DE60109292T2 - Kombinierte Vorrichtung zur Behandlung biologischer Mikromatrizen - Google Patents

Kombinierte Vorrichtung zur Behandlung biologischer Mikromatrizen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Mikromatrizen aus Proben von biologischen, biochemischen oder chemischen Verbindungen. Sie betrifft im Besonderen eine kombinierte Vorrichtung zur Verpackung und Prüfung solcher Mikromatrizen.
  • Vor allem in der pharmazeutischen Chemie und in der Biochemie ist die Prüfung der potentiellen therapeutischen Wirkungsweise von Molekülen notwendig, indem diese in Kontakt mit spezifischen Reagenzien gebracht werden. Anhand geeigneter Analyseverfahren kann in der Folge die Wirksamkeit des geprüften Moleküls ermittelt werden.
  • Heutzutage müssen für jedes Forschungsgebiet Tausende von Molekülen einer solchen Prüfung unterzogen werden. Die verfahrens- und kostenmäßige Optimierung dieser Versuche ist denn auch von ausschlaggebender Bedeutung angesichts der Tatsache, dass es in Anbetracht der Feinheit der einschlägigen Analysen nicht denkbar ist, dabei auch nur das geringste exogene Kontaminationsrisiko einzugehen.
  • Für diese Vorgänge werden üblicherweise Substratplatten verwendet, auf die mithilfe geeigneter Werkzeuge Mikromatrizen aus Molekülproben „aufgedruckt" wurden, die in der Folge innerhalb einer für beste Transport- und Lagerungsbedingungen bürgenden Verpackung geschützt werden müssen, um sie später in aufgrund der hohen Kosten der verwendeten Reagenzien weitestgehend miniaturisierten Reaktionskammern zu prüfen.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Vorrichtung, dank derer die Lagerung, der Transport und das Zusammenbringen mit Reagenzien (zur Analyse von molekularen Wechselwirkungen und/oder für Entwicklungszwecke) ohne Kontaminationsrisiko und bei sehr geringem Kostenaufwand weitgehend erleichtert werden kann.
  • Eingehender betrachtet, betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Behandlung einer Substratplatte, auf welcher mindestens eine Mikromatrix aus Proben von zu prüfenden Verbindungen aufgebracht wurde, dadurch gekennzeichnet, dass:
    • – diese Vorrichtung durch einen aus einer unteren und einer oberen Platte bestehenden, zur lösbaren Befestigung auf der Substratplatte vorgesehenen Plattenstapel gebildet wird, wobei die beiden Platten endgültig miteinander verbunden werden, um eine unabhängige Funktionseinheit zu bilden;
    • – in der unteren Platte eine über der besagten Mikromatrix zu liegen kommende Öffnung ausgespart ist, um eine oben durch die obere Platte abgeschlossene Reaktionskammer zu bilden, und
    • – diese Vorrichtung Mittel aufweist, um von der oberen Platte her ein Reagens in die Kammer einzuführen.
  • Vorteilhafterweise besitzt die erfindungsgemäße Vorrichtung weiter folgende Eigenschaften.
    • – Die obere Platte weist einen der Öffnung der unteren Platte gegenüberliegenden, erhabenen Teilbereich auf, der so bemessen ist, dass er in die Öffnung passt, ohne diese vollständig auszufüllen, um die Höhe der Reaktionskammer zu reduzieren.
    • – Die Kammerhöhe beträgt zwischen 0,03 und 0,8 mm.
    • – Die Öffnungsfläche der unteren Platte beträgt zwischen 0,1 und 8 cm2.
    • – Die besagten Mittel umfassen zwei auf der Oberseite der oberen Platte ausgebildete Stutzen, die mit je einer in die Unterseite derselben Platte eingearbeiteten und in die Reaktionskammer einmünden Nut in Verbindung stehen, wobei diese Nuten an der Oberseite der unteren Platte Mikrokanäle bilden, deren einer zum Einspritzen des Reagens in die Kammer, respektive deren anderer zu dessen Abzug dient.
    • – Die Mikrokanäle haben vorzugsweise einen zwischen 500 und 12'000 μm2 messenden Querschnitt.
    • – Die untere und die obere Platte sind durch Schweißen oder Kleben miteinander verbunden.
    • – Die Vorrichtung ist auf der Substratplatte durch Einschnappen befestigt.
    • – Die Vorrichtung umfasst Mittel, um die Abdichtung der Reaktionskammer zu gewährleisten.
    • – Auf der Unterseite der unteren Platte ist um deren Öffnung herum ein schwacher Klebstoff aufgebracht.
    • – Die Abmessungen der unteren und der oberen Platte sind ziemlich die gleichen, wie die der Substratplatte.
    • – Die untere und die obere Platte bestehen aus einem aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften oder seiner Verträglichkeit mit den zu prüfenden Verbindungen ausgewählten Material.
    • – Die mit den zu prüfenden Verbindungen in Kontakt kommenden Oberflächen wurden zuvor passiviert, um ihre Adsorptionsfähigkeit gegenüber den zu prüfenden Verbindungen zu reduzieren.
    • – Ein besseres Verständnis der Erfindung wird sich beim Lesen der nachfolgenden Beschreibung, unter Gegenüberstellung der beigefügten Zeichnung ergeben, auf welcher:
  • 1 eine dreidimensionale Darstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtung;
  • 2 eine dreidimensionale Explosionszeichnung der Vorrichtung;
  • 3 eine Ansicht von unten der oberen Platte;
  • 4 ein teilweises Schnittbild der Vorrichtung nach IV-IV, und
  • 5 eine Darstellung von mehreren Varianten der Dichtungsmittel der Reaktionskammer ist.
  • Auf den Abbildungen wurde unter 10 eine Substratplatte mit Standardabmessungen, typisch 25 × 75 × 1,1 mm nach dem metrischen System dargestellt, auf deren Längsachse zuvor nach wohlbekannten Auftragstechniken eine. Mikromatrix aus 12 Proben von chemischen Verbindungen fixiert wurde, die insbesondere Biomoleküle (Nukleinsäuren, Oligonukleotide, Proteine, Enzyme, Antikörper, Allergene, Peptide, Lektine, Rezeptoren, Kohlenhydrate, Oligo- oder Polysaccharide, Lipide, Verbindungen geringen Molekulargewichts, ...), Zusammensetzungen solcher Biomoleküle, Viren, Zellen, Bakterien, Gewebe, usw. sein können. Eine Länge von 3 bis 40 mm und eine Breite von 3 bis 20 mm gelten als Richtwerte für die Mikromatrix 12, die je nach den vorgesehenen Anwendungen eine einzige homogene Fläche von biologischen Verbindungen oder eine Mehrzahl solcher Flächen in matrixartiger Gliederung umfassen kann.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist dazu bestimmt, auf der Platte 10 lösbar angebracht zu werden, um die Mikromatrix 12 zu schützen sowie deren Transport und Lagerung zu ermöglichen und danach deren Proben mit einem geeigneten Reagens reagieren zu lassen.
  • Wie auf den Abbildungen ersichtlich, besteht die erfindungsgemäße Vorrichtung in einem aus einer unteren Platte 14 und einer oberen Platte 16 zusammengefügten Plattenpaar, wobei die Platten rechteckig, bzw. deren Abmessungen denen der Substratplatte 10 ähnlich sind. Die Platten sind je 0,5 bis 2 mm dick und bestehen beide aus einem starren oder biegsamen, aufgrund seiner physisch-chemischen Eigenschaften oder seiner Verträglichkeit mit den zu prüfenden Verbindungen ausgewählten Material, bei dem es sich mit Vorteil beispielsweise um Silizium, ein organisches Polymer wie z.B. Polymethyl-Methacrylat, ein Polycarbonat, ein Verbundpolymer, usw. handeln kann.
  • Die untere Platte 14 ist an ihrem Umfang mit mehreren, nach unten gerichteten Haken 18 versehen, die dazu bestimmt sind, mit dem Umfang der Platte 10 zusammenzuwirken, um die beiden Platten auf reversible Weise durch Einschnappen miteinander zu verbinden
  • Im Weiteren ist in der unteren Platte 14 in ihrer Längsachse eine beliebig geformte Öffnung 20 ausgespart, deren Flächenausdehnung typisch zwischen 0,25 und 5 cm2 beträgt und deren Ränder abgeschrägt sind. Die Öffnung 20 ist so angeordnet und bemessen, dass sie genau über der Mikromatrix 12 zu liegen kommt, wenn die Vorrichtung dem Substrat 10 überlagert wird.
  • Die obere Platte 16 weist eine der Öffnung 20 der unteren Platte gegenüberliegende Einbuchtung 22 auf, deren Unterfläche 24 an ihrer Unterseite hervorsteht und so bemessen ist, dass sie in die Öffnung 20 passt, ohne diese vollständig auszufüllen, um eine Reaktionskammer 26 zu bilden, die dazu bestimmt ist, über der Matrix 12 zu liegen zu kommen. Die durch die Tiefe der Einbuchtung 22 bestimmte Höhe dieser Kammer kann typisch zwischen 0,05 und 0,8 mm betragen.
  • Die Oberfläche der Platte 16 weist zudem zwei rohrförmige Stutzen 28 auf, die je mit einer in die Unterseite der Platte eingearbeiteten, jeweils an den gegenüberliegenden Enden der Unterfläche 24 der Einbuchtung 22 in die Kammer 26 einmündenden Nut 30 in Verbindung stehen. Diese Nuten 30 haben einen zwischen 500 und 12'000 μm2 messenden Querschnitt und sind dazu bestimmt, an der Schnittstelle zwischen den Platten 14 und 16, wenn diese zusammengefügt sind, Mikrokanäle 32 zu bilden. Die Stutzen 28 sind so bemessen, dass einer davon zum Einspritzen eines flüssigen Reagens in die Kammer 26, und der andere zu dessen Abzug, z.B. mithilfe einer Spritze dient.
  • Die beiden Platten 14 und 16 sind durch Schweißen, Kleben oder irgend eine andere Fügetechnik endgültig miteinander verbunden, wobei zu bemerken ist, dass sie jeweils mit seitlichen, gegenseitig gegenüberliegend angeordneten, zur Handhabung mit Robotern vorgesehenen Einkerbungen 34 versehen sind.
  • Im Weiteren weist die Platte 14 vorzugsweise an ihrem Umfang angeordnete Nasen 25 auf, die die genaue Positionierung der Vorrichtung auf der Substratplatte 10 gewährleisten.
  • Schließlich kann auf die Unterseite der Platte 14 ein die Öffnung 20 umgebender, schwacher Klebstoff (auf den Zeichnungen nicht ersichtlich), und danach ein (ebenfalls nicht dargestellter) mindestens den Klebstoff und die Öffnung überdeckender, abnehmbarer Plastikschutzfilm aufgebracht werden. Die Reaktionskammer 26 wird dadurch, ungeachtet des Vorhandenseins der Substratplatte 10, abgeschlossen und rein gehalten. Mehrere Vorrichtungen wie die oben beschriebene lassen sich somit in Erwartung ihrer Verwendung ohne jegliches Kontaminationsrisiko stapeln.
  • Besonders vorteilhaft ist eine biologische Passivierung jener Oberflächen, die dazu bestimmt sind, mit den zu prüfenden biologischen Verbindungen in Kontakt zu kommen, d.h. eine verfahrenstechnisch dem Fachmann wohlbekannte Behandlung dieser Oberflächen mit Produkten, die deren biomolekulare Adsorptionsfähigkeit unterbinden. Diese Passivierung wird vorzugsweise mithilfe von fotoaktiven Polysacchariden erzielt.
  • Ebenfalls von Vorteil ist es, wenn zumindest die obere Platte 16 transparent ist, wodurch eine Sichtprüfung des Reagensverlaufs innerhalb der Vorrichtung ermöglicht wird.
  • Die erfindungsgemäße Vorrichtung muss weiter Mittel umfassen, die eine sichere Abdichtung der Reaktionskammer bei auf der Substratplatte 10 eingeschnappter Vorrichtung ermöglichen. Diese Dichtungsmittel können in einem auf der Unterseite der Platte 14 und um die Öffnung 20 herum aufgebrachten, zwecks Abbaumöglichkeit der Platte 10 vorzugsweise reversiblen Klebstoff 41 (5.a), oder auch in einem, in eine zu diesem Zweck vorgesehene Nut 43 eingelegten O-Ring 42 bestehen (5.b). Schließlich besteht eine vorteilhafte Variante dieser Dichtungsmittel (5.c) in lokalen, an der Unterseite der Platte 14 erhaben ausgebildeten konzentrischen Mikrostrukturen 44, die so beschaffen sind, dass sie sich unter der Einwirkung des auf die Vorrichtung bei deren Einschnappen auf der Substratplatte ausgeübten Druckes verformen. Diese Mikrostrukturen können typisch eine Höhe von 10 μm und ein Rastermaß von 2 bis 5 μm aufweisen. Interessant ist bei dieser Variante, dass sie mittels der gleichen Herstellungsmethode wie die der Platte 14 selbst, z.B. in einer Spritzform erzeugt werden kann und somit weder eine zusätzliche Komponente noch einen zusätzlichen Fertigungsschritt erfordert.
  • Die Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist sehr einfach. Nachdem die Substratplatte 10 mit der Mikromatrix 12 aus den zu prüfenden Biomolekülen versehen wurde, muss der Bediener gegebenenfalls lediglich die den Klebstoff auf der Unterseite der Platte 14 abdeckende Plastikschutzfolie abziehen und die Vorrichtung auf der Platte 10 einschnappen. Dadurch kommt die Reaktionskammer 26 über der Mikromatrix 12 zu liegen, wobei die um die Öffnung 20 herum angeordneten Dichtungsmittel die Abdichtung der Reaktionskammer gewährleisten.
  • Das Ganze kann nun bequem und sicher eingelagert und transportiert werden.
  • Wenn in der Folge eine Prüfung durchzuführen ist, wird ein geeignetes Reagens in einen der Stutzen 28 eingespritzt, von wo es über den entsprechenden Mikrokanal 32 bis in die Kammer 26 gelangt, in der es mit den biomolekularen Proben der Mikromatrix reagiert, bevor es über den anderen Mikrokanal und den anderen Stutzen abgezogen wird.
  • Die Vorrichtung braucht hernach nur von der Substratplatte 10 getrennt zu werden, um über eine "entwickelte", z.B. zur optischen Prüfung oder zur Oberflächenbehandlung bereite Mikromatrix zu verfügen. Die Vorrichtung kann schließlich entweder entsorgt oder nach ihrer Reinigung zusammen mit einer anderen Substratplatte wiederverwendet werden.
  • Die vorliegende Beschreibung wurde mit Bezug auf eine mit einer einzigen Mikromatrix aus biologischen Verbindungen versehe Substratplatte verfasst, aber die Verwendungsmöglichkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung erstreckt sich selbstverständlich auf Matrizen, die aus einer Mehrzahl von Mikromatrizen (bis zu 10) bestehen, wobei letztere simultan oder sequentiell verwendet werden können. In diesem Fall kann die Vorrichtung mit zusätzlichen Stutzen und/oder Mikrokanälen versehen werden, die alle gewünschten Anschlussvarianten ermöglichen.
  • Im übrigen liegt es auf der Hand, dass die Vorrichtung auf der Substratplatte anhand eines beliebigen, einen lösbaren Zusammenhalt gewährleistenden Mittels befestigt werden kann, wie z.B. mittels einer Zange oder einer Spange.
  • Damit ist eine miniaturisierte Vorrichtung verwirklicht, die gleichzeitig als Verpackung und Reaktionskammer für die Mikromatrix dient, sämtliche Handhabungen vereinfacht, die Kontaminationsrisiken auf ein Minimum reduziert und sehr wenig kostet.

Claims (15)

  1. Vorrichtung zur Behandlung einer Substratplatte (10) auf welcher mindestens ein Mikronetzwerk (12) von zu prüfenden chemischen Verbindungsproben abgelagert wurde, dadurch gekennzeichnet: – dass diese Vorrichtung durch ein aus einer unteren (14) und einer für die lösbare Befestigung auf der Substratplatte vorgesehenen oberen Platte (16) bestehendes, übereinander gestapeltes Plattenpaar gebildet wird, dessen beide besagten Platten endgültig zusammengefügt sind, um eine unabhängige Funktionseinheit zu verkörpern, – dass die untere Platte (14) eine durchgängige Öffnung (20) aufweist, die so angeordnet ist, dass sie über dem besagten Mikronetzwerk zu liegen kommt, um eine oben durch die obere Platte (16) abgeschlossene Reaktionskammer (26) zu bilden, und – dass diese Vorrichtung mit Mitteln versehen ist, um von der oberen Platte aus ein Reagens in die besagte Kammer einzubringen.
  2. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese im Weiteren mit um die besagte Öffnung (20) herum angeordneten Abdichtungsmitteln (41, 42, 44) versehen ist, um bei ihrer Befestigung auf der Substratplatte (10) die Dichtigkeit der Reaktionskammer (26) zu gewährleisten.
  3. Vorrichtung nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die obere Platte (16) gegenüber der Öffnung (20) der unteren Platte (14) einen verdickten Bereich (24) aufweist, der so bemessen ist, dass er, ohne die Öffnung (20) vollständig auszufüllen, in diese hineinpasst, um die Höhe der Reaktionskammer (26) zu verringern.
  4. Vorrichtung nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Höhe der besagten Kammer (26) im Bereich von 0,03 bis 0,8 mm liegt.
  5. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagte Öffnung (20) eine im Bereich von 0,1 bis 8 cm2 liegende Fläche umgrenzt.
  6. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Mittel zwei an der Oberfläche der oberen Platte (16) ausgebildete, jeweils mit einer in deren Unterfläche eingearbeiteten, in die Reaktionskammer (26) mündenden Nut (30) kommunizierende Stutzen (28) umfassen, wobei die besagten Nuten zusammen mit der Oberfläche der unteren Platte Mikrokanäle (32) bilden, wovon der eine zur Einspritzung des Reagens in die Kammer und der andere zu dessen Abzug dient.
  7. Vorrichtung nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Mikrokanäle (30) einen im Bereich von 500 bis 12'000 μm2 liegenden Querschnitt aufweisen.
  8. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die untere (14) und die obere Platte (16) durch Verschweißung oder Verklebung miteinander verbunden sind.
  9. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass diese auf der Substratplatte (10) durch Einschnappen befestigt ist.
  10. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Unterseite der unteren Platte (14) um die Öffnung (20) herum mit einem schwachen Klebstoff beschichtet ist.
  11. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die untere (14) und die obere Platte (16) aus einem aufgrund seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften oder seiner Verträglichkeit mit den zu prüfenden chemischen Verbindungen gewählten Material bestehen.
  12. Vorrichtung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die mit den zu prüfenden chemischen Verbindungen in Berührung kommenden Flächen zur Verringerung ihrer Adsorptionsfähigkeit gegenüber den besagten chemischen Verbindungen vorgängig passiviert wurden.
  13. Vorrichtung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Abdichtungsmittel aus einem reversiblen Klebstoff (41) bestehen.
  14. Vorrichtung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Abdichtungsmittel aus einer in eine Nut (43) an der Außenseite der besagten unteren Platte (14) eingesetzten Dichtung (42) bestehen.
  15. Vorrichtung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Abdichtungsmittel aus an der Außenseite der besagten unteren Platte (14) ausgebildeten Mikro-Strukturierungen (44) in Form von konzentrischen und deformierbaren Ausstülpungen bestehen.
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