DE4425650A1 - Substituted triazolylmethylphenylnaphthyridones - Google Patents
Substituted triazolylmethylphenylnaphthyridonesInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Triazolylmethylphenyl naphthyridone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.The present invention relates to substituted triazolylmethylphenyl naphthyridones, process for their preparation and their use as Medicines, in particular as antiviral agents.
Aus der Publikation EP 422 485 sind bereits antiviral wirksame Chinolon carbonsäurederivate bekannt.From the publication EP 422 485 there are already quinolones with antiviral activity carboxylic acid derivatives known.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue substituierte Triazolylmethyl phenylnaphthyridone der allgemeinen Formel (I),The present invention now relates to new substituted triazolylmethyl phenylnaphthyridones of the general formula (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die
gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro,
Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder
verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8
Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 8 carbon atoms are,
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon säuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can Salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfone be acids. Z are particularly preferred. B. salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali, Silber- und Guanidiumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein.Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and Guanidium salts of the compounds according to the invention.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach
gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom,
Cyano, Hydroxy oder durch geradklettiges oder verzeigtes Alkyl, Acyl,
Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert
sind
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.Compounds of the general formula (I) are preferred
in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl, naphthyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 6 carbon atoms are
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder
verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy
oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.Compounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 2 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 3 carbon atoms,
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß
man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)In addition, a process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention was found, characterized in that
Compounds of the general formula (II)
in welcher
R² die oben angegebene Bedeutung hat
und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
R² has the meaning given above
and
R³ represents halogen, preferably chlorine or bromine,
with compounds of the general formula (III)
in welcher
A und R¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.in which
A and R¹ have the meaning given above,
in inert solvents, optionally in the presence of acid scavengers.
Das erfindungsfgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Löse mittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylform amid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan, Essigester, Pyridin, Acetonitril, Triethylamin, N-Methylpyrrolidon, Anisol oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dimethyl sulfoxid und Acetonitril.The usual inert solvents are suitable as solvents for all process steps agents that do not change under the reaction conditions. This includes preferably organic solvents such as ether z. B. diethyl ether, dioxane or Tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethyl form amide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, ethyl acetate, pyridine, acetonitrile, Triethylamine, N-methylpyrrolidone, anisole or picoline. It is also possible To use mixtures of the solvents mentioned. Dimethyl is preferred sulfoxide and acetonitrile.
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Ver bindungen. Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, Pyridin, Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylpiperidin, oder bi cyclische Amidine wie Diazabicyclo[2,2,3]octan, 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]-nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU). Bevorzugt ist Diisopropyl ethylamin.The usual basic Ver are suitable as bases for individual reaction steps bonds. These include, for example, alkali or alkaline earth metal hydroxides, Pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine or N-methylpiperidine, or bi cyclic amidines such as diazabicyclo [2,2,3] octane, 1,5-diazabicyclo [3,4,0] -nonene-5 (DBN) or 1,5-diazabicyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU). Diisopropyl is preferred ethylamine.
Die Basen werden im allgemienen in einer Menge von 1 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 mol der entsprechenden Carbonsäure, eingesetzt.The bases are generally in an amount of 1 to 3 mol, preferably from 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid, are used.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.The process is generally in a temperature range from + 0 ° C to + 160 ° C, preferably from + 0 ° C to + 140 ° C, performed.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).In general, normal pressure is used. But it is also possible that Carry out procedures under negative pressure or overpressure (e.g. in a Range from 0.5 to 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)Some of the compounds of the general formula (II) are known or new and can be made by first connecting the general formula (IV)
in welcher
R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
R⁴ für C₁-C₄-Alkyl steht,
R⁵ für C₁-C₄-Alkoxy oder C₁-C₄-Dialkylamino steht,
und
D für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht,
durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)in which
R² and R³ have the meaning given above,
R⁴ represents C₁-C₄ alkyl,
R⁵ represents C₁-C₄ alkoxy or C₁-C₄ dialkylamino, and
D represents halogen, preferably chlorine or fluorine,
by reaction with amines of the general formula (V)
in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugseise Ethanol,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)in one of the solvents listed above, preferably ethanol,
into the compounds of the general formula (VI)
in welcher
D, R², R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel
und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K₂CO₃ cyclisiert,
und die Ester verseift.in which
D, R², R³ and R⁴ have the meaning given above,
transferred, and in a last step cyclized in one of the solvents listed above and a base mentioned there, preferably DMF and K₂CO₃,
and saponified the esters.
Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis +150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt. The process is generally in a temperature range from + 0 ° C to + 150 ° C, preferably from + 0 ° C to + 120 ° C, carried out.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).In general, normal pressure is used. But it is also possible that Carry out procedures under negative pressure or overpressure (e.g. in a Range from 0.5 to 5 bar).
Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig/Wasser und in Anwesenheit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50-100°C, vorzugsweise bei 100°C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden.The saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in Presence of an inorganic acid, preferably sulfuric acid or Hydrochloric acid, in a temperature range of 50-100 ° C, preferably at 100 ° C. The compounds of the general formula (IV) and (V) are known per se or can be produced according to published methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.The compounds of the general formula (VI) are new and can then for example as described above.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV-Virus gezeigt werden.Surprisingly, the compounds according to the invention showed activity in Lentivirus infected cell cultures. This was shown using the example of the HIV virus will.
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al. [vgl. Journal of Virological Methods 20 (1988), 309-321] durchführt.The HIV test was carried out with minor modifications using the Pauwels method et al. [see. Journal of Virological Methods 20 (1988), 309-321].
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL′s) wurden über Ficoll-Hypaque ange reichert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin (90 µg/ml) und Interleukin-2 (40 U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL′s pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1 ml HIV- Virusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37 C inkubiert.Normal human blood lymphocytes (PBL's) were obtained via Ficoll-Hypaque enriched and in RPMI 1640, 20% fetal calf serum with phythema agglutinin (90 µg / ml) and Interleukin-2 (40 U / ml) stimulated. For infection with the infectious HIV were pelleted in PBL's and the cell pellet was then in 1 ml of HIV Virus adsorption solution suspended and incubated at 37 C for 1 hour.
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1×10⁵ Zellen pro ml eingestellt waren. Die derart infizierten Zellen wurden zu 1×10⁴ Zellen/Napf in die Näpfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert.The virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet in Growth medium added so that 1 × 10⁵ cells per ml were set. The cells infected in this way became 1 × 10⁴ cells / well in the 96 wells Pipetted microtiter plates.
Die erste vertikale Reihe der Mikrotierplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HIV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium. Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3. vertikalen Reihe der Mikrotierplatte, von der die Prüfsubstanzen in 2er Schritten 2¹⁰fach verdünnt wurden.The first vertical row of the microplate contained only growth medium and Cells that are not infected but are otherwise treated exactly as described above had been (cell control). The second vertical row of the microtiter plate received only HIV-infected cells (virus control) in growth medium. The other wells contained the compounds of the invention in different concentrations, starting from the wells of the 3rd vertical Row of the microplate, from which the test substances in 2 steps 2½ times were diluted.
Die Testansätze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HIV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde. In der unbehandelten Viruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, während die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies.The test batches were incubated at 37 ° C. until the untreated one Virus control the syncytia formation typical of HIV occurred (between day 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically. In the untreated virus control resulted in approximately 20 under these test conditions Syncytia, while the untreated cell control showed no syncytia.
Die IC₅₀-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.The IC₅₀ values were treated as the concentration of the treated and infected Cells determined in which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by treatment with the compound of the invention.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellstörung schützen.It has now been found that the compounds according to the invention infected HIV Protect cells from the virus-induced cell disorder.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.The compounds according to the invention are valuable active substances for treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in which Human and veterinary medicine.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:As indication areas in human medicine, for example will:
- 1.) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen.1.) The treatment and prophylaxis of human retrovirus infections.
- 2.) Für die Behandlung oder Prophylaxe von HIV I (Virus der humanen Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie.2.) For the treatment or prophylaxis of HIV I (virus of human Immunodeficiency; formerly called HTLV III / LAV) and HIV II Diseases (AIDS) and the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy syndrome) as well as by this virus caused immunodeficiency and encephalopathy.
- 3.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.3.) For the treatment or prophylaxis of an HTLV-I or HTLV-II Infection.
- 4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes (AIDS-Überträger-Zustand).4.) For the treatment or prophylaxis of the AIDS carrier condition (AIDS carrier condition).
Als Indikationen in der Tiermedizin können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mitExamples of indications in veterinary medicine are:
Infections with
- a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)a) Maedivisna (for sheep and goats)
- b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)b) progressive pneumonia virus (PPV) (in sheep and goats)
- c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)c) caprine arthritis encephalitis virus (in sheep and goats)
- d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)d) Zwoegerziezte virus (in sheep)
- e) infektiösen Virus der Anämie (des Pferdes)e) infectious virus of anemia (horse)
- f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirusf) infections caused by the feline leukemia virus
- g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV)g) infections caused by the virus of cat immunodeficiency (FIV)
- h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV)h) infections caused by the monkey immunodeficiency virus (SIV)
Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.From the indication area in human medicine, the above are preferred points 2, 3 and 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to a non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carrier contain several compounds of formula (I) or those of one or more Active ingredients of formula (I) exist, and methods for producing them Preparations.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vor zugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The active compounds of the formula (I) are intended to be used in the pharmaceuticals listed above Preparations, preferably in a concentration of about 0.1 to 99.5 from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture may be present.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbin dungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. The pharmaceutical preparations listed above can be used in addition to the verbin of formula (I) also contain other active pharmaceutical ingredients.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirk stoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are produced in customarily by known methods, e.g. B. by mixing the or the effect substances with the carrier or carriers.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. In general, it has been in both human and Veterinary medicine has proven advantageous, the one or more Active ingredients in total amounts from about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, possibly in the form of several Single doses to be administered to achieve the desired results. A Single dose preferably contains the active ingredient (s) in amounts of about 1 up to about 80, especially 1 to 30 mg / kg body weight. However, it can be necessary to deviate from the doses mentioned, namely in Depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and the Application of the drug and the period or interval within which is administered.
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Systeme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5×10 cm, Schichtdicke 0,25 mm,
Art.-Nr. 5719.Explanation of the experimental part:
DC systems
Stationary phase
Merck DC pre-assembled silica gel 60 F-254 plates, 5 × 10 cm, layer thickness 0.25 mm, item no. 5719.
I: CH2Cl2/MeOH 9 : 1
II: CH2Cl2/MeOH 95 : 5
III: NH3/CH2Cl2/MeOH 0,2 : 1
IV: Essigsäure/CH2Cl2/MeOH 0,2 : 9 : 1
V: CH2Cl2/MeOH 10 : 1
VI: Toluol/Ethanol 5 : 1
VII: Petrolether/Essigester 6 : 1
VIII: NH3/CH2Cl2/MeOH 2 : 80 : 20
IX: Essigsäure/CH2Cl2/MeOH 0,1 : 10 : 1I: CH2Cl2 / MeOH 9: 1
II: CH2Cl2 / MeOH 95: 5
III: NH3 / CH2Cl2 / MeOH 0.2: 1
IV: acetic acid / CH2Cl2 / MeOH 0.2: 9: 1
V: CH2Cl2 / MeOH 10: 1
VI: toluene / ethanol 5: 1
VII: Petroleum ether / ethyl acetate 6: 1
VIII: NH3 / CH2Cl2 / MeOH 2:80:20
IX: Acetic acid / CH2Cl2 / MeOH 0.1: 10: 1
HPLC-System I:
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 µm, 125×4 mm Eluens;
A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eluentenprogramm:
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 µl, Probenmenge ca. 1 mg/ml
Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nmHPLC system I:
Nucleosil 120-5 C 18.5 µm column, 125 x 4 mm eluent;
A = 0.01 M H3PO4, B = acetonitrile
Eluent program:
0-1 min: 10% B
1-9 min: gradient at 10% b / min
9-13 min: 90% B
Flow: 2 ml / min, room temperature
5 µl, sample amount approx. 1 mg / ml
Detection: UV diode array at 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl-n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600The retention indices relate to a series of homologous 2-alkanones (Methyl-n-alkyl ketones): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600
99,2 g (0,58 mol) 4-Nitrobenzylchlorid und 40,0 g (0,58 mol) 1H-1,2,4-Triazol werden mit 162 g (1,17 mol) Kaliumcarbonat in 1000 ml Aceton zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der erkaltete Ansatz wird filtriert und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Toluol heiß extrahiert. Aus dem Filtrat kristallisiert das Produkt nach Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Man saugt ab, wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum.99.2 g (0.58 mol) of 4-nitrobenzyl chloride and 40.0 g (0.58 mol) of 1H-1,2,4-triazole are with 162 g (1.17 mol) of potassium carbonate in 1000 ml of acetone for two hours heated under reflux. The cooled batch is filtered and the solvent in Vacuum removed. The residue is extracted hot with toluene. From the filtrate the product crystallizes out after cooling to room temperature. You suck off rinses with diethyl ether and dries in a high vacuum.
Ausbeute: 83 g (70% d. Th.)
DC-System VI: Rf = 0,30
MS-EI: m/z 205 (M + H) +Yield: 83 g (70% of theory)
DC system VI: Rf = 0.30
MS-EI: m / z 205 (M + H) +
10,9 g (53,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 200 ml Essigsäureethylester gelöst. Nach Zugabe von 4 g Pd/C (10% Pd, Aldrich) wird der Ansatz 4,5 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 bar hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit 100 ml Essigsäureethylester nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet.10.9 g (53.4 mmol) of the compound from Example I are dissolved in 200 ml Dissolved ethyl acetate. After adding 4 g of Pd / C (10% Pd, Aldrich) the mixture is hydrogenated for 4.5 hours at a hydrogen pressure of 3.5 bar. Of the The catalyst is filtered off and washed with 100 ml of ethyl acetate. The combined filtrates are evaporated to dryness in vacuo. Of the The residue is triturated with diethyl ether, suction filtered and in a high vacuum dried.
Ausbeute: 8,8 g (94% d. Th.)
DC-System VI: Rf = 0,23
MS-EI: m/z = (M+H)+Yield: 8.8 g (94% of theory)
DC system VI: Rf = 0.23
MS-EI: m / z = (M + H) +
Man legt 7,21 g (0,075 mol) Magnesiumchlorid bei 0°C in 75 ml absolutem Acetonitril vor und tropft unter Eisbadkühlung 12,12 g (0,075 mol) Malonsäurediethylester zu. Anschließend werden 15,34 g (0,150 mol) Triethylamin bei 0°C zugetropft, nach 60minütigem Nachrühren werden bei 0°C 17,0 g (0,075 mol) 2,6-Dichlornicotinsäurechlorid (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) zugetropft und unter Erwärmung auf Raumtemperatur über Nacht nachgerührt. Es wird mit 80 ml 18%iger Salzsäure versetzt und mit Methyl-tert.butylether extrahiert, über Natriumsuflat getrocknet und im Vakuum eingeengt.7.21 g (0.075 mol) of magnesium chloride are placed at 75C in 75 ml of absolute Acetonitrile and dropwise 12.12 g (0.075 mol) while cooling with an ice bath Diethyl malonate too. Then 15.34 g (0.150 mol) of triethylamine added dropwise at 0 ° C, after stirring for 60 minutes, 17.0 g (0.075 mol) 2,6-dichloronicotinic acid chloride (Helvitia Chimica Acta 59, 222 (1976)) added dropwise and stirred overnight while warming to room temperature. It is mixed with 80 ml of 18% hydrochloric acid and with methyl tert-butyl ether extracted, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
Der rohe (2,6-Dichlornicotinoyl)-malonsäureethylester wird in 45 ml Wasser mit 90 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan) gereinigt.The crude (2,6-dichloronicotinoyl) malonic acid ethyl ester is added in 45 ml of water 90 mg of p-toluenesulfonic acid heated to reflux for 2 hours. It will be with Extracted methylene chloride, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product is on silica gel (eluent Dichloromethane).
Ausbeute: 14,2 g (72% d. Th. über zwei Schritte).Yield: 14.2 g (72% of theory over two steps).
43 g (0,162 mol) des Produktes von b) werden in 38,1 g (0,26 mol) Ortho ameisensäureethylester und 42,4 g (0,42 mol) Essigsäureanhydrid zwei Stunden auf 150-160°C erwärmt. Alle leicht flüchtigen Bestandteile werden im Hoch vakuum bei einer Badtemperatur bis 100°C abdestilliert und das Rohprodukt direkt weiter umgesetzt.43 g (0.162 mol) of the product from b) are in 38.1 g (0.26 mol) ortho ethyl formate and 42.4 g (0.42 mol) acetic anhydride for two hours heated to 150-160 ° C. All volatile components are high vacuum distilled at a bath temperature up to 100 ° C and the crude product directly implemented further.
Rohausbeute: 50,5 gCrude yield: 50.5 g
7 g (0,022 mol) des unter c) erhaltenen Produktes und 3,8 g (0,022 mol) 1-(4- Aminobentzyl)-1H-1,2,4-triazol (Beispiel II) werden in 40 ml Ethanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird im Vakuum entfernt.7 g (0.022 mol) of the product obtained under c) and 3.8 g (0.022 mol) of 1- (4- Aminobentzyl) -1H-1,2,4-triazole (Example II) in 40 ml of ethanol overnight stirred at room temperature. The solvent is removed in vacuo.
Ausbeute: 9,7 g Rohprodukt
DC-System VI: Rf = 0,32
Yield: 9.7 g of crude product
DC system VI: R f = 0.32
26,0 g (0,058 mol) des bei d) erhaltenen Produktes werden mit 9,5 g (0,066 mol) Kaliumcarbonat in 140 ml Dimethylformamid vier Stunden auf 80°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben, das ausgefallene Produkt isoliert und bei ca. 100°C getrocknet.26.0 g (0.058 mol) of the product obtained in d) are mixed with 9.5 g (0.066 mol) Potassium carbonate in 140 ml of dimethylformamide heated to 80 ° C for four hours. Of the cooled batch is poured onto ice water, the precipitated product is isolated and dried at approx. 100 ° C.
Ausbeute: 18,7 g (78% d. Th.)
Schmp.: 253-256°C
DC-System VI: Rf = 0,27Yield: 18.7 g (78% of theory)
Mp: 253-256 ° C
DC system VI: Rf = 0.27
4 g (9,76 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 50 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Eisessig, 8 Teilen Wasser und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure zweieinhalb Stunden bei einer Temperatur von 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt den Ansatz in 500 ml eiskaltem Wasser ein. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und im Exsiccator über Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet.4 g (9.76 mmol) of the compound from Example III are dissolved in 50 ml of a Mixture of 12 parts glacial acetic acid, 8 parts water and 1 part more concentrated Sulfuric acid stirred at a temperature of 100 ° C for two and a half hours. Man Allow to come to room temperature and stir the mixture in 500 ml ice-cold Water. The precipitate is filtered off, washed neutral with water and dried in a desiccator over potassium hydroxide in vacuo.
Ausbeute: 3,46 g (86% d. Th.)
DC-System V: Rf = 0,17
(+)FAB-MS: m/z 382 (M+H)
Yield: 3.46 g (86% of theory)
DC system V: R f = 0.17
(+) FAB-MS: m / z 382 (M + H)
9,7 g (0,029 mol) 3-Ethoxy-2-(2,5-dichlor-4-fluor-nicotinoyl)-acrylsäureethylester (hergestellt analog Beispiel IIIc aus 2,6-Dichlor-7-fluornicotionyl)malonsäureethyl ester und Orthoameisensäureethylester) und 5,0 g (0,029 mol) 1-(4-Aminobenzyl)- 1H-1,2,4-triazol (Beispiel II) werden in 60 ml Ethanol drei Stunden bei Raum temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt.9.7 g (0.029 mol) of ethyl 3-ethoxy-2- (2,5-dichloro-4-fluoro-nicotinoyl) (prepared analogously to Example IIIc from 2,6-dichloro-7-fluoronicotionyl) malonic acid ethyl ester and ethyl orthoformate) and 5.0 g (0.029 mol) of 1- (4-aminobenzyl) - 1H-1,2,4-triazole (Example II) in 60 ml of ethanol for three hours at room temperature stirred. The solvent is removed in vacuo.
Ausbeute: 13,5 g Rohprodukt
DC-System VI: Rf = 0,36Yield: 13.5 g of crude product
DC system VI: R f = 0.36
13,3 g (28 mmol) des unter a) erhaltenen Produktes werden mit 5,0 g (36 mmol) Kaliumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid vier Stunden auf 100°C erwärmt. Der abgekühlte Ansatz wird auf Eiswasser gegeben und das ausgefallene Produkt isoliert. Es wird bei ca. 100°C getrocknet.13.3 g (28 mmol) of the product obtained under a) are mixed with 5.0 g (36 mmol) Potassium carbonate in 70 ml of dimethylformamide heated to 100 ° C for four hours. Of the cooled batch is poured onto ice water and the precipitated product isolated. It is dried at approx. 100 ° C.
Ausbeute: 10,8 g (85% der Theorie)
Schmelzpunkt: 225-228°C
DC-System VI: Rf = 0,27
Yield: 10.8 g (85% of theory)
Melting point: 225-228 ° C
DC system VI: R f = 0.27
4,88 g (11,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel V werden in 50 ml eines Gemisches aus 12 Teilen Eisessig, 8 Teilen Wasser und 1 Teil konzentrierter Schwefelsäure 3 Stunden bei einer Temperatur von 95°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und tropft unter heftigem Rühren schnell 500 ml Wasser zu. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über Kaliumhydroxid im Vakuum getrocknet.4.88 g (11.4 mmol) of the compound from Example V are dissolved in 50 ml of a Mixture of 12 parts glacial acetic acid, 8 parts water and 1 part more concentrated Sulfuric acid stirred for 3 hours at a temperature of 95 ° C. You let go Come to room temperature and quickly drop 500 ml of water with vigorous stirring to. The precipitate is filtered off, washed with water and in a desiccator dried over potassium hydroxide in vacuo.
Ausbeute: 4,41 g (97% d. Th.)
DC-System V: Rf = 0,11
(+)FAB-MA: m/z 400 (M+H)
Yield: 4.41 g (97% of theory)
DC system V: R f = 0.11
(+) FAB-MA: m / z 400 (M + H)
400 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden mit 380 mg (2 mmol) o-Ethylphenylpiperazin und 523 µl (3 mmol) Diisopropylethylamin in 8 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 30 ml Wasser. Das Rohprodukt wird abgesaugt und nochmals mit 30 ml Wasser verrührt. Man filtriert ab, wäscht mit Ether nach und trocknet den Rückstand am Hochvakuum.400 mg (1 mmol) of the compound from Example VI are mixed with 380 mg (2 mmol) o-ethylphenylpiperazine and 523 µl (3 mmol) diisopropylethylamine in 8 ml Dimethyl sulfoxide stirred at 100 ° C for 3 hours. Allow to room temperature come and add 30 ml of water to the mixture. The raw product is suction filtered and stirred again with 30 ml of water. It is filtered off, washed with Ether and dry the residue under high vacuum.
Ausbeute: 442 mg (80% d. Th.)
DC-SYstem IX: Rf = 0,61
(+)FAB-MS: m/z 554 (M+H)Yield: 442 mg (80% of theory)
DC SYSTEM IX: R f = 0.61
(+) FAB-MS: m / z 554 (M + H)
Die in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Beispiele wurden analog Beispiel 1 aus der Verbindung des Beispiels VI und dem entsprechenden Piperazinderivat hergestellt. Die verwendeten Arylpiperazine sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. The examples listed in Tables 1 and 2 below were analogous Example 1 from the compound of Example VI and the corresponding Piperazine derivative produced. The arylpiperazines used are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be obtained by known methods.
191 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 229 mg (1 mmol) 1-(4-Methoxy)-phenyl-piperazin Hydrochlorid und 0,4 ml (4 eq) Diisopropyl ethylamin in 2 ml Dimethylsulfoxid 2 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt den gebildeten Produktniederschlag ab. Der Rückstand wird zuerst mit Diethylsulfoxid und dann mit Wasser ausgerührt. Man wäscht mit Diethylether nach und trocknet im Hochvakuum.191 mg (0.5 mmol) of the compound from Example IV are mixed with 229 mg (1 mmol) 1- (4-methoxy) phenylpiperazine hydrochloride and 0.4 ml (4 eq) diisopropyl ethylamine in 2 ml of dimethyl sulfoxide for 2 hours at 110 ° C. You let go Come to room temperature and sucks off the product precipitate formed. Of the The residue is stirred first with diethyl sulfoxide and then with water. Man rinses with diethyl ether and dries in a high vacuum.
Ausbeute: 202 mg (75% d. Th.)
DC-System V: Rf = 0,49
(+)FAB-MS: m/z 538 (M+H)Yield: 202 mg (75% of theory)
DC system V: R f = 0.49
(+) FAB-MS: m / z 538 (M + H)
Die in den nachstehenden Tabellen 3 und 4 aufgeführten Beispiele werden analog Beispiel 17 aus der Verbindung des Beispiels IV und den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Die verwendeten Arylpiperazine sind käuflich (Aldrich, Janssen, Emka) oder können nach bekannten Methoden erhalten werden. The examples listed in Tables 3 and 4 below are analogous Example 17 from the compound of Example IV and the corresponding ones Piperazine derivatives produced. The arylpiperazines used are commercially available (Aldrich, Janssen, Emka) or can be obtained by known methods will.
9,5 mg (17,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 51,8 ml einer einmolaren Lösung von Methansulfonsäure in Diethylether versetzt. Die Mischung wird mit 5 ml Methanol verdünnt und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Dichlormethan/Ether koevaporiert, in Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.9.5 mg (17.3 mmol) of the compound from Example 12 are in 1 ml Dissolved dichloromethane and with 51.8 ml of a one molar solution of Methanesulfonic acid in diethyl ether. The mixture is mixed with 5 ml of methanol diluted and concentrated in vacuo. The backlog is repeated several times Dichloromethane / ether coevaporated, triturated in diethyl ether, suction filtered, with Washed diethyl ether and in a high vacuum over potassium hydroxide dried.
Ausbeute: 10,3 mg (71% d. Th.)
(+)FAB-MS: m/z 551 (M+H)Yield: 10.3 mg (71% of theory)
(+) FAB-MS: m / z 551 (M + H)
12,4 mg (22,4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12 werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 67,4 µl einer 1 molaren Lösung von trockenem Chlorwasserstoffgasin Diethylether versetzt. Die erhaltene Suspension wird mit 10 ml Methanol verdünnt und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Dichlormethan/Diethylether koevaporiert, dann in Diethylether suspendiert, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.12.4 mg (22.4 mmol) of the compound from Example 12 are in 1 ml Dichloromethane dissolved and with 67.4 ul a 1 molar solution of dry Hydrogen chloride gas added to diethyl ether. The suspension obtained is 10 Diluted ml of methanol and concentrated in vacuo. The backlog is repeated several times coevaporated with dichloromethane / diethyl ether, then suspended in diethyl ether, suction filtered, washed with diethyl ether and over in a high vacuum Potassium hydroxide dried.
Ausbeute: 11,9 mg (80% d. Th.)
(+)FAB-MS: m/z 551 (M+H)Yield: 11.9 mg (80% of theory)
(+) FAB-MS: m / z 551 (M + H)
Claims (6)
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.1. Substituted triazolylmethylphenylnaphthridones of the general formula (I), in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, halogen, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 8 carbon atoms are,
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.2. Compounds of the general formula (I according to claim 1, in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl, naphthyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 3 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 6 carbon atoms are
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹ für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R² für Wasserstoff oder Fluor steht,
und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.3. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
A represents hydrogen or methyl,
R¹ represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 2 times identically or differently by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each having up to 3 carbon atoms,
R² represents hydrogen or fluorine,
and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher
R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R³ für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
A und R¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.4. A process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that
Compounds of the general formula (II) in which
R² has the meaning given in claim 1 and
R³ represents halogen, preferably chlorine or bromine,
with compounds of the general formula (III) in which
A and R¹ have the meaning given in claim 1,
in inert solvents, optionally in the presence of acid scavengers.
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |