50:50-Lösung eingetaucht. Während die resultierende Mischung konstant gerührt. wird, verdampft das Lösungsmittel, bis ein dünner Film aus Polymer auf der Oberfläche der β-TCP-Körnchen abgeschieden ist. Agglomerierte Körnchen können dann unter Verwendung eines Labor-Mixers getrennt und siebklassiert werden. Die Extraktion des Lösungsmittels wird schließlich 36 Stunden lang unter Vakuum (100 mbar) durchgeführt.Meanwhile, a large number of biocompatible and biodegradable or bioresorbable polymers are known in the art, including poly (α-hydroxyester), poly (orthoester), polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), poly (esteramides), poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, copolymers thereof, and mixtures of these polymers. By way of example only, the invention will be illustrated with reference to polylactide-co-glycolide (PLGA), which is known for its biocompatibility and biodegradability. For this purpose, a solution of PLGA with a molar ratio of lactide to glycolide of 50/50 (PLGA 50:50, Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in dichloromethane (CH ₂ Cl ₂ ) is first prepared. The concentration of the polymer was 0.1 g to 0.2 g of PLGA 50:50 in 1 ml of CH ₂ Cl ₂ . The β-TCP granules are immersed in the PLGA50: 50 solution. While the resulting mixture is stirred constantly. The solvent evaporates until a thin film of polymer is deposited on the surface of the β-TCP granules. Agglomerated granules may then be separated and sieved using a laboratory blender. The extraction of the solvent is finally carried out for 36 hours under vacuum (100 mbar).

Ein bei weitem wirtschaftlicheres Beschichtungsverfahren, welches zu einer sehr homogenen Beschichtung der β-TCP-Körnchen führt, ist das Sprühbeschichtungsverfahren in einer Wirbelbett-Vorrichtung (GPCG1, Glatt, D). Für diesen Zweck werden 310 g reine β-TCP-Körnchen (500–710 μm) auf eine perforierte Platte gebracht. Während Luft durch die Platte fließt, werden die Körnchen verwirbelt. Ein Zylinder, der in der Mitte über der perforierten Platte angeordnet sein kann, kanalisiert die verwirbelten Körnchen aufgrund eines Strömungsgradienten, welcher zwischen der Mitte der Platte und deren Peripherie existiert. In diesem Fall ist eine Sprühdüse unterhalb des Zylinders in dessen Mitte lokalisiert. Während die Körnchen verwirbelt werden und den Zylinder hinaufströmen, werden sie mit einer Lösung von 7,5% (w/w) PLGA50:50 (Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in CH₂Cl₂ beschichtet. Aufgrund der kontinuierlichen Zirkulation der verwirbelten Körnchen wird eine sehr homogene Beschichtung erhalten. Nach dem Versprühen von 570 g PLGA50:50-Lösung bei einer Sprühgeschwindigkeit von ca. 10 g/min wird das Beschichtungsverfahren beendigt. Mit diesen Beschichtungsparametern können Körnchen mit einer Überzugsschicht, welche etwa 6 % des Gesamtgewichtes der Körnchen entspricht, erhalten werden. Die beschichteten Körnchen werden dann aus der Wirbelbett-Vorrichtung herausgenommen und unter Vakuum (100 mbar) während mindestens 24 Stunden getrocknet.A far more economical coating process which results in a very homogeneous coating of β-TCP granules is the spray coating process in a fluidized bed apparatus (GPCG1, Glatt, D). For this purpose, 310 g of pure β-TCP granules (500-710 μm) are placed on a perforated plate. As air flows through the plate, the granules are swirled. A cylinder, which may be located in the center above the perforated plate, channels the fluidized granules due to a flow gradient existing between the center of the plate and its periphery. In this case, a spray nozzle is located below the cylinder in its center. As the granules are vortexed and flow up the cylinder, they are coated with a solution of 7.5% (w / w) PLGA 50:50 (Resomer RG503, Boehringer Ingelheim, D) in CH ₂ Cl ₂ . Due to the continuous circulation of the fluidized granules, a very homogeneous coating is obtained. After spraying 570 g of PLGA 50:50 solution at a spray rate of about 10 g / min, the coating process is completed. With these coating parameters, granules having a coating layer corresponding to about 6% of the total weight of the granules can be obtained. The coated granules are then removed from the fluid bed apparatus and dried under vacuum (100 mbar) for at least 24 hours.

Unter Verwendung derselben Wirbelbett-Vorrichtung ist es ebenfalls möglich, β-TCP-Körnchen mit PLGA85:15 (Resomer RG858, Boehringer Ingelheim, D) zu beschichten. In einem Experiment wurden 493 g β-TCP-Körnchen (500–710 μm) mit ca. 1300 g PLGA85:15 in CH₂Cl₂-Lösung beschichtet. Am Ende der Beschichtung konnten beschichtete Körnchen mit ca. 13 % w/w PLGA85:15 erhalten werden.Using the same fluidized bed apparatus, it is also possible to coat β-TCP granules with PLGA85: 15 (Resomer RG858, Boehringer Ingelheim, D). In one experiment, 493 g of β-TCP granules (500-710 μm) were coated with approximately 1300 g of PLGA85:15 in CH ₂ Cl ₂ solution. At the end of the coating, coated granules could be obtained at about 13% w / w PLGA85: 15.

Für den Fachmann auf dem Gebiet ist es offensichtlich, daß durch Wählen verschiedener Beschichtungslösungen und Variieren der Beschichtungszeit unterschiedliche Schichten von Überzügen mit unterschiedlichen Dicken auf die β-TCP-Körnchen aufgebracht werden können. Dies schließt die Beschichtung mit biologisch aktiven Substanzen als eine individuelle Beschichtung oder gemischt oder gelöst in der Polymerbeschichtung ein.It will be apparent to those skilled in the art that by choosing different coating solutions and varying the coating time, different layers of coatings of different thicknesses can be applied to the β-TCP granules. This includes the Coating with biologically active substances as an individual coating or mixed or dissolved in the polymer coating.

Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Implantatenmanufacturing of biocompatible and biodegradable implants

Biokompatible und bioabbaubare β-TCP-PLGA-Implantate werden aus β-TCP-Körnchen hergestellt, welche mit mindestens einer Schicht PLGA überzogen sind. Verschiedene Verfahren für die Herstellung von Implantaten können angewandt werden, um die Polymerbeschichteten Körnchen aneinander zu verschmelzen, darunter Wärmebehandlungen, Anwendung von Lösungsmitteln, Verwendung von unter Druck gesetztem CO₂, chemische Bindung, mechanische Fusion durch Anwenden von Druck und Mischungen dieser Verfahren.Biocompatible and biodegradable β-TCP-PLGA implants are made from β-TCP granules coated with at least one layer of PLGA. Various methods of making implants can be used to fuse the polymer coated granules together, including heat treatments, solvent application, use of pressurized CO ₂ , chemical bonding, mechanical fusion by applying pressure, and mixtures of these methods.

Durch ein Verschmelzungssverfahren, welches eine Wärmebehandlung bei mäßigen Temperaturen anwendet, kann das biokompatible und bioabbaubare Implantat wie folgend hergestellt werden:
700 mg PLGA50:50-beschichtete β-TCP-Körnchen werden in eine Polysiloxan-Form mit der gewünschten Gestalt gegossen und auf eine Temperatur von 75°C bis 90°C erwärmt. Die Körnchen werden in der Form schwach komprimiert und mindestens etwa 10 Sekunden lang bei 75°C bis 90°C gehalten. Typischerweise dauert die Verfahrenszeit 10 Sekunden bis 5 Minuten, vorzugsweise 1 Minute bis 2 Minuten an. Hiernach wird die Form, welche die verschmolzenen Körnchen enthält, auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Nach dem Abkühlen härtet die Polymerbeschichtung, und das Implantat wird stabil genug, um aus der Form entfernt und implantiert zu werden.By a fusion process which uses a heat treatment at moderate temperatures, the biocompatible and biodegradable implant can be made as follows:
700 mg of PLGA50: 50 coated β-TCP granules are poured into a polysiloxane mold of the desired shape and heated to a temperature of 75 ° C to 90 ° C. The granules are lightly compressed in the mold and held at 75 ° C to 90 ° C for at least about 10 seconds. Typically, the process time lasts 10 seconds to 5 minutes, preferably 1 minute to 2 minutes. After that, the mold containing the fused granules is cooled to ambient temperature. Upon cooling, the polymer coating hardens and the implant becomes strong enough to be removed from the mold and implanted.

Das Verschmelzen von beschichteten Körnchen durch Anwendung eines Verfahrens unter Verwendung von unter Druck gesetztem CO₂ kann wie folgt durchgeführt werden:
Nach Füllen einer Polysiloxan-Form mit einer gewünschten Gestalt mit 700 mg PLGA50:50-beschichteten β-TCP-Körnchen wird die Form in ein Hochdruckgefäß bei Raumtemperatur gebracht. Nach Verschließen des Gefäßes wird CO₂ in das Gefäß eingeführt, bis ein Druck von etwa 50 bar erreicht ist. Der Druck wird bei einer Steigung von etwa 2 bar pro Sekunde erhöht. Sobald der Maximumdruck erreicht ist, wird er mindestens etwa 3 Sekunden lang gehalten. Typischerweise wird der Druck 3 Sekunden bis 180 Sekunden, vorzugsweise weniger als 30 Sekunden gehalten. Dann wird der CO₂-Druck bei einer Rate von etwa 0,5 bar pro Sekunde verringert. Wenn sich der CO₂-Druck in dem Gefäß mit dem äußeren Atmosphärendruck abgleicht, wird das Gefäß geöffnet und die Form wird heraugenommen. Das aus den verschmolzenen beschichteten Körnchen hergestellte Implantat kann dann aus der Form herausgelöst werden. Das gesamte Verfahren wird vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen von 24°C bis 37°C durchgeführt. Ein derartiges Implantat besitzt eine Porosität von ca. 55 % und einen mittleren Porendurchmesser von ca. 280 μm.Melting of coated granules by using a pressurized CO _{2 process} can be carried out as follows:
After filling a polysiloxane mold having a desired shape with 700 mg of PLGA 50:50 coated β-TCP granules, the mold is placed in a high pressure vessel at room temperature. After closing the vessel CO _{2 is introduced} into the vessel until a pressure of about 50 bar is reached. The pressure is increased at a slope of about 2 bar per second. Once the maximum pressure is reached, it is held for at least about 3 seconds. Typically, the pressure is held for 3 seconds to 180 seconds, preferably less than 30 seconds. Then the CO ₂ pressure is reduced at a rate of about 0.5 bar per second. When the CO ₂ pressure in the vessel equalizes with the outside atmospheric pressure, the vessel is opened and the mold is taken out. The implant made from the fused coated granules can then be released from the mold. The entire process is preferably carried out at room temperature or at slightly elevated temperatures of 24 ° C to 37 ° C. Such an implant has a porosity of about 55% and an average pore diameter of about 280 microns.

Da die β-TCP-Körnchen homogen mit PLGA beschichtet sind, sind sie in der Lage, während der CO₂-Behandlung miteinander zu verschmelzen. Das CO₂ wirkt als ein Lösungsmittel für die Beschichtung. Dies führt zu einer Verringerung der Glasübergangstemperatur (T_g) des Polymers unter die Verarbeitungstemperatur. Durch die Kombination des Gasdrucks und der Verringerung der T_g sind die Körnchen in der Lage, lediglich durch Polymerbindung zu verschmelzen. Daher ist es offensichtlich, daß eine homogene Beschichtung des granulären Basismaterials eine essentielle Voraussetzung für die Verschmelzung der beschichteten Körnchen ist. Die Implantate umfassen Zwischenräume zwischen den verschmolzenen Körnchen. Die Größe der Zwischenräume ist abhängig von der Dicke der Beschichtung, von der Verdichtung des Implantats und von der Größe der beschichteten Körnchen. Daher verringert eine Anwendung von mäßigem zusätzlaichen Druck auf die Formhöhlung während des Verschmelzens der Körnchen den Zwischenraum und ermöglicht dessen Regulierung. Ein Implantat mit größeren Zwischenräumen kann erwünscht sein, um Raum für das Einwachsen von neu gebildetem Gewebe bereitzustellen.Because the β-TCP granules are homogeneously coated with PLGA, they are able to fuse together during CO ₂ treatment. The CO ₂ acts as a solvent for the coating. This leads to a reduction of the glass transition temperature (T _g ) of the polymer below the processing temperature. By combining the gas pressure and reducing the T _g , the granules are able to fuse merely by polymer bonding. Therefore, it is obvious that a homogeneous coating of the granular base material is an essential prerequisite for the fusion of the coated granules. The implants include spaces between the fused granules. The size of the gaps depends on the thickness of the coating, the densification of the implant and the size of the coated granules. Thus, application of moderate additional pressure to the mold cavity during the fusing of the granules reduces the gap and allows its regulation. An implant with larger gaps may be desired to provide space for ingrowth of newly formed tissue.

Herstellung von biokompatiblen und bioabbanbaren Implantaten, welche mit biologisch aktiven Substanzen beladen sind.manufacturing of biocompatible and biodegradable implants, which are biologically compatible loaded active substances.

Die Verarbeitung unter Verwendung von unter Druck stehendem CO₂ für die Verschmelzung der Körnchen wird bevorzugt, weil sie gestattet biokompatible und bioabbaubare Implantate herzustellen, welche beispielsweise PLGA-Mikrosphären einschließen, die mit biologisch aktiven Substanzen, wie insulinartigem Wachstumsfaktor-1 (IGF-1), beladen sind.Processing using pressurized CO ₂ for granule fusion is preferred because it allows for the production of biocompatible and biodegradable implants including, for example, PLGA microspheres coated with biologically active substances such as insulin-like growth factor-1 (IGF-1). , are loaded.

Die Herstellung von biokompatiblen und bioabbaubaren Implantaten, welche mit IGF-1 beladen sind, konnte wie folgt durchgeführt werden:
25 mg PLGA50:50-Mikrosphären (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D), beladen mit IGF-1, wurden in einer Polysiloxanform mit 950 mg beschichteten Körnchen unter Verwendung eines kleinen Spatels vermischt. Die für dieses Experiment verwendeten Körnchen waren mit PLGA50:50 (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D) beschichtet, um eine materialverträgliche Grenzfläche zwischen den Körnchen und den Mikrosphären zu erzielen. Für eine homogene Mikrosphärenverteilung über das Grundgerüst hinweg wurde die mit den Biomaterialien gefüllte Polysiloxan-Form mit einem Vortex-Gerät (Stufe 3, Vortex Genie 2, Bender & Hobein, CH) während 20 Sekunden vibriert. Um die Absonderung der Mikrosphären auf dem Boden der Form zu verhindern, wurde die Form auf den Kopf gestellt, und das Vibrieren wurde wiederholt. Die Verfestigung des Implantats wurde dann unter CO₂-Druckatmosphäre bei 30 bar während 60 Sekunden erzielt. Nach dem Verfestigungsschritt konnte das mit IGF-1 beladene, biokompatible und bioabbaubare Implantat aus der Form herausgelöst und analysiert werden.The production of biocompatible and biodegradable implants loaded with IGF-1 could be carried out as follows:
25 mg PLGA50: 50 microspheres (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D) loaded with IGF-1 were mixed in a polysiloxane form with 950 mg coated granules using a small spatula. The granules used for this experiment were coated with PLGA 50:50 (Resomer RG502H, Boehringer Ingelheim, D) to provide a material compatible interface between the granules and the microspheres. For homogenous microsphere distribution across the backbone, the polysiloxane mold filled with the biomaterials was vortexed (Level 3, Vortex Genie 2, Bender & Hobein, CH) vibrates for 20 seconds. In order to prevent the segregation of the microspheres on the bottom of the mold, the mold was turned upside down and the vibration was repeated. The solidification of the implant was then achieved under CO ₂ pressure atmosphere at 30 bar for 60 seconds. After the solidification step, the biocompatible and biodegradable implant loaded with IGF-1 could be released from the mold and analyzed.

Die Freisetzungskinetik von IGF-1 wurde für Mikrosphären untersucht, welche mit dieser biologisch aktiven Substanz beladen waren, sowie für Implantate, welche derartige beladene Mikrosphären enthielten und unter Anwendung der Druck-CO₂-Technik verfestigt wurden. Es zeigte sich, dass nach 1 Tag die aus den Mikrosphären abgegebene Menge an IGF-1 ca. 40% betrug, und die aus dem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat abgegebene Menge ca. 13% betrug. Am Tag 7 belief sich die aus den Mikrosphären abgegebene Menge an IGF-1 auf ca. 100% und die Menge aus dem Implantat betrug ca. 80%. Nach etwa 20 Tagen war der Gehalt an IGF-1 aus dem biokompatiblen und bioabbaubaren Implantat vollständig freigesetzt. Dies verdeutlicht, dass solche Implantate als ein Arzneimittel-Zuführungssystem für die Behandlung von Knochendefekten eingesetzt werden könnten.The release kinetics of IGF-1 were examined for microspheres loaded with this biologically active substance as well as for implants containing such loaded microspheres and solidified using the pressure CO ₂ technique. It was found that after 1 day, the amount of IGF-1 released from the microspheres was about 40%, and the amount released from the biocompatible and biodegradable implant was about 13%. At day 7, the amount of IGF-1 released from the microspheres was about 100% and the amount from the implant was about 80%. After about 20 days, the content of IGF-1 from the biocompatible and biodegradable implant was completely released. This illustrates that such implants could be used as a drug delivery system for the treatment of bone defects.

Gemäß der Erfindung wird ein biokompatibles und bioabbaubares Implantat für eine Höhle in einem Knochen eines lebenden Organismus beschrieben, welches hergestellt ist aus biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen, die aus der Gruppe gewählt werden, bestehend aus Biopolymeren, Bioglasarten, Biokeramika, vorzugsweise Calciumsulfat, Calciumphosphat, wie beispielsweise Monocalciumphosphat-Monohydrat, wasserfreiem Monocalciumphosphat, Dicalciumphosphat-Dihydrat, wasserfreiem Dicalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Calciumorthophosphat-Phosphat, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Apatit, wie Hydroxyapatit, oder einer Mischung davon. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Körnchen sind mit einer Beschichtung versehen, welche mindestens eine Schicht aus einem biokompatiblen und bioabbaubaren Polymer umfasst, das aus der Gruppe gewählt ist, bestehend aus Poly(α-hydroxyestern), Poly(orthoestern), Polyanhydriden, Poly(phosphazenen), Poly(propylenfumarat), Poly(esteramiden), Poly(ethylenfumarat), Polylactid, Polyglycolid; Polycaprolacton, Poly(glycolid-co-trimethylencarbonat), Polydioxanon, Copolymeren davon und Mischungen dieser Polymere. Die biokompatiblen und bioabbaubaren Implantate werden erhalten, indem die Polymer beschichteten Körnchen durch Polymer-Bindung der Polymerbeschichtungen von benachbarten Körnchen miteinander verschmolzen werden.According to the invention becomes a biocompatible and biodegradable implant for a cave in one Bones of a living organism described which produced is made of biocompatible and biodegradable granules that are from the group chosen be composed of biopolymers, Bioglasarten, bioceramics, preferably Calcium sulfate, calcium phosphate such as monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous Dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium orthophosphate phosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof. The biocompatible and biodegradable granules are provided with a coating which at least one layer from a biocompatible and biodegradable polymer, the chosen from the group, consisting of poly (α-hydroxy esters), Poly (orthoesters), polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), Poly (esteramides), poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide; Polycaprolactone, poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, Copolymers thereof and mixtures of these polymers. The biocompatible and biodegradable implants are obtained by coating the polymer granule by polymer bonding of the polymer coatings of adjacent ones granule be merged with each other.

Claims

Biocompatible and biodegradable implant for filling a wound cavity in a living organism, such as an extraction wound or any bone defect, obtainable by merging together of polymer-coated biocompatible and biodegradable granules via polymer bond, taking the granules made from biocompatible and biodegradable materials, which are chosen are selected from the group consisting of biopolymers, bioglass species, Bioceramics, preferably calcium sulfate, calcium phosphate, such as Monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, Dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, Calcium orthophosphate phosphate, calcium pyrophosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof, and wherein the granules an equivalent diameter from 350 μm to 2000 μm, preferably 500 μm up to 1000 μm possess and preferably a regular shape, such as a spherical one Figure; the majority of the granules having at least one biocompatible and biodegradable layer of a polymer coated is, selected the group consisting of poly (α-hydroxy esters), Poly (orthoesters), polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), Poly (esteramides), poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, Poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), Polydioxanone, copolymers thereof and mixtures of these polymers, and said polymer layer has a thickness of 2 μm to 300 μm, preferably 5 μm to 20 μm, corresponding to a weight fraction of 4% to 15% by weight of the implant.

Biocompatible and biodegradable implant available by claim 1, wherein the polymer bond is carried out in such a way that after coalescing the granules, an open networked porosity with macropores of an average diameter of 100 .mu.m to 500 .mu.m, preferably 200 .mu.m to 300 .mu.m achieved becomes.

Biocompatible and biodegradable implant available by claim 1 or 2, wherein the biocompatible and biodegradable granule from massive granules, porous grains hollow granules, hollow granule with at least one opening in the grain wall, which encloses the inner cavity, wherein the opening in the wall larger than micropores is, and where the opening preferably of macroscopic size, and mixtures thereof chosen become.

Biocompatible and biodegradable implant obtainable by one of the preceding claims using biocompatible and biodegradable granules which are porous, preferably comprising micropores having an average diameter of more than 0 to 10 μm, preferably 0.1 to 6 μm, and / or comprising macropores having an average diameter of more than 10 μm to 500 μm, preferably 100 μm to 300 μm.

Biocompatible and biodegradable implant available by any one of the preceding claims, further comprising at least a biologically active substance which enters the granules and / or the biocompatible and biodegradable coating is integrated and / or even one Coating layer forms.

Biocompatible and biodegradable implant available by any one of the preceding claims, wherein mixtures of uncoated and polymer-coated granules be merged with each other.

Biocompatible and biodegradable implant available by any of the preceding claims, wherein the biodegradable and biocompatible implant made from two or more types of granules is different, with the different types of granules biocompatible materials and / or polymer coatings include, which are different from each other, and / or different equivalent diameter own and / or massive granules, porous grains hollow granules, hollow granules with at least one opening in the grain wall and mixtures thereof, and wherein the implant in is formed as required.

Biocompatible and biodegradable implant available by any of the preceding claims, wherein the granules with microspheres which are made of a biodegradable and biocompatible Material manufactured and with at least one biologically active Substance are loaded.

Biocompatible and biodegradable implants available by any one of the preceding claims, wherein the biocompatible and biodegradable granules, preferably in a fluidized bed apparatus, with the desired biocompatible and biodegradable polymer are spray-coated, wherein the polymer coating a homogeneous thickness of 2 microns to 300 microns, preferably 5 μm to 20 μm, corresponding to a weight fraction of 4% to 15% by weight of the implant.

A biocompatible and biodegradable implant obtainable by any of the preceding claims, wherein the granules are in a mold in a pressurized CO ₂ atmosphere under a pressure of 20 bar to 200 bar, preferably about 50 bar, for a period of at least about 3 seconds, typically 3 seconds to 180 seconds, fused together.

Biocompatible and biodegradable implant available by any of the claims 1 to 9, with the granules be merged with each other by being within a mold a heat treatment at elevated Temperatures of 70 ° C to 220 ° C, preferably 75 ° C to 90 ° C for at least about 10 seconds, typically 10 seconds to 5 minutes become.

A method of making a biocompatible and biodegradable implant for filling a wound cavity in a living organism, such as an extraction wound or any bone defect, by coalescing polymer coated biocompatible and biodegradable granules through polymer bonding, the granules consisting of biocompatible and biodegradable materials selected from the group consisting of biopolymers, bioglass species, bioceramics, preferably calcium sulfate, calcium phosphate such as monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, calcium orthophosphate phosphate, calcium pyrophosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof, and wherein the granules are solid granules, porous granules, hollow granules, hollow granules having at least one orifice in de grain wall, and mixtures thereof are selected and have an equivalent diameter of 350 microns to 2000 microns, preferably 500 microns to 1000 microns, and preferably have a regular shape, such as a spherical shape; wherein the granules are coated with at least one biocompatible and biodegradable layer of a polymer selected from the group consisting of poly (α-hydroxy esters), poly (orthoesters), polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), poly (esteramides) , Poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, copolymers thereof, and mixtures of these polymers, and the polymer layer has a thickness of 2 μm to 300 μm, preferably 5 μm to 20 μm, corresponding to a weight fraction of 4% to 15% of the weight of the implant, and wherein the granules are preferably sterilized and fused together within a mold by pressurizing the granules for a period of at least about 3 seconds, typically 15 seconds to 180 seconds set CO ₂ atmosphere are subjected, wherein the CO ₂ atmosphere, a pressure of 20 bar to 200 bar, preferably about 50 bar, at a temperature of 20 ° C-37 ° C has.

Process for making a biocompatible and biodegradable implant for filling a wound cavity in a living organism, such as an extraction wound or any bone defect, by choosing granules of biocompatible and biodegradable materials of polymer-coated and uncoated massive granules, porous grains hollow granules, hollow granules with at least one opening in the grain wall, and mixtures thereof, which preferably sterilizes are, and fusing these together within a mold, by the granules while a period of at least about 10 seconds, typically 10 seconds to 5 minutes, a heat treatment at elevated temperatures from 70 ° C up to 220 ° C, preferably 80 ° C up to 85 ° C, be subjected, with the granules consist of biocompatible and biodegradable materials, which chosen are selected from the group consisting of biopolymers, bioglass types, bioceramics, preferably calcium sulfate, calcium phosphate, such as Monocalcium phosphate monohydrate, anhydrous monocalcium phosphate, Dicalcium phosphate dihydrate, anhydrous dicalcium phosphate, tetracalcium phosphate, Calcium orthophosphate phosphate, calcium pyrophosphate, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, Apatite, such as hydroxyapatite, or a mixture thereof, and the granules of equivalent diameter from 350 μm to 2000 μm, preferably 500 μm up to 1000 μm, possess and preferably a regular shape, such as a spherical one Figure; taking the granules with a biocompatible and biodegradable layer of a polymer are coated, chosen from the group consisting of poly (α-hydroxy esters), poly (ortho esters), Polyanhydrides, poly (phosphazenes), poly (propylene fumarate), poly (esteramides), Poly (ethylene fumarate), polylactide, polyglycolide, polycaprolactone, Poly (glycolide-co-trimethylene carbonate), polydioxanone, copolymers and mixtures of these polymers, and the polymer layer a Thickness of 2 μm up to 300 μm, preferably 5 μm to 20 μm, corresponding to a weight proportion of 4% to 15% of the weight of the Implant.