DE60029023T2 - Beta-lactamase inhibiting compounds - Google Patents

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John D. Dallas Buynak
Sirishkumar D. Nidamarthy
Greg C. San Diego Adam
Srinivasa A. Rao
Apt. 202 Venkata Ramana Dallas Doppalapudi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

The invention provides compounds of formula (I) and (IV), wherein R1-R11 and A have any of the values defined in the specification, and their pharmaceutically acceptable salts, are useful for inhibiting beta -lactamase enzymes, for enhancing the activity of beta -lactam antibiotics, and for treating beta -lactam resistant bacterial infections in a mammal. The invention also provides pharmaceutical compositions, processes for preparing compounds of formula (I) and (IV), and novel intermediates useful for the synthesis of compounds of formula (I) and (IV).

Description

Hintergrund der Erfindungbackground the invention

Der wichtigste Mechanismus der mikrobiellen Resistenz gegenüber β-Lactamantibiotika ist die bakterielle Produktion von β-Lactamasen, Enzyme, die die β-Lactamantibiotika, wie Penicilline und Cephalosporine, hydrolytisch zerstören. Diese Art von Resistenz kann horizontal durch Plasmide, die zur schnellen Verbreitung der Resistenz fähig sind, nicht nur an andere Vertreter desselben Stamms, sondern sogar an andere Arten übertragen werden. Aufgrund dieses so schnellen Gentransfers kann ein Patient mit unterschiedlichen Organismen infiziert werden, die alle dieselbe β-Lactamase besitzen.Of the main mechanism of microbial resistance to β-lactam antibiotics is the bacterial production of β-lactamases, enzymes containing the β-lactam antibiotics, such as penicillins and cephalosporins, hydrolytically destroy. These Type of resistance can be increased horizontally by plasmids that are used for rapid Capable of spreading resistance not only to other representatives of the same tribe, but even transferred to other species become. Because of this rapid gene transfer, a patient can infected with different organisms, all the same β-lactamase have.

β-Lactamaseenzyme sind in vier molekulare Klassen eingeteilt worden: A, B, C und D basierend auf der Aminosäuresequenz. Die Klasse A, die RTEM und die β-Lactamase von Staphylococcus aureus umfasst, die Klasse C, die die von P-99 Enterobacter cloacae stammende umfasst und die Klasse D sind Serinhydrolasen. Die Klasse A Enzyme haben ein Molekulargewicht von etwa 29 kDa und hydrolysieren vorzugsweise Penicilline. Die Klasse B Lactamasen sind Metalloenzyme und haben ein breiteres Substratprofil als die Proteine in den anderen Klassen. Die Klasse C Enzyme umfassen die chromosomalen Cephalosporinasen von Gram-negativen Bakterien und haben Molekulargewichte von etwa 39 kDa. Die kürzlich bekannt gewordenen Klasse D Enzyme zeigen ein einzigartiges Substratprofil, das sich signifikant sowohl von der Klasse A als auch Klasse C unterscheidet.β-lactamase enzymes have been classified into four molecular classes: A, B, C, and D. based on the amino acid sequence. Class A, RTEM and β-lactamase of Staphylococcus aureus, class C, that of P-99 Enterobacter cloacae and D are serine hydrolases. The class A enzymes have a molecular weight of about 29 kDa and preferably hydrolyze penicillins. The class B lactamases are metalloenzymes and have a broader substrate profile than the Proteins in the other classes. The class C enzymes include the chromosomal cephalosporinases of Gram-negative bacteria and have molecular weights of about 39 kDa. The recently announced class D enzymes show a unique substrate profile that is significant differs from both class A and class C.

Die Klasse C Cephalosporinasen sind insbesondere für die Resistenz von Gram-negativen Bakterien gegenüber einer Vielzahl an traditionellen und neu entworfenen Antibiotika verantwortlich. Die Enterobacter Arten, die ein Klasse C Enzym besitzen, sind jetzt die drittgrößte Ursache für nosokomiale Infektionen in den Vereinigten Staaten. Die Klasse an Enzymen hat oft schlechte Affinitäten für Inhibitoren der Klasse A Enzyme, wie Clavulansäure, einem herkömmlich verschriebenen Inhibitor und herkömmliche in vitro Inaktivatoren, wie 6-β-Iodpenicillinat.The Class C cephalosporinases are particular for the resistance of Gram-negative Against bacteria a variety of traditional and newly designed antibiotics responsible. The Enterobacter species that possess a class C enzyme, are now the third biggest cause for nosocomial Infections in the United States. The class has enzymes often bad affinities for inhibitors Class A enzymes, such as clavulanic acid, a commonly prescribed Inhibitor and conventional In vitro inactivators, such as 6-β-iodine penicillinate.

Eine Strategie, diese sich schnell entwickelnde bakterielle Resistenz zu überwinden ist die Synthese und Verabreichung von β-Lacatamaseinhibitoren. Häufig haben β-Lactamaseinhibitoren selbst keine antibiotische Aktivität und werden daher zusammen mit einem Antibiotikum verabreicht. Ein Beispiel für ein solches synergistisches Gemisch ist das unter dem Handelsnamen Augmentan verkaufte Produkt (Amoxicillin, Kaliumclavulanat), das das Antibiotikum Amoxicillin und den β-Lactamaseinhibitor Kaliumclavulanat enthält.A Strategy, this rapidly evolving bacterial resistance to overcome is the synthesis and administration of β-lactamase inhibitors. Often, β-lactamase inhibitors itself no antibiotic activity and are therefore together administered with an antibiotic. An example of such a synergistic Mixture is the product sold under the trade name Augmentan (Amoxicillin, potassium clavulanate) containing the antibiotic amoxicillin and the β-lactamase inhibitor Contains potassium clavulanate.

Es besteht es konstanter Bedarf für neue β-Lactamaseinhibitoren und insbesondere für β-Lactamaseinhibitoren, die zusammen mit einem β-Lactamantibiotikum verabreicht werden.It There is a constant need for new β-lactamase inhibitors and especially for β-lactamase inhibitors, together with a β-lactam antibiotic be administered.

Zusammenfassung der ErfindungSummary of the invention

Die Erfindung liefert eine Verbindung der Formel IV

Figure 00020001
worin
R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Aryl, Heterocyclyl, Halogen, Cyano, Nitro, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen,
R9 für Cyano, -CH=NORi oder einen Rest der folgenden Formel steht
Figure 00020002
R10 für Wasserstoff steht,
A für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht,
n jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht,
Re jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl steht,
Rf und Rg jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-C10 Alkanoyl stehen,
Rh jeweils unabhängig für C1-C10 Alkyl, Phenyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C6-alkyl steht,
Ri für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, und
Rj und Rk jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen,
worin jeweils C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy oder C1-C10 Alkoxycarbonyl von R7, R8, Rj und Rk optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Cyanato, Nitro, Mercapto, Oxo, Aryl, Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, Aryl-C1-C6-alkanoyloxy, Halogen-C1-C6-alkanoyloxy, Heterocyclyl-C1-C6-alkanoyloxy, Aryloxy, (Heterocyclyl)oxy, C3-C8 Cycloalkyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk
worin jedes Aryl wahlweise mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.The invention provides a compound of formula IV
Figure 00020001
wherein
R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 Alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy, C 1 -C 10 alkoxycarbonyl, aryl, heterocyclyl, halo, cyano, nitro, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h ,
R 9 is cyano, -CH = NOR i or a radical of the following formula
Figure 00020002
R 10 is hydrogen,
A is thio, sulfinyl or sulfonyl,
each n is independently 0, 1 or 2,
Each R e is independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl,
R f and R g are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenyl, benzyl, phenethyl or C 1 -C 10 alkanoyl,
Each R h is independently C 1 -C 10 alkyl, phenyl, aryl C 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl C 1 -C 6 alkyl,
R i is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and
R j and R k are each independently hydrogen, halo, cyano, nitro, aryl, heterocyclyl, C 2 -C 6 alkenyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h ,
wherein each is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy or C 1 -C 10 alkoxycarbonyl of R 7 , R 8 , R j and R k are optionally substituted with one or more (for example 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halogen, hydroxy, cyano, cyanato , Nitro, mercapto, oxo, aryl, heterocyclyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, aryl C 1 -C 6 alkanoyloxy, haloC 1 -C 6 alkanoyloxy, heterocyclylC 1 -C 6 alkanoyloxy, aryloxy, (heterocyclyl) oxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k
wherein each aryl is optionally substituted with one or more (e.g. 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halo, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k ,
or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel IV oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger um fasst, wie auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ferner ein β-Lactamantibiotikum umfasst.The The invention also provides a pharmaceutical composition which a compound of formula IV or a pharmaceutically acceptable Salt thereof in combination with a pharmaceutically acceptable thinner or carrier includes, as well as a pharmaceutical composition, the further a β-lactam antibiotic includes.

Die Erfindung liefert auch ein Verfahren, das die Hemmung einer β-Lactamase durch das Zusammenbringen (in vitro) der β-Lactamase mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IV oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon umfasst.The The invention also provides a method which inhibits β-lactamase by contacting (in vitro) the β-lactamase with an effective one Amount of a compound of formula IV or a pharmaceutically acceptable Salt thereof includes.

Die Erfindung liefert auch eine Verbindung der Formel IV zur Verwendung in der medizinischen Therapie (vorzugsweise zur Verwendung bei der Hemmung einer β-Lactamase bei einem Säuger oder zur Behandlung einer β-Lactam-resistenten Bakterieninfektion bei einem Säuger) wie auch die Verwendung einer Verbindung der Formel IV zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Hemmung einer β-Lactamase bei einem Menschen brauchbar ist.The Invention also provides a compound of formula IV for use in medical therapy (preferably for use in the Inhibition of a β-lactamase in a mammal or for the treatment of a β-lactam-resistant Bacterial infection in a mammal) as well as the use of a compound of formula IV for the preparation a drug used to inhibit a β-lactamase in a human is usable.

Die Erfindung liefert auch Verfahren und Zwischenprodukte, die hierin beschrieben sind, welche zur Herstellung von β-Lactamaseinhibitoren der Formel I oder IV brauchbar sind.The The invention also provides methods and intermediates disclosed herein which are used for the preparation of β-lactamase inhibitors of the formula I or IV are usable.

Die Verbindungen der Formel IV sind als β-Lactamaseinhibitoren für therapeutische Anwendungen brauchbar. Sie sind auch brauchbar als pharmakologische Werkzeuge zu in vitro oder in vivo Studien, um den Mechanismus der Antibiotikaresistenz zu untersuchen, bei der Identifizierung anderer therapeutischer antibiotischer Mittel oder β-Lactamaseinhibitoren zu helfen, zu identifizieren, welche β-Lactamasen von einem gegebenen Mikroorganismus exprimiert werden oder selektiv ein oder mehrere β-Lactamasen in einem Mikroorganismus hemmen.The Compounds of formula IV are as β-lactamase inhibitors for therapeutic Applications usable. They are also useful as a pharmacological Tools for in vitro or in vivo studies to study the mechanism of To investigate antibiotic resistance, in identifying others to help therapeutic antibiotic agents or β-lactamase inhibitors to identify which β-lactamases be expressed from a given microorganism or selectively one or more β-lactamases in one Inhibit microorganism.

Kurze Beschreibung der FigurenShort description the figures

Die 1 und 2 erläutern die Synthese der Verbindungen der Formel IV.The 1 and 2 illustrate the synthesis of the compounds of formula IV.

Detaillierte Beschreibung der ErfindungDetailed description the invention

Die folgenden Definitionen werden verwendet, falls nichts anderes beschrieben ist: Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Alkyl, Alkoxy, Alkenyl etc. bezeichnen sowohl gerade als auch verzweigte Gruppen. Aryl steht für einen Phenylrest oder einen ortho-fusionierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, worin zumindest ein Ring aromatisch ist. Heterocyclyl steht für ein sechs- bis zehngliedriges ungesättigtes oder gesättigtes mono-, bi- oder tricyclisches Ringsystem, das Kohlenstoff und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche aus Nicht-Peroxidsauerstoff, Schwefel und N(X) besteht, worin X jeweils fehlt oder für H, O, C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht. Der Ausdruck Heterocyclyl umfasst Heteroaryl, das für einen Rest steht, der über ein Ringkohlenstoff eines monocyclischen aromatischen Rings gebunden ist, der 5 oder 6 Ringatome, die aus Kohlenstoff bestehen, oder 1 bis 4 Heteroatome enthält, die jeweils aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus einem Nicht-Peroxidsauerstoff, Schwefel und N(X), worin X jeweils fehlt oder für H, O, C1-C4 Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, wie auch ein Rest von ortho-fusionierten bicyclischen Heterocyclyl mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, der hieraus abgeleitet ist, insbesondere ein Benzderivat oder einer, der durch Fusion eines Propylen-, Trimethylen- oder Tetramethylendirests hieran abgeleitet wird. Das Ausdruck Erhöhung der Aktivität eines β-Lactamantibiotikums meint die Verbesserung oder Erhöhung der antibiotischen Aktivität des Vergleichs in einer statistisch messbaren und signifikanten Weise in Hinblick auf die Aktivität, die von der Verbindung in Abwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindung gezeigt wird.The following definitions are used unless otherwise specified: Halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Alkyl, alkoxy, alkenyl, etc. designate both straight and branched groups. Aryl represents a phenyl radical or an ortho-fused bicyclic carbocyclic radical having about 9 to 10 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic. Heterocyclyl represents a six- to ten-membered unsaturated or saturated mono-, bi- or tricyclic ring system comprising carbon and 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of non-peroxide oxygen, sulfur and N (X) wherein X is absent or is H, O, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl. The term heterocyclyl embraces heteroaryl which is a radical attached via a ring carbon of a monocyclic aromatic ring containing 5 or 6 ring atoms consisting of carbon or 1 to 4 heteroatoms each selected from the group consisting of It consists of a non-peroxide oxygen, sulfur and N (X), wherein each X is absent or is H, O, C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl, as well as a residue of ortho-fused bicyclic heterocyclyl of about 8 to 10 ring atoms derived therefrom, in particular a benzene derivative or one derived therefrom by fusion of a propylene, trimethylene or tetramethylene diester. The term increasing the activity of a β-lactam antibiotic means improving or increasing the antibiotic activity of the comparison in a statistically measurable and significant manner in view of the activity exhibited by the compound in the absence of the compound of the invention.

Der Fachmann erkennt, dass erfindungsgemäße Verbindungen, die ein chirales Zentrum aufweisen, existieren können und in optisch aktiven und razemischen Formen isoliert werden können. Einige Verbindungen können einen Polymorphismus zeigen. Es ist verständlich, dass die vorliegende Erfindung alle razemischen, optisch aktiven, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder Gemische hiervon einer erfindungsgemäßen Verbindung umfasst, die brauchbare hierin beschriebene Eigenschaften be sitzt, wobei es in der Technik gut bekannt ist, wie man optisch aktive Formen herstellt (beispielsweise durch Auftrennung der razemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung mittels einer chiralen stationären Phase) und wie man die hemmende Aktivität auf die β-Lactamase mittels des hierin beschriebenen Standardtests oder mittels anderer ähnlicher Tests bestimmt, die in der Technik gut bekannt sind.Of the One skilled in the art recognizes that compounds according to the invention which are chiral Center, may exist and can be isolated in optically active and racemic forms. Some Connections can show a polymorphism. It is understandable that the present Invention all racemic, optically active, polymorphic or stereoisomers Molds or mixtures thereof comprises a compound of the invention which usable properties described herein, it being in It is well known in the art how to make optically active forms (For example, by separation of the racemic form by recrystallization techniques, by synthesis from optically active starting materials, by chiral Synthesis or by chromatographic separation using a chiral stationary Phase) and how to control the inhibitory activity on the β-lactamase by means of the herein described standard tests or by other similar Determines tests well known in the art.

Spezifische Bedeutungen, die im folgenden für Reste, Substituenten und Bereiche angegeben sind, sind nur zur Erläuterung und schließen nicht andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb der definierten Bereiche für die Reste und Substituenten aus.specific Meanings that in the following for Rests, substituents and ranges are given are for illustration only and close not other defined values or other values within the defined Areas for the radicals and substituents.

Insbesondere kann C1-C6 Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Iso-butyl, sek-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl oder Hexyl stehen, C1-C10 Alkyl kann für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, Pentyl, 3-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl stehen, C3-C8 Cycloalkyl kann für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl stehen, C1-C10 Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sek-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy oder Decyloxy stehen, C1-C6 Alkoxy kann für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, iso-Butoxy, sek-Butoxy, Pentoxy, 3-Pentoxy, oder Hexyloxy stehen, C2-C10 Alkenyl kann für Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl, 7-Octenyl, 1-Nonenyl, 2-Nonenyl, 3-Nonenyl, 4-Nonenyl, 5-Nonenyl, 6-Nonenyl, 7-Nonenyl, 8-Nonenyl, 1-Decenyl, 2-Decenyl, 3-Decenyl, 4-Decenyl, 5-Decenyl, 6-Decenyl, 7-Decenyl, 8-Decenyl oder 9-Decenyl stehen, C2-C6 Alkenyl kann für Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl oder 5-Hexenyl stehen, C2-C10 Alkinyl kann für Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Heptinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 5-Heptinyl, 6-Heptinyl, 1-Octinyl, 2-Octinyl, 3-Octinyl, 4-Octinyl, 5-Octinyl, 6-Octinyl, 7-Octinyl, 1-Noninyl, 2-Noninyl, 3-Noninyl, 4-Noninyl, 5-Noninyl, 6-Noninyl, 7-Noninyl, 8-Noninyl, 1-Decinyl, 2-Decinyl, 3-Decinyl, 4-Decinyl, 5-Decinyl, 6-Decinyl, 7-Decinyl, 8-Decinyl oder 9-Decinyl stehen, C2-C6 Alkinyl kann für Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl oder 5-Hexinyl stehen, C1-C10 Alkanoyl kann für Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Nonanoyl oder Decanoyl stehen, C1-C6 Alkanoyl kann für Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Hexanoyl stehen, C1-C6 Alkoxycarbonyl kann für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Heptyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl oder Decyloxycarbonyl stehen, C1-C10 Alkanoyloxy kann für Formyloxy, Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy, Hexanoyloxy, Heptanoyloxy, Octanoyloxy, Nonanoyloxy oder Decanoyloxy stehen, C1-C6 Alkanoyloxy kann für Formyloxy, Acetoxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Isobutanoyloxy, Pentanoyloxy oder Hexanoyloxy stehen, Halogen-C1-C6-alkanoyloxy kann für Iodoacetoxy, Bromoacetoxy, Chloroacetoxy, Fluoroacetoxy, Trifluoroacetoxy, 3-Chloropropanoyloxy, 3-Fluorpropanoyloxy, Perfluoropropanoyloxy oder 3,3,3-Trifluorpropanoyloxy stehen, Aryl kann für Phenyl, Indenyl oder Naphthyl stehen, Heterocyclyl kann für Triazolyl, Triazinyl, Oxazoyl, Isoxazolyl, Oxazolidinoyl, Isoxazolidinoyl, Thiazolyl, Isothiazoyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyri dinyl, Morpholinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl stehen und Heteroaryl kann für Furyl, Imidazolyl, Triazolyl, Triazinyl, Oxazoyl, Isoxazoyl, Thiazolyl, Isothiazoyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Methyl-1H-tetrazol-5-yl, Pyridyl (oder dessen N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl, Isochinolyl (oder dessen N-Oxid) oder Chinolyl (oder dessen N-Oxid) stehen.In particular, C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl or hexyl, C 1 -C 10 alkyl may be methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 3-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl, C 3 -C 8 cycloalkyl may be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl, C 1 C 10 alkoxy may be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, pentoxy, 3-pentoxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy or decyloxy, C 1 -C 6 alkoxy may be methoxy , Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, pentoxy, 3-pentoxy, or hexyloxy, C 2 -C 10 alkenyl may be vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2 -Butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl , 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl, 1-octenyl, 2-octenyl, 3-octenyl, 4-octenyl, 5-octenyl, 6-octenyl, 7-octenyl, 1-nonenyl, 2-nonenyl, 3-nonenyl, 4-nonenyl, 5-nonenyl, 6-nonenyl, 7- Nonenyl, 8-nonenyl, 1-decenyl, 2-decenyl, 3-decenyl, 4-decenyl, 5-decenyl, 6-decenyl, 7-decenyl, 8-decenyl or 9-decenyl, C 2 -C 6 alkenyl for vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl or 5-hexenyl, C 2 -C 10 alkynyl may be ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, Pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-heptynyl, 5-heptynyl, 6-heptynyl, 1-octynyl, 2-octynyl, 3-octynyl, 4-octynyl, 5-octynyl, 6-octynyl, 7-octynyl, 1-nonynyl, 2-nonynyl, 3-nonynyl, 4-nonynyl, 5-nonynyl, 6- Noninyl, 7-nonynyl, 8-nonynyl, 1-decynyl, 2-decynyl, 3-decynyl, 4-decynyl, 5-decynyl, 6-decynyl, 7-decynyl, 8-decynyl or 9-de cinyl, C 2 -C 6 alkynyl may be ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1 C 1 -C 10 alkanoyl may be acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl or decanoyl, C 1 - C 6 alkanoyl may be acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl may be methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl or decyloxycarbonyl, C 1 - C 10 alkanoyloxy can stand for formyloxy, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, Isobutanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy or decanoyloxy, C 1 -C 6 alkanoyloxy can stand for formyloxy, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, Isobutanoyloxy, pentanoyloxy or hexanoyloxy , Haloge n-C 1 -C 6 alkanoyloxy may be iodoacetoxy, bromoacetoxy, chloroacetoxy, fluoroacetoxy, trifluoroacetoxy, 3-chloropropanoyloxy, 3-fluoropropanoyloxy, perfluoropropanoyloxy or 3,3,3-trifluoropropanoyloxy, aryl may be phenyl, indenyl or naphthyl, heterocyclyl are triazolyl, triazinyl, oxazoyl, isoxazolyl, oxazolidinoyl, isoxazolidinoyl, thiazolyl, isothiazoyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyridinyl, morpholinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, indolyl, pyrimidinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperazinyl and heteroaryl can be for furyl, imidazolyl, tria zolyl, triazinyl, oxazoyl, isoxazoyl, thiazolyl, isothiazoyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, methyl-1H-tetrazol-5-yl, pyridyl (or its N-oxide), thienyl, pyrimidinyl (or its N-oxide), Indolyl, isoquinolyl (or its N-oxide) or quinolyl (or its N-oxide).

Insbesondere steht R1 für Aryl, Heterocyclyl oder -COOR2.In particular, R 1 is aryl, heterocyclyl or -COOR 2 .

Insbesondere steht R1 für 2-Pyridyl oder -COOR2.In particular, R 1 is 2-pyridyl or -COOR 2 .

Insbesondere steht R2 für Wasserstoff.In particular, R 2 is hydrogen.

Insbesondere steht R3 für Wasserstoff, Carboxy oder -CH2M, worin M für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C6 Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Mercapto, C1-C10 Alkylthio, Arylthio, Heterocyclyl, (Heterocyclyl)thio, C1-C10 Alkanoylthio, Aminocarbonyloxy oder NRbRc steht. Genauer gesagt steht M für Wasserstoff, Halogen, C1-C10 Alkanoyloxy oder Heterocyclyl.In particular, R 3 is hydrogen, carboxy or -CH 2 M, wherein M is hydrogen, halogen, hydroxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, aryloxy, aryl-C 1 -C 6 alkoxy, mercapto , C 1 -C 10 alkylthio, arylthio, heterocyclyl, (heterocyclyl) thio, C 1 -C 10 alkanoylthio, aminocarbonyloxy or NR b R c . More specifically, M is hydrogen, halogen, C 1 -C 10 alkanoyloxy or heterocyclyl.

Insbesondere steht R3 für Acetoxymethyl, Phenylacetoxymethyl, (3,4-Dihydroxyphenyl)acetoxymethyl, Chlormethyl, Formyl oder Chloracetoxymethyl.In particular, R 3 is acetoxymethyl, phenylacetoxymethyl, (3,4-dihydroxyphenyl) acetoxymethyl, chloromethyl, formyl or chloroacetoxymethyl.

Insbesondere steht R3 für Wasserstoff, Methyl, Acetoxymethyl oder 1-Methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl.In particular, R 3 is hydrogen, methyl, acetoxymethyl or 1-methyl-1H-tetrazol-5-ylthiomethyl.

Insbesondere steht R3 für Vinyl, das optional an der Position 2 mit Halogen, Cyano, -COORa, Trifluormethyl, Formyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, Heterocyclyl oder NRbNRc substituiert ist. Insbesondere steht R3 für Vinyl, das wahlweise an der Position 2 mit Cyano, -COORa, C2-C6 Alkenyl oder Heteroaryl substituiert ist.In particular, R 3 is vinyl optionally substituted at the 2-position by halogen, cyano, -COOR a , trifluoromethyl, formyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, heterocyclyl or NR b NR c is substituted. In particular, R 3 is vinyl optionally substituted at position 2 with cyano, -COOR a , C 2 -C 6 alkenyl or heteroaryl.

Insbesondere steht A für Sulfonyl (-SO2-).In particular, A is sulfonyl (-SO 2 -).

Insbesondere steht R7 für Aryl, Heterocyclyl oder -COORe.In particular, R 7 is aryl, heterocyclyl or -COOR e .

Insbesondere steht R7 für 2-Pyridyl oder -COORc.In particular, R 7 is 2-pyridyl or -COOR c .

Insbesondere steht R8 für Wasserstoff.In particular, R 8 is hydrogen.

Insbesondere stehen Rj und Rk jeweils unabhängig für Wasserstoff, Cyano, -COORc, C2-C10 Alkenyl oder Heteroaryl.In particular, R j and R k are each independently hydrogen, cyano, -COOR c , C 2 -C 10 alkenyl or heteroaryl.

Vor allem steht R1 für Carboxy, 2-Pyridyl, tert-Butoxycarbonyl oder Methoxycarbonyl.Above all, R 1 is carboxy, 2-pyridyl, tert-butoxycarbonyl or methoxycarbonyl.

Vor allem steht R3 für 2-Cyanovinyl, 2-(Methoxycarbonyl)vinyl, 2-(2-Pyridyl-N-oxid)vinyl oder 1,3-Butadienyl.Above all, R 3 is 2-cyanovinyl, 2- (methoxycarbonyl) vinyl, 2- (2-pyridyl-N-oxide) vinyl or 1,3-butadienyl.

Vor allem stehen R5 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff.Above all, R 5 and R 6 are each independently hydrogen.

Vor allem stehen R5 and R6 jeweils unabhängig für Methylthio.Above all, R 5 and R 6 are each independently methylthio.

Vor allem stehen Rj und Rk jeweils unabhängig für Wasserstoff, Cyano, 2-(Methoxycarbonyl), 2-Pyridyl-N-oxid oder Vinyl.Above all, R j and R k are each independently hydrogen, cyano, 2- (methoxycarbonyl), 2-pyridyl-N-oxide or vinyl.

Eine besondere Verbindung ist eine der Formel IV, worin A für Sulfonyl (-SO2-) steht, R7 für 2-Pyridyl, Carboxy oder tert-Butoxycarbonyl steht, R8 für Wasserstoff steht und R9 für 2-Cyanovinyl, 2-(Methoxycarbonyl)vinyl, 2-(2'-Pyridyl-N-oxid)vinyl oder 1,3-Butadienyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon steht.A particular compound is one of the formula IV wherein A is sulfonyl (-SO 2 -), R 7 is 2-pyridyl, carboxy or tert-butoxycarbonyl, R 8 is hydrogen and R 9 is 2-cyanovinyl, 2- (Methoxycarbonyl) vinyl, 2- (2'-pyridyl-N-oxide) vinyl or 1,3-butadienyl or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Eine bevorzugte Verbindung der Formel IV ist ein pharmazeutisch annehmbares Salz, das aus einer Carbonsäure der Formel IV gebildet wird, worin R4 oder R10 für Wasserstoff stehen. Vor allem bevorzugt ist ein Salz, worin R4 oder R10 durch ein Natrium oder Kaliumion ersetzt wurde. Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Salze umfasst auch Polysalze (beispielsweise Di- oder Trisalze) einer Verbindung der Formel IV, insbesondere ein Dicarbonsäuresalz einer Verbindung der Formel IV, worin R7 für Carboxy steht und R10 für Wasserstoff steht.A preferred compound of formula IV is a pharmaceutically acceptable salt formed from a carboxylic acid of formula IV wherein R 4 or R 10 is hydrogen. Most preferred is a salt wherein R 4 or R 10 has been replaced by a sodium or potassium ion. The term pharmaceutically acceptable salts also includes polysalts (for example di- or trisalts) of a compound of formula IV, in particular a dicarboxylic acid salt of a compound of formula IV wherein R 7 is carboxy and R 10 is hydrogen.

Verfahren und neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV brauchbar sind, werden als weitere Ausführungsformen der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden Verfahren erläutert, worin die Bedeutungen der allgemeinen Reste wie oben angegeben sind, falls nichts anderes erwähnt wird. Zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der vor liegenden Erfindung und/oder Zwischenproduktverbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Buynak et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (2000) 4211 und Buynak et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (2000) 4215 beschrieben.method and new intermediates used to make the compounds of Formula IV are considered to be further embodiments of the invention are provided by the following methods explains wherein the meanings of the general radicals are as indicated above, unless otherwise stated becomes. additional Compounds of the present invention, methods of preparation of compounds of the present invention and / or intermediate compounds of the present invention are described in Buynak et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (2000) 4211 and Buynak et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (2000) 4215.

Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel IV, worin R10 durch ein pharmazeutisch annehmbares Kation ersetzt wird (beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumion) können bequem aus einer entsprechenden Verbindung der Formel IV, worin R10 für Wasserstoff steht, durch Umsetzung mit einer geeigneten Base hergestellt werden.Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula IV wherein R 10 is replaced by a pharmaceutically acceptable cation (for example, a sodium or potassium ion) may conveniently be prepared from a corresponding compound of formula IV wherein R 10 is hydrogen by reaction with a suitable base getting produced.

Ein brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV, worin R4 oder R10 für Wasserstoff steht, ist eine entsprechende Verbindung, worin R4 oder R10 durch eine geeignet entfernbare Carboxyschutzgruppe ersetzt ist. Solche Schutzgruppen sind in der Technik gut bekannt, siehe beispielsweise T. W. Greene, P. G. M. Wutz "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc. Bevorzugte Schutzgruppen umfassen C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C10 Alkinyl, Aryl, Benzyl oder Benzhydryl. Daher liefert die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, R3, R5 und R6 eine der hierin definierten Bedeutungen, besonderen Bedeutungen oder bevorzugten Bedeutungen aufweisen und worin R4 für C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C10 Alkinyl, Aryl, Benzyl und Benzhydryl steht. Die Erfindung liefert auch Verbindungen der Formel IV, worin R7, R8 und R9 eine der hierin definierten Bedeutungen, spezifischen Bedeutungen oder bevorzugten Bedeutungen aufweisen und worin R10 für C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C10 Alkinyl, Aryl, Benzyl und Benzhydryl steht.A useful intermediate for preparing a compound of formula IV wherein R 4 or R 10 is hydrogen, is a corresponding compound wherein R 4 or R 10 is replaced with a suitable removable carboxy protecting group. Such protecting groups are well known in the art, see, for example, TW Greene, PGM Wutz "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc. Preferred protecting groups include C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkynyl, aryl, benzyl or benzhydryl. Therefore, the invention provides compounds of the formula I, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 and R 6 have one of the meanings, special meanings or preferred meanings defined herein and wherein R 4 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 C 10 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkynyl, aryl, benzyl and benzhydryl. The invention also provides compounds of formula IV wherein R 7 , R 8 and R 9 have any of the meanings, specific meanings or preferred meanings defined herein and wherein R 10 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkynyl, aryl, benzyl and benzhydryl.

Wie in 1 gezeigt, können die Verbindungen der Formel IV (worin beispielsweise R7 für 2-Pyridyl steht und R8 für Wasserstoff steht) aus der Verbindung 7 hergestellt werden, die mittels Verfahren aus der Verbindung 2 erhältlich ist, welche von J. D. Buynak et al., J. Med. Chem. 38, 1022–1034, 1995 beschrieben sind. So wird die Verbindung 7 zu einem 1:3 Gemisch jeweils aus der Verbindung 7 und Verbindung 8 isomerisiert. Die Verbindung 8 wird abgetrennt und zum Alkohol 9 hydrolysiert, der unter Bildung des Aldehyds 10 oxidiert wird. Die Umsetzung der Verbindung 10 mit einer Reihe an Yliden liefert die Verbindungen 11a bis 11f. Die Verbindung 10 kann auch mit Nitromethan unter Bildung des Nitroalkens 11h (4) kondensiert werden oder kann mit Hydroxylaminhydrochlorid unter Bildung des Oxims 14 (4) umgesetzt werden, das selbst mit Thionylchlorid unter Bildung des Nitrils 17 umgesetzt werden kann. Die Oxidation der Verbindungen 11a–11f, 11h, 14 und 17 ergibt die entsprechenden Sulfone. Die Verbindung 12e kann auch mit Eschenmoser's Salz unter Bildung des Sulfons 20 (4) umgesetzt werden. Die Hydrolyse der Ester 12a–12f, 12h, 15, 18 und 20 (beispielsweise mit Trifluoressigsäure (TFA) in Anisol) ergibt die Carboxylatsalze 13a–13f, 13h, 16, 19 und 21, die als β-Lactamaseinhibitoren wirksam sind. Die Verbindung 13g wird durch Hydrolyse der Verbindung 12e hergestellt.As in 1 The compounds of formula IV (wherein, for example, R 7 is 2-pyridyl and R 8 is hydrogen) may be prepared from compound 7 obtainable by the method of compound 2 available from JD Buynak et al. J. Med. Chem. 38, 1022-1034, 1995. Thus, compound 7 is isomerized to a 1: 3 mixture of compound 7 and compound 8, respectively. The compound 8 is separated and hydrolyzed to the alcohol 9, which is oxidized to form the aldehyde 10. Reaction of compound 10 with a series of ylides provides compounds 11a to 11f. Compound 10 can also be reacted with nitromethane to form nitroalkene 11h ( 4 ) or can be condensed with hydroxylamine hydrochloride to form the oxime 14 ( 4 ), which itself can be reacted with thionyl chloride to form the nitrile 17. Oxidation of compounds 11a-11f, 11h, 14 and 17 gives the corresponding sulfones. Compound 12e can also be mixed with Eschenmoser's salt to give the sulfone 20 ( 4 ) are implemented. Hydrolysis of esters 12a-12f, 12h, 15, 18 and 20 (for example with trifluoroacetic acid (TFA) in anisole) gives the carboxylate salts 13a-13f, 13h, 16, 19 and 21, which are effective as β-lactamase inhibitors. Compound 13g is prepared by hydrolysis of compound 12e.

Eine Verbindung, die besonders zur Herstellung einer Verbindung der Formel IV brauchbar ist, ist ein Aldehyd der Formel V:

Figure 00110001
worin R7, R8, R10 und A eine der Bedeutungen, besonderen Bedeutungen oder bevorzugten Bedeutungen aufweisen, wie dies hierin definiert ist.A compound which is particularly useful for the preparation of a compound of formula IV is an aldehyde of formula V:
Figure 00110001
wherein R 7 , R 8 , R 10 and A have one of the meanings, special meanings or preferred meanings as defined herein.

Eine Verbindung der Formel IV, worin A für Sulfonyl (-SO2-) steht, kann durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin A für Thio (-S-) steht, beispielsweise unter Verwendung von meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA).A compound of formula IV wherein A is sulfonyl (-SO 2 -) may be prepared by oxidation of a corresponding compound of formula IV wherein A is thio (-S-), for example using meta-chloroperbenzoic acid (mCPBA ).

Eine Verbindung der Formel IV, worin A für Sulfinyl (-SO-) steht, kann durch Oxidation einer entsprechenden Verbindung der Formel IV hergestellt werden, worin A für Thio (-S-) steht, wobei ein Äquivalent eines annehmbaren Oxidationsmittels, beispielsweise mCPBA, verwendet wird.A compound of formula IV, wherein A is sulfinyl (-SO-), by oxidation of a corre sponding wherein A is thio (-S-), wherein one equivalent of an acceptable oxidizing agent, for example mCPBA, is used.

Ein weiteres brauchbares Zwischenprodukt zur Herstellung einer Verbindung der Erfindung ist ein Ylid, beispielsweise ein Ylid der Formel R1R2C=PPh3, R5R6C=PPh3 oder RjRkC=PPh3. Ylide können mittels Techniken hergestellt werden, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise Techniken, wie sie in Jerry March "Advanced Organic Chemistry" John Wiley & Sons, 4. Ausgabe 1992, 956–963 beschrieben sind. Geeignete Ylide werden auch in US 5 597 817 A vom 29. Januar 1997 und in US 5 629 306 A vom 13. Mai 1997 beschrieben.Another useful intermediate for the preparation of a compound of the invention is an ylide, for example a ylide of formula R 1 R 2 C = PPh 3, R 5 R 6 C = PPh 3, or R j R k C = PPh. 3 Ylides can be prepared by techniques known in the art, for example, techniques described in Jerry March "Advanced Organic Chemistry" John Wiley & Sons, 4th Edition 1992, 956-963. Suitable ylides are also used in US 5 597 817 A from January 29, 1997 and in US 5,629,306 A of May 13, 1997.

Die Verbindungen der Formel IV, worin A für -S- oder -SO- steht, sind besonders als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel IV brauchbar, worin A für -SO2- steht.The compounds of formula IV wherein A is -S- or -SO- are particularly useful as intermediates for the preparation of the corresponding compounds of formula IV wherein A is -SO 2 -.

Viele der in den oben beschriebenen Syntheseverfahren verwendeten Verbindungen sind im Handel erhältlich oder werden in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben. Es kann erwünscht sein, optional eine Schutzgruppe während aller beschriebenen Syntheseverfahren oder Teilen hiervon zu verwenden. Solche Schutzgruppe und Verfahren zu ihrer Einführung und Entfernung sind in der Technik gut bekannt. Siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.Lots the compounds used in the synthesis methods described above are commercially available or are described in the scientific literature. It can be desired optionally, a protecting group throughout all of the described synthetic procedures or parts thereof. Such a protecting group and method for their introduction and removal are well known in the art. See T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis ", 2nd edition, 1991, New York, John Wiley & Sons, Inc.

In Fällen, in denen die Verbindungen ausreichend basisch oder sauer sind, um stabile, nicht-toxische Säure- und Basenadditionssalze zu verwenden, kann die Verabreichung der Verbindungen als Salze geeignet sein. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind organische Säureadditionssalze, die mit Säuren gebildet werden, die ein physiologisch annehmbares Anion bilden, beispielsweise Tosylat, Methansulfonat, Acetat, Citrat, Malonat, Tartrat, Succinat, Benzoat, Ascorbat, α-Ketoglutarat und α-Glycerophosphat. Geeignete anorganische Salze können auch gebildet werden, einschließlich Hydrochlorid-, Sulfat-, Nitrat-, Bicarbonat- und Carbonatsalze.In cases in which the compounds are sufficiently basic or acidic stable, non-toxic acid and base addition salts, the administration of the Compounds suitable as salts. Examples of pharmaceutical acceptable salts are organic acid addition salts with Acids formed which form a physiologically acceptable anion, for example Tosylate, methanesulfonate, acetate, citrate, malonate, tartrate, succinate, Benzoate, ascorbate, α-ketoglutarate and α-glycerophosphate. Suitable inorganic salts may be also be formed, including Hydrochloride, sulfate, nitrate, bicarbonate and carbonate salts.

Pharmazeutisch annehmbare Salze können mittels Standardverfahren erhalten werden, die in der Technik gut bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung einer ausreichend basischen Verbindung, wie ein Amin, mit einer geeigneten Säure, die ein physiologisch annehmbares Anion ergibt. Es können auch Alkalimetall (beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium) oder Erdalkalimetallsalze (beispielsweise Calcium) von Carbonsäuren hergestellt werden.pharmaceutical acceptable salts obtained by standard methods which are good in the art are known, for example, by implementing a sufficiently basic Compound, such as an amine, with a suitable acid, which is a physiological gives acceptable anion. It can also alkali metal (for example sodium, potassium or lithium) or alkaline earth metal salts (for example calcium) of carboxylic acids become.

Die Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert und einem Säugerwirt, wie einem Patienten auf eine Vielzahl an Formen verabreicht werden, die an einen ausgewählten Verabreichungsweg angepasst sind, das heißt durch orale, parenterale, intravenöse, intramuskuläre, topische oder subkutane Wege.The Connections can formulated as pharmaceutical compositions and to a mammalian host, how to administer a patient to a variety of forms, to a selected one Route of administration, that is by oral, parenteral, intravenous, intramuscular, topical or subcutaneous routes.

Daher können die vorliegenden Verbindungen systemisch verabreicht werden, beispielsweise oral in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger. Sie können in Hart- oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen werden, können zu Tabletten verpresst werden oder direkt in das Nahrungsmittel der Patientennahrung eingearbeitet werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann der Wirkstoff mit einem oder mehreren Hilfsstoffen kombiniert und in Form von essbaren Tabletten, bukalen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Obladen und dergleichen kombiniert werden. Solche Zusammensetzungen und Präparationen sollten zumindest 0,1% Wirkstoff enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Präparationen kann natürlich variiert werden und kann bequemerweise zwischen etwa 2 und etwa 60% des Gewichts einer gegebenen Einheitsdosierungsform betragen. Die Menge an Wirkstoff in solchen therapeutisch brauchbaren Zusam mensetzungen ist so ausgelegt, dass eine wirksame Dosismenge erhalten wird.Therefore can the present compounds are administered systemically, for example orally in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, such as an inert diluent or an assimilable edible carrier. They can be in hard or soft gelatin capsules can be included be pressed into tablets or directly into the food be incorporated into the patient's diet. For oral therapeutic Administration, the active ingredient may be combined with one or more excipients and in the form of edible tablets, buccal tablets, lozenges, Capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers and the like be combined. Such compositions and preparations should contain at least 0.1% active ingredient. The percentage of the compositions and preparations can Naturally can be varied and conveniently between about 2 and about 60% of the weight of a given unit dosage form. The amount of active ingredient in such therapeutically useful compositions is designed so that an effective dose level is obtained.

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch das folgende enthalten: Bindemittel, wie Traganth, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Hilfsstoffe, wie Dicalciumphosphat, ein Zerfallshilfsmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen, ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam oder einen Geschmacksstoff, wie Pfefferminze, Waldmeister oder Kirscharoma können zugegeben werden. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger, wie ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglycol enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder als andere Modifikation der physikalischen Form der festen Einheitsdosierungsform vorkommen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dergleichen beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixir kann den Wirkstoff, die Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsstoffe, einen Farbstoff und einen Geschmacksstoff enthalten, wie Kirsch- oder Orangengeschmack. Natürlich sollte jedes Material, das zur Herstellung der Einheitsdosierungsform verwendet wird, pharmazeutisch annehmbar und im wesentlichen in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein. Zusätzlich kann der Wirkstoff in verzögert freisetzende Präparationen und Vorrichtungen eingearbeitet werden.The tablets, troches, pills, capsules and the like may also contain the following: binders such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, a disintegrant such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like, a lubricant such as magnesium stearate and a sweetener such as sucrose, fructose, lactose or aspartame or a flavoring such as peppermint, woodruff or cherry flavor may be added. When the unit dosage form is a capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as a vegetable oil or a polyethylene glycol. Various other materials may exist as coatings or as another modification of the physical form of the solid unit dosage form. For example, tablets, pills or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar and the like. A syrup or elixir may contain the active substance, sucrose or fructose as a sweetener, methyl and propylparabens as preservatives, a dye and a flavoring such as cherry or orange flavor. Of course, any material used to make the unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic in the amounts used. In addition, the active ingredient can be incorporated into delayed-release preparations and devices.

Der Wirkstoff kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen des Wirkstoffs oder dessen Salze können in Wasser optional im Gemisch mit einem nicht-toxischen Tensid hergestellt werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglycolen, Triacetin und Gemischen hiervon und in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lagerbedingungen und Verwendung können diese Präparationen ein Konservierungsmittel enthalten, um das Wachstum der Mikroorganismen zu verhindern.Of the Active ingredient can also be given intravenously or intraperitoneally by infusion or injection. solutions of the active ingredient or its salts may optionally be added in water Mixture be prepared with a non-toxic surfactant. dispersions can also in glycerol, liquid Polyethylene glycols, triacetin and mixtures thereof and made in oils become. Under normal conditions of storage and use, these may preparations a preservative containing the growth of microorganisms to prevent.

Die pharmazeutischen Dosierungsformen, die zur Injektion oder Infusion geeignet sind, können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver sein, die den Wirkstoff umfassen, und zur unmittelbaren Herstellung von sterilen injizierbaren oder infundierbaren Lösungen oder Dispersionen angepasst sind, welche optional in Liposomen verkapselt werden können. In allen Fällen sollte die schließliche Dosierungsform steril, flüssig und unter den Bedingungen der Herstellung und Lagerung stabil sein. Der flüssige Träger oder das Vehikel kann ein Lösemittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglycol, flüssige Polyethylenglycole und dergleichen), pflanzliche Öle, nicht-toxische Glycerylester und geeignete Gemische hiervon umfasst. Die geeignete Fluidität kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen oder durch die Verwendung von Tensiden aufrechterhalten werden. Die Verhinderung der Einwirkung von Mirkoorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel erreicht werden, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleichen. In vielen Fällen ist es bevorzugt, isotonische Mittel miteinzuarbeiten, beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch Mittel in den Zusammensetzungen herbeigeführt werden, die die Absorption verzögern, beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.The pharmaceutical dosage forms for injection or infusion are suitable sterile aqueous solutions or dispersions or sterile powders comprising the active ingredient, and for the immediate manufacture of sterile injectable or infusible solutions or dispersions optionally encapsulated in liposomes can be. In all cases should the eventual Dosage form sterile, liquid and be stable under the conditions of manufacture and storage. The liquid carrier or the vehicle may be a solvent or a liquid one Dispersion medium, for example, water, ethanol, a Polyol (for example, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycols and the like), vegetable oils, non-toxic glyceryl esters and suitable mixtures thereof. The appropriate fluidity For example, by the formation of liposomes, by maintaining the required particle size in the case of dispersions or by the use of surfactants become. The prevention of the action of microorganisms can achieved by various antibacterial and antifungal agents For example, parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal and the same. In many cases For example, it is preferred to include isotonic agents, for example Sugar, buffer or sodium chloride. An extended absorption of the injectable Compositions can be brought about by agents in the compositions which delay the absorption, for example, aluminum monostearate and gelatin.

Sterile injizierbare Lösungen werden durch die Einarbeitung des Wirkstoffs in der erforderlichen Menge in das geeignete Lösemittel mit verschiedenen der oben aufgeführten anderen Inhaltsstoffe, wie dies erforderlich ist, hergestellt, wonach eine Filtersterilisation erfolgt. Im Fall der sterilen Pulver zur Herstellung von sterilen injizierbaren Lösungen sind die bevorzugten Herstellverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungsverfahren, die ein Pulver des Wirkstoffs plus einen zusätzlich erwünschten Inhaltsstoff ergibt, der in den vorher sterilfiltrierten Lösungen enthalten ist.sterile injectable solutions be required by the incorporation of the active ingredient in the Amount in the appropriate solvent with various of the other ingredients listed above, as required, after which a filter sterilization he follows. In the case of sterile powder for the preparation of sterile injectable solutions the preferred methods of preparation are vacuum drying and freeze-drying methods, which gives a powder of the active ingredient plus an additionally desired ingredient, which is contained in the previously sterile-filtered solutions.

Zur topischen Verabreichung können die vorliegenden Verbindungen in reiner Form verabreicht werden, das heißt wenn sie Flüssigkeiten sind. Jedoch ist es im allgemeinen erwünscht, sie auf die Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch annehmbaren Träger zu verabreichen, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann.to topical administration can the present compounds are administered in pure form, this means if they are liquids are. However, it is generally desirable to use them on the skin Compositions or formulations in combination with a dermatological acceptable vehicle to administer, which may be a solid or a liquid.

Brauchbare feste Träger umfassen fein verteilte Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Silica, Aluminiumoxid und dergleichen. Brauchbare feste Träger umfassen Wasser, Alkohole oder Glycole oder Wasser-Alkohol/Glycol-Mischungen, worin die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Mengen gelöst oder dispergiert werden können, optional mit Hilfe von nicht-toxischen Tensiden. Adjuvantien, wie Duftstoffe und zusätzliche antimikrobielle Mittel können zugegeben werden, um die Eigenschaften für eine gegebene Verwendung zu optimieren. Die entstehenden flüssigen Zusammensetzungen können von Absorptionskissen verabreicht werden, zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Stoffen verwendet werden oder auf den betroffenen Bereich mittels Pumpsprays oder Aerosolsprays gesprüht werden.useful solid carriers include finely divided solids, such as talc, clay, microcrystalline Cellulose, silica, alumina and the like. Useful solid carrier include water, alcohols or glycols or water-alcohol / glycol mixtures wherein the present compounds are dissolved or dispersed in effective amounts can be optionally with the help of non-toxic surfactants. Adjuvants, like Perfumes and additional antimicrobial agents can be added to the properties for a given use to optimize. The resulting liquid compositions can be of Absorption pads are administered to impregnate bandages and others Substances are used or to the affected area by means of Pump sprays or aerosol sprays are sprayed.

Verdicker, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und Ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte Mineralmaterialien können auch mit flüssigen Trägern unter Bildung von verteilbaren Pasten, Gelen, Salben, Seifen und dergleichen zur direkten Auftragung auf die Haut des Anwenders verwendet werden.Thickeners, like synthetic polymers, fatty acids, fatty acid salts and esters, fatty alcohols, modified celluloses or modified ones Mineral materials can also with liquid carriers to form redistributable pastes, gels, ointments, soaps and the like used for direct application to the skin of the user become.

Beispiele für brauchbare dermatologische Zusammensetzungen, die zur Abgabe der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Haut verwendet werden können, sind in Jacquet et al ( US 4 608 392 A ), Geria ( US 4 992 478 A ), Smith et al. ( US 4 559 157 A ) und Wortzman ( US 4 820 508 A ) beschrieben.Examples of useful dermatological compositions that can be used to deliver the compounds of the invention to the skin are described in Jacquet et al. US Pat. No. 4,608,392 ), Geria ( US 4 992 478 A ), Smith et al. ( US 4 559 157 A ) and wordzman ( US 4,820,508 A ).

Die vorliegenden Zusammensetzungen können auch in geeigneten Formen zur Absorption durch die Mukosamembranen der Nase und des Rachens oder von Bronchialgeweben hergestellt werden und können bequemerweise die Form von Pulver- oder Flüssigsprays oder Inhalationsmitteln, Longetten, Rachenpinselungen etc. annehmen. Zur Medikation der Augen oder der Ohren können die Präparationen als einzelne Kapseln, in flüssiger oder halbfester Form dargestellt werden oder können als Tropfen etc. verwendet werden. Topische Anwendungen können in hydrophobe oder hydrophile Grundlagen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke, Pulver etc. formuliert werden.The present compositions also in suitable forms for absorption through the mucosal membranes of the nose and throat or of bronchial tissues and can be comfortable the form of powder or liquid sprays or inhalants, longettes, throat stains, etc. For the medication of the eyes or the ears, the preparations can be used as individual capsules, in liquid or semi-solid form or may be used as drops etc. become. Topical applications can in hydrophobic or hydrophilic bases as ointments, creams, lotions, Paints, powders etc. are formulated.

In der Tiermedizin kann die Zusammensetzung beispielsweise als Intra-Brustpräparation in entweder langwirkenden oder schnell freisetzenden Grundlagen formuliert werden.In Veterinary medicine may use the composition as an intra-breast preparation, for example in either long-acting or fast-releasing fundamentals be formulated.

Brauchbare Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch den Vergleich ihrer in vitro Aktivität und in vivo Aktivität in Tiermodellen bestimmt werden. Verfahren zur Extrapolation von wirksamen Dosierungen in Mäusen und anderen Tieren bis hin zum Menschen sind in der Technik bekannt, siehe beispielsweise US 4 938 949 A .Useful dosages of the compounds of the invention can be determined by comparing their in vitro activity and in vivo activity in animal models. Methods for extrapolating effective dosages in mice and other animals to humans are known in the art, see, for example US 4,938,949 A ,

Im allgemeinen beträgt die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer flüssigen Zusammensetzung, wie einer Lotion, etwa 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, wie einem Gel oder einem Pulver, beträgt etwa 0,1 bis 5 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent.in the general amounts the concentration of the compounds of the invention in a liquid composition, such as a lotion, about 0.1 to 25 percent by weight, preferably about 0.5 to 10 weight percent. The concentration in a semi-solid or solid composition, such as a gel or a powder, is about 0.1 to 5 weight percent, preferably about 0.5 to 2.5 weight percent.

Die Zusammensetzungen können pro Einheitsdosierungsform, ob flüssig oder fest, 0,1% bis 99% des Wirkstoffs (die vorliegenden 7-Vinylidencephalosporine und optional ein Antibiotikum) enthalten, wobei der bevorzugte Bereich etwa 10 bis 60% beträgt. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 mg bis etwa 1500 mg an Wirkstoffgewicht auf der Grundlage des Gesamtgewichts der Formulierung, wobei es im allgemeinen bevorzugt ist, eine Dosierungsmenge im Bereich von etwa 250 mg bis 1000 mg zu verwenden. Bei der parenteralen Verabreichung besteht die Einheitsdosierung gewöhnlich aus der reinen Verbindung in einer leicht angesäuerten sterilen Wasserlösung oder in Form eines löslichen Pulvers, das aufgelöst werden soll. Einzeldosierungen zur Injektion, Infusion oder Einnahme können erfindungsgemäß 1 bis 3 Mal am Tag verabreicht werden, um Mengen von etwa 0,5 bis 50 mg/kg bei Erwachsenen zu erreichen.The Compositions can per unit dosage form, whether liquid or solid, 0.1% to 99% of the active ingredient (the present 7-Vinylidencephalosporins and optional an antibiotic), the preferred range being about 10 up to 60%. The composition contains generally about 15 mg to about 1500 mg of drug weight the basis of the total weight of the formulation, being it in general preferred is a dosage amount in the range of about 250 mg to 1000 to use mg. For parenteral administration, the Unit dosage usually from the pure compound in a slightly acidified sterile water solution or in the form of a soluble Powder that dissolved shall be. Single doses for injection, infusion or administration can 1 to Administered 3 times a day to quantities of about 0.5 to 50 mg / kg to reach in adults.

Die Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel IV, wie dies oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Die Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel IV, wie dies oben beschrieben ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon, ein β-Lactamantibiotikum und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die vorliegenden Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Form präsentiert, die zur Verabreichung in den Gastrointestinaltrakt geeignet ist.The Invention provides a pharmaceutical composition comprising a effective amount of a compound of formula IV as described above is, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier contains. The invention also provides a pharmaceutical composition, an effective amount of a compound of formula IV, as is above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a β-lactam antibiotic and a pharmaceutically acceptable carrier. The present Compositions are preferably presented in a form which is suitable for administration to the gastrointestinal tract.

Es ist jedes β-Lactamantibiotikum zur Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung geeignet. β-Lactamantibiotika, die in der Technik gut bekannt sind, umfassen jene, die von R. B. Morin und M. Gorin, Herausgeber, Academic Press, New York, 1982, Band 1 bis 3 beschrieben sind. Bevorzugte β-Lactamantibiotika, die zur Verwendung in der pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung geeignet sind, umfassen β-Lactamantibiotika, die vorzugsweise durch β-Lactamaseenzyme der Klasse A und Klasse C deaktiviert werden, beispielsweise Amoxicillin, Piperacillin, Ampicillin, Ceftizoxim, Cefotaxim, Cefuroxim, Cephalexin, Cefaclor, Cephaloridin und Ceftazidin.It is any β-lactam antibiotic for use in the pharmaceutical composition of the invention suitable. β-lactam antibiotics, which are well known in the art include those described by R. B. Morin and M. Gorin, editors, Academic Press, New York, 1982, Volume 1 to 3 are described. Preferred β-lactam antibiotics which are used for Use in the pharmaceutical composition of the invention suitable include β-lactam antibiotics, preferably by β-lactamase enzymes Class A and Class C are deactivated, for example amoxicillin, Piperacillin, ampicillin, ceftizoxime, cefotaxime, cefuroxime, cephalexin, Cefaclor, cephaloridine and ceftazidine.

Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung als β-Lactamaseinhibitor zu fungieren, kann mittels des im folgenden beschriebenen Tests oder mittels anderer Tests beschrieben werden, die in der Technik bekannt sind. Es werden repräsentative Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Klasse C β-Lactamase von Enterobacter cloacae P-99, einer Cephalosporinase und TEM-1, einer Penicillinase durch relative HK50 Analyse evaluiert. Der HK50 Wert steht für die Konzentration des Inhibitors, der zur Bewirkung von 50% Verlust der Aktivität des freien Enzyms erforderlich ist. Der HK50 Wert jeder Verbindung wird auf eine Weise bestimmt, die zu der folgenden ähnlich ist: Nach einer Inkubation für 10 Minuten einer verdünnten Lösung aus Enzym (2,56 nM) und Inhibitor (< 0,64 mM) wird ein 50 μl Aliquot dieses Inkubationsgemisches dann weiter in 1 ml Nitrocefinlösung verdünnt und die Hydroylserate wird während einer Periode von 1 Minute bestimmt, wobei die Absorption des Nitrocephins als Funktion der Zeit verfolgt wird.The ability of a compound of the invention to act as a β-lactamase inhibitor may be described by the test described below or by other assays known in the art. Representative compounds of formula I are evaluated as inhibitors of the class C β-lactamase of Enterobacter cloacae P-99, a cephalosporinase and TEM-1, a penicillinase by relative HK 50 analysis. The HK 50 value represents the concentration of the inhibitor required to cause 50% loss of free enzyme activity. The HK 50 value of each compound is determined in a manner similar to the following: After incubation for 10 minutes, a dilute solution of enzyme (2.56 nM) and inhibitor (<0.64 mM) becomes a 50 μl aliquot of this incubation mixture is then further diluted in 1 ml of nitrocefin solution and the hydroxylates are determined over a period of 1 minute, monitoring the absorption of nitrocephine as a function of time.

Die Daten sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt.The Data are shown in the following Table 1.

Tabelle 1: HK50 Werte (μM) zur Hemmung der β-Lactamase, die von P-99 oder TEM-1 abgeleitet ist

Figure 00190001
Table 1: HK 50 values (μM) for inhibition of β-lactamase derived from P-99 or TEM-1
Figure 00190001

Die vorliegenden β-Lactamaseinhibitoren der Formel IV sind besonders zur Behandlung von Infektionen brauchbar, die mit Enterobacter, Citrobacter und Serratia assoziiert sind. Diese Bakterien haben die Fähigkeit, sich an Epithelzellen der Blase oder Niere zu heften (wobei sie Harnwegsinfektionen verursachen) und sind gegenüber mehreren Antibiotika resistent, einschließlich Amoxicillin und Ampicillin.The present β-lactamase inhibitors of formula IV are particularly useful for the treatment of infections, associated with Enterobacter, Citrobacter and Serratia. These bacteria have the ability to attach to epithelial cells of the bladder or kidney (whereby they Cause urinary tract infections) and are resistant to multiple antibiotics, including Amoxicillin and ampicillin.

Andere Merkmale der Erfindung werden im Verlauf der folgenden Beschreibungen von beispielhaften Ausführungsformen er sichtlich, die zur Erläuterung der Erfindung angegeben sind und diese nicht beschränken sollen. Beispiele

Figure 00200001

  • a) R3 = CH=CH2OAc
  • b) R3 = CH3
  • c) R3 = CH2Cl
Other features of the invention will become apparent in the course of the following descriptions of exemplary embodiments thereof, which are given for illustration of the invention and are not intended to be limiting thereof. Examples
Figure 00200001
  • a) R 3 = CH = CH 2 OAc
  • b) R 3 = CH 3
  • c) R 3 = CH 2 Cl

a) Benzhydryl-7-oxocephalosporinat (2a)a) Benzhydryl-7-oxocephalosporinate (2a)

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7-aminocephalosporinat (0,5 g, 15 mmol) (die in einem Schritt aus der im Handel erhältlichen 7-Aminocephalosporansäure gemäß den in Buynak et al. J. Am. Chem. Soc. 116, 10955–10965, 1994, beschriebenen Verfahren, erhalten werden kann) in Ethylacetat (5 ml) werden Isopropylnitrit (0,38 ml, 1,71 mmol, 40% Lösung in CH2Cl2) und Trifluoressigsäure (6,5 mg, 0,05 mmol) gegeben und die Reaktion kann für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und in Benzol (5 ml) rückgelöst. Zu dieser Lösung wird Propylenoxid (6,7 g, 0,114 mol) gefolgt von einem Rhodiumoctanoatdimer (5 mg) gegeben und die Reaktion wird für 15 Minuten gerührt (bis die Entwicklung des Stickstoffes aufhört). Die flüchtigen Bestandteile werden unter Herstellung der Titelverbindung 2a (0,5 g, quantitativ, 90% rein) entfernt.
IR (CHCl3) 3005, 1830, 1790, 1740 cm–1.
1H NMR (CDCl3): δ 7,39 (10H, m), 7,05 (1H, s), 5,32 (1H, s), 5,07 (1H, d, A von ABq, J = 13,9 Hz), 4,85 (1H, d, B von ABq, J = 14,0 Hz), 3,64 (1H, d, A von ABq, J = 18,5 Hz), 3,44 (1H, d, B von ABq, J = 18,6 Hz), 2,05 (3H, s).
13C NMR (CDCl3), 188,4 (s), 170,3 (s), 160,1 (s), 158,7 (s), 138,8 (s), 138,6 (s), 128,4, 128,2, 128,1, 127,7, 126,9, 126,2, 80,1 (d), 65,8 (d), 62,6 (t), 27,7 (t), 20,4 (q).To a solution of benzhydryl 7-aminocephalosporinate (0.5 g, 15 mmol) (prepared in one step from the commercially available 7-aminocephalosporanic acid according to the methods described in Buynak et al., J. Am. Chem. Soc. 116, 10955- method described 10965 1994 can be obtained) in ethyl acetate (5 ml) are added isopropyl nitrite (0.38 mL, 1.71 mmol, 40% solution in CH 2 Cl 2) and trifluoroacetic acid (6.5 mg, 0.05 mmol) and the reaction can be stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and redissolved in benzene (5 ml). To this solution is added propylene oxide (6.7 g, 0.114 mol) followed by a rhodium octanoate dimer (5 mg) and the reaction is stirred for 15 minutes (until evolution of nitrogen ceases). The volatiles are removed to produce the title compound 2a (0.5 g, quantitative, 90% pure).
IR (CHCl 3) 3005, 1830, 1790, 1740 cm -1.
1 H NMR (CDCl 3 ): δ 7.39 (10H, m), 7.05 (1H, s), 5.32 (1H, s), 5.07 (1H, d, A of ABq, J = 13.9 Hz), 4.85 (1H, d, B of ABq, J = 14.0 Hz), 3.64 (1H, d, A of ABq, J = 18.5 Hz), 3.44 ( 1H, d, B of ABq, J = 18.6 Hz), 2.05 (3H, s).
13 C NMR (CDCl3), 188.4 (s), 170.3 (s), 160.1 (s), 158.7 (s), 138.8 (s), 138.6 (s), 128.4, 128.2, 128.1, 127.7, 126.9, 126.2, 80.1 (d), 65.8 (d), 62.6 (t), 27.7 (t ), 20.4 (q).

b) Benzhydryl-7-oxo-3'-(desacetoxy)cephalosporinat (2b).b) Benzhydryl-7-oxo-3 '- (desacetoxy) cephalosporinate (2 B).

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7-amino-3'-(desacetoxy)cephalosporinat (15 g, 39,5 mmol) in Ethylacetat (300 ml) werden Isopropylnitrit (13,3 ml, 59,2 mmol, 40% Lösung in CH2Cl2) und Trifluoressigsäure (0,13 g, 1,18 mmol) gegeben und die Reaktion kann für 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und in Benzol (75 ml) rückgelöst. Zu dieser Lösung wird Propylenoxid (150 ml) gefolgt von Rhodiumoctanoatdimer (100 mg) gegeben und die Reaktion wird für 15 min (bis die Entwicklung von Stickstoff aufhört) gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden unter Bildung der Verbindung 2b (15 g, quantitativ, > 90% rein) gerührt. 1H NMR (CDCl3) δ 7,97–7,25 (10H, m), 6,99 (1H, s), 5,29 (1H, s), 3,47 (1H, d, A von ABq, J = 17,9 Hz), 3,29 (1H, d, B von ABq, J = 17,9 Hz), 2,18 (3H, s).To a solution of benzhydryl 7-amino-3 '- (desacetoxy) cephalosporinate (15 g, 39.5 mmol) in ethyl acetate (300 mL) is added isopropyl nitrite (13.3 mL, 59.2 mmol, 40% solution in CH 2 Cl 2 ) and trifluoroacetic acid (0.13 g, 1.18 mmol) and the reaction is allowed to stir for 1 h at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and redissolved in benzene (75 ml). To this solution is added propylene oxide (150 ml) followed by rhodium octanoate dimer (100 mg) and the reaction is stirred for 15 minutes (until evolution of nitrogen ceases). The volatiles are stirred to give compound 2b (15 g, quantitative,> 90% pure). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 7.97-7.25 (10H, m), 6.99 (1H, s), 5.29 (1H, s), 3.47 (1H, d, A of ABq , J = 17.9 Hz), 3.29 (1H, d, B of ABq, J = 17.9 Hz), 2.18 (3H, s).

c) Benzhydryl-(3-chlormethyl)-7-oxocephalosporinat (2c).c) Benzhydryl- (3-chloromethyl) -7-oxocephalosporinate (2c).

Zu einer Lösung aus Benzhydryl-7-amino-3-(chlormethyl)cephalosporinat (4 g, 9,7 mmol) in EtOAc (100 ml) werden Isoamylnitrit (1,55 ml, 11,6 mmol) und eine katalytische Menge an TFA (201) gegeben und die entstehende Lösung kann für 25 Minuten rühren. Die flüchtigen Bestandteile werden unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Feststoffs entfernt, der als 7-Diazoverbindung identifiziert wird. Der gelbe Feststoff wird dann in Benzol (25 ml) gelöst und Propylenoxid (50 ml, 1164 mmol) wird gefolgt von Rhodiumoctanoat (50 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Minuten gerührt und dann unter verringertem Druck unter Bildung des Ketons 2c als gelber Feststoff konzentriert. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz), δ 7,45–7,35 (m, 10H), 7,0 (s, 1H), 5,3 (s, 1H), 4,34 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 18 Hz, 1H).To a solution of benzhydryl 7-amino-3- (chloromethyl) cephalosporinate (4 g, 9.7 mmol) in EtOAc (100 mL) are isoamyl nitrite (1.55 mL, 11.6 mmol) and a catalytic amount of TFA (201) and the resulting solution can stir for 25 minutes. The volatiles are removed under reduced pressure to give a yellow solid identified as the 7-diazo compound. The yellow solid is then dissolved in benzene (25 mL) and propylene oxide (50 mL, 1164 mmol) is added followed by rhodium octanoate (50 mg). The reaction mixture is stirred for 10 minutes and then concentrated under reduced pressure to yield the ketone 2c as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.35 (m, 10H), 7.0 (s, 1H), 5.3 (s, 1H), 4.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 18 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 18 Hz, 1H).

Die folgenden Verbindungen werden wie in den 1 und 2 gezeigt, hergestellt.The following connections will be like in the 1 and 2 shown, produced.

Benzhydryl-3-(acetoxymethyl)-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (7) wird aus der Verbindung 2 mittels eines ähnlichen Verfahrens zu dem von J. D. Buynak et al. J. Med. Chem. 38, 1022–1034, 1995, beschriebenen, hergestellt.Benzhydryl-3- (acetoxymethyl) -7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (7) becomes from compound 2 by a similar method to the by J.D. Buynak et al. J. Med. Chem. 38, 1022-1034, 1995, produced.

Benzhydryl-3-(acetoxymethyl)-7Z-[(2'-pyridyl)(methyliden)-2-cephem-4-carboxylat (8). Eine Lösung der Verbindung 7 (7,0 g, 13,6 mmol) und Et3N (1,58 g, 15,6 mmol) in CHCl3 wird am Rückfluss für 4 Stunden unter Argon erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica (Eluent: 5 bis 15% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 3,88 g (55%) der Verbindung 8 und 1,3 g (18,5%) der Verbindung 7 gereinigt. 1H NMR (CDCl3) δ 1,94 (s, 3H), 4,65, 4,56 (ABq, J = 25,5 Hz, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,36–7,23 (m, 12H), 7,70 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,2 Hz, 1H).Benzhydryl-3- (acetoxymethyl) -7Z - [(2'-pyridyl) (methylidene) -2-cephem-4-carboxylate (8). A solution of compound 7 (7.0 g, 13.6 mmol) and Et 3 N (1.58 g, 15.6 mmol) in CHCl 3 was heated at reflux for 4 hours under argon. The reaction is concentrated in vacuo and the residue is purified by flash chromatography on silica (eluent: 5 to 15% EtOAc in hexanes) to give 3.88 g (55%) of compound 8 and 1.3 g (18.5%). the compound 7 purified. 1 H NMR (CDCl3) δ 1.94 (s, 3H), 4.65, 4.56 (ABq, J = 25.5 Hz, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.89 ( s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 12H), 7.70 (t , J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-(hydroxymethyl)-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (9). Zu einer Lösung der Verbindung 8 (1,1 g, 2,14 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) werden H2O (0,1 ml) und dann eine zweite Lösung aus p-Toluolsulfonsäure (0,46 g, 2,46 mmol) in CH3OH (10 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 24 h bis 30 h gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml) gelöst, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt wird durch Blitzchromatographie auf Silica (Eluent: 25% EtOAc in Hexan) unter Bildung von 525 mg (51%) der Verbindung gereinigt. 1H NMR (CDCl3): δ 4,14, 4,09 (ABq, J = 16,2 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,35–7,21 (m, 12H), 7,69 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H).Benzhydryl-3- (hydroxymethyl) -7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (9). To a solution of compound 8 (1.1 g, 2.14 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) is added H 2 O (0.1 mL) followed by a second solution of p-toluenesulfonic acid (0.46 g , 2.46 mmol) in CH 3 OH (10 ml). The reaction is stirred for 24 h to 30 h. The solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in CH 2 Cl 2 (20 ml), washed with saturated aqueous NaHCO 3 , water and brine and dried over Na 2 SO 4 . The solvent is removed in vacuo and the product is purified by flash chromatography on silica (eluent: 25% EtOAc in hexanes) to give 525 mg (51%) of the compound. 1 H NMR (CDCl3): δ 4.14, 4.09 (ABq, J = 16.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.35-7.21 (m, 12H), 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-formyl-7Z-[(2'-pyridyl)(methyliden]-1-cephem-4-carboxylat (10). Es wird Celite (2 g) zu einer Lösung der Verbindung 9 (3,2 g, 6,79 mmol) in Wasserfreiem CH2Cl2 bei 0°C gegeben. Pyridiniumdichromat (2,93 g, 7,81 mmol) wird dann in drei gleichen Portionen über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion kann sich für 2 Stunden auf 0°C erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat wird schnell durch ein kleines Bett aus Silicagel gegeben und im Vakuum unter Bildung von 2,6 g (81%) der Verbindung 10 konzentriert. 1H NMR (CDCl3) δ 5,72 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,37–7,25 (m, 12H), 7,58 (s, 1H), 7,71 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H).Benzhydryl-3-formyl-7Z - [(2'-pyridyl) (methylidene] -1-cephem-4-carboxylate (10). Celite (2 g) is added to a solution of compound 9 (3.2 g, 6 , 79 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 at 0 ° C. Pyridinium dichromate (2.93 g, 7.81 mmol) is then added in three equal portions over a period of 15 minutes, the reaction is allowed to rise for 2 hours The reaction mixture is then filtered and the filtrate is passed quickly through a small bed of silica gel and concentrated in vacuo to give 2.6 g (81%) of compound 10. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 5 , 72 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 12H), 7, 58 (s, 1H), 7.71 (t, J = 2.2Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.9Hz, 1H), 9.30 (s, 1H).

Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Alkene 11a, 11b, 11d und 11e. Eine Lösung des Aldehyds 10 (0,5 mmol) und des erforderlichen Ylids (5,0 mmol) wird in wasserfreiem THF (10 ml) bei Raumtemperatur für etwa 24 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica mittels 5 bis 20% EtOAc in Hexan gereinigt (im Fall der Verbindung 11d, 2% MeOH in CH2Cl2 erforderlich).General procedure for the preparation of alkenes 11a, 11b, 11d and 11e. A solution of the aldehyde 10 (0.5 mmol) and the required ylide (5.0 mmol) is stirred in anhydrous THF (10 mL) at room temperature for about 24 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by flash chromatography on silica using 5 to 20% EtOAc in hexane (required in the case of Compound 11d, 2% MeOH in CH 2 Cl 2 ).

Benzhydryl-3-[2'E-(cyanoethenyl)]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11a). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 82%. 1H NMR (CDCl3) δ: 5,30–5,34 (m, 2H), 5,98 (s, 1H), 6,90–6,84 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,40–7,28 (m, 13H), 7,73 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 3,78 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [2'E- (cyanoethenyl)] - 7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11a). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. Yield: 82%. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ: 5.30-5.34 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 13H), 7.73 (t, J = 1.6Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.78Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[2'E-(methoxycarbonylethenyl)]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11b). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. Ausbeute: 96%. 1H NMR (CDCl3) δ 3,67 (s, 3H), 5,38 (s, 1H), 5,85 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10–7,28 (m, 13H), 7,60–7,64 (m, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [2'E- (methoxycarbonylethenyl)] - 7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11b). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. Yield: 96%. 1 H NMR (CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 5.38 (s, 1H), 5.85 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.10-7.28 (m, 13H), 7.60-7.64 (m , 1H), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[2'E-(2''-pyridyl)ethenyl-7Z-[(2'''-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11c). Zu einer Aufschlämmung aus Triphenyl-(2-pyridylmethyl)phosphoniumchlorid (0,39 g, 0,75 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wird NaNH2 (29 mg, 0,75 mmol) unter Argon gegeben und die Reaktion kann bei Raumtemperatur für 2 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch kann sich für weitere 2 Stunden setzen. Die klare obere Phase wird vorsichtig unter Argon in einen anderen Kolben mittels einer Kanüle überführt, der eine Lösung des Aldehyds 10 (235 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) bei –78°C enthält. Die Reaktion wird für 1 Stunde bei –78°C gerührt und in einen Trenntrichter gegossen, der gesättigtes wässriges NH4Cl enthält. Die organische Phase wird gesammelt, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mittels 10 bis 20% EtOAc in Hexan unter Bildung von 0,21 g (78%) der Verbindung 11c gereinigt. 1H NMR (CDCl3): δ 5,29 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,64 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,21–7,33 (m, 14H), 7,62–7,63 (m, 1H), 7,69 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,52 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,84 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [2'E- (2 '' - pyridyl) ethenyl-7Z - [(2 '''- pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11c). To a slurry of triphenyl- (2-pyridylmethyl) phosphonium chloride (0.39 g, 0.75 mmol) in anhydrous THF (20 mL) was added NaNH 2 (29 mg, 0.75 mmol) under argon and the reaction allowed to proceed Stir room temperature for 2 hours. The reaction mixture can sit for a further 2 hours. The clear top phase is carefully transferred under argon to another flask via cannula containing a solution of aldehyde 10 (235 mg, 0.5 mmol) in anhydrous CH 2 Cl 2 (10 mL) at -78 ° C. The reaction is stirred for 1 hour at -78 ° C and poured into a separatory funnel containing saturated aqueous NH 4 Cl. The organic phase is collected, dried over Na 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue is purified by flash chromatography on silica gel using 10 to 20% EtOAc in hexane to give 0.21 g (78%) of compound 11c. 1 H NMR (CDCl3): δ 5.29 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H ), 6.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.21-7.33 (m, 14H), 7.62-7.63 ( m, 1H), 7.69 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.84 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[prop-1'E-en-3'amid)]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11d). Mittels eines Verfahrens, das zu dem von S. Trippet und D. M. Walker, J. Chem. Soc. 3874, 1959, beschriebenen ähnlich ist, wird das erforderliche Ylid (Carbamoylmethylentriphenylphosphoran) folgendermaßen erhalten: Eine Lösung aus Carbamoylmethyltriphenylphosphoniumchlorid (5 g, 14,0 mmol), (selbst aus Chloracetamid und Triphenylphosphin in Nitromethan am Rückfluss erhalten) in H2O (75 ml) wird auf 0°C gekühlt und eine kalte (0–5°C) Lösung aus NaOH (0,56 g in 5 ml H2O) wird in einer Portion zugegeben. Das entstehende Gemisch wird sofort filtriert und mit kaltem Wasser (75 ml) gewaschen. Der gesammelte Niederschlag wird unter Hochvakuum unter Bildung des Carbamoylmethylentriphenylphosphorans getrocknet. Dieses Ylid wird mit dem Aldehyd 10 gemäß dem all gemeinen Verfahren oben unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute 78%. 1H NMR (CDCl3): δ 5,41 (s, 1H), 5,70 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,23–7,36 (m, 13H), 7,69–7,72 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,12 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [prop-1'E-en-3'amide)] - 7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11d). By a method similar to that described by S. Trippet and DM Walker, J. Chem. Soc. 3874, 1959, the required ylide (carbamoylmethylenetriphenylphosphorane) is obtained as follows: A solution of carbamoylmethyltriphenylphosphonium chloride (5 g, 14.0 mmol) (even from refluxing chloroacetamide and triphenylphosphine in nitromethane) in H 2 O (75 ml) is cooled to 0 ° C and a cold (0-5 ° C) solution of NaOH (0.56 g in 5 ml H 2 O) is added in one portion. The resulting mixture is filtered immediately and washed with cold water (75 ml). The collected precipitate is dried under high vacuum to give the carbamoylmethylenetriphenylphosphorane. This ylide is reacted with the aldehyde 10 according to the general procedure above to give the title compound. Yield 78%. 1 H NMR (CDCl3): δ 5.41 (s, 1H), 5.70 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H ), 6.87 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.23-7.36 (m, 13H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.60 ( d, J = 4.12 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[2'-E-(tert-butoxycarbonyl)ethinyl]-7Z-[(2''pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (11e). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 5,44 (s, 1H), 5,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,13 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,23–7,34 (m, 12H), 7,70 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,12 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [2'-E- (tert-butoxycarbonyl) ethynyl] -7Z - [(2''-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (11e). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 5.44 (s, 1H), 5.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.23-7, 34 (m, 12H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.12 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[2'-Z-chlor-2'-(methoxycarbonyl)ethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)(methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11f). Eine Lösung aus Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,267 g, 0,79 mmol) in wasserfreiem THF wird auf –20°C gekühlt und N-Chlorsuccinimid (0,1 g, 0,79 mmol) und NaHCO3 (0,1 g, 7,5 mmol) werden zugegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei –20°C wird der Aldehyd 10 (75 mg, 0,15 mmol) zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird für 36 Stunden gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silica unter Bildung von 73 mg (82%) der Verbindung 11f gereinigt. 1H NMR (CDCl3): δ 3,72 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,27–7,69 (m, 13H), 7,69 (t, J = 7,34 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 3,58, 1H).Benzhydryl-3- [2'-Z-chloro-2 '- (methoxycarbonyl) ethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) (methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11f). A solution of methyl (Triphenylphosphoranylidene) acetate (0.267 g, 0.79 mmol) in anhydrous THF is cooled to -20 ° C and N-chlorosuccinimide (0.1 g, 0.79 mmol) and NaHCO 3 (0.1 g, 7.5 After stirring for 30 minutes at -20 ° C., aldehyde 10 (75 mg, 0.15 mmol) is added, the reaction is allowed to warm to room temperature and stirred for 36 hours The residue is purified by flash chromatography on silica to give 73 mg (82%) of compound 11f. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.72 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.27-7.69 (m, 13H), 7 , 69 (t, J = 7.34 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 3.58, 1H).

Benzhydryl-3-[2'E-nitroethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (11h). Eine Lösung des Aldehyds 10 (50 mg, 0,107 mmol), AcOH (63 mg, 1,07 mmol) und NH4OAc (41 mg, 0,533 mmol) in CH3NO2 (2 ml) wird bei 50°C für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt und falls sie nicht vollständig ist wird eine zusätzliche Menge an NH4OAc (20 mg, 0,26 mmol) zugegeben und das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die flüchtigen Bestandteile wer den im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml) rückgelöst. Die entstehende Lösung wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und über Na2SO4 getrocknet. Eine Konzentration im Vakuum und Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel ergibt 48 mg (92%) der Verbindung 11h als gelben Feststoff. 1H NMR (CDCl3): δ 5,33 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,27–7,36 (m, 12H), 7,50 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 7,24 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,22 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [2'E-nitroethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (11h). A solution of aldehyde 10 (50 mg, 0.107 mmol), AcOH (63 mg, 1.07 mmol) and NH 4 OAc (41 mg, 0.533 mmol) in CH 3 NO 2 (2 mL) is added at 50 ° C for 2 Heated for hours. The reaction is monitored by TLC and if it is not complete is added an additional amount of NH 4 OAc (20 mg, 0.26 mmol) and stirring is continued for an additional hour. The volatiles are removed in vacuo and the residue is redissolved in CH 2 Cl 2 (20 mL). The resulting solution is washed with water and brine, and dried over Na 2 SO 4 . Concentration in vacuo and purification by flash chromatography on silica gel gives 48 mg (92%) of compound 11h as a yellow solid. 1 H NMR (CDCl3): δ 5.33 (s, 1H), 6.02 (s, 1H),, 6.91 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.13 (s , 1H), 7.23 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 12H), 7.50 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7 , 73 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.22 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-[E-oximinomethyl]-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (14). Eine Lösung des Aldehyds 10 (0,1 g, 0,21 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,03 g, 0,42 mmol) in wasserfreiem Isopropanol (4 ml) wird für 3 Stunden bei 80°C erhitzt. Das Lösemittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in CH2Cl2 (20 ml) rückgelöst. Diese Lösung wird mit 10% NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Entfernung der flüchtigen Bestandteile ergibt das Oxim 14 (92 mg, 90%). 1H NMR (CDCl3) δ 5,61 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22–7,38 (m, 12H), 7,65–7,68 (m, 2H), 8,60 (d, J = 4,38 Hz, 1H).Benzhydryl-3- [E -oximinomethyl] -7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (14). A solution of aldehyde 10 (0.1 g, 0.21 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (0.03 g, 0.42 mmol) in anhydrous isopropanol (4 mL) is heated at 80 ° C for 3 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is redissolved in CH 2 Cl 2 (20 mL). This solution is washed with 10% NaHCO 3 , water and brine and dried over Na 2 SO 4 . Removal of volatiles gives oxime 14 (92 mg, 90%). 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 5.61 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.22-7.38 (m, 12H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.60 (d, J = 4.38 Hz, 1H).

Benzhydryl-3-cyano-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-2-cephem-4-carboxylat (17). Zu einer Lösung des Oxims 14 (0,1 g, 0,2 mmol) in wasserfreiem CHCl3 (5 ml) wird SOCl2 (25 mg, 0,2 mmol) mittels einer Spritze gegeben und das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss für 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt, mit 5% wässrigem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie auf Silicagel ergibt das Nitril 17 (78 mg, 82%). 1H NMR (CDCl3): δ 5,30 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,21–7,47 (m, 12H), 7,71 (t, J = 7,41 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 4,4 Hz).Benzhydryl-3-cyano-7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -2-cephem-4-carboxylate (17). To a solution of oxime 14 (0.1 g, 0.2 mmol) in anhydrous CHCl 3 (5 mL) was added SOCl 2 (25 mg, 0.2 mmol) via syringe and the reaction mixture was allowed to reflux for 30 minutes heated. The solution is cooled, washed with 5% aqueous NaHCO 3 , water and brine and dried over Na 2 SO 4 . Purification by flash chromatography on silica gel gives the nitrile 17 (78 mg, 82%). 1 H NMR (CDCl3): δ 5.30 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.99 (s , 1H), 7.21-7.47 (m, 12H), 7.71 (t, J = 7.41 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz).

Allgemeines Verfahren zur Bildung der Sulfone 12a, 12b, 12c, 12d, 12e, 12f, 12h, 15 und 18. Zu einem biphasischen Gemisch aus CH2Cl2 (20 ml) und Puffer (pH = 6,4, Phosphatpuffer, Aldrich Chemical Co., 10 ml) werden das oben hergestellte erforderliche Sulfid (0,2 mmol) und MCPBA (1,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Reaktion wird für 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3, gesättigtem wässrigem NaHSO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Entfernung des Lösemittels im Vakuum ergibt das Sulfon 12 (quantitative Ausbeute).General procedure for the formation of sulfones 12a, 12b, 12c, 12d, 12e, 12f, 12h, 15 and 18. To a biphasic mixture of CH 2 Cl 2 (20 ml) and buffer (pH = 6.4, phosphate buffer, Aldrich Chemical Co., 10 ml), the required sulfide prepared above (0.2 mmol) and MCPBA (1.0 mmol) are added at room temperature. The reaction is stirred for 30 minutes. The organic phase is separated and washed with saturated aqueous NaHCO 3 , saturated aqueous NaHSO 3 , water and brine. Removal of the solvent in vacuo gives the sulfone 12 (quantitative yield).

Benzhydryl-3-[2'E-(cyanoethenyl)-1,1-dioxo-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephemcarboxylat (12a). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3): δ 3,81 (d, J = 17 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 17 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,35–7,55 (m, 14H), 7,78 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).Benzhydryl-3- [2'E- (cyanoethenyl) -1,1-dioxo-7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephemcarboxylate (12a). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl 3 ): δ 3.81 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.35-7.55 (m, 14H), 7.78 (s, 1H), 8.72 (s, 1H ).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-[2'E-(methoxycarbonylethenyl)-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (12b). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3): δ 3,68 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,86–5,92 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,25–7,36 (m, 12H), 7,44 (d, 1H, J = 4,22 1H), 7,66–7,70 (m, 1H), 7,87 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 4,27 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- [2'E- (methoxycarbonylethenyl) -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (12b). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.78 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.86-5.92 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.25-7.36 (m, 12H), 7.44 (d, 1H, J = 4.22 1H) , 7.66-7.70 (m, 1H), 7.87 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 4.27 Hz, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-[2'E-(methoxycarbonylethenyl)-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (12b). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3): δ 4,12 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,26–7,69 (m, 18H), 8,17 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- [2'E- (methoxycarbonylethenyl) -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (12b). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl3): δ 4.12 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.26-7.69 (m, 18H), 8.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-[prop-1'E-en-3'-amid)]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (12d). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 3,87 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,44 (brs, 2H), 5,94–5,98 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,25–7,68 (m, 10H), 7,51–7,56 (m, 2H), 7,64–7,74 (m, 2H), 7,80 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,32 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- [prop-1'E-en-3'-amide)] - 7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (12d). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl3) δ 3.87 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.44 (brs, 2H), 5 , 94-5.98 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.25-7.68 (m, 10H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.64 -7.74 (m, 2H), 7.80 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 4.32 Hz, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-[2'-Z-chlor-2'-(methoxycarbonyl)ethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (12f). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 3,73 (s, 3H), 3,87 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,29–7,39 (m, 12H), 7,89–7,93 (m, 1H), 8,66 (d, J = 4,24 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- [2'-Z-chloro-2 '- (methoxycarbonyl) ethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (12f) , By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.73 (s, 3H), 3.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5 , 91 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.29-7.39 (m, 12H), 7, 89-7.93 (m, 1H), 8.66 (d, J = 4.24 Hz, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-[2'E-nitroethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (12h). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 3,94 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,26–7,38 (m, 12H), 7,54 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,22 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- [2'E-nitroethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (12h). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl 3 ) δ 3.94 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 6 , 96 (s, 1H), 7.04 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.26-7.38 (m, 12H), 7.54 ( d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.22 Hz, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-(E-oxominomethyl)-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (15). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 4,08 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,12–7,24 (m, 13H), 7,42–7,52 (m, 2H), 8,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3- (E -oxomomethyl) -7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (15). By means of the general procedure described above, the title compound is prepared. 1 H NMR (CDCl3) δ 4.08 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6 , 99 (s, 1H), 7,12-7,24 (m, 13H), 7,42-7,52 (m, 2H), 8,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H).

Benzhydryl-1,1-dioxo-3-cyano-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (18). Mittels des oben beschriebenen allgemeinen Verfahrens wird die Titelverbindung hergestellt. 1H NMR (CDCl3) δ 3,82 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,21–7,46 (m, 12H), 7,72 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,52 Hz, 1H).Benzhydryl 1,1-dioxo-3-cyano-7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (18). By means of the The general method described above produces the title compound. 1 H NMR (CDCl3) δ 3.82 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 18.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 6 , 02 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,21-7,46 (m, 12H), 7,72 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 8,66 ( d, J = 4.52 Hz, 1H).

Allgemeines Verfahren zur Umwandlung von Benzhydrylestern (12a, 12b, 12c, 12d, 12f, 12h, 15, 18) in die entsprechenden Natriumcarboxylate (13a, 13b, 13c, 13d, 13e, 13f, 13g, 13h, 16, 19). Eine Lösung des Benzhydrylesters (0,1 mmol) in Anisol (3,0 mmol) wird in einem Eis-Salzbad gekühlt und TFA (12,0 mmol) wird langsam mittels einer Spritze unter Argon zugegeben. Nach 20 Minuten werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in EtOAc (5 ml) gelöst. Die EtOAc Phase wird mit wässrigem NaHCO3 (2 × 0,15 mmol in 4 ml H2O) extrahiert. Die vereinigten NaHCO3 Phasen werden direkt auf eine Säule (hochporöses Polymer, MCl Gel, CHP20P, Mitsubishi Chemical Corp., White Plains, NY, etwa 75 bis 150 ml Harz) gegeben und das Produkt wird mit 5% EtOH in entionisiertem Wasser (Millipore) eluiert. Die Ausbeuten betragen zwischen 60 bis 80%.General procedure for converting benzhydryl esters (12a, 12b, 12c, 12d, 12f, 12h, 15, 18) into the corresponding sodium carboxylates (13a, 13b, 13c, 13d, 13e, 13f, 13g, 13h, 16, 19). A solution of the benzhydryl ester (0.1 mmol) in anisole (3.0 mmol) is cooled in an ice salt bath and TFA (12.0 mmol) is added slowly via syringe under argon. After 20 minutes, remove the volatiles in vacuo and dissolve the residue in EtOAc (5 mL). The EtOAc phase is extracted with aqueous NaHCO 3 (2 x 0.15 mmol in 4 ml H 2 O). The combined NaHCO 3 phases are added directly to a column (high porosity polymer, MCl gel, CHP20P, Mitsubishi Chemical Corp., White Plains, NY, about 75 to 150 ml of resin) and the product is washed with 5% EtOH in deionized water (Millipore ) elutes. The yields are between 60 to 80%.

Beispiel 1: Natrium-3-[2'E-(cyanoethenyl)]-1,1-dioxo-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13a). 1H NMR (D2O): δ 5,55 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,46 (t, J = 5,12 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,54 Hz, 1H).Example 1: Sodium 3- [2'E- (cyanoethenyl)] - 1,1-dioxo-7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13a). 1 H NMR (D 2 O): δ 5.55 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.46 (t, J = 5.12 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.54 Hz, 1H).

Beispiel 2: Natrium-1,1-dioxo-3-[2'E-(methoxycarbonylethenyl)]-7Z-[(2''pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13b). 1H NMR (D2O): δ 3,72 (s, 3H), 5,70 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 7,46–7,43 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,68–7,62 (m, 2H), 7,88 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,1 Hz, 1H).Example 2: Sodium 1,1-dioxo-3- [2'E- (methoxycarbonylethenyl)] - 7Z - [(2''-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13b). 1 H NMR (D 2 O): δ 3.72 (s, 3H), 5.70 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7, 53 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.88 (t, J = 6.70 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H ).

Beispiel 3: Natrium-1,1-dioxo-3-{2'E-[2''-(pyridin-N-oxid)ethenyl]}-7Z-[(2'''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13c). 1H NMR (D2O): δ 6,04 (s, 1H), 7,03 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 4,96 Hz, 1H), 7,52–7,62 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,75 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 6,46 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,38 Hz).Example 3: Sodium 1,1-dioxo-3- {2'E- [2 '' - (pyridine-N-oxide) ethenyl]} - 7Z - [(2 '''- pyridyl) methylidene] -3- cephem-4-carboxylate (13c). 1 H NMR (D 2 O): δ 6.04 (s, 1H), 7.03 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.45 (t, J = 4.96 Hz, 1H), 7.52-7.62 (m, 4H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 ( t, J = 7.75 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.46 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.38 Hz).

Beispiel 4: Natrium-1,1-dioxo-3-[prop-1'E-en-3'-amid)]-7Z-[(2''pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13d). 1H NMR (D2O): δ 6,04 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,47–7,57 (m, 3H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (brs, 1H), 8,61 (s, 1H).Example 4: Sodium 1,1-dioxo-3- [prop-1'E-en-3'-amide)] - 7Z - [(2''-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13d ). 1 H NMR (D 2 O): δ 6.04 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 3H), 7, 68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H).

Beispiel 5: Natrium-1,1-dioxo-3-[2'E-(t-butoxycarbonylethenyl)]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13e). 1H NMR (D2O): δ 1,45 (s, 9H), 5,88 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,46 (t, J = 5,09 Hz, 1H), 7,55–7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 8,11 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,73 Hz, 1H).Example 5: Sodium 1,1-dioxo-3- [2'E- (t-butoxycarbonylethenyl)] - 7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13e). 1 H NMR (D 2 O): δ 1.45 (s, 9H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.46 (t, J = 5.09Hz, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.69 (d, J = 11.8Hz, 1H), 7.90 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 4.73 Hz, 1H).

Beispiel 6: Natrium-1,1-dioxo-3-[2'-Z-chlor-2'-(methoxycarbonyl)ethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13f). 1H NMR (D2O): δ 3,81 (s, 3H), 6,0 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 7,53 (t, J = 7,52 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74–7,71 (m, 1H), 7,95 (t, J = 7,77 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 4,52 Hz, 1H).Example 6: Sodium 1,1-dioxo-3- [2'-Z-chloro-2 '- (methoxycarbonyl) ethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13f). 1 H NMR (D 2 O): δ 3.81 (s, 3H), 6.0 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.53 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.95 (t, J = 7.77 Hz, 1H), 8, 68 (d, J = 4.52 Hz, 1H).

Beispiel 7: Dinatrium-3-[2'E-carboxyethenyl]-1,1-dioxo-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13g). Die Hydrolyse der Verbindung 12e unter den obigen allgemeinen Bedingungen ergibt ein Gemisch der Verbindung 13e und der Titelverbindung 13g, das durch Chromatographie unter Bildung der Titelverbindung abgetrennt wird. 1H NMR (D2O): δ 5,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 7,34 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,45–7,48 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 3,6 Hz, 1H).Example 7: Disodium 3- [2'-E-carboxyethenyl] -1,1-dioxo-7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13g). Hydrolysis of compound 12e under the above general conditions gives a mixture of compound 13e and title compound 13g, which is separated by chromatography to give the title compound. 1 H NMR (D 2 O): δ 5.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.45-7.48 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.6 Hz, 1H).

Beispiel 8: Natrium-1,1-dioxo-3-[2'E-nitroethenyl]-7Z-[(2''-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (13h). 1H NMR (D2O): δ 6,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,16 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,20–7,22 (m, 2H), 7,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,88 Hz, 1H).Example 8: Sodium 1,1-dioxo-3- [2'E-nitroethenyl] -7Z - [(2 "-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (13h). 1 H NMR (D 2 O): δ 6.02 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.20-7, 22 (m, 2H), 7.28 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.88 Hz, 1H).

Beispiel 9: Natrium-1,1-dioxo-3-(E-oximinomethyl)-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (16). 1H NMR (D2O): δ 6,31 (s, 1H), 7,39 (t, J = 7,84 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,78 Hz, 1H), 7,71–7,74 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,36 (d, J = 6,34 Hz, 1H).Example 9: Sodium 1,1-dioxo-3- (E -oximinomethyl) -7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (16). 1 H NMR (D 2 O): δ 6.31 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.78 Hz, 1H) , 7.71-7.74 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.34 Hz, 1H).

Beispiel 10: Natrium-1,1-dioxo-3-cyano-7Z-[(2'-pyridyl)methyliden]-3-cephem-4-carboxylat (19). 1H NMR (D2O): δ 6,40 (s, 1H), 7,49–7,52 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,69–7,74 (m, 1H), 7,93–7,91 (m, 1H), 8,63 (d, J = 4,6 Hz, 1H).Example 10: Sodium 1,1-dioxo-3-cyano-7Z - [(2'-pyridyl) methylidene] -3-cephem-4-carboxylate (19). 1 H NMR (D 2 O): δ 6.40 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.69-7.74 (m , 1H), 7.93-7.91 (m, 1H), 8.63 (d, J = 4.6 Hz, 1H).

Beispiel 11: Im Folgenden werden die repräsentativen pharmazeutischen Dosierungsangaben, die eine Verbindung der Formel IV ('Verbindung X') enthalten, zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung beim Menschen gezeigt.example 11: The following are the representative ones pharmaceutical dosage form which is a compound of formula IV ('connection X '), to therapeutic or prophylactic use in humans.

Figure 00310001
Figure 00310001

Figure 00320001
Figure 00320001

Figure 00330001
Figure 00330001

Figure 00340001
Figure 00340001

Die obigen Formulierungen können gemäß den im pharmazeutischen Fachgebiet gut bekannten herkömmlichen Verfahren erhalten werden. "β-Lactamantibiotikum" kann jede Verbindung sein, sie antibiotische Eigenschaften aufweist (beispielsweise Amoxicillin, Piperacillin, Ampicillin, Ceftizoxim, Cefotaxim, Cefuroxim, Cephalexin, Cefaclor, Cephaloridin oder Ceftazidin). Ebenso werden spezifische Mengen an "Verbindung X" und "β-Lactamantibiotikum" in den oben angegebenen Beispielen gezeigt, dabei ist es selbstverständlich, dass die Verbindungen in jedem Verhältnis vorliegen können, in dem die schließliche Formulierung die gewünschten Antibiotikumeigenschaften aufweist.The above formulations can according to the im obtained in the pharmaceutical field well-known conventional methods become. "β-lactam antibiotic" can be any compound having antibiotic properties (for example amoxicillin, Piperacillin, ampicillin, ceftizoxime, cefotaxime, cefuroxime, cephalexin, Cefaclor, cephaloridine or ceftazidine). Likewise, specific Amounts of "compound X "and" β-lactam antibiotic "in the above It is understood that the compounds in every relationship can be present in which the eventual Formulation the desired antibiotic properties having.

Claims (16)

Verbindung der Formel IV
Figure 00350001
worin R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Aryl, Heterocyclyl, Halogen, Cyano, Nitro, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen, R9 für Cyano, -CH=NORi oder einen Rest der folgenden Formel steht
Figure 00350002
R10 für Wasserstoff steht, A für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, n jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht, Re jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl steht, Rf und Rg jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-C10 Alkanoyl stehen, Rh jeweils unabhängig für C1-C10 Alkyl, Phenyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C6-alkyl steht, Ri für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, und Rj und Rk jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, einen Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen, worin jeweils C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy oder C1-C10 Alkoxycarbonyl von R7, R8, Rj und Rk optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Cyanato, Nitro, Mercapto, Oxo, Aryl, Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, Aryl-C1-C6-alkanoyloxy, Halogen-C1-C6-alkanoyloxy, Heterocyclyl-C1-C6-alkanoyloxy, Aryloxy, (Heterocyclyl)oxy, C3-C8 Cycloalkyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk und worin jedes Aryl wahlweise mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.Compound of formula IV
Figure 00350001
wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy, C 1 -C 10 alkoxycarbonyl, aryl, heterocyclyl, halo, cyano, nitro, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h , R 9 is cyano, -CH = NOR i or a radical of the following formula
Figure 00350002
R 10 is hydrogen, A is thio, sulfinyl or sulfonyl, n is each independently 0, 1 or 2, each R e is independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, R f and R g are each independently hydrogen , C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenyl, benzyl, phenethyl or C 1 -C 10 alkanoyl, each R h is independently C 1 -C 10 alkyl, phenyl, arylC 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl or heterocyclyl-C 1 -C 6 -alkyl, R i represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and R j and R k each independently represent hydrogen, halogen, cyano, nitro, aryl, heterocyclyl , C 2 -C 6 alkenyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h , in which each C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy or C 1 -C 10 alkoxycarbonyl of R 7 , R 8 , R j and R k optionally with one or more (for example 1, 2, 3 or 4) substituents subst are independently selected from halogen, hydroxy, cyano, cyanato, nitro, mercapto, oxo, aryl, heterocyclyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 - C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, aryl C 1 -C 6 alkanoyloxy, halo C 1 -C 6 alkanoyloxy, heterocyclyl C 1 -C 6 alkanoyloxy, aryloxy, (heterocyclyl) oxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k and wherein each aryl is optionally with one or more (for example 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halogen, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethoxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k , or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 für Aryl, einen Heterocyclyl oder -COOR8 steht.A compound according to claim 1, wherein R 7 is aryl, heterocyclyl or -COOR 8 . Verbindung nach Anspruch 1, worin R7 für 2-Pyridyl oder -COOR8 steht.A compound according to claim 1 wherein R 7 is 2-pyridyl or -COOR 8 . Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R8 für Wasserstoff steht.A compound according to any one of the preceding claims wherein R 8 is hydrogen. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin eines von Rj und Rk für Wasserstoff steht und das andere für Cyano, -COOR8, C2-C10 Alkenyl oder Heteroaryl steht.A compound according to any one of the preceding claims wherein one of R j and R k is hydrogen and the other is cyano, -COOR 8 , C 2 -C 10 alkenyl or heteroaryl. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin Rj für Wasserstoff oder Halogen steht und Rk für Cyano, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Pyridyl-N-oxid, Nitro oder Vinyl steht.A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R j is hydrogen or halogen and R k is cyano, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 2-pyridyl-N-oxide, nitro or vinyl. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die ein pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel IV ist, worin R11 für Wasserstoff steht.A compound according to any one of the preceding claims which is a pharmaceutically acceptable salt of a compound of formula IV wherein R 11 is hydrogen. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin A für Sulfonyl steht.A compound according to any one of the preceding claims, wherein A is sulfonyl stands. Verbindung nach Anspruch 1, worin A für Sulfonyl steht, R7 für 2-Pyridyl, Carboxy oder tert-Butoxycarbonyl steht, R8 für Wasserstoff steht, Rj für Wasserstoff oder Halogen steht und Rk für Cyano, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, 2-Pyridyl-N-oxid, Nitro oder Vinyl steht.A compound according to claim 1, wherein A is sulfonyl, R 7 is 2-pyridyl, carboxy or tert-butoxycarbonyl, R 8 is hydrogen, R j is hydrogen or halogen and R k is cyano, methoxycarbonyl, aminocarbonyl, tert-butyl Butoxycarbonyl, 2-pyridyl-N-oxide, nitro or vinyl. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.Pharmaceutical composition containing a compound according to one of the claims 1 to 9 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier includes. Zusammensetzung nach Anspruch 10, die ferner ein β-Lactamantibiotikum umfasst.A composition according to claim 10, which further comprises a β-lactam antibiotic includes. Zusammensetzung nach Anspruch 10, worin das Antibiotikum Amoxicillin, Piperacillin, Ampicillin, Ceftizoxim, Cefotaxim, Cefuroxim, Cephalexin, Cefaclor, Cephaloridin oder Ceftzadim ist.A composition according to claim 10, wherein the antibiotic Amoxicillin, piperacillin, ampicillin, ceftizoxime, cefotaxime, cefuroxime, Cephalexin, cefaclor, cephaloridine or ceftzadim. Verfahren, das die Hemmung einer β-Lactamase durch Zusammenbringen der β-Lactamase mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in vitro umfasst.A process that involves the inhibition of a β-lactamase by combining the β-lactamase with an effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 10 in vitro. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der medizinischen Therapie.A compound according to any one of claims 1 to 10 for use in medical therapy. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verringerung der β-Lactamaseaktivität bei einem Säuger.Use of a compound according to any one of claims 1 to 10 for the manufacture of a medicament for reducing β-lactamase activity in a Mammal. Verbindung der Formel IV
Figure 00380001
worin R7 und R8 jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy, C1-C10 Alkoxycarbonyl, Aryl, Heterocyclyl, Halogen, Cyano, Nitro, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen, R9 für Cyano, -CH=NORi oder einen Rest der folgenden Formel steht
Figure 00380002
R10 für C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, C2-C10 Alkinyl, Aryl, Benzyl und Benzhydryl steht, A für Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl steht, n jeweils unabhängig für 0, 1 oder 2 steht, Re jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C10 Alkyl steht, Rf und Rg jeweils unabhängig für Wasserstoff, C1-C10 Alkyl, C1-C10 Alkoxy, Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder C1-C10 Alkanoyl stehen, Rh jeweils unabhängig für C1-C10 Alkyl, Phenyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclyl-C1-C6-alkyl steht, Ri für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl steht, und Rj und Rk jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Aryl, Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRfRg oder -S(O)nRh stehen, worin jeweils C1-C10 Alkyl, C2-C10 Alkenyl, C2-C10 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C10 Alkoxy, C1-C10 Alkanoyl, C1-C10 Alkanoyloxy oder C1-C10 Alkoxycarbonyl von R7, R8, Rj und Rk optional mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Cyanato, Nitro, Mercapto, Oxo, Aryl, Heterocyclyl, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C1-C6 Alkoxy, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, Aryl-C1-C6-alkanoyloxy, Halogen-C1-C6-alkanoyloxy, Heterocyclyl-C1-C6-alkanoyloxy, Aryloxy, (Heterocyclyl)oxy, C3-C8 Cycloalkyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk und worin jedes Aryl wahlweise mit einem oder mehreren (beispielsweise 1, 2, 3 oder 4) Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkanoyl, C1-C6 Alkanoyloxy, C1-C6 Alkoxycarbonyl, -COORe, -C(=O)NRfRg, -OC(=O)NRfRg, NRhRi oder -S(O)nRk.Compound of formula IV
Figure 00380001
wherein R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy, C 1 -C 10 alkoxycarbonyl, aryl, heterocyclyl, halo, cyano, nitro, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h , R 9 is cyano, -CH = NOR i or a radical of the following formula
Figure 00380002
R 10 is C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkynyl, aryl, benzyl and benzhydryl, A is thio, sulfinyl or sulfonyl, n are each independently is 0, 1 or 2, each R e is independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl, R f and R g are each independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, phenyl, benzyl , Phenethyl or C 1 -C 10 alkanoyl, each R h is independently C 1 -C 10 alkyl, phenyl, arylC 1 -C 6 alkyl, heterocyclyl or heterocyclylC 1 -C 6 alkyl, R i is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and each of R j and R k is independently hydrogen, halo, cyano, nitro, aryl, heterocyclyl, C 2 -C 6 alkenyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR f R g or -S (O) n R h , wherein in each case C 1 -C 10 alkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 2 -C 10 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 10 alkoxy, C 1 -C 10 alkanoyl, C 1 -C 10 alkanoyloxy or C 1 -C 10 alkoxycarbonyl of R 7 , R 8 , R j and R k is optionally substituted with one or more (for example 1, 2, 3 or 4) substituents which are independently selected from halogen, hydroxy, cyano, cyanato, nitro, mercapto, oxo, aryl, heterocyclyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, aryl-C 1 -C 6 alkanoyloxy, halo-C 1 -C 6 alkanoyloxy, heterocyclyl C 1 -C 6 alkanoyloxy, aryloxy, (heterocyclyl) oxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k and wherein each aryl is optionally substituted with one or more (e.g. 1, 2, 3 or 4) substituents independently selected from halo, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, nitro, trifluoromethoxy , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkanoyl, C 1 -C 6 alkanoyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, -COOR e , -C (= O) NR f R g , -OC (= O) NR f R g , NR h R i or -S (O) n R k .
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