DE4428199A1

DE4428199A1 - Use of flunitrazepam and/or chloroquine

Info

Publication number: DE4428199A1
Application number: DE19944428199
Authority: DE
Inventors: Thomas J Prof Dr Feuerstein
Original assignee: Universitaetsklinikum Freiburg; Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Current assignee: Universitaetsklinikum Freiburg; Albert Ludwigs Universitaet Freiburg
Priority date: 1994-08-09
Filing date: 1994-08-09
Publication date: 1996-02-15

Abstract

Use of flunitrazepam (I) and/or chloroquine (II) for treating tardive dyskinesia is new.

Description

Spätdyskinesien sind spät auftretende, extrapyramidal motorische Syndrome, die auf die Verwendung von Neuroleptika zurückgeführt werden. Die Erkrankung äußert sich durch stereotype, unfreiwillige (peri)orale, choreiforme, dystonische oder athetoide Bewegungen und Haltungen. Der hyperkinetische Charakter dieser Erkrankung deutet auf eine relativ erhöhte dopaminerge Transmission in den Basalganglia hin. Diese Vermutung wird dadurch bestärkt, daß Spätdyskinesien durch die Weiterverabreichung von D₂- Dopaminrezeptor-blockierenden Neuroleptika unterdrückt werden können, obwohl sich die Bewegungsstörungen typischerweise erst nach der Absetzung des auslösenden Neuroleptikums entwickeln.Late dyskinesias are late, extrapyramidal motor syndromes due to the use of neuroleptics to be led back. The disease manifests itself stereotypical, involuntary (peri) oral, choreiform, dystonic or athetoid movements and postures. Of the the hyperkinetic nature of this disease suggests one relatively increased dopaminergic transmission in the basal ganglia there. This presumption is reinforced by the fact that Late Dyskinesia through the further administration of D₂ Dopamine receptor-blocking neuroleptics are suppressed can, although the movement disorders typically only after stopping the triggering neuroleptic develop.

Spätdyskinesien sind auf jede Art Neuroleptika zurückgeführt worden. Es hat sich allerdings gezeigt, daß Clozapin und das verwandte Fluperlapin diese Bewegungsstörungen selten auslösen. Daher eignen sich diese Medikamente zur symptomatischen Behandlung dieser iatrogenen Erkrankung. Sie führen allerdings nicht zu einer wirklichen Heilung.Late dyskinesias are due to all types of neuroleptics been. However, it has been shown that clozapine and that Fluperlapine rarely related these movement disorders trigger. Therefore, these drugs are suitable for symptomatic treatment of this iatrogenic disease. she however, do not lead to a real cure.

Darüber hinaus sind bereits einige Benzodiazepin-Derivate wie Bromazepam, Clonazepam und Diazepam alleine oder in Kombina tion mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von Spätdyskine sien verwendet worden (Tegeler und Woller, Fortschr. Neurol. Psychiatr. 51, 203-226 (1983), Weber et al. Drug Intell. Clin. Pharm. 17, 523-527 (1983), Monteiro Clin. Neuropharmacol. 8, 372-376 (1985), Thaker et al. Am. J. Psychiat. 147, 445-451 (1990)). Diese Medikamente sind als gamma-Amino-n-buttersäure nachahmende Verbindungen eingesetzt worden und wiesen nur einen wechselhaften Erfolg bei der Be handlung von Spätdyskinesien auf.In addition, some benzodiazepine derivatives are already like Bromazepam, clonazepam and diazepam alone or in combination tion with other active substances for the treatment of late dyskins sien have been used (Tegeler and Woller, Schwier. Neurol. Psychiatrist 51, 203-226 (1983), Weber et al. Drug Intell. Clin. Pharm. 17, 523-527 (1983), Monteiro Clin. Neuropharmacol. 8, 372-376 (1985), Thaker et al. At the. J. Psychiatrist. 147: 445-451 (1990)). These drugs are considered Compounds imitating gamma-amino-n-butyric acid and have only had a mixed success at Be act of late dyskinesia.

Es ist bekannt, daß Chloroquin mit hoher Affinität an Melani ne bindet, von denen Neuromelanin u. a. in dopaminergen Zellen der Substantia nigra gespeichert vorliegt. Diese Eigenschaft wurde bei Versuchen mit Affen genutzt, um diese vor einer 1- Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-induzierten, Parkinson-typischen Bewegungsabnormalität zu schützen (D′Amato et al., Nature 327, 324 (1987)). Dieses Toxin bindet stark an Melanine und zerstört bei langsamer Freisetzung aus dieser Bindung die dopaminergen Zellen der Substantia nigra und erzeugt dadurch beim Menschen ein parkinson-Syndrom. Eine Übertragung dieser Theorie einer Schutzwirkung von Chloroquin auf den Menschen oder auf die Behandlung von Spätdyskinesien hat bislang nicht stattgefunden.It is known that chloroquine has a high affinity for Melani ne binds, of which neuromelanin u. a. in dopaminergic cells the substantia nigra is stored. This attribute was used in experiments with monkeys to Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced, To protect Parkinson's typical movement abnormality (D'Amato et al., Nature 327, 324 (1987)). This toxin binds strong on melanins and destroys with slow release this binding is the dopaminergic cells of the substantia nigra and thereby causes Parkinson's syndrome in humans. A Transfer of this theory of a protective effect of chloroquine on humans or on the treatment of late dyskinesias has not yet taken place.

Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Medika ment zur Verfügung zu stellen, mit dem Spätdyskinesien er folgreich behandelt werden können.It is therefore an object of the present invention, a medication with the late dyskinesia he can be treated successfully.

Erfindungsgemäß wird zur Behandlung von Spätdyskinesien Flu nitrazepam und/oder Chloroquin verwendet. According to the invention for the treatment of late dyskinesias Flu nitrazepam and / or chloroquine used.

Flunitrazepam (5-(2-Fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7- nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on) ist ein Benzodiazepin der Formel:Flunitrazepam (5- (2-fluorophenyl) -1,3-dihydro-1-methyl-7- nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) is a benzodiazepine Formula:

mit R = NO₂, R¹ = CH₃ und R² = F. Chloroquin (7-Chloro-4-(4- diethylamino-1-methylbutylamino)-chinolin) besitzt die Formel:with R = NO₂, R¹ = CH₃ and R² = F. chloroquine (7-chloro-4- (4- diethylamino-1-methylbutylamino) -quinoline) has the Formula:

Flunitrazepam- und chloroquinhaltige Präparate sind bereits als Arzneimittel zugelassen. Erfindungsgemäß können solche Präparate verwendet werden, die Flunitrazepam oder Chloroquin in geeigneter Dosis enthalten. Hierzu gehören beispielsweise Rohypnol^TR, Flunitrazepam-ratiopharm^TR 2 und Chlorochin^TR. Erfindungsgemäß kann Flunitrazepam und/oder Chloroquin sowohl in Form von Tabletten oral verabreicht werden als auch als Injektionslösung injiziert werden.Preparations containing flunitrazepam and chloroquine have already been approved as medicinal products. According to the invention, such preparations can be used which contain flunitrazepam or chloroquine in a suitable dose. These include, for example, Rohypnol ^TR , Flunitrazepam-ratiopharm ^TR 2 and Chloroquin ^TR . According to the invention, flunitrazepam and / or chloroquine can either be administered orally in the form of tablets or injected as a solution for injection.

Die Flunitrazepam-Dosis, die einem Patienten täglich verab reicht wird, sollte dabei zwischen 0,1 und 4 mg liegen. Be vorzugt wird eine Tagesdosis von 2 mg in den ersten ein bis zwei Monaten der Behandlung. Später kann die Dosis reduziert werden und beträgt dann bevorzugt 1 mg pro Tag. Bevorzugt be trägt die Flunitrazepam-Dosis, die einem Patienten verab reicht wird, zwischen 1 und 60 µg pro kg Körpergewicht des Patienten.The dose of flunitrazepam administered to a patient daily is enough, should be between 0.1 and 4 mg. Be a daily dose of 2 mg in the first one to is preferred two months of treatment. The dose may be reduced later and is then preferably 1 mg per day. Preferably be carries the dose of flunitrazepam administered to a patient is enough, between 1 and 60 µg per kg of body weight Patient.

Bei der Behandlung von solchen Patienten, die an Spätdyskine sien leiden, mit Flunitrazepam kann zunächst eine Verschlech terung der Symptome auftreten. Es kommt jedoch nach zwei bis drei Wochen zu einer deutlichen Besserung. Diese Nebenwirkung während der Übergangsphase kann durch gleichzeitige Verabrei chung eines Clozapin-ähnlichen D₂-Dopamin-Rezeptorblockers, der selbst keine Spätdyskinesien auslöst, unterdrückt werden. Dieses ist aber für den Behandlungserfolg nicht ausschlaggebend.In the treatment of such patients suffering from late dyskine you suffer with flunitrazepam can initially worsen symptoms. However, it comes after two to three weeks to a significant improvement. This side effect during the transition phase can be given by simultaneous administration chung a clozapine-like D₂-dopamine receptor blocker, that does not trigger late dyskinesia itself. But this is not for the success of the treatment decisive.

Ohne hieran gebunden sein zu wollen, könnte der folgende vor geschlagene Wirkmechanismus den überraschenden Effekt des er findungsgemäß verwendeten Flunitrazepams und/oder Chloroquins erklären. Spätdyskinesien hervorrufende Neuroleptika wie Ha loperidol und Chlorpromazin binden mit hoher Affinität an Neuromelanin in den dopaminergen Neuronen der Substantia nigra. Nach Absetzung des Medikaments dient das Neuromelanin als Depot, welches kontinuierlich das gespeicherte Neurolep tikum in den extrazellulären Raum abgibt. Das freigesetzte Neuroleptikum blockiert dann nur lokal, d. h. innerhalb der Substantia nigra, somatodendritische D₂-Dopaminautorezeptoren und führt so zu einer erhöhten Aktivität der dopaminergen Neuronen, die nicht mehr durch Dopamin, welches von dem Peri karyon freigesetzt wird, inhibiert werden. Das ausschließlich in der Substantia nigra vorhandene bzw. freigesetzte Neuro leptikum kann die terminalen Dopaminautorezeptoren oder post synaptischen Dopaminrezeptoren, welche sich im Fall des Striatums einige Zentimeter von der Substantia nigra entfernt befinden, nicht erreichen. Aufgrund der höheren Frequenz der Aktionspotentiale, die entlang der dopaminergen Axone laufen und die Freisetzung von Dopamin von Nervenenden innerhalb des Striatums vermitteln, resultiert im striär terminalen Feld eine erhöhte dopaminerge Neurotransmission.Without wishing to be bound by this, the following could do so struck mechanism of action the surprising effect of he Flunitrazepams and / or chloroquins used in accordance with the invention to explain. Neuroleptics that cause late dyskinesias such as Ha Ioperidol and chlorpromazine bind with high affinity Neuromelanin in the dopaminergic neurons of the substantia nigra. After stopping the drug, the neuromelanin is used as a depot that continuously stores the stored neurolep releases into the extracellular space. The released The neuroleptic then only blocks locally, i.e. H. within the Substantia nigra, somatodendritic D₂ dopamine auto receptors and thus leads to an increased activity of the dopaminergic Neurons no longer affected by dopamine, which is released by the peri karyon is released, inhibited. That only neurons present or released in the substantia nigra leptic can be the terminal dopamine auto receptors or post synaptic dopamine receptors, which are in the case of Striatums a few centimeters from the substantia nigra not reach. Due to the higher frequency of the Action potentials that run along the dopaminergic axons and the release of dopamine from nerve endings within the Mediating striatums results in the strictly terminal field an increased dopaminergic neurotransmission.

Diese Hypothese erklärt, warum Spätdyskinesien erst nach Re duktion oder Absetzung des Neuroleptikums auftreten, da nur unter diesen Bedingungen die dopaminergen Rezeptoren des striär terminalen Feldes nicht länger, wie zuvor, antagoni siert werden. Weiterhin erklärt diese Hypothese, warum die, durch die Verabreichung der meisten Neuroleptika eintretende, symptomatische Besserung bei Patienten mit Dyskinesien nach der erneuten Absetzung dieser Medikamente nicht anhält, son dern oft eine Verschlechterung des Gesamtzustandes auftritt. Die zeitweise Besserung kann auf eine Blockade der dopaminer gen Neurotransmission im striär terminalen Feld zurückgeführt werden. Es wird postsynaptisch die durch eine Blockade des präsynaptischen D₂-Dopaminrezeptors an den dopaminergen Nervenenden "desinhibierte" Freisetzung des Transmitters maskiert. Die anschließende Verschlechterung der Symptome nach erneuter Absetzung des Neuroleptikums kann durch ein zwischenzeitliches Wiederauffüllen der Neuromelanin-Speicher innerhalb der Substantia nigra mit dem Neuroleptikum erklärt werden.This hypothesis explains why late dyskinesias only after Re duction or discontinuation of the neuroleptic occur because only under these conditions the dopaminergic receptors of the striinal terminal field no longer, as before, antagonistic be settled. This hypothesis further explains why the caused by the administration of most neuroleptics, symptomatic improvement in patients with dyskinesia after the continued discontinuation of these drugs does not persist who often experience a worsening of the overall condition. The temporary improvement may be due to a blockage of the dopaminers gene neurotransmission in the strictly terminal field will. It becomes post-synaptic due to a blockade of the presynaptic D₂-dopamine receptor on the dopaminergic Nerve endings "disinhibited" release of the transmitter masked. The subsequent worsening of symptoms after the neuroleptic has been discontinued, in the meantime refill the neuromelanin stores explained within the substantia nigra with the neuroleptic will.

Eine weitere Bestätigung dieser Hypothese kann darin gesehen werden, daß Spätdyskinesien häufiger bei älteren Patienten auftreten, deren Neuromelanin-Gehalt in der Substantia nigra höher ist als bei jüngeren Menschen (siehe Kaiya, Neuro psychobiology 6 (5), 241 (1980)). Der höhere Neuromelanin- Gehalt bei älteren Menschen kann ein größeres Depot für Neuroleptika darstellen und somit ältere Patienten für Spätdyskinesien anfälliger machen.This can be seen as further confirmation of this hypothesis that late dyskinesia is more common in older patients occur, the neuromelanin content in the substantia nigra is higher than among younger people (see Kaiya, Neuro psychobiology 6 (5), 241 (1980)). The higher neuromelanin Salary in the elderly can be a larger deposit for Represent neuroleptics and therefore older patients for Make late dyskinesia more vulnerable.

Das verabreichte Flunitrazepam bzw. Chloroquin kann dazu füh ren, daß das Neuroleptikum von den Neuromelaninbindungsstel len innerhalb des dopaminergen Perikaryons verdrängt wird. Durch die erhöhte Freisetzung des Neuroleptikums kann es zu nächst zu einer Verschlechterung der Symptome kommen. Eine danach einsetzende Besserung zeigt den Erfolg der Therapie an.The administered flunitrazepam or chloroquine can lead to this ren that the neuroleptic from the Neuromelaninbindelstel len is displaced within the dopaminergic perikaryon. Due to the increased release of the neuroleptic, it can then the symptoms worsen. A The improvement that follows afterwards shows the success of the therapy at.

Der Vorteil der erfindungsgemäßen Verwendung von Flunitraze pam besteht darin, daß keine Nebenwirkungen wie Retinopathie, Ototoxizität oder Spätdyskinesien auftreten.The advantage of using Flunitraze according to the invention pam is that there are no side effects like retinopathy, Ototoxicity or late dyskinesia occur.

Die folgenden Beispiele beschreiben Patienten, bei denen zur Behandlung von Spätdyskinesien Flunitrazepam eingesetzt wurde. The following examples describe patients in whom Treatment of late dyskinesia flunitrazepam used has been.

example 1

Eine weibliche Patientin im Alter von 63 Jahren mit schizoaffektiver Psychose wurde zunächst mit Haldol^TR (2 × 5 mg), Truxal^TR und Saroten^TR behandelt. In der Folgezeit wurden Truxal^TR und Saroten^TR abgesetzt sowie die Haldol^TR- Dosis auf 2,5 mg reduziert. Nach circa drei Monaten klagte sie erstmals über starke innere Unruhe und Sitzunruhe. Es wurde auf Fluanxol^TR umgestellt und nach circa zwei Wochen wurden alle Neuroleptika bis auf Clozapin^TR abgesetzt. Nach weiteren zwei Wochen kam es wahrscheinlich aufgrund der Behandlung mit Haldol^TR und Fluanxol^TR zu ausgeprägten Dyskinesien, die zu einer stationären Aufnahme führten. Es lagen bei Aufnahme eine permanente Bewegungsunruhe sowie dystone Verkrampfung der Zunge (mit wälzenden Bewegungen) und der Schlundmuskeln vor. Weiterhin bestanden Dyskinesie und Dystonie der mimischen Muskulatur unter Einschluß des Platysma sowie zusätzliche geringere Verkrampfungen und wälzende Bewegungen des Körperstammes und der Rumpfmuskeln mit Schaukelbewegungen sowie Jaktationen des Körpers nach vorne, relativ symmetrisch in Folge unregelmäßiger Bewegungs impulse der Becken- und unteren Lendenwirbelsäulenmuskulatur in Kombination mit den Stammuskeln. Beim Gehen trat kein bedeutsames Parkinsonoid auf.A female patient aged 63 years with schizoaffective psychosis was initially treated with Haldol ^TR (2 × 5 mg), Truxal ^TR and Saroten ^TR . Subsequently, Truxal ^TR and Saroten ^{TR were} discontinued and the Haldol ^TR dose reduced to 2.5 mg. After about three months, she complained for the first time about severe inner restlessness and restlessness. It was switched to Fluanxol ^TR and after about two weeks all neuroleptics except for Clozapin ^{TR were} discontinued. After another two weeks, treatment with Haldol ^TR and Fluanxol ^TR was likely to result in pronounced dyskinesia, leading to inpatient admission. There was permanent restlessness of movement as well as dystonic cramping of the tongue (with rolling movements) and the pharynx muscles when the picture was taken. In addition, there was dyskinesia and dystonia of the facial muscles, including the platysma, as well as additional minor cramping and rolling movements of the trunk and trunk muscles with rocking movements and jogging of the body, relatively symmetrically as a result of irregular movement impulses of the pelvic and lower lumbar spine muscles in combination with the muscles Stem muscles. No significant Parkinsonoid occurred when walking.

Die Patientin wurde zunächst wegen Spätdyskinesien mit Nitoman^TR, Clozapin^TR, Artane^TR und Remestan/-mite^TR behandelt.The patient was initially treated with Nitoman ^TR , Clozapin ^TR , Artane ^TR and Remestan / -mite ^TR for late dyskinesia.

Nach weiteren sieben Monaten wurde die Patientin drei Wochen lang mit Rohypnol^TR 2 mg zur Nacht sowie anschließend für 13 Monate mit Rohypnol^TR 1 mg zur Nacht behandelt. Hierunter verschlechterten sich zunächst die Bewegungsstörungen für einige Tage. Nach circa 14 Tagen kam es jedoch zu einer Besserung zunächst der Schaukelbewegungen, dann auch der orofazialen Dyskinesien. Nach circa vier Wochen berichtete die Patientin über subjektive Besserungen. After a further seven months, the patient was treated with Rohypnol ^TR 2 mg at night for three weeks and then with Rohypnol ^TR 1 mg at night for 13 months. Below this, the movement disorders initially worsened for a few days. After about 14 days, however, there was an improvement in the swing movements first, and then also in orofacial dyskinesias. After about four weeks, the patient reported subjective improvements.

Example 2

Ein 54-jähriger männlicher Patient war seit seinem 16. Lebensjahr aufgrund einer paranoid-halluzinatorischen Psychose mit den verschiedensten Psychopharmaka behandelt worden. So auch über Jahre mit Depot-Neuroleptika wie zuletzt im Januar 1991 mit Dapotum^TR D100, Neurocil^TR und Atosil^TR. Im April 1991 traten erstmals Spätdyskinesien im Sinne eines Pisa-Syndroms auf. Zugleich bestanden diskret ausgeprägte Dyskinesien im Mundbereich und es trat ein Wippen der Beine auf. Daraufhin wurde die Dosis Dapotum^TR D100 von 14-tägig 2 ml auf 1 ml reduziert. Diese Dosis wurde aber wegen erneuter psychotischer Exacerbation ab Juni 1991 wieder auf 2 ml 14-tägig erhöht.A 54-year-old male patient had been treated with a variety of psychiatric drugs since he was 16 due to paranoid-hallucinatory psychosis. So also for years with depot neuroleptics, most recently in January 1991 with Dapotum ^TR D100, Neurocil ^TR and Atosil ^TR . In April 1991, late dyskinesia in the form of a Pisa syndrome appeared for the first time. At the same time, there were discreetly pronounced dyskinesias in the mouth area and the legs rocked. The dose of Dapotum ^TR D100 was then reduced from 2 ml every fortnight to 1 ml. However, due to renewed psychotic exacerbation, this dose was increased again to 2 ml every 14 days from June 1991.

Die auftretenden Spätdyskinesien sind wahrscheinlich auf die zuvor erfolgte Behandlung mit Dapotum^TR D100 und Neurocil^TR zurückzuführen.The late dyskinesias that occur are probably due to the previous treatment with Dapotum ^TR D100 and Neurocil ^TR .

Ab Dezember 1993 wurden zunächst zwei Monate lang 2 mg Rohypnol^TR zur Nacht verabreicht. Anschließend wurde die Dosis auf 1 mg Rohypnol^TR reduziert. Unter Rohypnol^TR trat zunächst nach Eindruck des Pflegepersonals eine Verschlechterung der Spätdyskinesien ein. Drei Monate nach Behandlungsbeginn erfolgte eine Zurückbildung des Pisa- Syndroms sowie vollständige Zurückbildung der Dyskinesien im Mundbereich.From December 1993, 2 mg Rohypnol ^{TR was} initially administered at night for two months. The dose was then reduced to 1 mg Rohypnol ^TR . According to nursing staff, Rohypnol ^TR initially showed a worsening of late dyskinesia. Three months after the start of treatment, Pisa syndrome regressed and dyskinesia in the mouth was completely regressed.

Claims

1. Use of flunitrazepam and / or chloroquine for Treatment of late dyskinesias.

2. Use according to claim 1, characterized in that Flunitrazepam is administered.

3. Use according to claim 1, characterized in that Chloroquine is administered.

4. Use according to claim 2, characterized in that Flunitrazepam administered in a daily dose of 0.1-4 µg becomes.

5. Use according to claim 2, characterized in that Flunitrazepam in a daily dose of 1-60 µg per kg Body weight of the patient is administered.

6. Use according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that flunitrazepam and / or chloroquine in In the form of tablets or solutions for injection becomes.

7. Use according to any one of the preceding claims, characterized characterized in that the flunitrazepam and / or chloroquine is administered in an agent other than the active ingredient if necessary, other additives customary in galenics contains that not with flunitrazepam and / or chloroquine interact.