DE501088C

DE501088C - Process for the preparation of derivatives of organic arsenic compounds

Info

Publication number: DE501088C
Application number: DEI29590D
Authority: DE
Inventors: Dr Fritz Mietzsch; Dr Werner Schulemann
Original assignee: IG Farbenindustrie AG
Current assignee: IG Farbenindustrie AG
Priority date: 1926-11-24
Filing date: 1926-11-25
Publication date: 1930-07-12

Description

Verfahren zur Darstellung von Derivaten organischer Arsenverbindungen Es wurde gefunden, daß man zu therapeu- tisch außerordentlich wertvollen, spezifisch wirksamen neuen Heilmitteln dadurch gelan- gen kann, daß Tran Amino- oder Alkyl- aminogruppen durch alilphatische R=este mit Amino-, Oxy- oder Thiogruppen von organi- schen Arsenverbindungen bzw. ihren Abkömm- lingen, Substitutionsprodukten und Äquivalen- ten verknüpft. Ausgenommen bleibt hiervon, die Verknüpfung,durch alphatische Reste von der Form aliphatischer Carbonsäuren, welche zu den bereits bekannten Carbonam;d und Glycyl.derivaten führen. Zur Herstellung dieser Verbindungen kann man in dar Art verfahren, da,ß man an de Amino-, Oxy- oder Thiogruppen organischer Arsenverbindungen nach den Me- thoden den Aminoalkylrest anfügt, beispiels- weise durch Umsietzumg mit Halogenalkyl- aminen oder ihren Substitutionsprodukten, wie Bromäthylphthalimid, unter nachheriger Ab- spaltung der Phthalsäure. Man kann nat:ür- lich auch in der Weise verfahren, da.ß man diese Alkylanlinoreste nacheinander an die Amino-, Oxy- und Thi!ogruppe der verschie- denen Arsenverbindungen anfügt, beispiels- weise so, daß man genannte Derivate zunächst reit Äthylenoxyd oder halogenierten Alkoho- len in Reaktion bringt und die auf diese Weise entstandenen Oxyalkylamitaoderivate bzw. Oxalkyläther oder Thioäther in üblicher fVeise über die Halogenide hinweg in Amno- bzw. Alkylaminoderivate umwandelt, oder a uc 'h derart, d: la ß man z. B. reaktionsfähige Ab#hönnnlinge der genannten Körperklasse mit aliphatschen Diaminen oder den Alk:ali- salzen von Aminoalkoholen umsetzt. Selbst- verständlich kann man ,auch so vorgehen, da.ß man geeignete Zwischenprodukte zunächst in Verbindungen überführt, welche Amino- oder Alkylaminogruppen durch aliphatische Reste an Amino-, Oxy- oder Tläogruppen organi- scher Verbindungen gebunden enthalten und erst nachträglich die Arsenatome einführt. Dieser Umwandlung können sowohl primäre wie sekundäre, freie oder im Heteroring ste- hende Aminogrupp:en sowie Oxy- und Thio- gruppen unterworfen werden. Ebenso, ist es möglich, Verbindungen zur Anwendung zu bringen, welche mehrere Ami'no-, Oxy- oder Thiogruppen gleichartig oder gemischt ent- halten. Der verknüpfende aliphatische Rest kann eine gerade oder verzweigte, offene oder heterozyklische Kette beliebiger Glie- derzahl sein, er kann freie oder verschlos- sene Hydroxyl- oder Ketogruppen enthalten, die Kohlenstoffkette kann durch ätherartig gebundenen Sauerstoff oder Schwefel oder auch durch lminogruppen unterbrochen sein, nie jedoch darf der aliphatische verknüp- fende Rest die Natur einer aliphatischen Carbonsäure aufweisen, wie z. B. in den Glycinaminen, Carbamiden, Carbonsäureamidlen der p-Aminophenylsäuae. Es können auf diese Weise ein oder mehrere Stickstoffgruppen in beliebiger Entfernung neben- oder hintereinander mit den Amino-, Hydroxyl- oder Thiogruppen organischer Arsenverbindungen verknüpft werden.Process for the preparation of derivatives of organic arsenic compounds It has been found that therapeutic table extraordinarily valuable, specific effective new remedies that tran amino or alkyl amino groups through alilphatic R = estes with Amino, oxy or thio groups of organic arsenic compounds or their derivatives lingen, substitution products and equivalents linked. This does not apply the linkage, through alphatic remainders of the form of aliphatic carboxylic acids, which to the already known carbonam; d and Glycyl derivatives lead. To produce these connections can to proceed in the manner that there, one to de Amino, oxy or thio groups of organic Arsenic compounds according to the Me- methods adding the aminoalkyl radical, for example wise by reacting with haloalkyl amines or their substitution products, such as Bromoethylphthalimide, with subsequent splitting of phthalic acid. You can of course: also proceed in such a way that one can these Alkylanlinoreste one after the other to the Amino, oxy and thi! O groups of the different to which arsenic compounds are added, for example wise so that one called derivatives first riding ethylene oxide or halogenated alcohol len in reaction and those on this Way formed oxyalkylamitaoderivate or oxyalkyl ethers or thioethers in the usual way fOver the halides in amno- or converts alkylamino derivatives, or a uc 'h such d: la ß one z. B. Responsive Ab # offspring of the specified body class with aliphatic diamines or the alk: ali- salts of amino alcohols. Self- understandably one can also proceed in such a way that one suitable intermediates first in Compounds transferred which amino or Alkylamino groups through aliphatic radicals organized on amino, oxy or tlao groups shear compounds contain bound and only subsequently introduces the arsenic atoms. This conversion can be both primary such as secondary, free or hetero related amino groups as well as oxy- and thio- groups are subjected. Likewise, it is possible to apply connections too bring, which several Ami'no-, Oxy- or Thio groups of the same type or mixed keep. The linking aliphatic radical can be straight or branched, open or heterocyclic chain of any link the number, it can be free or closed contain hydroxyl or keto groups, the carbon chain can through ethereal bound oxygen or sulfur or also be interrupted by lminogroups, however, the aliphatic linked fende remainder have the nature of an aliphatic carboxylic acid, such as. B. in the glycine amines, carbamides, carboxamides of p-aminophenylsäuae. In this way, one or more nitrogen groups can be linked to the amino, hydroxyl or thio groups of organic arsenic compounds at any distance, next to one another or one behind the other.

Beispiel I 183 g p-Aminophenylarsinsäure werden in I ooo ccm n-NaOH gelöst und bei g ewöhnlicher Temperatur 140 g Diäfhylaminoäthylchlorid hinzugefügt. Man erwärmt langsam unter starkkem Rühren und hält mehrere Stunden :auf etwa 6o°, wobei sich aUmählich de beiden Schichten vereinigen. Sodamn werden nochmals I ooo ccm n-NaOH zugeüügt und das Ganze im Vakuum zur Trockene gebracht. Der hinterb.leib:ende, stark hygroskopische Rückstand des Mononatriunnsalzes der p, N-Diäthylaminoäthylaminophenylarsinsäu.re wird ixe wenig trockenem Methylalkohol gelöst, vom Kochsalz abfiltriert und durch viel trockenen Äther wieder gefällt. Dass Natrzumsalz fällt dabei als sch.neeweißeis, hygroskopisches Pulver aus. Es ist in Wasser spielend löslich, aus dem durch Säurezusatz die freie Arsensäure nicht abgeschieden werden kann, und besitzt einen Arsengehalt von 22, I olo. Beispiel 2 24,6- Na-Salz der p, N-Diäthyla;mi'noäthyla.minophenylarsinsäure werden in 450 ccm Wasser gelöst, mit einer LÖsung von 51,39 kristallisiertem Magnesiumchlorld, 295 g Na-Hydrosulfit in 1,31 Wasser verrührt und bei 45 bis 55° im indifferenten Gasstrom in etwa I12 Stunden reduziert. Von der ,gelben harzigere Arsenoverbindung wird die Sulfitlösung abgetrennt, die Arsenoverbinidung wird gewaschen und in n-HCl gelöst. Die blank filtrierte Lösung wird mit NaOH gefällt, abgesaugt und gewaschen. Nach dem Trocknen hinterbleibt ein .hochgelbes Pulver. Die Arsenoverbindung zersetzt sich beim Erhitzen von I2o° an deutlich unter Gasentwicklung zu einem gelben Öl. Beispiel 3 e25 g p-Nitrophenollzalum werden in 6oo ccm Xylol suspendiert und 95 g Diäthylaminoäthylchlorid in 5o ccm Xylol bei 135 bis I45-' unter Rühren zugetropft. Noch weiterem 6,stündigen Erhitzen wird abgesaugt und das Filtrat mit 5prozentiger Natronlauge ausgeschüttelt. Die mit Kahum.carbonat getrocknete Lösung wird nach, Entfernung des Xylols fraktioniert und gibt das 4-Nitro-I-di,-äthylami:noäthoxybenzol als hellgelbes Öl vom Kps = 169 bis I72°.Example I. 183 g of p-aminophenylarsinic acid are dissolved in 100 cc of n-NaOH and 140 g of diethylaminoethyl chloride are added at the usual temperature. It is warmed slowly with vigorous stirring and held for several hours: at about 60 °, during which the two layers gradually unite. Then another 100 ccm of n-NaOH are added and the whole thing is brought to dryness in vacuo. The rear body: the end, strongly hygroscopic residue of the mononatrium salt of p, N-diethylaminoethylaminophenylarsinic acid is dissolved in a little dry methyl alcohol, filtered off from the common salt and precipitated again with a lot of dry ether. The sodium salt precipitates as a snow-white, hygroscopic powder. It is easily soluble in water, can not be separated from the acid by addition of the free arsenic acid, and having an arsenic content of 22 I olo. Example 2 24.6 Na salt of the p, N diethyla; mi'noäthyla.minophenylarsinic acid are dissolved in 450 cc of water, stirred with a solution of 51.39 crystallized magnesium chloride, 295 g Na hydrosulphite in 1.31 water and at 45 reduced to 55 ° in the inert gas flow in about 12 hours. The sulphite solution is separated from the more yellow, resinous arsenic compound, the arsenic compound is washed and dissolved in n-HCl. The clear, filtered solution is precipitated with NaOH, filtered off with suction and washed. After drying, a yellow powder remains. The arsenic compound decomposes when heated from 12o ° to a yellow oil, with evolution of gas. Example 3 25 g of p-nitrophenollzalum are suspended in 600 cc of xylene and 95 g of diethylaminoethyl chloride in 50 cc of xylene are added dropwise at 135 to 145- 'with stirring. Another 6 hours of heating is suctioned off and the filtrate is shaken out with 5 percent sodium hydroxide solution. The solution, dried with potassium carbonate, is fractionated after removal of the xylene and gives the 4-nitro-I-di, -äthylami: noethoxybenzene as a light yellow oil with a bp = 169 to 172 °.

Durch Reduktion mit Eisenspänen in verdünnter Salzsäurelösung :erhält man daraus das 4-Amino-I-.diäthylaminoätleoxybenzol als farbloses, rasch dudzelndesöl vom KP, = e34 bis I37".By reduction with iron filings in a dilute hydrochloric acid solution: obtained from it the 4-amino-I-.diäthylaminoätleoxybenzol as a colorless, quickly dudzeltesöl from KP, = e34 to I37 ".

ZurAusführung der Bartschen Reaktion löst man 2o g der so erhaltenen Base in 38o ccm normaler Salzsäure, diazotiert mit I oo ccm normaler Nitritlösung bei o°, gibt bei gleicher Temperatur eine Lösung von 2o g sekundärem Natriumarsenit in 180 ccm 5prozentiger Natronlauge langsam hinzu und hält durch Zugabe von 25 ccm konzentrierter Natronlauge dauernd alkalisch. Am folgenden Tage wird vom abgeschiedenen Harz getrennt, mit Äther ausgeschüttelt, angesäuert, erneut ausgeäthert und die wäßrige Schicht der Reduktion unterworfen.To carry out the Bart reaction, 20 g of the resulting solution are dissolved Base in 38o cc normal hydrochloric acid, diazotized with 10o cc normal nitrite solution at 0 °, there is a solution of 20 g of secondary sodium arsenite at the same temperature in 180 ccm of 5 percent sodium hydroxide solution slowly and holds by adding 25 ccm concentrated caustic soda permanently alkaline. The following day the departed Resin separated, shaken out with ether, acidified, re-etherified and the aqueous layer subjected to reduction.

Man fügt I9o g Natriumhypophasphit und o,5- Jodkalium hinzu und versetzt in einer Kohlensäureatmosphäre unter Rühmen mit I9o ccm konzentrierter Salzsäure bei 45 bis 5o°, wobei nach -etwa I Stunde das Hydrochlorid der Tetraarsenaverbindung als hellroter flockiger Niederschlag abgeschieden wird. Nach Alkaltiischmachen reit Kaliumcarbonat wird die leicht ätherlöslüche Base ausgeschüttelt, der Äther getrocknet und- rnit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid der Tetraarsenoverbindung als gelbes, etwas hygroskopisches Pulver erhalten. Beispiel 4 22 g des in Patent 499 826 beschriebenen 4. - Amino - t-N-methyldäthyl,amino,äthylaminobenzols der Formel: werden in 135 g goprozentiger Schwefelsäure unter Kühlung gelöst und mit der berechneten Menge Nitrosylschwefelsäure diäzotiert. Man gießt auf Eis, stumpft die überschüssige Säure mit Calciumcarbona.t ab und versetzt die filtrierte Lösung mit einer Auflösung von 2o g sekundärem Natriumarseniit in 18o ccm 5prozentiger Natronlauge. Die Reaktion wird gegebenenfalls durch Zugabe weiterer Natronlauge in Gang gehalten. Man arbeitet wie in Bespie13 weiter und reduziert bei 40° während 1/2 Stunde zur Arsenoverbindung. Die mit Kaliumcarbonat freigemachte Arsenobase wird in Chloroform aufgenommen und aus der Lösung mit ätherischer Salzsäure als orangerotes Hydrochlorid ausgefällt. Dieses wird in Wasser aufgelöst und mit 3prozentigem Wasserstoffsuperoxyd bei Zimmertemperatur zur Arsinsäure oxydiert. Man scheidet diese als N.atriumsalz nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode ab.190 g of sodium hypophasphite and 0.5-iodine potassium are added, and 190 cc of concentrated hydrochloric acid at 45 to 50 ° is added in a carbonic acid atmosphere while stirring, and after about 1 hour the hydrochloride of the tetra-arsenic compound is deposited as a light red, flaky precipitate. After making the potassium carbonate alkaline, the slightly ethereally soluble base is shaken out, the ether is dried and, with ethereal hydrochloric acid, the hydrochloride of the tetraarseno compound is obtained as a yellow, somewhat hygroscopic powder. Example 4 22 g of the 4th - Amino - tN-methyldäthyl, amino, ethylaminobenzene described in Patent 499 826 of the formula: are dissolved in 135 g of gop percent sulfuric acid with cooling and dieted with the calculated amount of nitrosylsulfuric acid. It is poured onto ice, the excess acid is blunted with calcium carbonate, and the filtered solution is mixed with a solution of 20 g of secondary sodium arsenic in 180 cc of 5% sodium hydroxide solution. If necessary, the reaction is kept going by adding further sodium hydroxide solution. The procedure is continued as in Bespie13 and reduced to the arsenic compound at 40 ° for 1/2 hour. The arsenic base freed with potassium carbonate is taken up in chloroform and precipitated from the solution with ethereal hydrochloric acid as orange-red hydrochloride. This is dissolved in water and oxidized to arsic acid with 3 percent hydrogen peroxide at room temperature. This is deposited as the sodium salt according to the method given in Example 1.

Beispiel 5 136g 4, 4'-Dinitrodiphenyldisulfid werden mit einer Lösung von 21 g Natrium in looo ccm Alkohol bis zur völligen Lösung gekocht und dann allmähJich 125- Diäthylaminoäthylchlo;rid zugegeben. Nach weiterem 7stündigen Erhitzen wird der Alkohol abdestilliert, der Thioäther in Äther aufgenommen, der Ätherextrakt neutral gewaschen, getrocknet und der Äther abdestillle:rt.Example 5 136 g of 4,4'-dinitrodiphenyl disulfide are boiled with a solution of 21 g of sodium in 1,000 cc of alcohol until completely dissolved and then 125-diethylaminoethyl chloride is gradually added. After heating for a further 7 hours, the alcohol is distilled off, the thioether is taken up in ether, the ether extract is washed neutral, dried and the ether is distilled off.

Der Rückstand wird in der berechneten Menge normaler Salzsäure gelöst und durch Kochen mit Eisenspänen reduziert. Man scheidet den 4-Am:ino-l-thiophenoldiäthylamixtoiäthyläther ,als schwach gelbliche @lüis.sigl@eit vom Kpl 1:19 bis 151° ab.The residue is dissolved in the calculated amount of normal hydrochloric acid and reduced by boiling with iron filings. The 4-Am: ino-l-thiophenoldiethylamixtoiäthyläther is separated , as a slightly yellowish @ lüis.sigl @ eit from Kpl 1:19 to 151 °.

49 g des Thioäthers werden in 350 ccm toprozentier Salzsäure gelöst und bei o° mit i(# g Natriumnitrit diazotiert. Di'je Diazolösung wird bis zur schwach saunen Reaktion abgestumpft, mit einer Lösung von 5o g sekundärem Natriumarsenit in 170 ccm 5prozentiger Natronlauge vermischt und später noch mit 20 :CCM konzentrierter Natronlauge versetzt. Am nächsten Tage wird von etwas Harz abgegossen, sauer und alkalisch ausgeäthert, die saure Lösung zur völligen Tr ockene gebracht, mit Alkohol extrahiert, der Alkohol verjagt, von neuem in möglichst wenig Alkohol aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid der Thiophenolätherarsinsäure als äußerst hygroskopisches Pulver gefällt, das sich beim Erhitzen oberhalb 125° unter Aufschäumen zersetzt.49 g of the thioether are dissolved in 350 cc of 100% hydrochloric acid and diazotized at 0 ° with 1 (# g of sodium nitrite. The diazo solution is blunted until a slightly safer reaction occurs, mixed with a solution of 50 g of secondary sodium arsenite in 170 cc of 5% sodium hydroxide solution and 20 : CCM concentrated sodium hydroxide solution is added later Ether precipitates the hydrochloride of thiophenol ether arsenic acid as an extremely hygroscopic powder, which decomposes when heated above 125 ° with foaming.

Zu einem identischen Produkt gelangt man durch basische Alkylierung der 4, 4'-Diarsinsä.ure des Diphenyldisalfids. 6o g 4, 4'-Däaminodiphenyldisulfidsulfat werden in ioprozentiger Schwefelsäure heiß gelöst, auf Eis gegossen und mit 24g Natriumnitrit diazotiert. Man gibt nunmehr eine Lösung von 5 g Kupfersulfat in 5o ccm Wasser und eine Lösung von 6o g sekundärem Natriumarsenit in 330 ccm 5prozentiger Natronlauge hinzu, späterhin nochmals 1 oo .ccm konzentrierte Natronlauge. Am .anderen Tage wird mit Salzsäure der größte Teil des Alkalils abgestumpft und die Brühe unter mehrfacher Entfernung von Natriumchlorid bis auf 5oo ccm eingeengt. Man fällt in der Kälte mit Salzsäure die Arsinsäure aus, kocht sie mit einer Lösung von 16 g Natrium in 5oo ccm Alkohol und fügt 45 g Diäthylamnlnoäthy lchlo@rid hinzu. Nach Verdampfen dies Alkohols im Vakuum wird -der Rückstand in Wasser aufgenommen, angesäuert und das Hydrochlorid getrocknet. Seine Reinigung geschieht, wie oben beschrieben.Basic alkylation leads to an identical product the 4,4'-diarsinic acid of diphenyl disalfide. 60 g of 4,4'-daaminodiphenyl disulfide sulfate are dissolved hot in 10 percent sulfuric acid, poured onto ice and with 24g Sodium nitrite diazotized. You are now a solution of 5 g of copper sulfate in 5o cc of water and a solution of 60 g of secondary sodium arsenite in 330 cc of 5 percent strength Add sodium hydroxide solution, later another 1 oo .ccm concentrated sodium hydroxide solution. At the other For days, most of the alkali is blunted with hydrochloric acid and the broth is reduced repeated removal of sodium chloride down to 500 ccm. One falls in the cold with hydrochloric acid from the arsic acid, boil it with a solution of 16 g Sodium in 500 cc alcohol and add 45 g of diethylamine ethyloride. To If this alcohol is evaporated in vacuo, the residue is taken up in water and acidified and dried the hydrochloride. Its purification takes place as described above.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of derivatives of organic arsenic compounds, characterized in that amino or alkylamino groups are linked to amino, oxy or thio groups of organic arsenic compounds with the aid of aliphatic radicals which are not of the nature of aiphatic carboxylic acids, or that amino, oxy or thio compounds which do not yet contain arsenic atoms are linked in the manner described above through aliphatic radicals with amino or alkylamino groups and arsenic groups are subsequently introduced, or reactive derivatives of organic arsenic compounds with aliphatic diamonds, mi: -nen or your alkali salts in front of aminoal oil: ohol converts.