DE602004012764T2 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF GLYCERALDEHYDE ACETONIDE - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Glyceraldehydacetonid durch Oxidation des entsprechenden 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol's mit einem Oxidationsmittel.The The invention relates to a process for the preparation of glyceraldehyde acetonide by oxidation of the corresponding 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol with an oxidizing agent.
Ein derartiges Verfahren ist aus Ermolenko et al., 2001, Synlett, 1565–1566, „An expedient one-step preparation of (S)-2,3-O-isopropylideneglyceraldehyde", bekannt. Gemäß Ermolenko et al. kann (S)-Glyceraldehydacetonid durch Oxidation von (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol mit Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder Pyridiniumdichromat (PDC) in Dichlormethan hergestellt werden. Ein Hauptnachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß aufgrund starker Nebenproduktbildung sehr geringe Ausbeuten (30%) erhalten werden.One such method is known from Ermolenko et al., 2001, Synlett, 1565-1566, "An expedient one-step preparation of (S) -2,3-O-isopropylideneglyceraldehyde ", according to Ermolenko et al. can (S) -glyceraldehyde acetonide by oxidation of (R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol with pyridinium chlorochromate (PCC) or pyridinium dichromate (PDC) be prepared in dichloromethane. A major disadvantage of this procedure is that because of strong by-product formation very low yields (30%) become.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Glyceraldehydacetonid durch Oxidation von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, bei dem höhere Ausbeuten an Glyceraldehydacetonid erhalten werden.task The present invention therefore provides a method for the preparation of glyceraldehyde acetonide by oxidation of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, at the higher Yields of glyceraldehyde acetonide are obtained.
Diese
Aufgabe wird überraschenderweise
dadurch gelöst,
daß man
2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol mit einer organischen N-Chlorverbindung
in Gegenwart einer inerten Base und von TEMPO oder einem TEMPO-Derivat
der Formel 1 
Mit diesem Verfahren wird eine höhere Ausbeute erzielt, und es werden wesentlich weniger Nebenprodukte gebildet. Außerdem erfordert das erfindungsgemäße Verfahren nicht die umweltbelastenden Oxidationsmittel PCC oder PDC.With This procedure will be a higher Yields are achieved, and there are significantly fewer by-products educated. Furthermore requires the inventive method not the polluting oxidants PCC or PDC.
Daß primäre und sekundäre Alkohole
mit einer organischen N-Chlorverbindung in Gegenwart von TEMPO oder
einem TEMPO-Derivat von einer Base zu den entsprechenden Aldehyden
oxidiert werden können,
ist aus der
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart von TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy-Radikal) durchgeführt.Preferably becomes the method according to the invention in the presence of TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy radical).
Bei einer Ausführungsform der Erfindung stellt man durch Oxidation des entsprechenden enantiomerenangereicherten 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanols enantiomerenangereichertes Glyceraldehydacetonid her. Bei dem enantiomerenangereicherten Glyceraldehydacetonid kann es sich entweder um (S)-Glyceraldehydacetonid oder um (R)-Glyceraldehydacetonid handeln. Vorzugsweise hat das Glyceraldehydacetonid einen Enantiomerenüberschuß (ee) > 80%, weiter bevorzugt > 90%, insbesondere 95%, speziell > 98%, ganz speziell > 99%. Vorzugsweise hat 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol einen Enantiomerenüberschuß (ee) > 80%, weiter bevorzugt > 90%, insbesondere > 95%, speziell > 98%, ganz speziell > 99%. Überraschenderweise ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren der ee des Ausgangsprodukts, des entsprechenden 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanols, fast gleich dem ee des hergestellten Glyceraldehydacetonids. Daraus geht hervor, daß während des erfindungsgemäßen Verfahrens kaum Racemisierung auftritt.at an embodiment The invention is achieved by oxidation of the corresponding enantiomerically enriched 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol enantiomerically enriched Glyceraldehyde acetonide forth. For the enantiomerically enriched glyceraldehyde acetonide it can either be (S) -glyceraldehyde acetonide or (R) -glyceraldehyde acetonide. Preferably that has Glyceraldehyde acetonide an enantiomeric excess (ee)> 80%, more preferably> 90%, in particular 95%, especially> 98%, especially> 99%. Preferably, 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol has an enantiomeric excess (ee)> 80%, more preferably> 90%, in particular> 95%, especially> 98%, especially> 99%. Surprisingly is in the inventive method the ee of the starting product, the corresponding 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, almost equal to the ee of the produced glyceraldehyde acetonide. from that it appears that during the inventive method hardly any racemization occurs.
Im Rahmen der Erfindung ist unter einer inerten Base eine Base zu verstehen, die nicht mit der organischen N-Chlorverbindung oder einem ihrer Abbauprodukte, TEMPO oder einem TEMPO-Derivat der Formel 1, worin R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder Glyceraldehydacetonid oder 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol reagiert (abgesehen von üblichen Säure-Base-Reaktionen). Die inerte Base wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Neutralisation des bei der Reaktion gebildeten HCl verwendet. Vorzugsweise wird eine Base verwendet, die eine konjugierte Säure mit einem pKa > 2 aufweist. Beispiele für inerte Basen sind Natriumacetat und Natriumhydrogencarbonat.In the context of the invention, an inert base is to be understood as meaning a base which does not react with the organic N-chloro compound or one of its degradation products, TEMPO or a TEMPO derivative of the formula 1, in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the abovementioned meaning, or reacts glyceraldehyde acetonide or 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol (apart from customary acid-base reactions). The inert base is used in the process according to the invention for neutralizing the HCl formed in the reaction. Preferably, a base is used which has a conjugated acid with a pK a > 2. Examples of inert bases are sodium acetate and sodium bicarbonate.
Vorzugsweise verwendet man eine Basenmenge, die mindestens 0,8 Moläquivalente, bezogen auf die theoretisch maximale molare Menge an HCl, die bei der Reaktion gebildet werden kann, weiter bevorzugt mindestens 0,9 Moläquivalente und ganz besonders bevorzugt mindestens 1 Moläquivalent beträgt.Preferably using a quantity of base which is at least 0.8 molar equivalents, based on the theoretical maximum molar amount of HCl, at the reaction can be formed, more preferably at least 0.9 molar equivalents and most preferably at least 1 molar equivalent.
Die Temperatur des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im Prinzip nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man eine Temperatur > –20°C, weiter bevorzugt > 0°C und noch weiter bevorzugt > 15°C. Die Temperatur ist vorzugsweise < 100°C, weiter bevorzugt < 80°C. In der Praxis verwendet man vorzugsweise eine Temperatur zwischen –20 und 100°C, weiter bevorzugt zwischen 15 und 80°C.The Temperature of the method according to the invention is not critical in principle. Preference is given to using a temperature> -20 ° C., more preferably> 0 ° C. and even more preferably> 15 ° C. The temperature is preferably <100 ° C, further preferably <80 ° C. In the Practice is preferably used a temperature between -20 and 100 ° C, continue preferably between 15 and 80 ° C.
Die Reihenfolge der Zugabe der organischen N-Chlorverbindung und von TEMPO oder einem TEMPO-Derivat der Formel 1, worin R1–R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, ist im Prinzip nicht kritisch. Vorzugsweise gibt man TEMPO oder ein TEMPO-Derivat der Formel 1, worin R1–R6 die oben angebene Bedeutung besitzen, zu einer Mischung aus 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, der organischen N-Chlorverbindung und der inerten Base in einem Lösungsmittel.The order of addition of the organic N-chloro compound and TEMPO or a TEMPO derivative of formula 1, wherein R 1 -R 6 have the meaning given above, is in principle not critical. Preferably, TEMPO or a TEMPO derivative of the formula 1 in which R 1 -R 6 have the abovementioned meaning, is added to a mixture of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, the organic N-chloro compound and the inert base in a solvent.
Als organische N-Chlorverbindungen eignen sich u. a. N-Chlor-4-toluolsulfonamid-Natriumsalz, N-Chlorbenzol sulfonamid-Natriumsalz, Trichlorisocyanursäure und Dichlordimethylhydantoin. Vorzugsweise handelt es sich bei der organischen N-Chlorverbindung um Trichlorisocyanursäure oder Dichlordimethylhydantoin.When Organic N-chloro compounds are u. a. N-chloro-4-toluenesulfonamide sodium salt, N-chlorobenzene sulfonamide sodium salt, trichloroisocyanuric and dichlorodimethylhydantoin. Preferably, the organic N-chloro compound trichloroisocyanuric or Dichlorodimethylhydantoin.
Die Menge an organischer N-Chlorverbindung ist im Prinzip nicht kritisch. Vorzugsweise verwendet man eine solche Menge an organischer N-Chlorverbindung, daß mindestens 0,5 Moläquivalente aktives Chlor, bezogen auf die Menge an 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, weiter bevorzugt mindestens 1 Moläquivalent aktives Chlor und ganz besonders bevorzugt mindestens 1,1 Moläquivalente aktives Chlor vorliegen. Die Maximalmenge an organischer N-Chlorverbindung ist im Prinzip nicht kritisch. Aus ökonomischen Gründen beträgt die Menge an aktivem Chlor vorzugsweise weniger als 5 Moläquivalente, bezogen auf die Menge an 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol.The Amount of organic N-chloro compound is not critical in principle. Preferably, such an amount of organic N-chloro compound is used that at least 0.5 molar equivalents active chlorine, based on the amount of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, more preferably at least 1 molar equivalent of active chlorine and most preferably at least 1.1 molar equivalents of active chlorine are present. The maximum amount of organic N-chlorine compound is in principle not critical. For economic reasons establish is the amount of active chlorine is preferably less than 5 molar equivalents, based on the amount of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Menge an TEMPO oder TEMPO-Derivat der Formel 1, worin R1–R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, ist im Prinzip nicht kritisch. Aus ökonomischen Gründen verwendet man jedoch vorzugsweise < 20 Mol-%, weiter bevorzugt < 5 Mol-%, insbesondere < 1 Mol-% TEMPO oder TEMPO-Derivat (bezogen auf die Menge an 2,2-Dimethyl-1,3-dixolan-4-methanol). Vorzugsweise beträgt die Menge an TEMPO oder TEMPO-Derivat (bezogen auf die Menge an 2,2-Dimetyl-1,3-dioxolan-4-methanol) > 0,01 Mol-%, weiter bevorzugt > 0,02 Mol-%, noch weiter bevorzugt > 0,05 Mol-% und ganz besonders bevorzugt > 0,1 Mol-%. In der Praxis verwendet man vorzugsweise eine Menge an TEMPO oder TEMPO-Derivat zwischen 0,1 und 1 Mol-%, bezogen auf die Menge an 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol.The amount of TEMPO or TEMPO derivative of the formula 1 used in the process according to the invention, in which R 1 -R 6 have the abovementioned meaning, is in principle not critical. However, for economic reasons, it is preferable to use <20 mol%, more preferably <5 mol%, especially <1 mole% TEMPO or TEMPO derivative (based on the amount of 2,2-dimethyl-1,3-dixolane-4-methanol). Preferably, the amount of TEMPO or TEMPO derivative (based on the amount of 2,2-dimeth-1,3-dioxolane-4-methanol) is> 0.01 mol%, more preferably> 0.02 mol%, even more preferably> 0.05 mol% and very particularly preferably> 0.1 mol%. In practice, it is preferred to use an amount of TEMPO or TEMPO derivative between 0.1 and 1 mol%, based on the amount of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.Preferably becomes the method according to the invention in the presence of a solvent carried out.
Als Lösungsmittel eignen sich u. a. Ketone, beispielsweise Aceton, 2-Butanon, Methylisobutylketon; Ester, beispielsweise Essigsäureethylester oder Essigsäuremethylester; halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan; Ether, beispielsweise Methyl-t-butylether oder Diethylether; aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Toluol; Nitrile, beispielsweise Acetonitril; Amide, beispielsweise N,N-Dimethylformamid; Lactame, beispielsweise N-Methylpyrrolidinon; Sulfoxide, beispielsweise Dimethylsulfoxid. Die Bevorzugung eines Lösungsmittels hängt u. a. von der Löslichkeit der gewählten Base ab und kann vom Fachmann leicht bestimmt werden.When solvent are suitable u. a. Ketones, for example acetone, 2-butanone, methyl isobutyl ketone; esters, for example, ethyl acetate or methyl acetate; halogenated hydrocarbons, for example dichloromethane; ethers, for example, methyl t-butyl ether or diethyl ether; aromatic Solvent, for example, toluene; Nitriles, for example acetonitrile; amides, for example, N, N-dimethylformamide; Lactams, for example N-methylpyrrolidinone; Sulfoxides, for example dimethyl sulfoxide. The preference of one solvent depends u. a. from solubility the chosen one Base and can be easily determined by the skilled person.
Glyceraldehydacetonid,
insbesondere (S)-Glyceraldehydacetonid, ist ein wertvolles Zwischenprodukt bei
der Synthese von beispielsweise Arzneistoffen, insbesondere antiviralen
Arzneistoffen, Agrochemikalien und dergleichen. In der
[(1S,2R)-2-Hydroxy-3-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)amino]-1-(phenylmethyl)propyl]carbamidsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
(HIV-Proteaseinhibitor 1);
[(1S,2R)-3-[[(4-Aminophenyl)sulfonyl](2-methylpropyl)-amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbamidsäure(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester
(HIV-Proteaseinhibitor
2);
[(1S,2R)-3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylsulfonyl)(2-methylpropyl)amino]-2-hydroxy-1-(phenylmethyl)propyl]carbamidsäure-(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-ylester (HIV-Proteaseinhibitor
3) oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalz davon.Glyceraldehyde acetonide, especially (S) -glyceraldehyde acetonide, is a valuable intermediate in the synthesis of, for example, drugs, especially antiviral drugs, agrochemicals, and the like. In the
[(1S, 2R) -2-hydroxy-3 - [[(4-methoxyphenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino] -1- (phenylmethyl) propyl] carbamic acid (3R, 3aS, 6aR) hexahydrofuro [2 , 3-b] furan-3-yl ester (HIV protease inhibitor 1);
[(1S, 2R) -3 - [[(4-aminophenyl) sulfonyl] (2-methylpropyl) amino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl] carbamic acid (3R, 3aS, 6aR) hexahydrofuro [2 , 3-b] furan-3-yl ester (HIV protease inhibitor 2);
[- [(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (2-methylpropyl) amino] -2-hydroxy-1- (phenylmethyl) propyl (1S, 2R) -3] carbamic acid (3R, 3aS, 6aR) - hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl ester (HIV protease inhibitor 3) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof.
Gemäß der
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, jedoch ohne es darauf zu beschränken.The inventive method will now be explained by the following examples, but without it to restrict.
Beispiel 1. Screening von Oxidationsmitteln Substanzen und MethodenExample 1. Screening of oxidizing agents Substances and methods
(R,S)-Solketal(=R,S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, 97 gew.-%ig) wird wie von Acros erhalten verwendet. 4-Methylmorpholin-N-oxid (Monohydrat), Pyridin-N-oxid (wie in den Versuchen E–H angewandt), RuCl3, ZrOCl2, TEMPO (= 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy-Radikal), TCCA(= Trichlorisocyanursäure, 1 mol entspricht 3 mol aktivem Chlor) und NaOcl (wäßrige Lösung mit 12 Gew.-% aktivem Chlor) werden wie von Aldrich erhalten verwendet. Acetonitril von p. a.-Qualität (Merck) wird ohne weitere Reinigung verwendet. H2O2 (50 gew.-%ige wäßrige Lösung) wird wie von Degussa erhalten verwendet. Pyridin-N-oxid (wie in den Versuchen I–L verwendet) wird in situ hergestellt, indem man eine Lösung von Pyridin (p. a.-Qualität, Merck) in CHCl3 (p. a.-Qualität, Merck) bei 0°C mit H2O2 (10 Moläquivalente, bezogen auf Pyridin, 50 gew.-%ige wäßrige Lösung, Degussa) behandelt, die Reaktionsmischung über Nacht rührt, die organische Phase abgetrennt und einmal mit Wasser wäscht und das Lösungsmittel abdampft, was einen Rückstand ergibt, der ohne weitere Reinigung bei der Oxidationsreaktion verwendet wird.(R, S) -Solketal (= R, S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, 97% by weight) is used as obtained from Acros. 4-methylmorpholine-N-oxide (monohydrate), pyridine-N-oxide (as used in experiments E-H), RuCl 3 , ZrOCl 2 , TEMPO (= 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy radical), TCCA (= Trichloroisocyanuric acid, 1 mole corresponds to 3 moles of active chlorine) and NaOcl (12 weight percent active chlorine aqueous solution) are used as obtained from Aldrich. Pa-quality acetonitrile (Merck) is used without further purification. H 2 O 2 (50 wt.% Aqueous solution) is used as obtained from Degussa. Pyridine N-oxide (as used in Experiments I-L) is prepared in situ by adding a solution of pyridine (Pa grade, Merck) in CHCl 3 (Pa grade, Merck) at 0 ° C with H 2 O 2 (10 molar equivalents, based on pyridine, 50 wt .-% aqueous solution, Degussa), the reaction mixture is stirred overnight, the organic phase separated and washed once with water and the solvent evaporated, giving a residue which without further purification is used in the oxidation reaction.
Für die GC-Analyse wurde ein Gerät der Bauart Agilent 6890 GC in Kombination mit einer DB-5-Säule mit einer Länge von 10 m, einen Innendurchmesser von 0,10 mm und einer Filmdicke von 0,10 μm und einem Split-Flow-Einlaßsystem (Helium als Trägergas, Säulendurchfluß 0,5 ml/min und Split 100:1) verwendet. Das Injektionsvolumen betrug 1,0 μl. Zur Detektion diente ein FID bei 300°C. Die Injektionstemperatur betrug 250°C, und das Säulentemperaturprogramm bestand aus 0,5 min bei 100°C gefolgt von einer Erhöhung auf 280°C mit 40°C/min.For GC analysis became a device Agilent 6890 GC in combination with a DB-5 column with a length of 10 m, an inner diameter of 0.10 mm and a film thickness of 0.10 μm and a split-flow intake system (Helium as carrier gas, Column flow 0.5 ml / min and split 100: 1). The injection volume was 1.0 μl. For detection served a FID at 300 ° C. The injection temperature was 250 ° C and the column temperature program was from 0.5 min at 100 ° C followed by an increase to 280 ° C at 40 ° C / min.
Allgemeine VerfahrensweiseGeneral procedure
0,50 g (3,79 mmol) (R,S)-Solketal werden in 5 ml Acetonitril gelöst und dann mit 0,38 mmol (= 0,1 Moläquivalent, bezogen auf (R,S)-Solketal) des Katalysators (wie in Tabelle A gezeigt) versetzt. Diese Lösung wurde (bei Raumtemperatur und über einen Zeitraum von 30 min) mit einer Lösung des Oxidationsmittels (1 oder 2 Moläquivalente, bezogen auf (R,S)-Solketal, wie in Tabelle A gezeigt) versetzt. Im Fall von 4-Methylmorpholin-N-oxid, Pyridin-N-oxid und TCCA wird das Oxidationsmittel in Form einer Lösung in 2 ml Acetonitril zugegeben, im Fall von Pyr-NO, NaOCl und H2O2 wird das Oxidationsmittel in Form einer wäßrigen Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt und der (R,S)-Solketal-Umsatz zu (R,S)-Solketalaldehyd mittels GC überwacht. Der gemessene Höchstumsatz ist in Tabelle A angegeben.0.50 g (3.79 mmol) of (R, S) -Solketal are dissolved in 5 ml of acetonitrile and then with 0.38 mmol (= 0.1 mol equivalent, based on (R, S) -Solketal) of the catalyst ( as shown in Table A). This solution was added (at room temperature and over a period of 30 minutes) with a solution of the oxidizing agent (1 or 2 molar equivalents based on (R, S) -solecyl, as shown in Table A). In the case of 4-methylmorpholine-N-oxide, pyridine-N-oxide and TCCA, the oxidizing agent is added in the form of a solution in 2 ml of acetonitrile, in the case of Pyr-NO, NaOCl and H 2 O 2 , the oxidizing agent is in the form of a aqueous solution was added. The reaction mixture is stirred at room temperature and the (R, S) -solketal conversion to (R, S) -Solketalaldehyd monitored by GC. The measured maximum rate is given in Table A.
ErgebnisseResults
Tabelle
A. Der Umsatz ist definiert als Flächen-% (R,S)-Solketalaldehyd
dividiert durch [Flächen-% (R,S)-Solketal + Flächen-% (R,S)-Solketalaldehyd]
aus dem GC-Chromatogramm.
- * bezogen auf (R,S)-Solketal
- ** in situ hergestellt (siehe Substanzen und Methoden)
- * based on (R, S) -Solketal
- ** produced in situ (see substances and methods)
Schlußfolgernd ist festzustellen, daß das obige Screening von Oxidationsmitteln zeigt, daß die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Beispiel U) verwendete Kombination von TCCA (einer organischen N-Chlorverbindung) mit TEMPO (oder einem TEMPO-Derivat) die einzige Kombination von Oxidationsmittel mit Katalysator ist, die zu einem annehmbaren Umsatz von 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol zu Glyceraldehydacetonid führt.In conclusion It should be noted that the The above screening of oxidizing agents shows that in the process according to the invention (Example U) used combination of TCCA (an organic N-chloro compound) with TEMPO (or a TEMPO derivative) the only combination of Oxidizing agent with catalyst is responsible for an acceptable turnover of 2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol to glyceraldehyde acetonide leads.
Beispiel 2. Einfluß von Parametern Substanzen und MethodenExample 2. Influence of parameters substances and methods
(R)-Solketal (= (R)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, 97 gew.-%ig, e. e. 99,6%), (R,S)-Solketal (= (R,S)-2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, 97 gew.-%ig), TCCA (= Trichlorisocyanursäure, 99 gew.-%ig, 1 mol entspricht 3 mol aktivem Chlor), DCDMH (= Dichlordimethylhydantoin, 1 mol entspricht 1,33 mol aktivem Chlor), TEMPO (= 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyloxy-Radikal, 98 gew.-%ig), NaOAc (= Natriumacetat, 99 gew.-%ig), NaHCO3 (= Natriumhydrogencarbonat, 99 gew.-%ig), K2CO3 (= Kaliumcarbonat, 99 gew.-%ig) und TEPA (= Phosphonoessigsäuretriethylester, 97 gew.-%ig) werden wie von Acros erhalten verwendet, sowie die Lösungsmittel Aceton, 2-Butanon, Essigsäureethylester, Acetonitril und Dichlormethan (alle von p. a.-Qualität).(R) -Solketal (= (R) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, 97% by weight, ee 99.6%), (R, S) -Solketal (= (R, S) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol, 97% strength by weight), TCCA (= trichloroisocyanuric acid, 99% strength by weight, 1 mole corresponds to 3 moles of active chlorine) , DCDMH (= dichlorodimethylhydantoin, 1 mol corresponds to 1.33 moles of active chlorine), TEMPO (= 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyloxy radical, 98% by weight), NaOAc (= sodium acetate, 99% by weight). ig), NaHCO 3 (= sodium bicarbonate, 99% strength by weight), K 2 CO 3 (= potassium carbonate, 99% strength by weight) and TEPA (= phosphonoacetic acid triethyl ester, 97% strength by weight) are obtained as from Acros used, as well as the solvents acetone, 2-butanone, ethyl acetate, acetonitrile and dichloromethane (all of pa quality).
Für die GC-Analyse wurde ein Gerät der Bauart Agilent 6890 GC (EPC) und ein Agilent 7683 Automatic Liquid Sampler in Kombination mit einer Betadex-Säule (Teil Nummer 24305, Supelco) mit einer Länge von 60 m, einem Innendurchmesser von 0,25 mm und einer Filmdicke von 0,25 μm und einem Split-Flow-Einlaßsystem mit konstantem Durchfluß (Helium als Trägergas, Säulenkopfdruck 26,4 kPa, Säulendurchfluß 1,4 ml/min und Split-Flow 37,5 ml/min) verwendet. Zur Detektion wurde ein FID bei 250°C verwendet. Für die quantitative analytische Bestimmung von (R)- und (S)-Glyceraldehydacetonid betrug die Injektionstemperatur 150°C, und das Säulentemperaturprogramm bestand aus 3 min bei 60°C, Erhöhung auf 130°C mit 5°C/min, noch 1 Minute bei 130°C und Erhöhung auf 230°C mit 25°C/min.For GC analysis became a device Agilent 6890 GC (EPC) and Agilent 7683 Automatic Liquid Sampler in combination with a Betadex column (part Number 24305, Supelco) with a length of 60 m, an inner diameter of 0.25 mm and a film thickness of 0.25 μm and a split-flow inlet system with constant flow (helium as a carrier gas, Column head pressure 26.4 kPa, column flow rate 1.4 ml / min and split flow 37.5 ml / min). For detection was an FID at 250 ° C used. For the quantitative analytical determination of (R) - and (S) -glyceraldehyde acetonide the injection temperature was 150 ° C and the column temperature program was maintained from 3 min at 60 ° C, increase to 130 ° C at 5 ° C / min, still 1 minute at 130 ° C and increase at 230 ° C at 25 ° C / min.
Für die quantitative analytische Bestimmung von (R)- und (S)-((4,5)-O-Isopropyliden-(4,5)-dihydroxy)-2-(E,Z)-pentensäureethylester betrug die Injektionstemperatur 250°C, und das Säulentemperaturprogramm bestand aus 1 min bei 80°C, Erhöhung auf 225°C mit 5°C/min und noch 10 min bei 225°C.For the quantitative analytical determination of (R) - and (S) - ((4,5) -O-isopropylidene- (4,5) -dihydro xy) -2- (E, Z) -pentanoic acid ethyl ester, the injection temperature was 250 ° C, and the column temperature program consisted of 1 min at 80 ° C, increasing to 225 ° C at 5 ° C / min and still 10 min at 225 ° C. ,
Einfluß des LösungsmittelsInfluence of the solvent
Tabelle
1: Einfluß des
Lösungsmittels
unter Verwendung von 120 Mol-% NaOAc, 40 Mol-% TCCA und 0,25 Mol-%
TEMPO, bezogen auf Solketal.
Beispiel 2.1: Oxidation von (R)-Solketal zu (S)-Glyceraldehydacetonid in AcetonExample 2.1: Oxidation of (R) -Solketal to (S) -glyceraldehyde acetonide in acetone
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 5,46 g (40,0 mmol) (R)-Solketal in 25,9 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 3,95 g (48,2 mmol) NaOAc und 3,72 g (16,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 5.46 g (40.0 mmol) of (R) solketal dissolved in 25.9 g of acetone. To Add 3.95 g (48.2 mmol) NaOAc and 3.72 g (16.0 mmol) TCCA the suspension obtained is stirred at 25 ° C.
Eine Lösung von 15,7 mg (0,10 mmol) TEMPO in 11,3 'g Aceton wird über einen Zeitraum von 8 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 95°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird dann 30 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 4,2 g (32,2 mmol, 80% Ausbeute, bezogen auf (R)-Solketal) (S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,5%) erhalten.A solution of 15.7 mg (0.10 mmol) TEMPO in 11.3 g of acetone is added over a period of 8 minutes added, allowing the reaction mixture to warm to 95 ° C. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes, after which the solids were filtered off and washed with 25 g of acetone become. According to GC analysis of the filtrate was 4.2 g (32.2 mmol, 80% yield, based on (R) -solketal) (S) -glyceraldehyde acetonide (e.e. = 99.5%).
Beispiel 2.2: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid in 2-ButanonExample 2.2: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide in 2-butanone
In einem 100-ml-Vierhalskolben werden 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 18,9 g 2-Butanon gelöst. Nach Zugabe von 2,96 g (36,1 mmol) NaOAc und 2,79 g (12,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 11,8 mg (0,075 mmol) TEMPO in 8,5 g 2-Butanon wird über einen Zeitraum von 9 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 74°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 20 g 2-Butanon gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 3,0 g (23,2 mmol, 77% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.In To a 100 ml four-necked flask is added 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 18.9 g of 2-butanone. To Add 2.96 g (36.1 mmol) NaOAc and 2.79 g (12.0 mmol) TCCA the suspension obtained is stirred at 25 ° C. A solution of 11.8 mg (0.075 mmol) TEMPO in 8.5 g of 2-butanone is over added a period of 9 minutes, the reaction mixture at 74 ° C heat is left. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 20 g of 2-butanone. According to GC analysis of the filtrate was 3.0 g (23.2 mmol, 77% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.3: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid in EssigsäureethylesterExample 2.3: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide in ethyl acetate
Eine Lösung von 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 19,0 g Essigsäureethylester wird in Essigsäureethylester gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.2 oxidiert, außer daß die TEMPO-Lösung über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 77°C erwärmen gelassen wird, und die Feststoffe in Essigsäureethylester gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,6 g (20,2 mmol, 67% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal in 19.0 g of ethyl acetate is in ethyl acetate according to the procedure of Example 2.2 oxidized, except that the TEMPO solution over a period of time of 10 minutes, allowing the reaction mixture to warm to 77 ° C and the solids are washed in ethyl acetate. According to GC analysis of the filtrate was 2.6 g (20.2 mmol, 67% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.4: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid in AcetonitrilExample 2.4: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide in acetonitrile
Eine Lösung von 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 19,2 g Acetonitril wird in Acetonitril gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.2 oxidiert, außer daß die TEMPO-Lösung über einen Zeitraum von 6 Minuten zugegbeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 60°C erwärmen gelassen wird, und die Feststoffe mit Acetonitril gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,5 g (19,1 mmol, 64% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal in 19.2 g of acetonitrile in acetonitrile according to the procedure of Example 2.2 oxidized, except that the TEMPO solution over one Period of 6 minutes is added, the reaction mixture to 60 ° C heat is left, and the solids are washed with acetonitrile. According to GC analysis of the filtrate was 2.5 g (19.1 mmol, 64% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.5: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid in DichlormethanExample 2.5: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide in dichloromethane
Eine Lösung von 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 28,0 g Dichlormethan wird in Dichlormethan gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.2 oxidiert, außer daß die TEMPO-Lösung über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 42°C erwärmen gelassen wird, und die Feststoffe mit 30 g Dichlormethan gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,4 g (18,4 mmol, 61% Ausbeute bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) -solketal in 28.0 g of dichloromethane is oxidized in dichloromethane according to the procedure of Example 2.2, except that the TEMPO solution over a period of For 15 minutes, allowing the reaction mixture to warm to 42 ° C and washing the solids with 30 g of dichloromethane. According to GC analysis of the filtrate, 2.4 g (18.4 mmol, 61% yield based on (R, S) solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide were obtained.
Einfluß der TEMPO-MengeInfluence of the amount of TEMPO
Tabelle
2: Einfluß der
TEMPO-Menge unter Verwendung von 120 Mol-% NaOAc und 40 Mol-% TCCA, bezogen
auf Solketal, und unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel.
Beispiel 2.6: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 1,0 Mol-% TEMPOExample 2.6: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 1.0 mol% TEMPO
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 18,0 g Aceton gelöst.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 18.0 g of acetone.
Nach Zugabe von 2,96 g (36,1 mmol) NaOAc und 2,79 g (12,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Lösung bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 48,0 mg (0,30 mmol) TEMPO in 12,2 g Aceton wird über einen Zeitraum von 7 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 20 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,9 g (22,1 mmol, 74% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.To Add 2.96 g (36.1 mmol) NaOAc and 2.79 g (12.0 mmol) TCCA the resulting solution is added 25 ° C stirred. A solution of 48.0 mg (0.30 mmol) of TEMPO in 12.2 g of acetone is added via a Added for a period of 7 minutes, the reaction mixture on Allow to warm to 59 ° C becomes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 20 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 2.9 g (22.1 mmol, 74% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.7: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 0,33 Mol-% TEMPOExample 2.7: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 0.33 mol% TEMPO
Eine Lösung von 4,10 g (30,1 mmol) (R,S)-Solketal in 19,3 g Aceton wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.6 oxidiert, außer daß eine Lösung von 15,8 mg (0,10 mmol) TEMPO in 9,3 g Aceton über einen Zeitraum von 12 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 60°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 3,0 g (23,1 mmol, 77% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)- Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.10 g (30.1 mmol) of (R, S) solketal in 19.3 g of acetone is added according to the procedure of Example 2.6 oxidizes, except that one solution of 15.8 mg (0.10 mmol) TEMPO in 9.3 g acetone over a period of 12 minutes is added, with the reaction mixture allowed to warm to 60 ° C becomes. According to GC analysis of the filtrate was 3.0 g (23.1 mmol, 77% yield, based on (R, S) -Solketal) (R, S) - Glyceraldehyde acetonide receive.
Beispiel 2.8: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 0,15 Mol-% TEMPOExample 2.8: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 0.15 mol% TEMPO
Eine Lösung von 5,45 g (40,0 mmol) (R,S)-Solketal mit 25,6 g Aceton wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.1 oxidiert, außer daß eine Lösung von 9,4 mg (0,059 mmol) TEMPO in 9,3 g Aceton über einen Zeitraum von 11 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 3,8 g (29,6 mmol, 74% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 5.45 g (40.0 mmol) of (R, S) solketal with 25.6 g of acetone is added according to the procedure of Example 2.1 oxidized, except that one solution of 9.4 mg (0.059 mmol) TEMPO in 9.3 g acetone over a period of 11 minutes is added, with the reaction mixture allowed to warm to 59 ° C becomes. According to GC analysis of the filtrate was 3.8 g (29.6 mmol, 74% yield, based on (R, S) solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide receive.
Beispiel 2.9: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 0,081 Mol-% TEMPOExample 2.9: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 0.081 mol% TEMPO
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 6,14 g (45,0 mmol) (R,S)-Solketal in 30,2 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 4,44 g (54,23 mmol) NaOAc und 4,19 g (18,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 5,8 mg (0,036 mmol) TEMPO in 12,3 g Aceton wird über einen Zeitraum von 4 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 28 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 4,1 g (31,5 mmol, 70% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.In To a 100 ml four-neck round bottom flask is added 6.14 g (45.0 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 30.2 g of acetone. To Add 4.44 g (54.23 mmol) NaOAc and 4.19 g (18.0 mmol) TCCA the suspension obtained is stirred at 25 ° C. A solution of 5.8 mg (0.036 mmol) TEMPO in 12.3 g of acetone is over added a period of 4 minutes, the reaction mixture at 59 ° C heat is left. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 28 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 4.1 g (31.5 mmol, 70% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.10: Oxidation von (R,S)-Solketat zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 0,023 Mol-% TEMPOExample 2.10: Oxidation of (R, S) -Solketate to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 0.023 mol% TEMPO
Eine Lösung von 4,10 g (30,1 mmol) (R,S)-Solketal in 19,7 g Aceton wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.6 oxidiert, außer daß eine Lösung von 1,1 mg (0,0068 mmol) TEMPO in 8,6 g Aceton über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 46°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,3 g (18,0 mmol, 60% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.10 g (30.1 mmol) of (R, S) solketal in 19.7 g of acetone is prepared according to the procedure of Example 2.6, except that a solution of 1.1 mg (0.0068 mmol) of TEMPO in 8.6 g of acetone was added over a period of 10 minutes, allowing the reaction mixture to warm to 46 ° C. According to GC analysis of the filtrate, 2.3 g (18.0 mmol, 60% yield based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide was obtained.
Einfluß der TCCA-MengeInfluence of TCCA amount
Tabelle
3: Einfluß der
TCCA-Menge unter Verwendung von 0,25 Mol-% TEMPO bezogen auf Solketal, und
300 Mol-% NaOAc, bezogen auf TCCA, und unter Verwendung von Aceton
als Lösungsmittel.
Beispiel 2.11: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 33 Mol-% TCCAExample 2.11: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 33 mole% TCCA
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,10 g (30,1 mmol) (R,S)-Solketal in 19,2 g Aceton gelöst.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.10 g (30.1 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 19.2 g of acetone.
Nach Zugabe von 2,51 g (30,3 mmol) NaOAc und 2,35 g (10,0 mmol) TCCA (mit 30,0 mmol aktivem Chlor) wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 12,3 mg (0,077 mmol) TEMPO in 8,6 g Aceton wird über einen Zeitraum von 8 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Nach vollständiger TEMPO-Zugabe wird die Reaktionsmischung über einen Zeitraum von 5 Minuten auf 25°C abgekühlt.To Add 2.51 g (30.3 mmol) NaOAc and 2.35 g (10.0 mmol) TCCA (with 30.0 mmol of active chlorine), the suspension obtained at 25 ° C stirred. A solution of 12.3 mg (0.077 mmol) of TEMPO in 8.6 g of acetone is passed over a 8 minutes added, the reaction mixture on Allow to warm to 59 ° C becomes. After complete TEMPO addition is the reaction mixture over a period of 5 minutes at 25 ° C cooled.
Die Feststoffe werden abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,9 g (21,9 mmol, 73% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.The Solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 2.9 g (21.9 mmol, 73% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.12: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 50 Mol-% TCCAExample 2.12: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 50 mole% TCCA
Eine Lösung von 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 22,2 g Aceton wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.11 oxidiert, außer daß 3,77 g (45,45 mmol) NaOAc und 3,52 g (15,0 mmol) TCCA (mit 45,0 mmol aktivem Chlor) verwendet werden und die TEMPO-Lösung über einen Zeitraum von 12 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 3,9 g (23,0 mmol, 77% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) -solketal in 22.2 g of acetone is added according to the procedure of Example 2.11 oxidizes, except that 3.77 g (45.45 mmol) NaOAc and 3.52 g (15.0 mmol) TCCA (with 45.0 mmol active Chlorine) and the TEMPO solution over a period of 12 minutes is added, with the reaction mixture allowed to warm to 59 ° C becomes. According to GC analysis of the filtrate was 3.9 g (23.0 mmol, 77% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.13: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 100 Mol-% TCCAExample 2.13: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 100 mole% TCCA
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,44 g (32,6 mmol) (R,S)-Solketal in 25,3 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 8,16 g (98,5 mmol) NaOAc mit 7,65 g (32,6 mmol) TCCA (mit 97,8 mmol aktivem Chlor) wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 13,0 g (0,082 mmol) TEMPO in 9,7 g Aceton wird über einen Zeitraum von 9 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,9 g (21,9 mmol, 67% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.In To a 100 ml four-necked round bottom flask is 4.44 g (32.6 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 25.3 g of acetone. To Add 8.16 g (98.5 mmol) NaOAc with 7.65 g (32.6 mmol) TCCA (With 97.8 mmol of active chlorine), the suspension obtained at 25 ° C stirred. A solution of 13.0 g (0.082 mmol) of TEMPO in 9.7 g of acetone is passed over a Added period of 9 minutes, the reaction mixture on 59 ° C is allowed to warm. According to GC analysis of the filtrate was 2.9 g (21.9 mmol, 67% yield, based on (R, S) solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide receive.
Einfluß der NaOAc-Menge in Relation zu TCCAInfluence of NaOAc amount in relation to TCCA
Tabelle
4: Einfluß der
NaOAc-Menge, bezogen auf TCCA, unter Verwendung von 40 Mol-% TCCA
und 0,25 Mol-% TEMPO, bezogen auf Solketal, und unter Verwendung
von Aceton als Lösungsmittel.
Beispiel 2.14: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 80 Mol-% NaOAcExample 2.14: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 80 mol% NaOAc
In einem 100-ml-Vierlhalsrundkolben werden 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 19,3 g Aceton gelöst.In To a 100 ml four-neck round bottom flask is added 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 19.3 g of acetone.
Nach Zugabe von 2,0 g (24,1 mmol) NaOAc und 2,83 g (12,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 12,0 mg (0,075 mmol) TEMPO in 8,9 g Aceton wird über einen Zeitraum von 9 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 57°C erwärmen gelassen wird. Nach vollständiger TEMPO-Zugabe wird die Reaktionsmischung noch 30 Minuten gerührt. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 1,4 g (11,1 mmol, 37% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.To Add 2.0 g (24.1 mmol) NaOAc and 2.83 g (12.0 mmol) TCCA the suspension obtained at 25 ° C. touched. A solution of 12.0 mg (0.075 mmol) of TEMPO in 8.9 g of acetone is added over a Added period of 9 minutes, the reaction mixture on Allow to warm to 57 ° C becomes. After complete TEMPO addition, the reaction mixture is stirred for 30 minutes. The Solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 1.4 g (11.1 mmol, 37% yield, based on (R, S) -Solketal (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Beispiel 2.15: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit 108 Mol-% NaOAcExample 2.15: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with 108 mol% NaOAc
Eine Lösung von 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 19,5 g Aceton wird gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2,14 oxidiert, außer daß 2,66 g (32,1 mmol) NaOAc verwendet werden. Nach der Zugabe der TEMPO-Lösung stieg die Temperatur der Reaktionsmischung auf 59°C an. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,8 g (21,7 mmol, 73% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.A solution of 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) -solketal in 19.5 g of acetone is added according to the procedure of Example 2.14 oxidizes, except that 2.66 g (32.1 mmol) of NaOAc. After the addition of the TEMPO solution, the temperature of the Reaction mixture at 59 ° C. at. According to GC analysis of the filtrate was 2.8 g (21.7 mmol, 73% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Einfluß des BasentypsInfluence of the base type
Tabelle
5: Einfluß des
Basentyps unter Verwendung von 40 Mol-% TCCA und 120 Mol-% Base,
bezogen auf Solketal
Beispiel 2.16: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit NaHCO3 in DichlormethanExample 2.16: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with NaHCO 3 in dichloromethane
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,19 g (30,7 mmol) (R,S)-Solketal in 24,8 g Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 3,07 g (36,2 mmol) NaHCO3 und 2,84 g (12,1 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension auf 3°C abgekühlt. Eine Lösung von 24,1 mg (0,151 mmol) TEMPO in 10,6 g Dichlormethan wird über einen Zeitraum von 15 Minuten bei 3–8°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 60 Minuten bei 5°C gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Dichlormethan gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 1,8 g (13,6 mmol, 44% Ausbeute, bezogen auf (S,R)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,6%) erhalten.In a 100 ml four-neck round bottom flask, dissolve 4.19 g (30.7 mmol) of (R, S) solketal in 24.8 g of dichloromethane. After addition of 3.07 g (36.2 mmol) of NaHCO 3 and 2.84 g (12.1 mmol) of TCCA, the resulting suspension is cooled to 3 ° C. A solution of 24.1 mg (0.151 mmol) TEMPO in 10.6 g dichloromethane is added over 15 minutes at 3-8 ° C. The reaction mixture is stirred for 60 minutes at 5 ° C, after which the solids are filtered off and washed with 25 g of dichloromethane. According to GC analysis of the filtrate, 1.8 g (13.6 mmol, 44% yield based on (S, R) solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide (ee = 99.6%) were obtained.
Einfluß der Zugabezeit der TEMPO-LösungInfluence of the addition time of the TEMPO solution
Tabelle
6: Einfluß der
Zugabezeit der TEMPO-Lösung
unter Verwendung von 120 Mol-% NaOAc, 40 Mol-% TCCA und 0,25 Mol-%
TEMPO, bezogen auf Solketal, und unter Verwendung von Aceton als
Lösungsmittel
Beispiel 2.17: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid mit schneller Zugabe von TEMPOExample 2.17: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with rapid addition of TEMPO
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,09 g (30,0 mmol) (R,S)-Solketal in 20,2 g Aceton gelöst.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.09 g (30.0 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 20.2 g of acetone.
Nach Zugabe von 2,99 (36,1 mmol) NaOAc und 2,82 g (12,0 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 12,0 mg (0,075 mmol) TEMPO in 6,4 g Aceton wird über einen Zeitraum von 85 Sekunden zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 59°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird auf 22°C abgekühlt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 3,0 g (23,4 mmol, 78% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.After addition of 2.99 (36.1 mmol) of NaOAc and 2.82 g (12.0 mmol) of TCCA, the resulting suspension is stirred at 25 ° C. A solution of 12.0 mg (0.075 mmol) TEMPO in 6.4 g acetone is added over a period of 85 seconds, allowing the reaction mixture to warm to 59 ° C. The re reaction mixture is cooled to 22 ° C, after which the solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate, 3.0 g (23.4 mmol, 78% yield based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide was obtained.
Einfluß der TemperaturInfluence of temperature
Tabelle
7: Einfluß der
Reaktionstemperatur unter Verwendung von 120 Mol-% NaOAc, 40 Mol-% TCCA
und 0,25 Mol-% TEMPO, bezogen auf Solketal, und unter Verwendung
von Aceton als Lösungsmittel
Beispiel 2.18: Oxidation von (R)-Solketal zu (S)-Glyceraldehydacetonid bei niedriger TemperaturExample 2.18: Oxidation of (R) -Solketal to (S) -glyceraldehyde acetonide at low temperature
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,10 g (30,1 mmol) (R)-Solketal in 24,4 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 2,99 g (36,1 mmol) NaOAc wird die Suspension auf 1°C abgekühlt. Dann werden 2,83 g (12,0 mmol) TCCA zugegeben, wobei die Temperatur unter 4°C gehalten wird. Die erhaltene Suspension wird weiter auf 0°C abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 9 Minuten mit einer Lösung von 12,1 mg (0,076 mmol) TEMPO in 7,4 g Aceton versetzt. Die Reaktionsmischung wird auf eine Maximaltemperatur von 24°C kommen gelassen, aber über mindestens 90% der Zugabezeit der TEMPO-Lösung lag die Temperatur zwischen 15 und 6°C. Nach vollständiger Zugabe der TEMPO-Lösung wurde die Reaktionsmischung 60 Minuten zwischen 0 und 6°C gerührt und dann über einen Zeitraum von 60 Minuten auf 20°C erwärmt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,3 g (17,8 mmol, 59% Ausbeute, bezogen auf (R)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,6%) erhalten.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.10 g (30.1 mmol) of (R) solketal dissolved in 24.4 g of acetone. To Add 2.99 g (36.1 mmol) NaOAc, cool the suspension to 1 ° C. Then 2.83 g (12.0 mmol) of TCCA are added, the temperature below 4 ° C held becomes. The suspension obtained is further cooled to 0 ° C and then over a 9 minute period with a solution of 12.1 mg (0.076 mmol) TEMPO in 7.4 g of acetone. The reaction mixture is on a Maximum temperature of 24 ° C come left, but over At least 90% of the TEMPO solution addition time was between 15 and 6 ° C. After complete Add the TEMPO solution The reaction mixture was stirred for 60 minutes between 0 and 6 ° C and then over heated to 20 ° C for a period of 60 minutes. The solids were filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate were 2.3 g (17.8 mmol, 59% yield based on (R) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide (e.e = 99.6%).
Einfluß der ZugabereihenfolgeInfluence of the order of addition
Tabelle
8: Einfluß der
Zugabereihenfolge unter Verwendung von 120 Mol-% NaOAc, 40 Mol-%
TCCA und 0,25 Mol-% TEMPO, bezogen auf Solketal, und unter Verwendung
von Aceton als Lösungsmittel
Beispiel 2.19: Oxidation von (R,S)-Solketal zu (R,S)-Glyceraldehydacetonid unter Zugabe von TCCA anstelle von TEMPOExample 2.19: Oxidation of (R, S) -Solketal to (R, S) -glyceraldehyde acetonide with the addition of TCCA instead of TEMPO
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,21 g (30,9 mmol) (R,S)-Solketal in 16,6 g Aceton gelöst.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.21 g (30.9 mmol) of (R, S) solketal dissolved in 16.6 g of acetone.
Nach Zugabe von 3,09 g (37,3 mmol) NaOAc und 12,3 mg (0,077 mmol) TEMPO wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 2,90 g (12,4 mmol) TCCA-Säure in 22,6 g Aceton wird über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 47°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 60 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,7 g (20,7 mmol, 67% Ausbeute, bezogen auf (R,S)-Solketal) (R,S)-Glyceraldehydacetonid erhalten.To Add 3.09 g (37.3 mmol) NaOAc and 12.3 mg (0.077 mmol) TEMPO the suspension obtained is stirred at 25 ° C. A solution of 2.90 g (12.4 mmol) TCCA acid in 22.6 g acetone is poured over one Added period of 15 minutes, the reaction mixture on Allow to warm to 47 ° C becomes. The reaction mixture is stirred for a further 60 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 2.7 g (20.7 mmol, 67% yield, based on (R, S) -solketal) (R, S) -glyceraldehyde acetonide.
Einfluß des OxidationsmitteltypsInfluence of the oxidizing agent type
Tabelle
9: Einfluß des
Oxidationsmitteltyps unter Verwendung von 0,25 Mol-% TEMPO, bezogen
auf Solketal, und unter Verwendung von Aceton als Lösungsmittel
und NaOAc als Base
- *bezogen auf Solketal
- * related to Solketal
Beispiel 2.20: Oxidation von (R)-Solketal zu (S)-Glyceraldehydacetonid mit 90 Mol-% DCDMHExample 2.20: Oxidation of (R) -Solketal to (S) -glyceraldehyde acetonide with 90 mol% DCDMH
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,11 g (30,1 mmol) (R)-Solketal in 30,1 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 6,73 g (81,2 mmol) NaOAc und 5,33 g (27,0 mmol) DCDMH (mit 36,0 mmol aktivem Chlor) wird die erhaltene Suspension bei 18°C gerührt. Eine Lösung von 12,2 mg (0,077 mmol) TEMPO in 8,7 g Aceton wird über einen Zeitraum von 9 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 51°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 30 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,8 g (21,6 mmol, 72% Ausbeute, bezogen auf (R)-Solketal) (S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,6%) erhalten.In To a 100 ml four neck round bottom flask is added 4.11 g (30.1 mmol) of (R) solketal dissolved in 30.1 g of acetone. To Add 6.73 g (81.2 mmol) NaOAc and 5.33 g (27.0 mmol) DCDMH (with 36.0 mmol of active chlorine), the suspension obtained at 18 ° C stirred. A solution of 12.2 mg (0.077 mmol) of TEMPO in 8.7 g of acetone is passed over a Added period of 9 minutes, the reaction mixture on Allow to warm to 51 ° C becomes. The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 2.8 g (21.6 mmol, 72% yield, based on (R) solketal) (S) -glyceraldehyde acetonide (e.e = 99.6%).
Beispiel 2.21: Oxidation von (R)-Solketal zu (S)-Glyceraldehydacetonid mit 120 Mol-% DCDMHExample 2.21: Oxidation of (R) -Solketal to (S) -glyceraldehyde acetonide with 120 mol% DCDMH
Eine Lösung von 4,10 g (30,0 mmol) (R)-Solketal in 30,5 g Aceton wurde gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 2.20 oxidiert, außer daß 5,98 g (72,2 mmol) NaOAc und 7,10 g (36,0 mmol) DCDMH (mit 48,0 mmol aktivem Chlor) verwendet wurden und TEMPO-Lösung über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wird, wobei die Reaktionsmischung auf 57°C erwärmen gelassen wird. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,5 g (19,4 mmol, 65% Ausbeute, bezogen auf (R)-Solketal) (S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,5%) erhalten.A solution of 4.10 g (30.0 mmol) of (R) solketal in 30.5 g of acetone was prepared according to the procedure of Example 2.20 oxidizes, except that 5.98 g (72.2 mmol) NaOAc and 7.10 g (36.0 mmol) DCDMH (with 48.0 mmol active chlorine) and TEMPO solution over a period of 10 minutes is added, with the reaction mixture allowed to warm to 57 ° C becomes. According to GC analysis of the filtrate was 2.5 g (19.4 mmol, 65% yield, based on (R) solketal) (S) -glyceraldehyde acetonide (e.e. = 99.5%).
Einfluß der Reaktionsbedingungen auf den e. e.Influence of the reaction conditions on the e. e.
Tabelle 10: Einfluß der Reaktionsbedingungen
auf den e. e.
- * bezogen auf Solketal
- * related to Solketal
Wie aus Tabelle 10 ersichtlich ist, kann aus enantiomerenangereicherten Solketal mit einem Enatiomerenüberschuß (e. e.) von 99,6 enantiomerenangereichertes Glyceraldehydacetonid mit ähnlichem e. e. hergestellt werden.As from Table 10 can be selected from enantiomerically enriched Solketal with an enantiomeric excess (e. of 99.6 enantiomerically enriched glyceraldehyde acetonide with similar e. e. getting produced.
Beispiel 2.22: Oxidation von (R)-Solketal zu (S)-Glyceraldehydacetonid mit mehr TEMPO und TCCAExample 2.22: Oxidation of (R) -Solketal to (S) -glyceraldehyde acetonide with more TEMPO and TCCA
In einem 100-ml-Vierhalsrundkolben werden 4,14 g (30,3 mmol) (R)-Solketal in 19,1 g Aceton gelöst. Nach Zugabe von 4,49 g (54,2 mmol) NaOAc und 4,25 g (18,1 mmol) TCCA wird die erhaltene Suspension bei 25°C gerührt. Eine Lösung von 24,3 mg (0,15 mmol) TEMPO in 9,0 g Aceton wird über einen Zeitraum von 12 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionsmischung auf 58°C erwärmen gelassen wird. Die Reaktionsmischung wird noch 105 Minuten gerührt, wonach die Feststoffe abfiltriert und mit 25 g Aceton gewaschen werden. Gemäß GC-Analyse des Filtrats wurden 2,8 g (21,5 mmol, 71% Ausbeute, bezogen auf (R)-Solketal) (S)-Glyceraldehydacetonid (e. e. = 99,6%) erhalten.In To a 100 ml four neck round bottom flask is 4.14 g (30.3 mmol) of (R) solketal dissolved in 19.1 g of acetone. To Add 4.49 g (54.2 mmol) NaOAc and 4.25 g (18.1 mmol) TCCA the suspension obtained is stirred at 25 ° C. A solution of 24.3 mg (0.15 mmol) TEMPO in 9.0 g of acetone is over added a period of 12 minutes, the reaction mixture at 58 ° C heat is left. The reaction mixture is stirred for a further 105 minutes, after which the solids are filtered off and washed with 25 g of acetone. According to GC analysis of the filtrate was 2.8 g (21.5 mmol, 71% yield, based on (R) -solketal) (S) -glyceraldehyde acetonide (e.e. = 99.6%).
Beispiel 2.23: Herstellung von (R)-((4,5)-O-Isopropyliden-(4,5)-dihydroxy)-2-(E,Z)-pentensäureethylester (zum Vergleich)Example 2.23: Preparation of ethyl (R) - ((4,5) -O-isopropylidene- (4,5) -dihydroxy) -2- (E, Z) -pentate) (for comparison)
In einem 250-ml-Vierhalsrundkolben werden 32,0 g (231,5 mmol) K2CO3 in 120 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert dieser Lösung wird durch Zugabe von wäßrigem 4 M HCl auf 11,5 eingestellt. Die erhaltene Lösung wird auf 3°C abgekühlt und mit 8,0 g (34,6 mmol) TEPA versetzt. 73,5 g einer Lösung mit 4,2 g (32,0 mmol) (S)-Glyceraldehydacetonid in Aceton (wie nach der Verfahrensweise in Beispiel 2.1 erhalten) wird über einen Zeitraum von 70 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5°C gehalten wird. Unterdessen wird der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zugabe von kleinen Portionen von K2CO3 im Bereich 11,0–11,5 gehalten. Die erhaltene Mischung wird 4 h zwischen 0 und 5°C und dann 16 h zwischen 5 und 15°C gerührt. Gemäß GC-Analyse der organischen Phase wurden 5,8 g (28,8 mmol, 90% Ausbeute, bezogen auf (S)-Glyceraldehydacetonid) (R)-((4,5)-O-Isopropyliden-(4,5)-dihydroxy)-2-(E,Z)-pentensäureethylester (e. e. = 97,8%, E/Z = 95/5) erhalten.In a 250 ml four-necked round bottom flask, 32.0 g (231.5 mmol) of K 2 CO 3 are dissolved in 120 ml of water. The pH of this solution is adjusted to 11.5 by the addition of aqueous 4 M HCl. The resulting solution is cooled to 3 ° C and treated with 8.0 g (34.6 mmol) of TEPA. 73.5 g of a solution containing 4.2 g (32.0 mmol) of (S) -glyceraldehyde acetonide in acetone (as obtained by the procedure of Example 2.1) is added over a period of 70 minutes, the temperature of the reaction mixture being below 5 ° C is held. Meanwhile, the pH of the reaction mixture is maintained in the range 11.0-11.5 by addition of small portions of K 2 CO 3 . The resulting mixture is stirred for 4 hours between 0 and 5 ° C and then for 16 hours between 5 and 15 ° C. According to GC analysis of the organic phase, 5.8 g (28.8 mmol, 90% yield based on (S) -glyceraldehyde acetonide) of (R) - ((4,5) -O-isopropylidene- (4,5) -dihydroxy) -2- (E, Z) -pentanoic acid ethyl ester (ee = 97.8%, E / Z = 95/5).
Schlußfolgernd ist festzustellen, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Glyceraldehydacetonid mit hoher Ausbeute (über 30%) und hohem e. e. hergestellt werden kann, wie aus Beispiel 2 hervorgeht.In conclusion It should be noted that with the method according to the invention Glyceraldehyde acetonide with high yield (over 30%) and high e. e. produced can be, as shown in Example 2.
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