DE4438824A1 - Triazole derivatives, process for their preparation and their use in medicaments - Google Patents

Triazole derivatives, process for their preparation and their use in medicaments

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Abstract

Triazole derivatives of the formula I <IMAGE> wherein R<1>, R<2> and R<4> have the meaning mentioned in the description, their preparation and use in medicaments are described.

Description

Die Erfindung betrifft neue Triazolderivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to new triazole derivatives, their preparation and use in Medicines.

Die erfindungsgemäßen Triazolderivate besitzen Affinität an die Benzodiazepin- Rezeptoren und sind auf Grund ihrer Wirkung auf das Zentralnervensystem zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.The triazole derivatives according to the invention have affinity for the benzodiazepine Receptors and are due to their action on the central nervous system Manufacture of pharmaceuticals suitable.

Die Erfindung betrifft Triazolderivate der Formel IThe invention relates to triazole derivatives of the formula I.

worin
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO,wherein
R¹ is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkylalkyl, phenyl, phenyl-C 1-2 alkyl, a cyclic ether radical or a 5- or 6-membered heteroaryl radical with one or two nitrogen -, Sulfur and / or oxygen atoms and the phenyl, phenyl-C 1-2 alkyl or heteroaryl radical with halogen, cyano, nitro, mercapto, C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy , C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl or an amino group optionally mono- or disubstituted with C 1-4 alkyl, C 1-4 alkanoyl or sulfonyl,
R² is hydrogen, halogen or -OR¹ with R¹ in the meaning given above and R² can be one or more and
R⁴ -COOH, -COO-C 1-6 alkyl, CHO,

bedeutet und
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.means and
R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl, C 1-6 - Alkoxycarbonyl, benzyl or phenyl mean and their acid addition salts.

Die Substituenten am Phenylrest können in o-, m- oder p-Stellung stehen, wobei der Rest R² insbesondere ein- bis zweifach auftreten kann und die Reste R² und OR¹ gleich oder verschieden sein können.The substituents on the phenyl radical can be in the o-, m- or p-position, the radical R² can in particular occur once or twice and the radicals R² and OR¹ are the same or can be different.

Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.Halogen is to be understood as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Die Alkylreste sind jeweils geradkettig oder verzweigt und beeinhalten die niederen Alkylreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, Butyl, sek. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl sowie Pentyl, Hexyl, 2-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl. The alkyl radicals are each straight-chain or branched and contain the lower ones Alkyl residues such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, sec. Butyl, isobutyl, tert. Butyl and pentyl, hexyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl.  

Unter Cycloalkylresten sind jeweils Reste wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl zu verstehen.Cycloalkyl radicals include radicals such as cyclopropyl, cyclobutyl, To understand cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl.

Als Cycloalkylalkylgruppe ist zum Beispiel Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl geeignet.As the cycloalkylalkyl group is, for example, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl and Cyclopentylmethyl suitable.

Geeignete cyclische Ethergruppen sind beispielsweise 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropropyranyl.Suitable cyclic ether groups are, for example, 3-tetrahydrofuranyl and 3-tetrahydropropyranyl.

Die Phenyl- oder Phenylalkylgruppe R¹ kann ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein, beispielsweise mit Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfinyl, C1-4-Alkylsulfonyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl- mono- oder disubstituierten Aminogruppe. Als bevorzugt sei Phenyl genannt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach mit Halogen substituiert ist.The phenyl or phenylalkyl group R 1 can be substituted one to three times in the same or different manner, for example with halogen, nitro, cyano, hydroxy, mercapto, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfinyl, C 1-4 alkylsulfonyl or an amino group optionally mono- or disubstituted with C 1-4 alkyl, C 1-4 alkanoyl or sulfonyl. Phenyl may be mentioned as preferred, which is optionally mono- or disubstituted by halogen.

Der Aralkylrest R¹ kann im Alkylrest gerade oder verzweigt sein.The aralkyl radical R 1 can be straight or branched in the alkyl radical.

Bedeutet R¹ einen heteroaromatischen Rest, so kann dieser 5- oder 6gliedrig sein und ein bis zwei Heteroatome wie Schwefel, Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten und substituiert sein mit den für den Phenylrest genannten Substituenten.R¹ is a heteroaromatic radical, this can be 5- or 6-membered and one contain up to two heteroatoms such as sulfur, nitrogen and / or oxygen and be substituted with the substituents mentioned for the phenyl radical.

Bevorzugt sind Sechsring-Heteroaromaten mit ein bis zwei Stickstoffatomen und Fünfringheteroaromaten mit ein bis zwei Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatomen, die durch Halogen substituiert sein können, wie beispielsweise Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyridazin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol.Six-ring heteroaromatics with one to two nitrogen atoms and are preferred Five-ring heteroaromatics with one to two oxygen, sulfur and / or Nitrogen atoms which can be substituted by halogen, such as pyridine, Pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, thiazole.

Als bevorzugte Ausführungsformen für den Substituenten R² ist Wasserstoff oder OR¹ zu betrachten.As preferred embodiments for the substituent R² is hydrogen or OR¹ consider.

Die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Säuren ab wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff­ säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Succinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure sowie von Alkansulfonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. a. The physiologically acceptable acid addition salts are derived from the known ones inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, hydrogen bromide acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, benzoic acid, Maleic acid, fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, citric acid, oxalic acid, Glyoxylic acid and alkanesulfonic acids such as methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like. a.  

Die erfindungsgemäßen Verbindungen üben die von Benzodiazepinen bekannten agonistischen, invers agonistischen und antagonistischen Effekte aus und sind auf Grund ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka, insbesondere als Anxiolytika, für die Humanmedizin geeignet.The compounds according to the invention practice those known from benzodiazepines agonistic, inverse agonistic and antagonistic effects and are based their biological effectiveness as psychopharmaceuticals, especially as anxiolytics, for the Suitable for human medicine.

Die Wirkung der Verbindungen der Formel I auf das Zentralnervensystem und deren metabolische Stabilität wurde durch Untersuchungen nach an sich bekannten Methoden bestimmt.The effect of the compounds of formula I on the central nervous system and their Metabolic stability was determined by studies using methods known per se certainly.

Die Stabilität der Verbindungen wurde wie folgt gemessen:The stability of the connections was measured as follows:

Die Testsubstanz (1 µg/50 µl Ethanol) wurde mit 750 µl Krebs-Henseleit-Ringer- Phosphatpuffer auf pH 7,3 eingestellt und mit 750 µl eines Leberhomogenats bei Raumtemperatur zusammengebrach und gemischt. 250 µl dieses Ansatzes wurden zur Nullpunktbestimmung abgenommen und der Ansatz bei 37°C unter dauernder Bewegung im Wasserbad inkubiert, Aliquote Teile zu 250 µl werden nach 120 Minuten entnommen, mit 3 ml Diethylether nach 5 Minuten Schütteln extrahiert, dann 10 Minuten unter Kühlung zentrifugiert, eingefroren, der Ether dekantiert und in einem trockenem Stickstoffstrom getrocknet. Der Rückstand wird jeweils in 200 µl Ethanol gelöst und die Lösung mit HPLC analysiert. Die verwendetet Leber wurde von NMRI-Mäusen erhalten und nach Entnahme sofort in vier Teilen einer 0,25 molaren Sukrose-Lösung in einem Potter- Elvehjem-Mischer homogenisiert. Das Homogenisat wurde anschließend durch Leinen filtriert und mit der gleichen Sukrose-Lösung auf 1 : 10 (Gewicht : Volumen) verdünnt. Aliquote Teile der Lösung wurden bei -18°C gelagert.The test substance (1 µg / 50 µl ethanol) was mixed with 750 µl Krebs-Henseleit-Ringer- Phosphate buffer adjusted to pH 7.3 and with 750 ul of a liver homogenate Room temperature collapsed and mixed. 250 µl of this approach were used Zero point determination removed and the approach at 37 ° C with constant movement incubated in a water bath, aliquots of 250 µl are removed after 120 minutes, extracted with 3 ml of diethyl ether after shaking for 5 minutes, then with cooling for 10 minutes centrifuged, frozen, the ether decanted and in a dry stream of nitrogen dried. The residue is dissolved in 200 ul ethanol and the solution with HPLC analyzed. The liver used was obtained from NMRI mice and after Immediately withdraw in four parts of a 0.25 molar sucrose solution in a Potter Elvehjem mixer homogenized. The homogenate was then washed through linen filtered and diluted to 1:10 (weight: volume) with the same sucrose solution. Aliquots of the solution were stored at -18 ° C.

Auf Grund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die enterale und parenterale Anwendung, formuliert werden.Because of their pharmacological properties, the inventive Connections to psychopharmaceutical preparations, for example for enteral ones and parenteral use.

Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparates gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylen­ glykole usw. enthält. For the use of the compounds according to the invention as drugs, these are described in brought the form of a pharmaceutical preparation that in addition to the active ingredient for enteral or parenteral application suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, rubber arabicum, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene contains glycols etc.  

Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.The pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, Dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain Auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for Change in osmotic pressure or buffer.

Für parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, inbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.For parenteral use, in particular injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated Castor oil, suitable.

Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids can also be used as carrier systems or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof as well Liposomes or their components can be used.

Für die orale Anwendung sind inbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.Tablets, coated tablets or capsules with talc are particularly suitable for oral use and / or a hydrocarbon carrier or binder. The application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be a Sweetener is added.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch verträglichen Träger eingebracht.The compounds of the invention are in a dose unit of 0.05 to 10 mg active substance introduced in a physiologically acceptable carrier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag, vorzugsweise 1-30 mg/Tag, analog Diazepam als Anxiolytika angewendet.The compounds according to the invention are used in a dose of 0.1 to 300 mg / day, preferably 1-30 mg / day, analogous to diazepam used as anxiolytics.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise dadurch, daß manThe compounds of the formula I according to the invention are prepared per se known methods, for example in that

  • a) ein Anilin der Formel II worin R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben, diazotiert und mit Isocyanessigesäureester der Formel III cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend den Ester hydrolisiert oder umestert oder reduziert zu Verbindungen der Formel I mit R⁴ = -CHOa) an aniline of formula II wherein R¹ and R² have the meaning given in formula I, diazotized and with isocyanacetic acid ester of the formula III cyclized and, if desired, then hydrolyzed or transesterified or transesterified or reduced to compounds of formula I with R⁴ = -CHO
  • b) ein Triazolderivat der Formel IV worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben,
    mit einem Acetylenderivat der Formel V worin R⁵ die obige Bedeutung hat, zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ia worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder    b) a triazole derivative of the formula IV where R¹ and R² have the meaning given above,
    with an acetylene derivative of the formula V wherein R⁵ has the meaning given above, to an isoxazolyltriazole derivative of the formula Ia wherein R¹, R² and R⁵ have the meaning given in formula I, implemented or
  • c) ein Triazolderivat der Formel VI worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII worin R⁵ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ib worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben oderc) a triazole derivative of the formula VI wherein R¹ and R² have the above meaning with a nitrile oxide of formula VII where R⁵ has the above meaning, is converted to an isoxazolyltriazole derivative of the formula Ib wherein R¹, R² and R⁵ have the meaning given in formula I or
  • d) ein Carbonsäurethioamid der Formel VIII worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogenketon der Formel IX worin R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel Ic worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oderd) a carboxylic acid thioamide of the formula VIII wherein R¹ and R² have the above meaning, with an α-halo ketone of the formula IX wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I and X is halogen, to a compound of formula Ic wherein R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I, or
  • e) ein α-Halogenketon der Formel X worin R¹, R², R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel XI worin R⁶ die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel Id worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt odere) an α-halogen ketone of the formula X wherein R¹, R², R⁵ and X have the above meaning with a thioamide of the formula XI wherein R⁶ has the above meaning, to a compound of formula Id wherein R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I, or
  • f) ein α-Halogenketon der Formel XII worin R¹, R², R⁵ und die obige Bedeutung haben, mit einem Thioamid der Formel XI zu einer einer Verbindung der Formel Ie worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.f) an α-halogen ketone of the formula XII wherein R¹, R², R⁵ and have the above meaning, with a thioamide of the formula XI to a compound of formula Ie wherein R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I, and, if desired, etherify compounds with R¹ = H in the presence of bases or reduce a nitro group to the amino group and then optionally alkylate or acylate or exchange for halogen or cyano or the Acid addition salts forms.

Die Diazotierung des Anilins der Formel II nach der Verfahrensvariante a) erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise indem man in mineralsaurer Lösung mit Alkalinitriten die entsprechenden Diazoniumssalze bildet. Diese werden ohne Aufarbeitung des Reaktionsgemisches bei tiefen Temperaturen (zum Beispiel von -10°C bis +10°C) zu einer Lösung von Isocyanessigsäureester in protischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base gegeben und in üblicher Weise das Cyclisierungsprodukt abgetrennt. Als protische Lösungsmittel sind Alkohole, Wasser und deren Gemische geeignet.The diazotization of the aniline of the formula II according to process variant a) takes place in usual way, for example by the in mineral acid solution with alkali nitrites corresponding diazonium salts. These are processed without processing the Reaction mixture at low temperatures (for example from -10 ° C to + 10 ° C) a solution of isocyanacetic acid ester in protic solvents in the presence of a Given base and the cyclization product separated in a conventional manner. As protic Solvents are suitable alcohols, water and their mixtures.

Die Herstellung der Triazolcarbonsäuren erfolgt durch übliche saure oder alkalische Hydrolyse, beispielsweise mit wäßrigen Alkali- oder Erdalkalilösungen, gegebenenfalls unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln wie Alkoholen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C.The triazole carboxylic acids are prepared by customary acidic or alkaline ones Hydrolysis, for example with aqueous alkali or alkaline earth solutions, if appropriate with the addition of organic solvents such as alcohols at temperatures of Room temperature up to 150 ° C.

Für die Umesterung sind alle gebräuchlichen Methoden geeignet wie beispielsweise die Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol oder Alkalialkoholat, gegebenenfalls können Katalysatoren zugefügt werden.All common methods are suitable for the transesterification, such as, for example Reaction with the appropriate alcohol or alkali alcoholate, if necessary Catalysts are added.

Für die Einführung der Formylgruppe sind alle bekannten Verfahren der Reduktion von Carbonsäureestern mit komplexen Metallhydriden geeignet wie beispielsweise die Reduktion mit DIBAH in Kohlenwasserstoffen bei Temperaturen von -80°C bis Raumtemperatur. For the introduction of the formyl group, all known processes for the reduction of Carboxylic acid esters with complex metal hydrides such as, for example Reduction with DIBAH in hydrocarbons at temperatures from -80 ° C to Room temperature.  

Die Umsetzung der Nitriloxide der Formel IV und VII mit den Acetylenderivaten der Formel V und VI kann beispielsweise nach den von K.G.B. Torsell beschriebenen Methoden erfolgen (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). Hierbei wird in der Regel zuerst das Nitriloxid erzeugt, welches dann ohne Isolierung mit einem Acetylenderivat umgesetzt wird.The reaction of the nitrile oxides of the formula IV and VII with the acetylene derivatives of Formula V and VI can, for example, according to the K.G.B. Torsell described Methods are used (K.G.B. Torsell, Nitrile Oxides, Nitrones and Nitronates in Organic Synthesis, 1988 VCH Verlagsgesellschaft mbH). This is usually the first Generates nitrile oxide, which is then reacted with an acetylene derivative without isolation becomes.

Die Molverhältnisse von Nitriloxid und Acetylen können in Grenzen variieren. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reaktionspartner einsetzen, doch kann es oft auch günstig sein, das Acetylenderivat in einem größeren Umfang einzusetzen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von -78°C bis 150°C, vorzugsweise von -20°C bis 50°C, in einem aprotischen Lösungsmittel ausgeführt.The molar ratios of nitrile oxide and acetylene can vary within limits. in the in general, approximately the same molar amounts of the reactants will be used, however it can often also be beneficial to use the acetylene derivative on a larger scale. The reaction is carried out at temperatures from -78 ° C to 150 ° C, preferably from -20 ° C up to 50 ° C, carried out in an aprotic solvent.

Als Lösungsmittel sind beispielsweise aliphatische und cyclische Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlorethan, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, geeignet.Examples of solvents are aliphatic and cyclic ethers such as diethyl ether, Tetrahydrofuran, dioxane, halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, Methylene chloride, chloroform, hydrocarbons such as hexane, pentane and Dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, suitable.

Sind die Ausgangsverbindungen gasförmig wie beispielsweise Acetylen, so ist es vorteilhaft, die entsprechenden flüssigen Verbindungen, die eine anschließend leicht abspaltbare Gruppe haben, in die Reaktion einzusetzen. Als leicht abspaltbare Gruppe ist beispielsweise die Trialkylsilylgruppe geeignet. Die Abspaltung erfolgt vor Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach den bekannten Methoden wie beispielsweise durch Zusatz von Basen bei Zimmertemperatur. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalihydroxide und -alkoholate wie Natrium- oder Kalium-hydroxid, -methylat oder -ethylat oder Fluoride wie Cäsiumfluorid oder Tetra-n-butyl-ammonium-fluorid.If the starting compounds are gaseous, such as acetylene, it is advantageous, the corresponding liquid compounds, the one subsequently easily have cleavable group to use in the reaction. As an easily split group for example, the trialkylsilyl group is suitable. The separation takes place before processing the reaction mixture according to known methods such as by adding of bases at room temperature. Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides and alcoholates such as sodium or potassium hydroxide, methylate or ethylate or fluorides such as cesium fluoride or tetra-n-butylammonium fluoride.

Die erfindungsgemäße Umsetzung mit α-Halogenketonen nach Verfahren d), e) und f) erfolgt nach den in The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34 Part 1, Seite 180 ff (1979) beschriebenen Methoden. Beispielsweise wird das Thioamid in Lösung oder in Suspension bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit dem α-Halogenketon, insbesondere dem Chlor- oder Bromketon umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel sind Alkohole, cyclische und acyclische Ether, Ester, Kohlenwasserstoffe und halogenierte Kohlenwasserstoffe geeignet. The reaction according to the invention with α-halogen ketones according to processes d), e) and f) takes place according to the in The Chemistry of Heterocyclic Compounds Vol. 34 Part 1, page 180 ff (1979) described methods. For example, the thioamide is in solution or in Suspension at temperatures up to the boiling point of the reaction mixture with the α-Halogen ketone, especially the chlorine or bromoketone implemented. As inert Solvents are alcohols, cyclic and acyclic ethers, esters, hydrocarbons and halogenated hydrocarbons.  

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verfahren liegt in der chemoselektiven Synthese unter Bildung eines Isomeren in einer einzigen Stufe. Die sich gegebenenfalls anschließende Veretherung von Verbindungen der Formel I mit R¹ = H erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise kann man ein reaktionsfähiges Derivat R¹X in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines Phasentrans­ ferkatalysators, umsetzen. Als reaktionsfähiger Rest X ist insbesondere Halogen wie Chlor, Brom oder Jod sowie die Mesyl- oder Tosyl-Gruppe geeignet. Als Basen kommen Alkali- Verbindungen wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kalium-carbonat u. a. in Frage.The advantage of the method according to the invention lies in the chemoselective synthesis Formation of an isomer in a single step. The subsequent one, if applicable Etherification of compounds of formula I with R 1 = H is carried out according to known Methods. For example, one can use a reactive derivative R¹X in a polar Solvent in the presence of a base at temperatures from room temperature to Boiling point of the solvent, optionally also in the presence of a phase transfer fer catalyst, implement. Halogen X, in particular chlorine, is the reactive radical X, Bromine or iodine and the mesyl or tosyl group are suitable. Alkali Compounds such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate and the like. a. in Question.

Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe kann beispielsweise katalytisch erfolgen, indem man unter Normaldruck oder H₂-Druck in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur hydriert. Als Katalysator kann Palladium auf einem Träger wie Kohle oder Platin in feinverteilter Form verwendet werden; bei Verbindungen mit Halogen verwendet man als Katalysator vorzugsweise Raney-Nickel. Für die Reduktion geeignete polare Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole oder Ether wie Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder deren Mischungen.The nitro group can be reduced to the amino group, for example, catalytically, by adding under normal pressure or H₂ pressure in polar solvents Room temperature hydrogenated. Palladium can be used as a catalyst on a support such as coal or platinum in finely divided form can be used; for connections with halogen Raney nickel is preferably used as the catalyst. Suitable for the reduction polar solvents are, for example, alcohols or ethers such as methanol, ethanol, Diethyl ether, tetrahydrofuran or mixtures thereof.

Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Alkalicyaniden in Gegenwart von Cu(I)-cyanid umsetzen.The cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, one can use the intermediates from the amino compounds with nitrites react the diazonium salts formed with alkali metal cyanides in the presence of Cu (I) cyanide.

Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildete Diazoniumsalze mit Chlorid oder Bromid in Gegenwart von Cu(I)-Chlorid oder Cu(I)-Bromid und der entsprechenden Säure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt.The introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can for example, according to Sandmeyer, by using the intermediate with nitrites diazonium salts formed with chloride or bromide in the presence of Cu (I) chloride or Cu (I) bromide and the corresponding acid or react with potassium iodide.

Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.Fluorine can be introduced, for example, through the Balz Schiemann reaction of Diazonium tetrafluoroborates.

Wird eine Alkylierung oder Acylierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden oder Acylhalogeniden alkyliert oder acyliert werden. If alkylation or acylation of the amino group is desired, then usual methods, for example alkylated with alkyl halides or acyl halides or be acylated.  

Zur Bildung der physiologisch verträglichen Säureadditionssalze wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Alkohol gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.A compound of is used to form the physiologically tolerated acid addition salts Formula I, for example, dissolved in a little alcohol and with a concentrated solution of desired acid added.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Beispielsweise erfolgt die Synthese der a-Halogenketone durch Halogenierungsreaktionen der nach bekannten Verfahren herstellbaren Ketone.As far as the preparation of the starting compounds is not described, these are known or analogous to known compounds or processes described here producible. For example, the synthesis of the a-haloketones is carried out by Halogenation reactions of the ketones which can be prepared by known processes.

Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern: The following examples are intended to explain the process according to the invention:  

Beispiel 1example 1 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester1- [3- (4-Chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester

25,6 g 3-(4-Chlorphenoxy)-anilin Hydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und mit 8 ml 37%iger Salzsäurelösung versetzt. Bei 0-5°C wird eine Lösung von 6,9 g Natriumnitrit in 30 ml Wasser zugetropft. Nach 5 Minuten wird diese Lösung zu einem Gemisch aus 10,9 ml Isocyanessigsäureethylester, 200 ml Methanol, 26,2 g Natriumacetat und 50 ml Wasser bei 0°C zugetropft. Es wird 4 Stunden gerührt und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 10,1 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester vom Schmp. 122°C.25.6 g of 3- (4-chlorophenoxy) aniline hydrochloride are dissolved in 200 ml of water and mixed with 8 ml of 37% hydrochloric acid solution are added. At 0-5 ° C a solution of 6.9 g Sodium nitrite added dropwise in 30 ml of water. After 5 minutes, this solution becomes one Mixture of 10.9 ml of ethyl isocyanate, 200 ml of methanol, 26.2 g of sodium acetate and 50 ml of water were added dropwise at 0 ° C. It is stirred for 4 hours and with ethyl acetate extracted. The product is purified by column chromatography. 10.1 g are obtained 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester of mp 122 ° C.

Beispiel 2Example 2 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehyd1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde

6,9 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester werden in 300 ml Toluol gelöst und bei -70°C langsam mit 20 ml Dibah (1,2 molar in Toluol) versetzt. Man rührt 2 Stunden nach, fügt 4 ml Wasser hinzu und läßt die Mischung auf Raumtemperatur kommen. Es wird mit Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 2,35 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehyd vom Schmp. 105°C.6.9 g of 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carboxylic acid ethyl ester are in 300 ml of toluene dissolved and slowly at -70 ° C with 20 ml of dibah (1.2 molar in toluene) transferred. The mixture is stirred for 2 hours, 4 ml of water are added and the mixture is left on Come to room temperature. It is mixed with ammonium chloride solution and with Extracted ethyl acetate. The product is purified by column chromatography. You get 2.35 g of 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde, mp 105 ° C.

Beispiel 3Example 3 a) 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim Hydrochlorida) 1- [3- (4-Chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime hydrochloride

2,35 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehyd werden in 55 ml Ethanol gelöst, mit 0,71 g Hydroxylamin Hydrochlorid versetzt und 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird abgesaugt. Man erhält 2,17 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid vom Schmp. 216°C.2.35 g of 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde are dissolved in 55 ml Dissolved ethanol, mixed with 0.71 g of hydroxylamine hydrochloride and 3 hours on Reflux heated. After cooling to room temperature, it is suctioned off. You get 2.17 g of 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime hydrochloride from Mp 216 ° C.

b) 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoximb) 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime

2,1 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim Hydrochlorid werden mit 6 ml 1N Kalilauge versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,04 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim.2.1 g of 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime hydrochloride are mixed with 6 ml of 1N potassium hydroxide solution and stirred for 15 minutes at room temperature. The Crystals are suctioned off, washed with water and dried. 2.04 g are obtained 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime.

c) 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-(5-ethylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazol-c) 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -3- (5-ethylisoxazol-3-yl) -1,2,4-triazole-

6,2 g 1-Butin werden unter Eiskühlung in 120 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,4 ml Natriumhypochlorid-Lösung versetzt. Bei 0°C wird eine Lösung aus 2,0 g 1-[3-(4- Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbaldehydoxim in 120 ml Tetrahydrofuran über 2 Stunden zugesetzt. Die Mischung wird eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Das Produkt wird durch Säulenchromatografie gereinigt. Man erhält 0,98 g 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-(5-ethylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazol- als farbloses Öl.6.2 g of 1-butyne are dissolved in 120 ml of tetrahydrofuran with ice cooling and 5.4 ml Sodium hypochlorite solution added. At 0 ° C a solution of 2.0 g 1- [3- (4- Chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carbaldehyde oxime in 120 ml of tetrahydrofuran Added 2 hours. The mixture is concentrated, mixed with water and with ethyl acetate extracted. The product is purified by column chromatography. 0.98 g is obtained 1- [3- (4-Chlorophenoxy) phenyl] -3- (5-ethylisoxazol-3-yl) -1,2,4-triazole as a colorless oil.

Claims (4)

1. Triazolderivate der Formel I worin
R¹ Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, einen cyclischen Etherrest oder einen 5- oder 6gliedrigen Heteroarylrest mit ein bis zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatomen bedeutet und der Phenyl-, Phenyl-C1-2-alkyl- oder der Heteroarylrest mit Halogen, Cyano, Nitro, Mercapto, C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Alkylsulfinyl oder einer gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl, C1-4-Alkanoyl oder Sulfonyl mono- oder disubstituierten Aminogruppe substituiert sein kann,
R² Wasserstoff, Halogen oder -OR¹ mit R¹ in der vorne genannten Bedeutung und R² ein- oder mehrfach stehen kann und
R⁴ -COOH, -COO-C1-6-alkyl, CHO, bedeutet und
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Benzyl oder Phenyl bedeuten sowie deren Säureadditionssalze.1. Triazole derivatives of the formula I. wherein
R¹ is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 4-7 cycloalkylalkyl, phenyl, phenyl-C 1-2 alkyl, a cyclic ether radical or a 5- or 6-membered heteroaryl radical with one or two nitrogen -, Sulfur and / or oxygen atoms and the phenyl, phenyl-C 1-2 alkyl or heteroaryl radical with halogen, cyano, nitro, mercapto, C 1-4 alkyl, hydroxy, C 1-4 alkoxy , C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfinyl or an amino group optionally mono- or disubstituted with C 1-4 alkyl, C 1-4 alkanoyl or sulfonyl,
R² is hydrogen, halogen or -OR¹ with R¹ in the meaning given above and R² can be one or more and
R⁴ -COOH, -COO-C 1-6 alkyl, CHO, means and
R⁵ and R⁶ are the same or different and are hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy-C 1-2 alkyl, C 1-6 - Alkoxycarbonyl, benzyl or phenyl mean and their acid addition salts. 2. 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-1,2,4-triazol-3-carbonsäureethylester 1-[3-(4-Chlorphenoxy)-phenyl]-3-(5-ethylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazol-.2. Ethyl 1- [3- (4-chlorophenoxy) phenyl] -1,2,4-triazole-3-carboxylate 1- [3- (4-Chlorophenoxy) phenyl] -3- (5-ethylisoxazol-3-yl) -1,2,4-triazole-. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein Anilin der Formel II worin R¹ und R² die in Formel I angegebene Bedeutung haben, diazotiert und mit Isocyanessigesäureester der Formel III cyclisiert und gewünschtenfalls anschließend den Ester hydrolisiert oder umestert oder reduziert zu Verbindungen der Formel I mit R⁴ = -CHO
  • b) ein Triazolderivat der Formel IV worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben,
    mit einem Acetylenderivat der Formel V worin R⁵ die obige Bedeutung hat, zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ia worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
  • c) ein Triazolderivat der Formel VI worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben mit einem Nitriloxid der Formel VII worin R⁵ die obige Bedeutung hat, umsetzt zu einem Isoxazolyltriazolderivat der Formel Ib worin R¹, R² und R⁵ die in Formel I angegebene Bedeutung haben oder
  • d) ein Carbonsäurethioamid der Formel VIII worin R¹ und R² die obige Bedeutung haben, mit einem α-Halogenketon der Formel IX worin R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und X Halogen ist, zu einer Verbindung der Formel Ic worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
  • e) ein α-Halogenketon der Formel X worin R¹, R², R⁵ und X die obige Bedeutung haben mit einem Thioamid der Formel XI worin R⁶ die obige Bedeutung hat, zu einer Verbindung der Formel Id worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder
  • f) ein α-Halogenketon der Formel XII worin R¹, R², R⁵ und die obige Bedeutung haben, mit einem Thioamid der Formel XI zu einer einer Verbindung der Formel Ie worin R¹, R², R⁵ und R⁶ die in Formel I angegebene Bedeutung haben und gewünschtenfalls Verbindungen mit R¹ = H in Gegenwart von Basen verethert oder eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und diese anschließend gegebenenfalls alkyliert oder acyliert oder gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Säureadditionssalze bildet.
3. A process for the preparation of the compounds of formula I, characterized in that
  • a) an aniline of formula II wherein R¹ and R² have the meaning given in formula I, diazotized and with isocyanacetic acid ester of the formula III cyclized and, if desired, then hydrolyzed or transesterified or transesterified or reduced to compounds of formula I with R⁴ = -CHO
  • b) a triazole derivative of the formula IV where R¹ and R² have the meaning given above,
    with an acetylene derivative of the formula V wherein R⁵ has the meaning given above, to an isoxazolyltriazole derivative of the formula Ia wherein R¹, R² and R⁵ have the meaning given in formula I, implemented or
  • c) a triazole derivative of the formula VI wherein R¹ and R² have the above meaning with a nitrile oxide of formula VII where R⁵ has the above meaning, is converted to an isoxazolyltriazole derivative of the formula Ib wherein R¹, R² and R⁵ have the meaning given in formula I or
  • d) a carboxylic acid thioamide of the formula VIII wherein R¹ and R² have the above meaning, with an α-halo ketone of the formula IX wherein R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I and X is halogen, to a compound of formula Ic wherein R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I, or
  • e) an α-halogen ketone of the formula X wherein R¹, R², R⁵ and X have the above meaning with a thioamide of the formula XI wherein R⁶ has the above meaning, to a compound of formula Id wherein R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I, or
  • f) an α-halogen ketone of the formula XII wherein R¹, R², R⁵ and have the above meaning, with a thioamide of the formula XI to a compound of formula Ie in which R¹, R², R⁵ and R⁶ have the meaning given in formula I and, if desired, etherify compounds with R¹ = H in the presence of bases or reduce a nitro group to the amino group and then optionally alkylate or acylate or exchange it for halogen or cyano or form the acid addition salts .
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.4. Medicament containing a compound according to claim 1 or 2.
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