DE4420523A1 - Treating and preventing SIRS, e.g. in shock, arthritis or peritonitis - Google Patents
Treating and preventing SIRS, e.g. in shock, arthritis or peritonitisInfo
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Abstract
Description
Stickstoffmonoxid (NO) spielt in verschiedensten physio logischen Prozessen eine bedeutende Rolle (siehe z. B. R. Henning, Nachr. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), S. 413). So wirkt es z. B. relaxierend auf die glatte Muskulatur be stimmter Blutgefäße und hat prinzipiell eine blutdruck senkende Wirkung. NO-freisetzende Verbindungen, z. B. das Molsidomin, werden als Wirkstoffe zur Behandlung der Angina pectoris eingesetzt. Auch antithrombotische und antiadhäsive Wirkungen von NO-Donoren sowie ihre Einsatz möglichkeit bei erektilen Dysfunktionen sind beschrieben. Bisher nicht bekannt war, daß NO-Donoren aber auch zur Behandlung und Vorbeugung des systemischen Entzündungs syndroms geeignet sind.Nitric oxide (NO) plays in a variety of physio logical processes (see eg R. Henning, Nachr. Chem. Tech. Lab. 41 (1993), p. 413). So does it work z. B. relaxing on the smooth muscle be Vaccinated blood vessels and in principle has a blood pressure lowering effect. NO-releasing compounds, e.g. B. the Molsidomine, are used as active ingredients for the treatment of Used angina pectoris. Also antithrombotic and antiadhesive effects of NO donors and their use possibility of erectile dysfunctions are described. So far it was not known that NO donors but also for Treatment and prevention of systemic inflammation Syndroms are suitable.
Mit einer systemischen Entzündung oder Sepsis reagiert der tierische und der menschliche Organismus auf eine Infektion. Klinisch geht die systemische Entzündungs reaktion einher mit einer letztlich massiven Beeinträch tigung der Hämodynamik, der Respiration und des Stoff wechsel. Die Tatsache, daß auch nicht-infektiöse Noxen zu sehr ähnlichen Entzündungsreaktionen führen können, führte zur Einführung des übergeordneten Begriffs des systemischen Entzündungsyndroms (SIRS = systemic inflam matory response syndrom).Reactive with systemic inflammation or sepsis the animal and the human organism at one Infection. Clinically, the systemic inflammation goes reaction with an ultimately massive impairment hemodynamics, respiration and the substance change. The fact that even non-infectious Noxen too can cause very similar inflammatory reactions, led to the introduction of the overarching concept of systemic inflammatory syndrome (SIRS = systemic inflam matory response syndrome).
SIRS wurde erstmals 1991 von dem American College of Chest Physicians and der Society for Critical Care Medicine definiert. Unter SIRS versteht man eine systemi sche Entzündungsreaktion auf eine Vielzahl von pathologi schen Einflüssen (infektiöser und nicht-infektiöser Art). Zu nennen sind u. a. Infektionen mit gramnegativen Bakte rien, hämorrhagische, traumatische, toxische und allergi sche Schockzustände, Pancreatits, multiple traumatische Zustände, immunvermitteltes Organversagen sowie die exo gene Verabreichung von Zytokinen zur Chemotherapie. Beim Menschen liegt der Zustand des SIRS vor, wenn mindestens zwei der folgenden Veränderungen auftreten:SIRS was first introduced in 1991 by the American College of Chest Physicians and the Society for Critical Care Medicine defines. SIRS is a systemi inflammatory reaction to a variety of pathologi influences (infectious and non-infectious). To call are u. a. Infections with gram-negative bacteria rumen, haemorrhagic, traumatic, toxic and allergic shock states, pancreatitis, multiple traumatic Conditions, immune-mediated organ failure and the exo Gene administration of cytokines for chemotherapy. At the People have the condition of the SIRS, if at least two of the following changes occur:
- (1) Körpertemperatur über 38°C oder unter 36°C;(1) body temperature above 38 ° C or below 36 ° C;
- (2) Herzfrequenz höher als 90 Schläge pro Minute;(2) heart rate higher than 90 beats per minute;
- (3) Atemfrequenz höher als 20 pro/min oder CO₂-Partial druck unter 32 mm Hg;(3) respiratory rate higher than 20 per / min or CO₂ partial pressure below 32 mm Hg;
- (4) Leukozytenzahl höher als 12.10⁹/L oder niedriger als 4·10⁹/L.(4) leukocyte count higher than 12.10⁹ / L or lower than 4 x 10⁹ / L.
Diese Zustände sind dabei als akute Veränderungen inner halb des Krankheitsgeschehens zu verstehen, ohne daß eine eigene (spezielle) Ursache für die jeweilige pathologi sche Abweichung nachweisbar ist.These states are as acute changes within to understand half of the disease without one own (special) cause of the particular pathology deviation is demonstrable.
In Anbetracht des mit den genannten, SIRS-auslösenden Schockzuständen verbundenen Blutdruckabfalls wird im Stand der Technik eine Hemmung der NO-Produktion des Körpers als geeignete Behandlungsmöglichkeit angesehen. So offenbart z. B. die WO-A-93/13055 den Einsatz von Amidino-Derivaten, die Hemmstoffe der NO-synthetisieren den Enzyme sind, bei Entzündungserscheinungen und zur Bekämpfung des Blutdruckabfalls. Umso überraschender ist es, daß nun gefunden wurde, daß NO-freisetzende Verbin dungen für die Behandlung des systemischen Entzündungs syndroms hervorragend geeignet sind und dabei in der Lage sind, auf potentiell lebensbedrohliche Situationen norma lisierend und mildernd einzuwirken.Considering that with the aforementioned, SIRS-triggering Shock related blood pressure drop is in Prior art inhibition of NO production of the Body regarded as a suitable treatment option. For example, z. For example, WO-A-93/13055 the use of Amidino derivatives that synthesize NO-inhibitors the enzymes are in inflammatory phenomena and the Combat of hypotension. All the more surprising it has now been found that NO-releasing verbin for the treatment of systemic inflammation syndroms are eminently suitable and capable of doing so are norma to potentially life-threatening situations lisierend and mitigating effect.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von NO-freisetzenden Substanzen als Wirkstoffe zur Vor beugung und Behandlung von systemischen Entzündungssyn dromen. The subject of the present invention is the use of NO-releasing substances as active ingredients for Vor diffraction and treatment of systemic inflammatory syndrome dromen.
Geeignete Substanzen aus unterschiedlichen Substanz klassen, aus denen nach unterschiedlichen biochemischen Mechanismen NO freigesetzt wird, sind in einer Reihe von Dokumenten beschrieben. So eignen sich z. B. verschiedene Klassen von heterocyclischen Verbindungen als erfindungs gemäß verwendbare NO-Lieferanten.Suitable substances of different substances classes that make up different biochemical Mechanisms NO is released in a series of Documents described. So z. B. different Classes of heterocyclic compounds as fiction, according to suitable NO suppliers.
Eingesetzt werden können z. B. Sydnonimine, also Verbin dungen, die das StrukturelementCan be used z. B. Sydnonimine, ie verbin which is the structural element
enthalten, insbesondere z. B. die Sydnonimine der allge meinen Formel I,contain, in particular z. For example, the sydnonimines of the general my formula I,
in der R¹ eine Aminogruppe der Formelin the R¹ is an amino group of the formula
bedeutet;
R² Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl,
Aryl-O-alkyl, Arylalkyl-O-alkyl, Aryl-S-alkyl, Aryl
alkyl-S-alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder
Alkenylthioalkyl bedeutet;
R³ Wasserstoff, -NO, die Gruppe -SO₂R⁸ oder die Gruppe
-COR⁷ bedeutet;
R⁴ Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Bicycloalkyl, Tricyclo
alkyl, Alkyl-X-alkyl, Arylalkyl, das im Arylteil
auch durch Alkyl oder Halogen substituiert sein
kann, Hydroxyalkyl, einen über eine Alkylenkette
gebundenen heterocyclischen Ring oder einen Restmeans;
R² is hydrogen, halogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, aryl-O-alkyl, arylalkyl-O-alkyl, aryl-S-alkyl, arylalkyl-S-alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or alkenylthioalkyl;
R³ is hydrogen, -NO, the group -SO₂R⁸ or the group -COR⁷;
R⁴ is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, alkylX-alkyl, arylalkyl which may also be substituted in the aryl part by alkyl or halogen, hydroxyalkyl, a heterocyclic ring bonded via an alkylene chain or a radical
bedeutet;
R⁵ Wasserstoff bedeutet oder eine der Bedeutungen von
R⁴ hat;
R⁶ Alkyl bedeutet;
R⁷ Aryl, durch 1 bis 3 Halogenatome und/oder 1 bis 3
Alkylreste und/oder 1 bis 3 Alkoxyreste und/oder 1
oder 2 Nitrogruppen mono-, di- oder trisubstituier
tes Aryl, Arylalkenyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl,
Bicycloalkoxy, Tricycloalkoxy, Aryloxy, Alkoxycar
bonyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl,
Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder OR² bedeu
tet oder eine der Bedeutungen von R² hat, wobei R²
hier nicht für Halogen steht;
R⁸ Alkyl, Aryl, Alkylaryl, Halogenaryl oder Dialkyl
amino bedeutet,
X NR⁴, NSO₂R⁸, NCO₂Alkyl, S(O)n, O, (CH₂)m oder eine
direkte Einfachbindung bedeutet;
n 0, 1 oder 2 ist;
m 1, 2 oder 3 ist; und
und ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze.means;
R⁵ is hydrogen or has one of the meanings of R⁴;
R⁶ is alkyl;
R⁷ aryl, by 1 to 3 halogen atoms and / or 1 to 3 alkyl radicals and / or 1 to 3 alkoxy radicals and / or 1 or 2 nitro groups mono-, di- or trisubstituier th aryl, arylalkenyl, bicycloalkyl, tricycloalkyl, bicycloalkoxy, tricycloalkoxy, aryloxy Alkoxycarbonyl, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or OR² meaning tet or one of the meanings of R², wherein R² is not halogen here;
R⁸ is alkyl, aryl, alkylaryl, haloaryl or dialkylamino,
X is NR⁴, NSO₂R⁸, NCO₂Alkyl, S (O) n , O, (CH₂) m or a direct single bond;
n is 0, 1 or 2;
m is 1, 2 or 3; and
and their pharmacologically acceptable acid addition salts.
Alkylreste und Alkenylreste können geradkettig oder ver zweigt sein. Alkylreste haben bevorzugt 1 bis 8 C-Atome, besonders bevorzugt 1 bis 4 C-Atome, Alkenylreste bevor zugt 3 bis 6 C-Atome. Diese Aussagen gelten auch, wenn die Reste in Verbindung mit anderen Gruppen, z. B. als Alkoxy, Arylalkyl usw. oder z. B. als Alkylenketten vor liegen. Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, Isobutyl, tert.- Butyl, n-Hexyl und n-Octyl. Ganz besonders bevorzugte Alkylreste sind Ethyl und insbesondere Methyl. Beispiele für Alkenylreste sind Allyl und 3-Methyl-2-butenyl.Alkyl radicals and alkenyl radicals can be straight-chain or ver be branched. Alkyl radicals preferably have 1 to 8 C atoms, particularly preferably 1 to 4 C atoms, alkenyl radicals before zugt 3 to 6 C-atoms. These statements also apply if the radicals in combination with other groups, e.g. B. as Alkoxy, arylalkyl, etc. or z. B. as alkylene chains lie. Examples of alkyl radicals are methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl, isobutyl, tert. Butyl, n-hexyl and n-octyl. Very particularly preferred Alkyl radicals are ethyl and especially methyl. Examples alkenyl radicals are allyl and 3-methyl-2-butenyl.
Cycloalkyl hat bevorzugt 3 bis 8, besonders bevorzugt 5 bis 7 C-Atome und bedeutet ganz besonders bevorzugt Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bicycloalkyl hat bevorzugt 7 bis 14 C-Atome. Tricycloalkyl hat bevorzugt 7 bis 16 C-Atome.Cycloalkyl preferably has 3 to 8, more preferably 5 to 7 carbon atoms and is very particularly preferred Cyclopentyl and cyclohexyl. Bicycloalkyl preferably has 7 up to 14 C atoms. Tricycloalkyl preferably has 7 to 16 C-atoms.
Halogen bedeutet bevorzugt Fluor, Chlor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.Halogen is preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, particularly preferably fluorine or chlorine.
Aryl hat bevorzugt 6 bis 10 C-Atome und bedeutet beson ders bevorzugt α- oder β-Naphthyl oder insbesondere Phenyl. Arylalkyl ist bevorzugt Benzyl und Phenylethyl, insbesondere 2-Phenylethyl. Aryl-O-alkyl ist bevorzugt Phenoxymethyl und Phenoxyethyl. Entsprechendes gilt für Aryl-S-alkyl. Arylalkyl-S-alkyl ist beispielsweise Benzylmercaptomethyl. Aryl preferably has 6 to 10 C atoms and means FITS It prefers α- or β-naphthyl or in particular Phenyl. Arylalkyl is preferably benzyl and phenylethyl, in particular 2-phenylethyl. Aryl-O-alkyl is preferred Phenoxymethyl and phenoxyethyl. The same applies to Aryl-S-alkyl. Arylalkyl-S-alkyl is, for example Benzylmercaptomethyl.
Ein heterocyclischer Ring ist bevorzugt ein 5-Ring- oder 6-Ring-Heterocyclus mit 1 bis 3 Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, beispielsweise ein Pyridyl- oder Imidazolylrest oder ein Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino-, Thiomorpholino-oder Morpholino rest, der auch substituiert sein kann, z. B. durch Methyl- oder Oxogruppen.A heterocyclic ring is preferably a 5-ring or 6-ring heterocycle having 1 to 3 heteroatoms from the Series nitrogen, oxygen and sulfur, for example a pyridyl or imidazolyl radical or a pyrrolidino, Piperazino, piperidino, thiomorpholino or morpholino rest, which may also be substituted, for. B. by methyl or oxo groups.
Die Arylreste können unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert sein, wobei jedoch auch bei einer Trisub stitution nur maximal 2 Nitrogruppen vorhanden sein kön nen, wie beispielsweise 2-Methyl-4,6-dinitrophenyl und 2-Chlor-6-methyl-4-nitrophenyl. Beispiele für Substituen ten am Arylrest sind Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Alkyl- und Dialkylamino, Alkanoylamino, Hydroxy, Cyan, Trifluormethyl, Alkoxycarbonyl, Carbamoyl und Sulf amoyl. Als Halogensubstituenten für die Arylreste kommen z. B. Fluor, Chlor und Brom in Betracht. Als für R⁷ stehende Arylreste sind insbesondere zu nennen: Methyl phenyl (= Tolyl), Nitrophenyl und Chlorophenyl, insbe sondere 4-Nitrophenyl und 4-Chlorophenyl, sowie ganz besonders Methoxyphenyl, speziell 4-Methoxyphenyl.The aryl radicals can be unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, but also in a Trisub only a maximum of 2 nitro groups can be present NEN, such as 2-methyl-4,6-dinitrophenyl and 2-chloro-6-methyl-4-nitrophenyl. Examples of Substituents at the aryl radical are alkyl, alkoxy, halogen, nitro, Amino, alkyl and dialkylamino, alkanoylamino, hydroxy, Cyano, trifluoromethyl, alkoxycarbonyl, carbamoyl and sulf amoyl. As halogen substituents for the aryl radicals come z. As fluorine, chlorine and bromine into consideration. As for R⁷ standing aryl radicals are to be mentioned in particular: methyl phenyl (= tolyl), nitrophenyl and chlorophenyl, in particular in particular 4-nitrophenyl and 4-chlorophenyl, as well as completely especially methoxyphenyl, especially 4-methoxyphenyl.
Die Sydnonimine der allgemeinen Formel I bilden mit anor ganischen und organischen Säuren Salze. Erfindungsgemäß einsetzbar sind insbesondere Salze mit pharmakologisch annehmbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Naphthalindisulfonsäuren, insbesondere Naphthalindisulfonsäure(1,5), Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Oxal-, Milch-, Wein-, Essig-, Salicyl-, Ben zoe-, Ameisen-, Propion-, Pivalin-, Diethylessig-, Ma lon-, Bernstein-, Pimelin-, Fumar-, Malein-, Apfel-, Sulfamin-, Phenylpropion-, Glucon-, Ascorbin-, Isonico tin-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, Zitronen- oder Adipinsäure. Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride, aber auch saure Salze mehrwertiger Säuren, z. B. der Phosphor- oder Fumar- und insbesondere der Malein- oder Weinsäure.The sydnonimines of the general formula I form with anor ganic and organic acids salts. According to the invention In particular, salts with pharmacological can be used acceptable acids, for example hydrogen chloride, Hydrogen bromide, naphthalenedisulfonic acids, in particular Naphthalenedisulfonic acid (1.5), phosphorus, nitric, Sulfuric, oxalic, lactic, tartaric, acetic, salicylic, ben zoeic, formic, propionic, pivaline, diethylacetic, Ma lon, amber, pimelin, fumar, malein, apple, Sulfamic, phenylpropionic, gluconic, ascorbic, isonic tine, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, citric or Adipic acid. Particularly preferred are the hydrochlorides, but also acidic salts of polybasic acids, eg. B. the Phosphorus or fumaric and especially the maleic or Tartaric acid.
Bevorzugt werden Sydnonimine der allgemeinen Formel I oder ihre Säureadditionssalze erfindungsgemäß eingesetzt, in denen R¹ für eine Aminogruppe der FormelnSydnonimines of the general formula I are preferred or their acid addition salts are used according to the invention, in which R¹ is an amino group of the formulas
steht.stands.
X steht bevorzugt für O, CH₂ oder S(O)n.X is preferably O, CH₂ or S (O) n .
R⁶ steht bevorzugt für Methyl.R⁶ is preferably methyl.
Besonders bevorzugte Reste R¹ sind Morpholino, 2,6-Di methylpiperidino, insbesondere cis-2,6-Dimethylpiperi dino, 3,3-Dimethylthiomorpholino sowie dessen S-Oxid und S,S-Dioxid.Particularly preferred radicals R¹ are morpholino, 2,6-di methylpiperidino, especially cis-2,6-dimethylpiperi dino, 3,3-dimethylthiomorpholino and its S-oxide and S, S-dioxide.
R² steht bevorzugt für Wasserstoff.R² is preferably hydrogen.
R³ steht bevorzugt für Wasserstoff oder die Gruppe -COR⁷.R³ is preferably hydrogen or the group -COR⁷.
R⁷ steht bevorzugt für Methyl, Ethyl, Ethoxy oder Phenyl, das auch durch einen Rest aus der Reihe Methyl, Chlor und Methoxy, insbesondere durch einen Methoxyrest, substi tuiert sein kann, speziell in der 4-Position.R⁷ is preferably methyl, ethyl, ethoxy or phenyl, that also by a remainder of the series methyl, chlorine and Methoxy, in particular by a methoxy radical, substi can be tuiert, especially in the 4-position.
Besonders bevorzugte Reste R³ sind 4-Methoxybenzoyl, Eth oxycarbonyl und Wasserstoff, wobei es im letzteren Fall ganz besonders bevorzugt ist, das Sydnonimin in Form eines Säureadditionssalzes einzusetzen. Particularly preferred radicals R³ are 4-methoxybenzoyl, eth oxycarbonyl and hydrogen, in the latter case most preferably, the sydnonimine is in the form to use an acid addition salt.
Bevorzugt werden erfindungsgemäß eingesetzt das 3-(3,3- Dimethyl-1-oxo-1,4-thiazin-4-yl)sydnonimin, das 3-(3,3- Dimethyl-1,1-dioxo-1,4-thiazin-4-yl)sydnonimin, beide als Säureadditionssalze, und insbesondere das 3-(3,3-Di methyl-1,4-thiazin-4-yl)sydnonimin als Säureadditions salz, speziell als Sydnoniminium-hydrogenmaleat, das 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)sydnoniminium-hydrogentar trat, das 3-Morpholinosydnoniminium-chlorid (Linsidomin; SIN-1), das 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)-N-(4-methoxy benzoyl)sydnonimin (Pirsidomin) und das N-Ethoxycarbonyl- 3-morpholinosydnonimin (Molsidomin).According to the invention, the 3- (3,3- Dimethyl 1-oxo-1,4-thiazin-4-yl) sydnonimine containing 3- (3,3- Dimethyl 1,1-dioxo-1,4-thiazin-4-yl) sydnone imine, both as Acid addition salts, and especially the 3- (3,3-di methyl-1,4-thiazin-4-yl) sydnonimine as an acid addition salt, specifically as sydnoniminium hydrogen maleate, the 3- (cis-2,6-dimethylpiperidino) sydnoniminium-hydrogentar occurred, the 3-Morpholinosydnoniminium chloride (Linsidomin; SIN-1), the 3- (cis-2,6-dimethylpiperidino) -N- (4-methoxy benzoyl) sydnonimine (pirsidomine) and the N-ethoxycarbonyl 3-morpholinosydnonimine (molsidomine).
Sydnonimine der allgemeinen Formel I, ihre Herstellung sowie ihre Säureadditionssalze sind bekannt und z. B. be schrieben in der EP-A-499831, WO-A-93/18767, DE-A-16 20 501, DE-A-16 70 127, DE-A-16 95 897, EP-A-23343, EP-A-59356, EP-A-76952, EP-A-210474, EP-A-276710, EP-A-312773, EP-A-324408, EP-A-346684, EP-A-346694, EP-A-367036, EP-A-406659 und EP-A-406661, deren Inhalt Bestandteil der vorliegenden Offenbarung ist.Sydnonimines of general formula I, their preparation and their acid addition salts are known and z. B. be in EP-A-499831, WO-A-93/18767, DE-A-16 20 501, DE-A-16 70 127, DE-A-16 95 897, EP-A-23343, EP-A-59356, EP-A-76952, EP-A-210474, EP-A-276710, EP-A-312773, EP-A-324408, EP-A-346684, EP-A-346694, EP-A-367036, EP-A-406659 and EP-A-406661, the contents thereof Part of the present disclosure.
Erfindungsgemäß eingesetzt werden können auch Oxtriazo lium-5-olate und Oxtriazolium-5-iminate, also Verbindun gen, die das StrukturelementOxtriazo can also be used according to the invention lium-5-olate and oxtriazolium-5-iminate, ie Verbindun that is the structural element
enthalten, insbesondere Oxtriazoliumolate und Oxtriazo liumiminate der allgemeinen Formel II,contain, in particular Oxtriazoliumolate and Oxtriazo liumiminate of the general formula II,
in der Y für O oder NR¹² steht und R¹¹ für Alkyl, Cyclo alkyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Aryl, das durch einen, zwei oder drei Reste aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)- Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Trifluormethyl, Nitro, Amino und Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylamino substituiert ist, oder 5-, 6- oder 7-gliedriges Heteraryl mit einem, zwei oder drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und S steht, oder R¹¹ für Alkyl steht, das durch eine Carbamoylgruppe sub stituiert ist, die am Stickstoff auch einen oder zwei Alkylreste tragen kann oder deren Stickstoffatom Teil eines heterocyclischen Rings ist, sowie ihre pharmakolo gisch annehmbaren Säureadditionssalze, wobei R¹² für Wasserstoff-, -NO, die Gruppe -SO₂R⁸ oder die Gruppe -COR⁷ steht, worin R⁷ und R⁸ wie oben angegeben definiert sind.wherein Y is O or NR¹² and R¹¹ is alkyl, cyclo alkyl, alkenyl, aryl, arylalkyl, aryl, which, by a two or three radicals from the series halogen, (C₁-C₄) - Alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, trifluoromethyl, nitro, amino and Mono- or di (C₁-C₄) alkylamino substituted, or 5-, 6- or 7-membered heteraryl with one, two or three heteroatoms from the series N, O and S, or R¹¹ is alkyl substituted by a carbamoyl group The nitrogen is also one or two Can carry alkyl radicals or their nitrogen atom part of a heterocyclic ring, as well as their pharmacological gically acceptable acid addition salts, wherein R¹² represents hydrogen, -NO, the group -SO₂R⁸ or the Group -COR⁷, wherein R⁷ and R⁸ are as indicated above are defined.
Bevorzugt steht R¹¹ für den Rest der FormelPreferably, R¹¹ is the radical of the formula
wobei
R¹³ für (C₁-C₄)-Alkyl oder den Rest -CONR¹⁶R 17 steht;
R¹⁴ und R¹⁵ für gleiches oder verschiedenes (C₁-C₄)-Alkyl
stehen;
R¹⁶ für Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl steht und
R¹⁷ für (C₁-C₄)-Alkyl steht oder
R¹⁶ und R¹⁷ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.in which
R¹³ is (C₁-C₄) -alkyl or the radical -CONR¹⁶R 17;
R¹⁴ and R¹⁵ are the same or different (C₁-C₄) alkyl;
R¹⁶ is hydrogen or (C₁-C₄) alkyl and
R¹⁷ is (C₁-C₄) -alkyl or
R¹⁶ and R¹⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring.
Die bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Sydnoniminen ge gebenen Erläuterungen zu Alkylgruppen etc. gelten hier entsprechend. Bevorzugt ist es, wenn Y für O steht. R¹⁴ und R¹⁵ stehen bevorzugt beide für Methyl, R¹³ steht be vorzugt für Ethyl oder für einen Pyrrolidino-, Piperidi no-, Morpholino- oder Piperazinocarbonylrest. Die Verbin dungen der allgemeinen Formel II und ihre Herstellung sind z. B. in der EP-A-392233 und der WO-A-94/03442.The ge in the invention usable Sydnoniminen Explanatory notes on alkyl groups etc. apply here corresponding. It is preferred if Y is O. R¹⁴ and R¹⁵ are preferably both methyl, R¹³ is be preferably for ethyl or for a pyrrolidino-, piperidi no, morpholino or piperazinocarbonyl radical. The verbin compounds of general formula II and their preparation are z. In EP-A-392233 and WO-A-94/03442.
Ebenso können erfindungsgemäß eingesetzt werden mesoioni sche Oxathiazolone, also Verbindungen, die das Struktur elementLikewise, according to the invention, mesoioni can be used lous oxathiazolones, that is, compounds containing the structure element
enthalten, insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel III,contain, in particular compounds of the general Formula III,
in der R²¹ für Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aryl, Aryl alkyl, Aryl, das durch einen, zwei oder drei Reste aus der Reihe Halogen, (C₁-C₄)-Alkyl, (C₁-C₄)-Alkoxy, Tri fluormethyl, Nitro, Amino und Mono- oder Di-(C₁-C₄) alkylamino substituiert ist, oder 5-, 6- oder 7-gliedri ges Heteroaryl mit einem, zwei oder drei Heteroatomen aus der Reihe N, O und S steht.in the R²¹ for alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aryl, aryl alkyl, aryl, substituted by one, two or three radicals the series halogen, (C₁-C₄) alkyl, (C₁-C₄) alkoxy, tri fluoromethyl, nitro, amino and mono- or di- (C₁-C₄) alkylamino, or 5-, 6- or 7-membered heteroaryl having one, two or three heteroatoms the row N, O and S stands.
Die bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Sydnoniminen gegebenen Erläuterungen zu Alkylgruppen etc. gelten hier entsprechend. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind beschrieben in der US-A-5087631.The Sydnoniminen used in the present invention given explanations to alkyl groups etc. apply here corresponding. The compounds of general formula III are described in US-A-5087631.
Eine weitere Klasse von Heterocyclen, die erfindungsgemäß einsetzbare NO-Lieferanten sind, sind Furoxane, also Ver bindungen, die das StrukturelementAnother class of heterocycles according to the invention are usable NO suppliers are furoxanes, ie Ver bonds, which is the structural element
enthalten, insbesondere Furoxane der allgemeinen Formel IV,contain, in particular furoxanes of the general formula IV,
in der einer der Substituenten R³¹ und R³² für den Rest
-CO-R³³ und der andere für den Rest -CH₂-R⁴¹ steht, worin
R³³ für Hydroxy, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Arylalkyloxy
oder für den Rest -NR³⁴R³⁵ steht;
R³⁴ und R³⁵
unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Heteroarylalkyl,
R³⁶R³⁷N-Alkyl, R³⁶O-Alkyl, R³⁶O-CO-Alkyl, R³⁶R³⁷N-CO-
Alkyl oder Alkyl-CO-(R³⁶N)-alkyl stehen oder R³⁴ und R³⁵
zusammen mit dem diese bindenden Stickstoffatom einen
Heterocyclus bilden, der auch durch Alkyl, Cycloalkyl,
Alkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Acet
oxy, Benzyl, Phenethyl oder Aryl ein- oder mehrfach sub
stituiert sein kann;
R³⁶ und R³⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Benzyl, Phenethyl oder Aryl
stehen;
R⁴¹ für Hydroxy, Amino, den Rest R⁴²O₇, den Rest R⁴²NH-,
Dialkylamino, Formyloxy, Formylamino, Alkylsulfonylamino,
Arylsulfonylamino, einen Rest aus der Reihe R⁴²CO-O-,
R⁴²CO-NH-, H₂N-CO-NH-, Alkyl-NH-CO-NH-, Aryl-NH-CO-NH-,
O₂N-O-, (CH₃)₃Si-O-, Hydroxyalkyl-NH-, Dialkylaminoalkyl-
NH-, Alkyl-O-CO-NH-, Arylalkyl-O-CO-NH-, Alkyl-O-CO-O-,
Arylalkyl-O-CO-O- und R⁴³CO-O, den Rest R⁴²-S(O)n-, einen
Rest aus der Reihe Aminoalkyl-S(O)n-, Hydroxyalkyl-
S(O)n-, Alkyloxycarbonylalkyl-S(O)n und Carbamoylalkyl-
S(O)n-, das am Stickstoff auch durch einen oder zwei
Alkylreste oder durch Arylalkyl, Heteroarylalkyl, Hydro
xylalkyl oder Dialkylaminoalkyl substituiert sein kann
oder dessen Stickstoffatom Teil eines Pyrrolidin-,
Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin- oder Piperazin
ringes ist, den Rest Alkyl-CO-S-, den Rest Aryl-CO-S-
oder den Restin which one of the substituents R³¹ and R³² is the radical -CO-R³³ and the other is the radical -CH₂-R⁴¹, wherein R³³ is hydroxy, alkyloxy, cycloalkyloxy, arylalkyloxy or the radical -NR³⁴R³⁵;
R³⁴ and R³⁵ independently of one another are hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, arylalkyl, heteroarylalkyl, R³⁶R³⁷N-alkyl, R³⁶O-alkyl, R³⁶O-CO-alkyl, R³⁶R³⁷N-CO-alkyl or alkyl-CO- (R³⁶N) -alkyl or R³⁴ and R³⁵ form, together with the nitrogen atom which binds them, a heterocycle which may also be monosubstituted or polysubstituted by alkyl, cycloalkyl, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, acetoxy, benzyl, phenethyl or aryl;
R³⁶ and R³⁷ independently represent hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, benzyl, phenethyl or aryl;
R⁴¹ for hydroxy, amino, the radical R⁴²O₇, the radical R⁴²NH-, dialkylamino, formyloxy, formylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, a radical from the series R⁴²CO-O-, R⁴²CO-NH-, H₂N-CO-NH-, alkyl-NH -CO-NH-, aryl-NH-CO-NH-, O₂N-O-, (CH₃) ₃Si-O-, hydroxyalkyl-NH-, dialkylaminoalkyl- NH-, alkyl-O-CO-NH-, arylalkyl-O -CO-NH-, alkyl-O-CO-O-, arylalkyl-O-CO-O- and R⁴³CO-O, the radical R⁴²-S (O) n -, a radical from the series aminoalkyl-S (O) n -, hydroxyalkyl, S (O) n -, alkyloxycarbonylalkyl-S (O) n and carbamoylalkyl S (O) n -, which also be substituted by one or two alkyl or arylalkyl, heteroarylalkyl, hydro xylalkyl or dialkylaminoalkyl at the nitrogen or whose nitrogen atom is part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine, Thiomorpholin- or piperazine ring, the rest alkyl-CO-S-, the radical aryl-CO-S- or the radical
steht;
R⁴² für Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenyl, Cycloalkyl,
Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht;
R⁴³ für Alkyl steht, das durch Alkoxy, Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Alkanoylamino, Chlor, Hydroxy, Acetoxy,
Carboxy, Alkoxycarbonyl, den Rest Alkyl-S(O)n-, den Rest
Aryl-S(O)n- den Rest Arylalkyl-S(O)n- oder Rest Alkenyl-
S(O)n- substituiert ist;
Y für O, NH, Alkyl-N, Aryl-N, Arylalkyl-N, Alkanoyl-N,
Alkoxycarbonyl-N, Alkylsulfonyl-N, Carbamoylmethyl-N,
Carbamoylmethyl-N, das am Carbamoyl-Stickstoffatom durch
einen oder zwei Alkylreste oder durch Arylalkyl, Hetero
arylalkyl oder Hydroxyalkyl substituiert ist, CH₂,
CH₂-CH₂, S(O)n oder eine direkte Einfachbindung steht;
n für 0, 1 oder 2 steht;
sowie ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.stands;
R⁴² is alkyl, aryl, arylalkyl, alkenyl, cycloalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl;
R⁴³ is alkyl represented by alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, alkanoylamino, chloro, hydroxy, acetoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, the radical alkyl-S (O) n -, the radical aryl-S (O) n - the radical Arylalkyl-S (O) n - or radical alkenyl-S (O) n - substituted;
Y is O, NH, alkyl-N, aryl-N, arylalkyl-N, alkanoyl-N, alkoxycarbonyl-N, alkylsulfonyl-N, carbamoylmethyl-N, carbamoylmethyl-N, which on the carbamoyl nitrogen atom by one or two alkyl radicals or by Arylalkyl, heteroarylalkyl or hydroxyalkyl, CH₂, CH₂-CH₂, S (O) n or a direct single bond;
n is 0, 1 or 2;
and their pharmacologically acceptable salts.
Erfindungsgemäß verwendbar sind also sowohl die Furoxane der allgemeinen Formel IVa als auch die der allgemeinen Formel IVb,Thus, both the furoxanes can be used according to the invention the general formula IVa as well as the general Formula IVb,
ebenso wie Mischungen der isomeren Furoxane in beliebigen Mengenverhältnissen.as well as mixtures of the isomeric furoxanes in any Proportions.
Ebenso können erfindungsgemäß auch Furoxane der allgemei nen Formel IV eingesetzt werden, in der beide Substituen ten R³¹ und R³² für den Rest -CO-R³³ stehen, wobei die in den Resten R³¹ und R³² enthaltenen Reste R³³ gleich oder verschieden sein können und die oben angegebenen Bedeu tungen haben können, oder Furoxane der allgemeinen Formel IV, in der einer der Reste R³¹ und R³² für den Rest -CO-R³³ und der andere für Alkyl oder Cycloalkyl steht, oder Furoxane der allgemeinen Formel IV, in der einer der Reste R³¹ und R³² für Alkyl, Alkoxy, Aryl, den Rest Alkyl-S(O)n- oder den Rest Aryl-S(O)n- steht und der an dere für den Rest Alkyl-S(O)n oder den Rest Aryl-S(O)n- steht, wobei n wie oben angegeben definiert ist. It is also possible according to the invention to use furoxanes of the general formula IV in which both substituents R 3 and R 32 represent the radical -CO-R 3 3, where the radicals R 3 3 contained in the radicals R 31 and R 32 may be identical or different and those indicated above Significant may have, or furoxanes of the general formula IV, in which one of the radicals R³¹ and R³² is the radical -CO-R³³ and the other is alkyl or cycloalkyl, or furoxanes of the general formula IV in which one of the radicals R³¹ and R³² is alkyl, alkoxy, aryl, the radical is alkyl-S (O) n - or the radical aryl-S (O) n - and the other is the radical alkyl-S (O) n or the radical aryl-S (O) n -, where n is as defined above.
Die bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Sydnoniminen ge gebenen Erläuterungen zu Alkylgruppen etc. gelten hier entsprechend.The ge in the invention usable Sydnoniminen Explanatory notes on alkyl groups etc. apply here corresponding.
Bevorzugt werden Furoxane der allgemeinen Formel IV ein gesetzt, in denen einer der Substituenten R³¹ und R³² für Hydroxymethyl oder Alkanoyloxymethyl steht, besonders bevorzugt für Hydroxymethyl steht, und der andere für den Rest R³⁴R³⁵N-CO- steht.Furoxanes of the general formula IV are preferred set in which one of the substituents R³¹ and R³² for Hydroxymethyl or alkanoyloxymethyl, especially preferably represents hydroxymethyl, and the other for the Rest R³⁴R³⁵N-CO- stands.
Bevorzugt steht einer der Substituenten R³⁴ und R³⁵ für Wasserstoff und der andere für Wasserstoff oder Alkyl.Preferably, one of the substituents R³⁴ and R³⁵ stands for Hydrogen and the other for hydrogen or alkyl.
Besonders bevorzugt stehen R³⁴ und R³⁵ gleichzeitig für Wasserstoff, oder es steht einer dieser beiden Reste für Wasserstoff und der andere für Isopropyl oder Methyl.Particularly preferably R³⁴ and R³⁵ are simultaneously Hydrogen, or it stands for one of these two radicals Hydrogen and the other for isopropyl or methyl.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Furoxanen der allgemeinen Formel IV, in der einer der beiden Sub stituenten R³¹ und R³² für den Rest -CH₂OH und der andere für den Rest -CONH₂ steht, insbesondere desjenigen Furo xans, in dem R³¹ für den Rest -CH₂OH und R³² für den Rest -CONH₂ steht.Very particularly preferred is the use of furoxanes the general formula IV, in which one of the two sub substituents R³¹ and R³² for the radical -CH₂OH and the other for the rest -CONH₂ is, especially that furo xans in which R³¹ is the radical -CH₂OH and R³² is the radical -CONH₂ stands.
Erfindungsgemäß einsetzbare Furoxane sind beispielsweise beschrieben in DE-A-43 07 105.8, der WO-A-94/01422 oder bei W.Sliwa und A.Thomas, Heterocycles 23 (1985), 399- 416, deren Inhalt Bestandteil der vorliegenden Offen barung ist, oder können nach bekannten Verfahren herge stellt werden.Furoxanes which can be used according to the invention are, for example described in DE-A-43 07 105.8, WO-A-94/01422 or W.Sliwa and A. Thomas, Heterocycles 23 (1985), 399- 416, the content of which is part of the present Open barung, or can herge by known methods be presented.
Erfindungsgemäß eingesetzt werden können beispielsweise auch bestimmte Nitro-oxime, z. B. die Verbindung FK-409 (Formel V)For example, according to the invention can be used also certain nitro-oxime, z. B. the compound FK-409 (Formula V)
und ihre Derivate und Analoga, deren Synthese in der JP-A-05/294917, JP-A-03/240763 und der WO-A-93/10097 be schrieben ist.and their derivatives and analogues, their synthesis in the JP-A-05/294917, JP-A-03/240763 and WO-A-93/10097 be is written.
Weitere Substanzen, die als NO-Lieferanten erfindungs gemäß eingesetzt werden können, sind Sulfhydroxamsäuren der allgemeinen Formel VI,Other substances that fiction as NO suppliers invention can be used according to sulfhydroxamic acids the general formula VI,
in der R⁵⁰ wie oben für R²¹ angegeben definiert ist.in which R⁵⁰ is defined as given above for R²¹.
Sulfhydroxamsäuren sind z. B. in Houben-Weyl-Müller, Methoden der Organischen Chemie, Band 9, Seite 655, Stuttgart 1955) beschrieben.Sulfhydroxamic acids are z. In Houben-Weyl-Muller, Methods of Organic Chemistry, Volume 9, page 655, Stuttgart 1955).
Ebenso können S-Nitrosothiole zur Behandlung und Vorbeu gung von systemischen Entzündungssyndromen eingesetzt werden, also Verbindungen, die das StrukturelementSimilarly, S-nitrosothiols can be used for treatment and prevention systemic inflammatory syndromes be, that is, compounds that are the structural element
-S-N=O-S-N = O
enthalten, insbesondere solche der allgemeinen Formel VII,contain, in particular those of the general formula VII,
R⁵⁵-S-N=O (VII)R⁵⁵-S-N = O (VII)
in der R⁵⁵ für Alkyl steht, oder beispielsweise Nitroso thiole aus der Reihe S-Nitroso-N-acetylpenicillamin, S-Nitrosoglutathion, S-Nitrosocystein und S-Nitrosocapto pril. Die Synthese von S-Nitrosothiolen ist beispiels weise in der EP-A-412699 und der US-A-5116861 beschrie ben.in which R⁵⁵ is alkyl, or for example nitroso thiols from the series S-nitroso-N-acetylpenicillamine, S-nitrosoglutathione, S-nitrosocysteine and S-nitrosocapto pril. The synthesis of S-nitrosothiols is for example Written in EP-A-412699 and US-A-5116861 beschrie ben.
Eingesetzt werden können weiterhin Salpetrigsäureester, also Verbindungen, die das StrukturelementCan continue to be used nitric acid esters, ie compounds that are the structural element
-O-N=O-O-N = O
enthalten, insbesondere solche der allgemeinen Formel VIII,contain, in particular those of the general formula VIII,
R⁶⁰-O-N=O (VIII)R⁶⁰-O-N = O (VIII)
in der R⁶⁰ für Alkyl steht.in which R⁶⁰ is alkyl.
Ein geeignetes Nitrit ist z. B. Isoamylnitrit. Die Sal petrigsäureester können in bekannter Weise durch Ver esterung der entsprechenden Alkohole hergestellt werden.A suitable nitrite is z. B. isoamyl nitrite. The sal Petroleum esters can in a known manner by Ver esterification of the corresponding alcohols.
Ebenso können Salpetersäureester von ein- und mehrwerti gen Alkoholen eingesetzt werden, also Verbindungen, die das StrukturelementSimilarly, nitric acid esters of mono- and polyvalent Alcohols are used, ie compounds that the structural element
-O-NO₂-O-NO₂
enthalten, insbesondere solche der allgemeinen Formel IX,contain, in particular those of general formula IX,
R⁶⁵-O-NO₂ (IX)R⁶⁵-O-NO₂ (IX)
in der R⁶⁵ für Alkyl steht, oder beispielsweise Salpeter säureester aus der Reihe Nitroglycerin (= Glyceroltri nitrat), Isosorbidmononitrat (2-Nitrat und 5-Nitrat), Isosorbiddinitrat, Pentaerithrityltetranitrat (= 2,2-Bis- (hydroxymethyl)propan-1,3-dioltetranitrat) und Nicoran dil. Weitere Beispiele für Nitrate sind z. B. in der EP-A-485723 und WO-A-91/12230 beschrieben.in which R⁶⁵ is alkyl, or for example, saltpetre acid esters from the series Nitroglycerin (= Glyceroltri nitrate), isosorbide mononitrate (2-nitrate and 5-nitrate), Isosorbide dinitrate, pentaerythritol tetranitrate (= 2,2-bis) (hydroxymethyl) propane-1,3-diol tetranitrate) and Nicoran dil. Further examples of nitrates are e.g. B. in the EP-A-485723 and WO-A-91/12230.
Eine weitere Klasse von erfindungsgemäß einsetzbaren NO- Lieferanten sind Anlagerungsverbindungen von NO an Amine, beispielsweise die sogenannten NONOate der allgemeinen Formel X,Another class of NO usable according to the invention Suppliers are adducts of NO to amines, for example, the so-called NONOates of the general Formula X,
in der einer der Reste R⁷⁰ und R⁷¹ für Wasserstoff und der andere oder beide, die dann gleich oder verschieden sein können, für geradkettiges oder verzweigtes (C₁-C₁₂)- Alkyl oder Benzyl stehen oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrroli din-, Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpholin oder Pipera zinring bilden, der auch durch eine, zwei, drei oder vier Methylgruppen oder eine Carboxygruppe sowie - im Falle eines Piperazinringes - zusätzlich durch Alkyl, Aryl, Hetaryl oder Alkanoyl substituiert sein kann, und in der für ein Kationäquivalent eines anorganischen oder organischen Kations steht, beispielsweise für ein Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder Calcium, oder für ein organisch substituiertes Am moniumkation, insbesondere das Kation R⁷⁰R⁷¹NH₂⊕. Ver bindungen der allgemeinen Formel X und ebenso einsetzbare Derivate davon, z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel XI,in the one of the radicals R⁷⁰ and R⁷¹ for hydrogen and the other or both, who are the same or different for straight-chain or branched (C₁-C₁₂) - Alkyl or benzyl or R¹ and R² together with the Nitrogen atom to which they are attached, a pyrroli din, piperidine, morpholine, thiomorpholine or pipera also by one, two, three or four Methyl groups or a carboxy group and - in the case of a piperazine ring - additionally by alkyl, aryl, Hetaryl or alkanoyl may be substituted, and in the for a cation equivalent of an inorganic or organic cation, for example, a cation an alkali or alkaline earth metal, such as sodium, potassium or calcium, or for an organically substituted am monium cation, in particular the cation R⁷⁰R⁷¹NH₂⊕. Ver compounds of general formula X and also usable Derivatives thereof, e.g. B. Compounds of the general formula XI,
in der R⁷⁰ und R⁷¹ wie oben angegeben definiert sind und R⁷² für Alkyl steht, sind beispielsweise beschrieben in der US-A-5039705, der WO-A-93/07114, der WO-A-91/04022 und bei C.M.Maragos et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 3242. Beispiele für erfindungsgemäß einsetzbare Verbin dungen der allgemeinen Formel X sind das Diethylamin-NO- Addukt oder das Isopropylamin-NO-Addukt. Die oben gegebe nen Erläuterungen zu Alkylresten usw. gelten für die Sub stanzen der Formel VI bis XI entsprechend.in which R⁷⁰ and R⁷¹ are defined as indicated above and R⁷² is alkyl, for example, are described in US-A-5039705, WO-A-93/07114, WO-A-91/04022 and C.M. Maragos et al., J. Med. Chem. 34 (1991), 3242. Examples of usable according to the invention of the general formula X are the diethylamine NO Adduct or the isopropylamine-NO adduct. The above given Explanations on alkyl radicals etc. apply to the sub punching the formula VI to XI accordingly.
Ebenso sind aber Addukte von NO an andere Amine einsetz bar, z. B. an Polyamine, beispielsweise das Spermin, das mit NO das Addukt der FormelHowever, adducts of NO to other amines are also used bar, z. B. to polyamines, such as the spermine, the with NO the adduct of the formula
liefert (C.M.Maragos et al., loc.cit.; J.A.Hrabie et al, J. Org. Chem. 58 (1993), 1472; D.Morley et al., J. Car diovasc. Pharm. 21 (1993), 670).(C.M.Maragos et al., loc. cit., J.A. Hrabie et al. J. Org. Chem. 58 (1993), 1472; D.Morley et al., J. Car diovasc. Pharm. 21 (1993), 670).
Auch NO-Metall-Komplexe, z. B. Natriumnitroprussid (Natriumpentacyanonitrosoferrat), können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Also NO metal complexes, eg. B. sodium nitroprusside (Sodium pentacyanonitrosoferrate), can according to the invention be used.
Bevorzugt werden bei der Behandlung von systemischen Ent zündungssyndromen Sydnonimine und Furoxane als NO-frei setzende Substanzen eingesetzt.In the treatment of systemic Ent inflammatory syndromes sydnonimines and furoxanes as NO-free putting substances used.
Die überraschende außerordentlich protektive Wirkung NO- freisetzender Substanzen beim systemischen Entzündungs syndrom (SIRS) und ihre Eignung zur Behandlung und Vor beugung bei diesem Krankheitsgeschehen kann z. B. in einem Modell der Sepsis am narkotisierten Schwein gezeigt wer den, bei dem das Krankheitsgeschehen infektiös, durch Gabe von Lipopolysaccharid aus E. coli, ausgelöst wird. Durch Verabreichung einer NO-freisetzenden Substanz wer den die durch das Lipopolysaccharid verursachten Verän derungen der hämodynamischen und respiratorischen Para meter und der Blutparameter unterdrückt oder abgeschwächt und der Allgemeinzustand wesentlich verbessert.The surprising extraordinarily protective effect NO- releasing substances in systemic inflammation Syndrome (SIRS) and its suitability for treatment and prevention Diffraction in this disease can z. In one Model of sepsis on anesthetized pig shown the one in which the disease is infectious, by Administration of lipopolysaccharide from E. coli. By administration of an NO-releasing substance who the changes caused by the lipopolysaccharide Changes of hemodynamic and respiratory para meter and the blood parameters are suppressed or weakened and the general condition substantially improved.
NO-freisetzende Verbindungen und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze können daher am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen bei SIRS als Heilmittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen ver abreicht werden, die eine enterale oder parenterale An wendung gestatten und die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis einer oder mehrerer NO-freisetzender Ver bindungen und/oder eines oder mehrerer Salze davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Hilfs- und Zusatz stoffen und gewünschtenfalls anderen Arzneiwirkstoffen enthalten.NO-releasing compounds and their pharmacological acceptable salts can therefore be found on animals, preferably on animals Mammal, and especially in humans at SIRS as Remedies for themselves, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical preparations ver be entrusted to an enteral or parenteral permit the use as an active ingredient effective dose of one or more NO-releasing Ver compounds and / or one or more salts thereof in addition usual pharmaceutically flawless auxiliary and additive and, if desired, other active substances contain.
Die Heilmittel können oral, z. B. in Form von Pillen, Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart- und Weichgela tinekapseln, Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspen sionen oder Aerosolmischungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injek tions- oder Infusionslösungen, oder perkutan, z. B. in Form von Salben, Tinkturen oder transdermalen therapeuti schen Systemen erfolgen.The remedies can be administered orally, z. In the form of pills, Tablets, coated tablets, dragees, hard and soft gel tine capsules, solutions, syrups, emulsions or suspensions or aerosol mixtures. The Administration can also be rectal, z. B. in the form of Suppositories, or parenteral, e.g. B. in the form of Injek tion or infusion solutions, or percutaneously, for. In Form of ointments, tinctures or transdermal therapi systems.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch inerte anorganische oder organische Trä gerstoffe verwendet werden. Für die Herstellung von Pil len, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man z. B. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stea rinsäure oder deren Salze etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind z. B. Fet te, Wachse, halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstel lung von Lösungen und Sirupen eignen sich z. B. Wasser, Saccharose, Invertzucker, Glukose, Polyole etc. Als Trä gerstoffe für die Herstellung von Injektionslösungen eig nen sich z. B. Wasser, Alkohole, Glyzerin, Polyole oder pflanzliche Öle.For the preparation of pharmaceutical preparations can pharmaceutically inert inorganic or organic carriers can be used. For the production of pil len, tablets, dragees and hard gelatine capsules can be z. Lactose, corn starch or derivatives thereof, talc, stea rinsäure or their salts, etc. use. excipients for soft gelatin capsules and suppositories are z. B. Fet te, waxes, semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils, etc. As carriers for the manufacturer ment of solutions and syrups are suitable for. Water, Sucrose, invert sugar, glucose, polyols etc. As Trä Ingredients for the preparation of injection solutions z. As water, alcohols, glycerol, polyols or vegetable oils.
Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirk- und Trägerstoffen noch Zusatzstoffe, wie z. B. Füllstoffe, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisie rungs-, Emulgier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Ge schmacks- oder Aromatisierungs-Mittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, sowie Salze zur Ver änderung des osmotischen Drucks, Überzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch zwei oder meh rere NO-freisetzende Verbindungen oder ihre pharmakolo gisch annehmbaren Salze und noch andere therapeutisch wirksame Stoffe enthalten.The pharmaceutical preparations can in addition to the active and Carriers nor additives such. B. fillers, Stretching, blasting, binding, sliding, net, stabilization ing, emulsifying, preserving, sweetening, coloring, Ge flavoring or flavoring agents, buffer substances, furthermore, solvents or solubilizers or agents for obtaining a depot effect, as well as salts for Ver change of osmotic pressure, coating agent or Contains antioxidants. You can also have two or more other NO-releasing compounds or their pharmacological gically acceptable salts and still others therapeutically contain active substances.
Derartige andere therapeutisch wirksame Substanzen sind beispielsweise: β-Rezeptorenblocker, wie z. B. Proprano lol, Pindolol, Metoprolol; Vasodilatatoren, wie z. B. Carbochromen; Beruhigungsmittel, wie z. B. Barbitursäure derivate, 1,4-Benzodiazepine und Meprobamat; Diuretica, wie z. B. Chlorothiazid; das Herz tonisierende Mittel, wie z. B. Digitalispräparate; blutdrucksenkende Mittel, wie z. B. Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin, Rau wolfia-Alkaloide; Mittel, die den Fettsäurespiegel im Blut senken, wie z. B. Bezafibrat, Fenofibrat; Mittel für die Thromboseprophylaxe, wie z. B. Phenprocoumon; ACE- Hemmer, wie z. B. Ramipril, Captopril und Enalapril; NO- Synthase-Hemmer, wie z. B. L-Monomethylarginin, Nitroargi nin und Aminoguanidin.Such other therapeutically active substances are For example: β-receptor blockers, such as. B. Proprano lol, pindolol, metoprolol; Vasodilators, such as. B. Carbo chromene; Sedatives, such as. B. barbituric acid derivatives, 1,4-benzodiazepines and meprobamate; diuretics, such as For example, chlorothiazide; the heart toning agent, like z. B. Digitalis preparations; hypotensive agents, such as z. Hydralazine, dihydralazine, prazosin, clonidine, Rau Wolfia alkaloids; Means containing the fatty acid level in the Lower blood, such as Bezafibrate, fenofibrate; Funds for the thrombosis prophylaxis, such as. Phenprocoumon; ACE Inhibitors, such as. Ramipril, captopril and enalapril; NO- Synthase inhibitors, such as. B. L-monomethylarginine, nitroargi nin and aminoguanidine.
NO-freisetzende Verbindungen, ihre pharmakologisch an nehmbaren Salze und pharmazeutische Präparate, welche solche Verbindungen oder ihre pharmakologisch annehmbaren Salze als Wirkstoffe enthalten, können bei der Behandlung bzw. Vorbeugung von infektiös und nicht-infektiös beding tem Krankheitsgeschehen vom Typ SIRS eingesetzt werden. Beispiele für Krankheiten mit SIRS infektiöser Genese, bei denen erfindungsgemäß die Verabreichung von NO-frei setzenden Substanzen angezeigt ist, sind septischer Schock, akute Arthritis und akute Peritonitis. Beispiele für Krankheiten mit SIRS nicht-infektiöser Genese sind hämorrhagische, allergische und traumatische Schockzu stände, rheumatoide Arthritis, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Pancreatitis.NO-releasing compounds, their pharmacologically acceptable salts and pharmaceutical preparations which such compounds or their pharmacologically acceptable Salts as active ingredients may be included in the treatment or prevention of infectious and non-infectious conditions disease of the SIRS type. Examples of diseases with SIRS of infectious origin, in which according to the invention the administration of NO-free substances are septic Shock, acute arthritis and acute peritonitis. Examples for diseases with SIRS of non-infectious origin haemorrhagic, allergic and traumatic shock conditions, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, and morbus Crohn and pancreatitis.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegeben heiten anzupassen. Im allgemeinen ist bei oraler Verab reichung pro menschlichem Individuum eine Tagesdosis von etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg, angemes sen. Auch bei anderen Applikationsformen liegt die Tages dosis in ähnlichen Mengenbereichen, d. h. im allgemeinen ebenfalls bei 0,5 bis 100 mg/Mensch. Die Tagesdosis kann in mehrere, z. B. 2 bis 4, Teilverabreichungen aufgeteilt werden, sie kann aber auch kontinuierlich, z. B. in Form einer Infusion oder mit Hilfe eines therapeutischen Systems gegeben werden.The dosage can vary within wide limits and is the individual given in each individual case to adapt. In general, with oral administration per daily intake of a human individual about 0.5 to 100 mg, preferably 1 to 20 mg, appropriate sen. Also with other forms of application lies the day dose in similar quantities, d. H. in general also at 0.5 to 100 mg / human. The daily dose can in several, z. B. 2 to 4, partial administrations split but it can also be continuous, z. B. in shape an infusion or with the help of a therapeutic Systems are given.
- 1. N-Ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimin (Molsidomin)1. N-ethoxycarbonyl-3-morpholino-sydnonimine (molsidomine)
- 2. 3-Morpholino-sydnoniminium-chlorid (SIN-1)2. 3-morpholino-sydnoniminium chloride (SIN-1)
- 3. Nitroglycerin3. Nitroglycerin
- 4. Isosorbiddinitrat4. Isosorbide dinitrate
- 5. Isosorbidmononitrat5. isosorbide mononitrate
- 6. Nicorandil6. Nicorandil
- 7. N-(4-Methoxybenzoyl)-3-(cis-2,6-dimethylpiperidino) sydnonimin (Pirsidomin)7. N- (4-methoxybenzoyl) -3- (cis-2,6-dimethylpiperidino) sydnone imine (pirsidomine)
- 8. 3-(cis-2,6-Dimethylpiperidino)sydnoniminium-hydrogen tartrat8. 3- (cis-2,6-dimethylpiperidino) sydnoniminium hydrogen tartrate
- 9. 3-(3,3-Dimethylthiomorpholino)-sydnoniminium-hydrogen maleinat9. 3- (3,3-dimethylthiomorpholino) -sydnoniminium-hydrogen maleate
- 10. 4-Hydroxymethyl-furoxan-3-carbonsäureamid10. 4-hydroxymethyl-furoxane-3-carboxylic acid amide
- 11. N,N′-Di-isopropyl-furoxan-3,4-dicarbonsäureamid (Ipramidil)11. N, N'-Di-isopropyl-furoxane-3,4-dicarboxylic acid amide (Ipramidil)
- 12. Natriumnitroprussid12. Sodium nitroprusside
- 13. Pentaerythrityltetranitrat13. Pentaerythrityl tetranitrate
- 14. S-Nitroso-N-acetyl-penicillamin14. S-nitroso-N-acetyl-penicillamine
- 15. Phenylsulfhydroxamsäure15. Phenylsulfhydroxamic acid
- 16. S-Nitroso-captopril16. S-nitroso-captopril
- 17. 3-t-Amyl-1,2,3,4-oxtriazolium-5-olat17. 3-t-Amyl-1,2,3,4-oxtriazolium-5-olate
- 18. Isoamylnitrit18. isoamylnitrite
- 19. N-(3-Nitrato-2,2-dimethyl-propanoyl)-L-cystein ethylester19. N- (3-nitrato-2,2-dimethyl-propanoyl) -L-cysteine ethyl ester
- 20. 4-Ethyl-2-hydroximino-5-nitro-3-hexenamid (FK 409) 20. 4-Ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamide (FK 409)
- 21. 3-(3-Chlor-2-methylphenyl)-1,2,3,4-oxtriazolium-5- (N-(4-methoxyphenylsulfonyl)carbamoyl)iminat21. 3- (3-Chloro-2-methylphenyl) -1,2,3,4-oxtriazolium-5- (N- (4-methoxyphenylsulfonyl) carbamoyl) iminat
- 22. Diethylamin-NO-Komplex (DEA/NO)22. diethylamine-NO complex (DEA / NO)
- 23. Spermin-NO-Komplex (SPER/NO)23. Spermine NO Complex (SPER / NO)
- 24. 4-Phenyl-3-phenylsulfonyl-furoxan24. 4-phenyl-3-phenylsulfonyl-furoxane
In vivo-Modell zur pharaakölogischen Bestimmung der Wirkung der Verbindungen auf die Hämodynamik sowie auf die Respiration und die Blutparameter.In vivo model for pharaohological determination of the Effect of compounds on hemodynamics and on respiration and blood parameters.
An männlichen Schweinen (18 bis 22 kg) erfolgt zunächst eine Vollnarkose durch intramuskuläre Injektion von Keta minchlorid (20 mg/kg). Nach Einsetzen der Narkose erfolgt die Weiterleitung der Anästhesie mit einer Dauerinfusion von Natriumpentobarbital (3 mg/kg/h, i.v.). Nach Tracheo tomie werden die Tiere mit einem Gemisch aus Raumluft und Sauerstoff beatmet. Anschließend erfolgt die Präparation der Vena und Arteria femoralis, um die Application von Substanzen und die Messung des Blutdrucks und der Herz frequenz mit Hilfe eines Statham P23Ac-Drucktransducers zu gewährleisten. Des weiteren wird ein Ballonkatheter über die V.jugularis in die A.pulmonaris plaziert, um den Pulmonalwiderstand zu messen. Blutgase und pH werden regelmäßig zur Überwachung der Narkose mittels eines automatischen Blutanalysegerätes gemessen.On male pigs (18 to 22 kg) takes place first general anesthesia by intramuscular injection of Keta min chloride (20 mg / kg). After the onset of anesthesia takes place the transmission of anesthesia with a continuous infusion of sodium pentobarbital (3 mg / kg / h, i.v.). To Tracheo tomie will treat the animals with a mixture of room air and Oxygen ventilated. Subsequently, the preparation takes place the vena and femoral artery to the application of Substances and the measurement of blood pressure and the heart frequency using a Statham P23Ac pressure transducer to ensure. Furthermore, a balloon catheter placed on the V.jugularis in the A.pulmonaris to the Pulmonary resistance to measure. Blood gases and pH will be regularly to monitor the anesthesia by means of a automatic blood analyzer.
Die Tiere wurden in drei Gruppen mit jeweils 5 bis 6 In dividuen eingeteilt. Gruppe 1 erhielt eine Infusion von Kochsalz ("Kontrolle"). Gruppe 2 erhielt eine Dauerinfu sion von Lipopolysaccharid (LPS) (E.coli 111:B04, 15 µg/kg/h) ("LPS"). Gruppe 3 erhielt ebenfalls eine LPS- Dauerinfusion, zusätzlich aber kurz vor der LPS-Gabe eine Bolus-Injektion der Testsubstanz sowie, parallel zum LPS, eine Dauerinfusion der Testsubstanz. The animals were divided into three groups of 5 to 6 in Divided. Group 1 received an infusion of Table salt ("control"). Group 2 received a Dauerinfu lipopolysaccharide (LPS) (E. coli III: B04, 15 μg / kg / h). ( "LPS"). Group 3 also received an LPS Continuous infusion, in addition, but shortly before the LPS gift one Bolus injection of the test substance and, in parallel with the LPS, a continuous infusion of the test substance.
Die erhaltenen Meßwerte sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Als Testsubstanz erhielt Gruppe 3 das SIN-1 (Beispielsubstanz 2), die Meßwerte finden sich in der Spalte "LPS+SIN-1". Bei der Bolusinjektion kurz vor der LPS-Gabe wurden 0,025 mg/kg SIN-1 gegeben, bei der paral lel zum LPS erfolgenden Dauerinfusion 5 µg/kg/h.The measured values obtained are in the following Table 1 specified. As a test substance, group 3 received the SIN-1 (Example substance 2), the measured values can be found in the Column "LPS + SIN-1". At the bolus injection just before the LPS administration was given 0.025 mg / kg SIN-1 at the paral For LPS continuous infusion 5 μg / kg / h.
Effekt der SIN-1-Gabe auf die verschiedenen hämodynami schen Parameter vor und nach der Gabe von Lipopolysaccha rid in anästhesierten Schweinen.Effect of SIN-1 administration on the various hemodynamics parameters before and after the administration of Lipopolysaccha rid in anesthetized pigs.
In der Zeile "CV" ist der Ausgangswert vor der LPS-Gabe angegeben, in der Zeile "Δ(180′)" der nach 180 Mi nuten gemessene Unterschied zu diesem Ausgangswert.In the line "CV" is the initial value before the LPS dose indicated in the line "Δ (180 ')" after 180 Mi measured difference from this initial value.
Es bedeuten:
BD = mittlerer arterieller Blutdruck;
HF = Herzfrequenz;
dp/dt = Kontraktilität;
PAD = mittlerer arterieller Pulmonalarteriendruck;
HZV = Herzzeitvolumen;
PVR = pulmonaler vaskulärer Widerstand (angegeben in %
des Ausgangswertes der Kontrolle)It means:
BD = mean arterial blood pressure;
HF = heart rate;
dp / dt = contractility;
PAD = mean arterial pulmonary artery pressure;
HZV = cardiac output;
PVR = pulmonary vascular resistance (expressed as% of the control value)
Gelatineweichkapseln enthaltend:Gelatine soft capsules containing:
Gelatineweichkapseln enthaltend:Gelatine soft capsules containing:
Injektionslösung enthaltend pro ml:Injection solution containing per ml:
Injektionslösung enthaltend pro ml:Injection solution containing per ml:
Injektionslösung enthaltend pro mol:Injection solution containing per mole:
Injektionslösung enthaltend pro mol:Injection solution containing per mole:
Injektionslösung enthaltend pro ml:Injection solution containing per ml:
Injektionslösung enthaltend pro ml:Injection solution containing per ml:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Tabletten enthaltend:Containing tablets:
Rektale Arzneiform enthaltend:Rectal dosage form containing:
Dragees enthaltend:Dragees containing:
Dragees enthalten:Dragees contain:
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |