DE4417880A1

DE4417880A1 - 19,11beta-bridged 18-nor steroids, process for their preparation, medicinal products containing these steroids and their use in the manufacture of medicinal products

Info

Publication number: DE4417880A1
Application number: DE19944417880
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Klar; Arwed Dr Cleve; Guenter Dr Neef; Eckhard Dr Ottow; Klaus Dr Stoeckemann; Karl-Heinrich Dr Fritzemeier
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1994-05-18
Publication date: 1995-11-23
Also published as: AU2735195A; WO1995031471A1

Abstract

The present invention describes the novel 19,11 beta bridged 18-nor steroids of general formula (I) in which the symbols A, V and Z and the substituents R<1>, B and G have the meanings given in the description. The novel compounds are distinguished from prior art steroids by the dealkylated position 13. They exhibit partially better binding to steroid receptors than comparable 13-alkyl steroids and are suitable for the production of medicaments.

Description

Die Erfindung betrifft 19,11β-überbrückte 18-Nor-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Steroide enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln.The invention relates to 19, 11β-bridged 18-nor steroids, processes for their preparation, medicines containing these steroids and their use in the manufacture of Medicines.

Die Erfindung betrifft 19,11β-überbrückte 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel IThe invention relates to 19,11β-bridged 18-nor steroids of the general formula I

worin
R¹ Wasserstoff, einen C₁-C₄-Alkylrest, ein Fluor- oder Chloratom,
B, G die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 6 und 7,
B, R¹ gemeinsam eine Methylen- oder Ethylengruppe und G ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest,
Z den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls ungesättigt ist, wobei das Wasserstoffatom an C- 13 α- oder β-ständig sein kann,
V einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen oder heterocyclischen Arylrest,
A einen Ring der Formelwherein
R¹ is hydrogen, a C₁-C₄ alkyl radical, a fluorine or chlorine atom,
B, G which are the same or different, in each case a hydrogen atom, an alkyl radical or together a second bond between the carbon atoms 6 and 7,
B, R¹ together represent a methylene or ethylene group and G represents a hydrogen atom or an alkyl radical,
Z is the residue of a pentagonal or hexagonal ring which is optionally substituted and optionally unsaturated, where the hydrogen atom at C- 13 can be α or β,
V is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical,
A is a ring of the formula

worin
X ein Sauerstoffatom oder eine Oxyiminogruppierung N-OR³, wobei R³ Wasserstoff oder einen Alkylrest,
M und N gemeinsam eine zweite Bindung, R² und D, die gleich oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder gemeinsam eine Methylen oder Ethylengruppe, E ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder D und E gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 1 und 2 oder gemeinsam eine Methylengruppe, wobei R² die angegebenen Bedeutungen hat, oder
M ein Wasserstoffatom und N eine α- oder β-ständige Hydroxylgruppe, wobei dann B, R¹, R², G, D und E Wasserstoffatome sind,
bedeuten.wherein
X is an oxygen atom or an oxyimino group N-OR³, where R³ is hydrogen or an alkyl radical,
M and N together a second bond, R² and D, which are the same or different, each have a hydrogen atom, an alkyl radical or together a methylene or ethylene group, E a hydrogen atom, an alkyl radical or D and E together a second bond between the carbon atoms 1 and 2 or together a methylene group, where R² has the meanings given, or
M is a hydrogen atom and N is an α- or β-hydroxyl group, in which case B, R¹, R², G, D and E are hydrogen atoms,
mean.

Als Alylrest V kommen unsubstituierte (R⁴, R^4′ = H; Y, Y′ = direkte Bindung) und substituierte carbocyclische oder heterocyclische Arylreste wie z. B. Phenyl, Naphthyl, Diphenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Pyrimidinyl, Oxazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl infrage.As Alylrest V unsubstituted (R⁴, R ^{4 '} = H; Y, Y' = direct bond) and substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radicals such as. B. phenyl, naphthyl, diphenyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl in question.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen V für den Rest eines Phenylenringes der FormelThe invention relates in particular to compounds of the general formula I in which V is the rest of a phenylene ring of the formula

steht,
worin
R⁴, R^4′, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom, einen Cyanidrest, Halogen, -N₃, -CF₃, -OR⁵, -S(O)_kR⁵, -N(O)_nR⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁷, -OSO₂R⁷, -P(O)(OR⁷)₂, -COR⁵, -OCOR⁵, -CO₂R⁵ oder -CONR⁵R⁶,
k 0, 1 oder 2,
n 0 oder 1,
R⁷ Wasserstoff oder eine Alkyl-, in -OSO₂R⁷ auch eine C₁ -C₄-Perfluoralkylgruppe,
R⁵, R⁶ Wasserstoff, eine Alkylgruppe, innerhalb einer -N(O)_nR⁵R⁶-Gruppe gemeinsam unter Einschluß des N-Atoms einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, der noch ein weiteres Heteroatom N, O oder S enthalten kann,
Y, Y′, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine direkte Bindung, eine gerad- oder verzweigtkettige, gegebenenfalls mit bis zu drei C-C-Mehrfachbindung(en) versehene Alkylengruppe mit bis zu 20 C-Atomen, die gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Oxo-, Acyloxy-, -OR⁵, S(O)_kR⁵ und/oder -N(O)_nR⁵R⁶- Gruppe(n), einen Phenylenrest, der mit einem weiteren Rest R⁴ substituiert sein kann oder einen substituierten gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 5- oder 6 gliedrigen Ring enthaltend 1 bis 2 O-, S-, N-Atome und/oder NR⁵-Gruppen
bedeuten,
Z für einen Ring der Formelstands,
wherein
R⁴, R ^{4 '} , which are the same or different, each have a hydrogen atom, a cyanide radical, halogen, -N₃, -CF₃, -OR⁵, -S (O) _k R⁵, -N (O) _n R⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁷, - OSO₂R⁷, -P (O) (OR⁷) ₂, -COR⁵, -OCOR⁵, -CO₂R⁵ or -CONR⁵R⁶,
k 0, 1 or 2,
n 0 or 1,
R⁷ is hydrogen or an alkyl, in -OSO₂R⁷ also a C₁-C₄ perfluoroalkyl group,
R⁵, R⁶ are hydrogen, an alkyl group, within a -N (O) _n R⁵R⁶ group together including the N atom a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may also contain a further heteroatom N, O or S,
Y, Y ', which are the same or different, each have a direct bond, a straight-chain or branched-chain, optionally provided with up to three CC multiple bond (s) alkylene group having up to 20 C atoms, which is optionally substituted by one or several oxo, acyloxy, -OR⁵, S (O) _k R⁵ and / or -N (O) _n R⁵R⁶ group (s), a phenylene radical which may be substituted by another R⁴ radical or a substituted saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 O, S, N atoms and / or NR⁵ groups
mean,
Z for a ring of the formula

steht, worin
W einen -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH- oder -CHCH₂-Rest und die von W ausgehende gestrichelte Linie in den beiden letztgenannten Fällen eine Doppelbindung bedeutet,
R⁸ einen Rest -OR¹⁰ oder -C(=O)-CH₂-R¹¹,
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, einen Trifiuormethylrest, einen der Reste -(CH₂)_m-CH₂-R¹², CH- CH-(CH₂)_q-R¹² oder (CH₂)_m-C≡C-(CH₂)_q-R¹² oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen cyclischen Ether der Formelstands in what
W denotes a -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH- or -CHCH₂ residue and the dashed line starting from W in the latter two cases means a double bond,
R⁸ is a radical -OR¹⁰ or -C (= O) -CH₂-R¹¹,
R⁹ is a hydrogen atom, an alkyl group, a trifiuormethyl radical, one of the radicals - (CH₂) _m -CH₂-R¹², CH- CH- (CH₂) _q -R¹² or (CH₂) _m -C≡C- (CH₂) _q -R¹² or
R⁸ and R⁹ together form a cyclic ether of the formula

oder ein
Lacton der Formelor a
Lactone of the formula

darstellen,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Acylrest,
R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyl-, O-Alkyl- oder O- Acylgruppe,
R¹² ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder für alle Möglichkeiten von m, aber nur falls q < 0 ist, eine Gruppe -OR¹³,
R¹³ ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe, eine Grupperepresent
R¹⁰ is a hydrogen atom, an alkyl or acyl radical,
R¹¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, O-alkyl or O-acyl group,
R¹² is a hydrogen atom, an alkyl group or for all possibilities of m, but only if q <0, a group -OR¹³,
R¹³ is a hydrogen atom, an acyl group, a group

eine an ihrem C- terminalen Ende angeknüpfte Aminosäure wie Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Serin, Arginin, sowie ein 2er- bis 6er-Peptid, die Gruppe -P(=O)(OR¹⁴)₂,
m 0, 1, 2 oder 3
q 0, 1 oder 2
s 0, 1, 2 oder 3
L ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, sowie
R¹⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten.an amino acid attached at its C-terminal end, such as glycine, alanine, valine, leucine, serine, arginine, and a 2- to 6-peptide, the group -P (= O) (OR¹⁴) ₂,
m 0, 1, 2 or 3
q 0, 1 or 2
s 0, 1, 2 or 3
L is one oxygen atom or two hydrogen atoms, as well
R¹⁴ represent a hydrogen atom or an alkyl group.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stehen die Substituenten R¹, B und G jeweils für ein Wasserstoffatom.According to a preferred embodiment of the present invention, the Substituents R¹, B and G each represent a hydrogen atom.

Als Alkylgruppen R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R^15,, B, D, E und G sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.As alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R ¹⁵ ,, B, D, E and G are straight or branched chain alkyl groups with 1-10 C atoms to consider, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl, decyl.

Die Alkylgruppen R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, B, D, E und G können substituiert sein durch 1-3 Halogenatome, Hydroxygruppen, C₁-C₄-Alkoxygruppen, C₆- C₁₂-Arylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, Di-(C₁-C₄)- Alkylamino und Tri-(C₁-C₄)-Alkylammonium. Im Falle substituierter Alkylgruppen sind solche Alkylgruppen bevorzugt, die einfach substituiert sind.The alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, B, D, E and G can be substituted by 1-3 halogen atoms, hydroxyl groups, C₁-C₄ alkoxy groups, C₆- C₁₂ aryl groups, which can be substituted by 1 to 3 halogen atoms, di- (C₁-C₄) - Alkylamino and tri (C₁-C₄) alkylammonium. In the case of substituted alkyl groups preferred alkyl groups that are monosubstituted.

Als Substituenten für die aufgeführten Alkylgruppen seien beispielsweise genannt Halogene wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Phenyl, Dialkylamine wie Dimethylamino, Diethylamino, C₁-C₄-Alkoxy wie Methoxy, Ethoxy.Halogens may be mentioned as examples of substituents for the alkyl groups listed such as fluorine, chlorine or bromine atoms, phenyl, dialkylamines such as dimethylamino, Diethylamino, C₁-C₄ alkoxy such as methoxy, ethoxy.

Als bevorzugte Alkylgruppen R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, B, D, E und G sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isobutyl, Butyl, zu nennen.As preferred alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, B, D, E and G are those with 1-4 carbon atoms, such as. As methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, too call.

Die in R¹⁰, R¹¹, R¹³, Y und Y′ der allgemeinen Formel I möglichen Alkoxy-, Acyl- sowie Acyloxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wobei die Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Isopropionylgruppe bevorzugt sind.The possible in R¹⁰, R¹¹, R¹³, Y and Y 'of the general formula I alkoxy, acyl and Acyloxy groups should each contain 1 to 4 carbon atoms, the methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, formyl, acetyl, propionyl and isopropionyl group are preferred.

Von den Alkenylresten in R⁹ sind die Propenyl- und Butenylgruppe, die in der E- oder Z- Konfiguration vorliegen können, bevorzugt, d. h. wenn R⁹ für CH=CH-(CH₂)_q-R¹² steht, dann soll q bevorzugt 1 oder 2 bedeuten. Of the alkenyl radicals in R⁹, the propenyl and butenyl groups, which may be in the E or Z configuration, are preferred, ie if R⁹ is CH = CH- (CH₂) _q -R¹², then q is preferably 1 or 2 .

Bevorzugte Arylreste V im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind der Phenyl-, Naphthyl- und Pyridylrest; insbesondere bevorzugt ist davon der Phenylrest.Preferred aryl radicals V in the context of the present invention are the phenyl, naphthyl and pyridyl radical; of these, the phenyl radical is particularly preferred.

Bevorzugt ist die Monosubstitution des Phenylrestes V in 3-, 4- und 5-Stellung. Disubstitution ist in 4- und 5- oder 3- und 4- Position möglich und zwar auch unter Bildung eines an V ankondensierten zweiten Ringes gemeinsam gebildet durch R⁴-Y- und R⁴,-Y′-, wie z. B. eines Cyclohexan-, Pyrrol-, Furan-, Pyrrolidin-, 1,3-Dioxolan-, Pyrazolin-, 1,4- Oxazin-, Piperidin-, Piperazin-, Dihydropyran-, Pyrimidin-, Pyridin-, Pyrazin-, 1,4-Dioxan- Ringes, wenn V für einen Phenylring steht.Mono substitution of the phenyl radical V in the 3-, 4- and 5-position is preferred. Disubstitution is possible in the 4- and 5- or 3- and 4- positions, even with education of a second ring fused to V together formed by R⁴-Y- and R⁴, -Y′-, such as B. a cyclohexane, pyrrole, furan, pyrrolidine, 1,3-dioxolane, pyrazoline, 1,4- Oxazine, piperidine, piperazine, dihydropyran, pyrimidine, pyridine, pyrazine, 1,4-dioxane Ring when V stands for a phenyl ring.

Als Arylreste Y und Y′ kommen beispielsweise in Betracht: der Phenyl-, Diphenyl-, 1- oder 2-Naphthyl-, die substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Carboxyl-, C₁-C₄-Alkoxy- oder Hydroxygruppe.Examples of suitable aryl radicals Y and Y 'are: the phenyl, diphenyl, 1- or 2-naphthyl, which can be substituted by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 alkyl groups, each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, carboxyl, C₁-C₄ alkoxy or hydroxy group.

Die Definition 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring in den Resten Y bzw. Y′ betrifft Heterocyclen, die wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten. Beispielsweise seien die Heteroarylreste 2-Furyl-, 3-Furyl-, 2- Thienyl-, 3-Thienyl-, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl- und 4-Pyridyl-, Thiazolyl- sowie Imidazolyl genannt.The definition of 5- or 6-membered heterocyclic ring in the radicals Y and Y 'relates Heterocycles which contain at least one heteroatom, preferably a nitrogen, oxygen or contain sulfur atom. For example, the heteroaryl residues are 2-furyl, 3-furyl, 2- Thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, thiazolyl and imidazolyl called.

Erfindungsgemäß bevorzugt für einen Aryl- bzw. Heteroarylrest Y bzw. Y′ ist ein Phenyl-, Pyridyl-, Thienyl- oder Furylrest.According to the invention, preferred for an aryl or heteroaryl radical Y or Y 'is a phenyl, Pyridyl, thienyl or furyl.

Der Phenylrest V ist vornehmlich so substituiert, daß Y und Y′ jeweils für eine direkte Bindung, R⁴ für ein Wasserstoffatom und R⁴, für ein Stickstoffatom, welches zwei Wasserstoffatome, ein Wasserstoffatom und einen C₁-C₈-Alkylrest oder zwei C₁-C₈- Alkylreste trägt, für eine C₁-C₈-Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine C₁-C₈-Acylgruppe, einen 4-Cyanophenyl- oder Pyridylrest stehen.The phenyl radical V is primarily substituted so that Y and Y 'each for a direct Binding, R⁴ for a hydrogen atom and R⁴, for a nitrogen atom, which two Hydrogen atoms, a hydrogen atom and a C₁-C₈ alkyl radical or two C₁-C₈- Alkyl radicals, for a C₁-C₈ alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, are a C₁-C₈ acyl group, a 4-cyanophenyl or pyridyl radical.

Im Falle der dialkylsubstituierten Aminogruppe ist dies insbesondere eine Dimetylaminogruppe; als Alkoxygruppe ist in erster Linie eine Methoxygruppe zu nennen.In the case of the dialkyl-substituted amino group, this is in particular one Dimetamino group; a methoxy group is primarily to be mentioned as alkoxy group.

Die Substituenten am Phenylrest V können auch so gewählt sein, daß Y für eine direkte Bindung und R⁴ und R⁴, jeweils für ein Wasserstoffatom und Y′ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, die durch eine Oxo- oder OR¹¹-Gruppe mit R¹¹ in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder eines C₁-C₈- Alkylrestes, substituiert ist, stehen.The substituents on the phenyl radical V can also be chosen such that Y is a direct one Bond and R⁴ and R⁴, each for a hydrogen atom and Y 'for a straight-chain or branched alkylene group with up to 20 carbon atoms, which is an oxo or OR¹¹ group with R¹¹ meaning a hydrogen atom or a C₁-C₈- Alkyl radical, is substituted.

Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Variante für die Substitution des Phenylrestes V bedeutet R⁴′-Y′ ein Wasserstoff und R⁴-Y eine Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenyl-, Prop-1(Z)- enyl-, Prop- 1(E)-enyl-, Prop-2-enyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Prop-2-inyl-Methoxy-, Thiomethyl-, Thioethyl-, 1-Hydroxyethyl- oder Diethoxyphosphorylgruppe.According to a further variant according to the invention for the substitution of the phenyl radical V R⁴′-Y ′ is hydrogen and R⁴-Y is ethyl, isopropyl, isopropenyl, prop-1 (Z) - enyl-, prop- 1 (E) -enyl-, prop-2-enyl-, ethynyl-, propynyl-, prop-2-ynyl-methoxy-, Thiomethyl, thioethyl, 1-hydroxyethyl or diethoxyphosphoryl group.

Schließlich ist es erfindungsgemäß auch möglich, daß Y und Y′ jeweils für eine direkte Bindung und R⁴ und R⁴′ jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, d. h. also, daß V einen unsubstituierten Phenylenrest bedeutet.Finally, it is also possible according to the invention that Y and Y 'each for a direct Bond and R⁴ and R⁴ 'each represent a hydrogen atom, d. H. so that V is one unsubstituted phenylene radical.

Halogen in den obigen Substituentendefinitionen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.Halogen in the above substituent definitions means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

In den Substituenten R⁴, R^4′, Y und/oder Y′ Aminogruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung mit einer Säure in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt werden, die ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung gehören. Als pharmakologisch verträgliche Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich beispielsweise die Hydrochloride und Methansulfonate.In the substituents R⁴, R ^{4 '} , Y and / or Y' amino group-containing compounds of the general formula I can be converted by reaction with an acid into the corresponding acid addition salts, which also belong to the subject of the present invention. Examples of suitable pharmacologically acceptable addition salts of the compounds of the general formula I are the hydrochlorides and methanesulfonates.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die nachstehend genannten Verbindungen:
(Z)-6′-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-4′H- naphtho[3′,2′,1′:10,9,11]gon-4-en-3-on
6′-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1 -propinyl)-4′H- naphtho[3′,2′,1′:10,9,11]gon-4-en-3-on
(Z)-9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-propenyl)-6′-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- 4′H-naphthol[3′,2′,1′:10,9,11]gon-4-en-3-on
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1-p ropinyl)-6′-[4-(3-pyridinyl)phenyl]-4,H- naphtho[3′,2′,1′:10,9,11]gon-4-en-3-on
[S-(Z)]-6′-(4-Cyanphenyl)-9,11α-dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]-1-propenyl]-17β-hydroxy-4′H-naphtho[3′,2′,1′: 10,9,11]gon-4-en-3-on
[S-(Z)]-9,11α-Dihydro-17α-[3-[2-[[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]amino]-1-oxopropoxy]- 1-propenyl]-6′-[4-(3-pyridyl)phenyl]-17β-hydroxy-4′H-naphtho[3′,2′ 1′:10,9,11]gon-4-en-3- on
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6′-(4-cyanphenyl)-9,11α-dihydro- 17β-hydroxy-4′H-naphtho[3′,2′,1′:10,9,11]gon-4-en-3-on und
[S-(Z)]-17α-[3-(2-Amino-1-oxopropoxy)-1-propenyl]-6′-[4-(3-pyridyl)phenyl]-9,11--α- dihydro-17β-hydroxy-4′H-naphtho[3′,2′,1′:10,9,11 gon-4-en-3-on.In particular, the present invention relates to the compounds mentioned below:
(Z) -6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one
6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propynyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9, 11] gon-4-en-3-one
(Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 '- [4- (3-pyridinyl) phenyl] - 4'H-naphthol [3', 2 ′, 1 ′: 10.9.11] gon-4-en-3-one
9,11α-Dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propinyl) -6 ′ - [4- (3-pyridinyl) phenyl] -4, H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one
[S- (Z)] - 6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropoxy] - 1-propenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one
[S- (Z)] - 9,11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropoxy] - 1-propenyl] -6 ′ - [ 4- (3-pyridyl) phenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′ 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3- one
[S- (Z)] - 17α- [3- (2-Amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 '- (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-4'H -naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one and
[S- (Z)] - 17α- [3- (2-Amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 '- [4- (3-pyridyl) phenyl] -9.11 - α-dihydro -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11 gon-4-en-3-one.

Die Erfindung beschreibt ferner ein Verfahren zur Herstellung der 18-Nor-Steroide der allgemeinen Formel I. Die Syntheseroute zur Gewinnung der neuen Verbindungen, d.h zur Demethylierung in 13-Position, ist in nachstehendem Schema I gezeigt.The invention further describes a process for the preparation of the 18-nor steroids general formula I. The synthesis route for obtaining the new compounds, i.e. for Demethylation in the 13-position is shown in Scheme I below.

Als Ausgangsprodukt dient eine 17-Ketoverbindung der allgemeinen Formel II, in welcher die Symbole V und W und der Substituent R¹ die bereits in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, B und G unabhängig voneinander die Bedeutung eines Wasserstoffatomes oder Alkylrestes haben, im Ring A M gleich Wasserstoff, N gleich Hydroxyl und X gleich Sauerstoff sind, wobei die 3-Ketogruppe mit einer Ketalschutzgruppe K oder in Form einer geschützten Hydroxygruppe S und eines zusätzlichen Wasserstoffatoms blockiert ist, wobei R⁴ und R⁴, in V ungleich Cyanid sind aber sonst alle angegebenen Bedeutungen haben können, freie Hydroxygruppen in R⁴ und R⁴, ebenfalls mit einer Schutzgruppe S geschützt sowie Carbonylgruppen in R⁴ und R⁴, mit einer Ketalschutzgruppe K versehen sind.A 17-keto compound of the general formula II, in which the symbols V and W and the substituent R¹ already in the general formula I. have the meanings given, B and G independently of one another the meaning of a Have hydrogen atom or alkyl radical, in the ring A M is hydrogen, N is equal Hydroxyl and X are oxygen, the 3-keto group with a Ketal protecting group K or in the form of a protected hydroxy group S and one additional hydrogen atom is blocked, where R⁴ and R⁴, in V are not equal to cyanide but can otherwise have all the meanings given, free hydroxyl groups in R⁴ and R⁴, also protected with a protective group S, and carbonyl groups in R⁴ and R⁴, with a ketal protective group K are provided.

K ist eine gängige Ketalschutzgruppe, beispielsweise die Ethylendioxy- oder die 2,2- Dimethylpropylen-1,3-dioxygruppe. Auch andere gängige Ketoschutzgruppen kommen in Betracht.K is a common ketal protecting group, for example the ethylenedioxy or the 2,2- Dimethylpropylene-1,3-dioxy group. Other common keto protection groups also come in Consideration.

Als Hydroxyschutzgruppen S sind beispielsweise eine Methoxymethyl-, Methoxyethyl-, Tetrahydroxypyranyl-, Trialkylsilyl- oder gemischt-substituierte Alkyl-aryl-silylgruppen, z. B. der tert.-Butyl-dimethyl-silyl- bzw. tert.Butyl-diphenyl-silylrest, zu nennen. Durch Abspaltung der Schutzgruppe S und Oxidation der freien Hydroxygruppe gelangt man zur Ketogruppe.Hydroxy protective groups S include, for example, methoxymethyl, methoxyethyl, Tetrahydroxypyranyl, trialkylsilyl or mixed-substituted alkyl-aryl-silyl groups, e.g. B. the tert-butyl-dimethyl-silyl or tert-butyl-diphenyl-silyl radical to name. By Splitting off of the protective group S and oxidation of the free hydroxyl group leads to Keto group.

Die Herstellung derartiger Verbindungen der Formel II mit verschiedenen Substituenten am Phenylring V und einem gegebenenfalls modifizierten A- und/oder B-Ring des Steroids ist in der EP-A 0 283 428 und der US-A 5,095,129 beschrieben. Außerdem gehen Verfahren zur Variation des 4-Substituenten an einem 11β-Phenylring in 10β-H-Steroiden, die also lediglich ein Wasserstoffatom am Kohlenstoffatom 10 im Gegensatz zur Methylenüberbrückung in den hier vorliegenden Verbindungen aufweisen, aus der EP-A 0 404 283 und der WO-A 91/18917 hervor. Diese Verfahren zur Variation eines Substituenten am 11β-Phenylring sind ohne weiteres auf entsprechende erfindungsgemäße Derivate übertragbar. Die bereits beschriebenen Verfahren, die teilweise auch an Verbindungen durchgeführt werden, in denen die 17-Ketofunktion durch nukleophile Addition einer geeigneten Seitenkette bereits verändert wurde, lassen sich alle uneingeschränkt auch auf entsprechende 17-Ketoverbindungen mit der 19,11β- Überbrückung übertragen.The preparation of such compounds of formula II with different substituents on Phenyl ring V and an optionally modified A and / or B ring of the steroid is in EP-A 0 283 428 and US-A 5,095,129. There are also procedures for Variation of the 4-substituent on an 11β-phenyl ring in 10β-H steroids, that is only one hydrogen atom on the carbon atom 10 in contrast to the Have methylene bridging in the compounds present here, from EP-A 0 404 283 and WO-A 91/18917. This method of varying one Substituents on the 11β-phenyl ring are readily related to the corresponding invention Derivatives transferable. The procedures already described, some of which also apply Compounds are carried out in which the 17-keto function by nucleophilic Addition of a suitable side chain has already been changed, all unrestricted also to corresponding 17-keto compounds with the 19,11β- Transfer bridging.

Denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin der Phenylrest V einfach mit einer C₁-C₄-Perfluoralkylsulfonyloxygruppe, in erster Linie einem Triflat- oder einem Nonaflatrest, substituiert ist, kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zu. Diese Reste gestatten die in der WO-A 91/18917 beschriebene spätere Palladium-katalysierte Kopplung zahlreicher anderer erfindungsgemäß möglicher Substituenten an den Phenylring V.Those compounds of the general formula II in which the phenyl radical V is simply attached a C₁-C₄ perfluoroalkylsulfonyloxy group, primarily a triflate or one Nonaflatest, is substituted, come special within the scope of the present invention Meaning too. These residues permit the later described in WO-A 91/18917 Palladium-catalyzed coupling of numerous other possible according to the invention Substituents on the phenyl ring V.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XII und XIII gehören als zentrale Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. The compounds of the general formulas XII and XIII belong as the central ones Intermediates for the preparation of the compounds of the general Formula I also the subject of the present invention.

Schema I Scheme I

Es wird die 17-Carbonylverbindung der Formel II in das Oxim der Formel III überführt, durch Beckmann-Fragmentierung die Secoverbindung IV erzeugt, das erhaltene Nitril zur Säure V (R¹⁵ = H) verseift, diese in den Ester VI, worin R¹⁵ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, überführt, durch Hydroborierung der exocyclischen Doppelbindung der primäre Alkohol VII generiert, zum Aldehyd VIII und weiter zu einem Säuregemisch bestehend aus IXa, IXb und IXc oxidiert, das nach Veresterung, bei der Wasserabspaltung in IXb eintritt, und Hydrierung den einheitlichen Diester X (R¹⁵, R^15′ = Alkyl) liefert, der in einer Dieckmann- Reaktion das Ketoestergemisch XI ergibt, aus dem durch Decarboxylierung die 18-Nor- Ketone XII entstehen, die gegebenenfalls zu den 17-Hydroxyverbindungen der Formel XIII reduziert werden.The 17-carbonyl compound of the formula II is converted into the oxime of the formula III, the seco compound IV is produced by Beckmann fragmentation, the nitrile obtained is saponified to give the acid V (R¹⁵ = H), this in the ester VI, where R¹⁵ C₁-C₄ -Alkyl means, converted, generated by hydroboration of the exocyclic double bond, the primary alcohol VII, oxidized to aldehyde VIII and further to an acid mixture consisting of IXa, IXb and IXc, which occurs after esterification, in the elimination of water in IXb, and hydrogenation of the uniform diester X (R¹⁵, R ^{15 ′} = alkyl), which gives the ketoester mixture XI in a Dieckmann reaction, from which the 18-nor-ketones XII are formed by decarboxylation, which are optionally reduced to the 17-hydroxy compounds of the formula XIII.

Die Reaktionsbedingungen der vorstehenden Verfahrensstufen sind:The reaction conditions of the above process steps are:

a) II → III

Die Umsetzung von Ketonen der Formel II zu Verbindungen der Formel III erfolgt mit Hydroxylamin Hydrochlorid in einem inerten Solvens wie z. B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran (bevorzugt Dichlormethan) unter Zusatz einer geeigneten organischen Base wie z. B. Pyridin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Triethylamin, 4-(Dimethylamino)pyridin (DMAP) (bevorzugt Pyridin) bei einer Temperatur von -20°C bis +60°C, vorzugsweise bei 10°C bis 40°C.The conversion of ketones of the formula II to compounds of the formula III takes place with Hydroxylamine hydrochloride in an inert solvent such as. B. dichloromethane, diethyl ether, Tetrahydrofuran (preferably dichloromethane) with the addition of a suitable organic Base such as B. pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), triethylamine, 4- (dimethylamino) pyridine (DMAP) (preferably pyridine) at a temperature from -20 ° C to + 60 ° C, preferably at 10 ° C to 40 ° C.

b) III → IV

Die Beckmann-Fragmentierung der Ketoxime der Formel III zu Nitrilen der Formel IV erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren unter Verwendung eines Dehydratisierungsreagenzes wie z. B. Acetanhydrid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Diphenylhydrogenphosphat, Ethylorthoformiat, N,N′-Carbonyldiimidazol, etc. Bevorzugt verwendet wird Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem inerten Solvens wie z. B. Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran (bevorzugt ist Dichlormethan) in Gegenwart einer organischen Base wie z. B. Pyridin, DBN, DBU, Triethylamin, DMAP (bevorzugt DMAP) bei einer Temperatur von -78°C bis +30°C, vorzugsweise -70°C bis +10°C.The Beckmann fragmentation of the ketoximes of formula III to nitriles of formula IV takes place according to the methods known to the person skilled in the art using a Dehydration reagent such. B. acetic anhydride, trifluoromethanesulfonic anhydride, Diphenyl hydrogen phosphate, ethyl orthoformate, N, N'-carbonyldiimidazole, etc. Preferred Trifluoromethanesulfonic anhydride is used in an inert solvent such as. B. Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran (dichloromethane is preferred) in the presence an organic base such as B. pyridine, DBN, DBU, triethylamine, DMAP (preferred DMAP) at a temperature of -78 ° C to + 30 ° C, preferably -70 ° C to + 10 ° C.

c) IV → V

Die Verseifung der Nitrile der Formel IV zu den Carbonsäuren der Formel V (R¹⁵ = H) erfolgt mit alkoholischer Alkalihydroxid- oder Erdalkalihydroxidlösung, vorzugsweise methanolischer Kaliumhydroxidlösung bei 20°C bis 120°C, vorzugsweise bei 60°C bis 80°C.The saponification of the nitriles of the formula IV to the carboxylic acids of the formula V (R¹⁵ = H) is carried out with an alcoholic alkali hydroxide or alkaline earth hydroxide solution, preferably methanolic potassium hydroxide solution at 20 ° C to 120 ° C, preferably at 60 ° C to 80 ° C.

d) V → VI

Die Veresterung der Carbonsäuren der Formel V (R¹⁵ = H) zu den Estern der Formel VI (R¹⁵, R¹⁵′ = C₁-C₄-Alkyl) erfolgt unter Verwendung von C₁- bis C₄-Alkylhalogeniden, vorzugsweise Methyliodid, in Gegenwart mineralischer Basen, vorzugsweise Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen bei 20°C bis 100°C, vorzugsweise bei 50°C bis 60°C.The esterification of the carboxylic acids of the formula V (R¹⁵ = H) to the esters of the formula VI (R¹⁵, R¹⁵ ′ = C₁-C₄-alkyl) is carried out using C₁- to C₄-alkyl halides, preferably methyl iodide, in the presence of mineral bases, preferably potassium carbonate in an inert solvent, preferably acetone, according to those known to the person skilled in the art Conditions at 20 ° C to 100 ° C, preferably at 50 ° C to 60 ° C.

e) VI → VII

Die Anlagerung von Wasser an die Olefine der Formel VI zu Alkoholen der Formel VII wird in inerten Lösungsmitteln wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran mit Boranen (Hydroborierung) wie z. B. 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan (9-BBN), Thexylboran, Boran Tetrahydrofuran-Komplex, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, bei -70°C bis +50°C mit sich anschließender oxidativer Aufarbeitung nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Bevorzugt ist die Umsetzung in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel mit dem Boran·Tetrahydrofuran-Komplex bei -40°C bis +10°C.The addition of water to the olefins of formula VI to alcohols of formula VII is in inert solvents such as. B. diethyl ether or tetrahydrofuran with boranes (Hydroboration) such as B. 9-borabicyclo [3.3.1] nonane (9-BBN), thexylborane, borane Tetrahydrofuran complex, borane-dimethyl sulfide complex, at -70 ° C to + 50 ° C with it subsequent oxidative workup by the methods known to those skilled in the art carried out. The reaction in tetrahydrofuran is preferred as the solvent with the Borane · tetrahydrofuran complex at -40 ° C to + 10 ° C.

f) VII → VIII

Die Oxidation der Alkohole der Formel VII zu den Aldehyden der Formel VIII erfolgt nach bekannten Verfahren, wie z. B. nach dem von Swern, Collins sowie unter Verwendung von Pyridiniumdichromat bzw. -chlorochromat in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol bei -80°C bis -30°C (Swern) bzw. bis +40°C (bei den übrigen Oxidationen). Bevorzugt wird Pyridiniumchlorochromat in Dichlormethan bei 0°C bis +30°C.The alcohols of formula VII are oxidized to the aldehydes of formula VIII after known methods such. B. after that of Swern, Collins and using Pyridinium dichromate or chlorochromate in solvents such as dichloromethane, Diethyl ether, tetrahydrofuran or toluene at -80 ° C to -30 ° C (Swern) or up to + 40 ° C (at the other oxidations). Pyridinium chlorochromate in dichloromethane is preferred 0 ° C to + 30 ° C.

g) VIII → IX

Die Oxidation der Aldehyde der Formel VIII zu dem Gemisch der Carbonsäuren der Formel IX wird unter Vermeidung saurer Bedingungen mit wäßrigen Lösungen von Periodat oder Permanganat unter Zusatz geeigneter wäßriger Pufferlösungen wie z. B. Natriumdihydrogenphosphat- oder Dinatriumhydrogenphosphatlösung in einem Mehrphasensystem mit inerten organischen Lösungsmitteln wie z. B. tertiären Alkoholen, Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Toluol bei 0°C bis 50°C durchgeführt. Bevorzugt werden als Oxidationsmittel Kaliumpermanganat, als organisches Lösungsmittel Gemische aus tert.-Butanol und Dichlormethan und eine Reaktionstemperatur zwischen 20°C und 40°C.Oxidation of the aldehydes of formula VIII to the mixture of carboxylic acids of the formula IX is avoiding acidic conditions with aqueous solutions of periodate or Permanganate with the addition of suitable aqueous buffer solutions such. B. Sodium dihydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate solution in one Multi-phase system with inert organic solvents such as B. tertiary alcohols, Dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or toluene at 0 ° C to 50 ° C. Potassium permanganate is preferred as the oxidizing agent and organic solvent Mixtures of tert-butanol and dichloromethane and a reaction temperature between 20 ° C and 40 ° C.

h) X → XI

Die Dieckmann-Kondensation der Diester der Formel X zu Ketoestern der Formel XI wird unter Verwendung einer Base wie z. B. Natriumhydrid/Dimethylsulfoxid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazan, Alkoholaten wie z. B. Kalium-tert. -butanolat, Natriumethanolat in geeigneten organischen Lösungsmitteln wie z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Alkoholen, Dimethylsulfoxid (DMSO), Toluol bei -78°C bis +70°C durchgeführt. Bevorzugt werden als Base Natriumhydrid/DMSO, als Lösungsmittel DMSO und eine Reaktionstemperatur zwischen 20°C und 40°C.Dieckmann condensation of the diesters of formula X to keto esters of formula XI using a base such as e.g. B. sodium hydride / dimethyl sulfoxide, lithium, sodium or potassium hexamethyldisilazane, alcoholates such as. B. Potassium tert. -butanolate, Sodium ethanolate in suitable organic solvents such as. B. tetrahydrofuran, Diethyl ether, alcohols, dimethyl sulfoxide (DMSO), toluene at -78 ° C to + 70 ° C carried out. Sodium hydride / DMSO is preferred as the base and DMSO as the solvent and a reaction temperature between 20 ° C and 40 ° C.

i) XI → XII

Die Decarboxylierung der Ketoester der Formel XI zu Ketonen der Formel XII unter Erhalt in A verwendeter Ketalschutzgruppen K erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder DMSO unter Zusatz einer geeigneten Base wie z. B. DBU, DBN, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) oder von Salzen wie. z. B. Natriumchlorid und definierten Mengen Wasser bei 20°C bis 110°C. Bevorzugt werden DBU als Base und eine Reaktionstemperatur zwischen 80 und 110°C. Die Beachtung der angegebenen Reaktionsbedingungen ist entscheidend, da andernfalls die Gefahr der Abspaltung speziell der im Ring A enthaltenen Ketalschutzgruppen K besteht.The decarboxylation of the keto esters of the formula XI to give the ketones of the formula XII Ketal protective groups K used in A are carried out in an inert solvent, preferably toluene or DMSO with the addition of a suitable base such. B. DBU, DBN, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO) or of salts such as. e.g. B. sodium chloride and defined amounts of water at 20 ° C to 110 ° C. DBU as base and a are preferred Reaction temperature between 80 and 110 ° C. Compliance with the specified Reaction conditions is critical, otherwise the risk of separation is specific of the ketal protective groups K contained in ring A.

k) XII → XIII

Die Reduktion des 17-Ketons der Formel XII zu einem Alkohol der Formel XIII erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren. Bevorzugt als Reduktionsmittel wird Natriumborhydrid, als Lösungsmittel Methanol und eine Reaktionstemperatur zwischen -40°C und +10°C.The 17-ketone of the formula XII is reduced to an alcohol of the formula XIII according to the methods known to the person skilled in the art. Is preferred as a reducing agent Sodium borohydride, methanol as the solvent and a reaction temperature between -40 ° C and + 10 ° C.

l) XIII → I or XII → I

Die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIII oder XII in Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in Analogie zu bekannten, u. a. in der EP-A 0 283 428 und US-A 5,095,129 beschriebenen Verfahren für die entsprechenden 13-Methyl- bzw. 13- Ethylverbindungen.The conversion of compounds of the general formula XIII or XII into compounds the general formula I is carried out in analogy to known, u. a. in EP-A 0 283 428 and Methods described in US Pat. No. 5,095,129 for the corresponding 13-methyl or 13- Ethyl compounds.

Nach Entfernung der 13-Methylgruppe unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII gilt der nächste Schritt der Einführung der Reste R⁸ und R⁹ am C- 17-Atom. Diese Einführung erfolgt analog zu literaturbekannten Verfahren (z. B. J. Fried, J. A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 und 2; "Terpenoids and Steroids", Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) durch nucleophile Addition der gewünschten 17-Seitenkette oder eines reaktiven Vorläufers von dieser an die 17-Ketogruppe. Analog zu früher beschriebenen nucleophilen Additionen an die 17-Carbonylgruppe 13α-konfigurierter Verbindungen (siehe z. B. DE-A 38 22 770, US-A 5,273,971) verläuft auch im vorliegenden Fall sowohl bei α- als auch β-ständigem 13-Wasserstoff die Addition an das Kohlenstoffatom 17 nicht stereoselektiv. Je nach verwendetem Nucleophil variiert hierbei das Verhältnis der beiden Isomeren zueinander, wobei bedingt durch die 11β,19- Überbrückung die α-Addition (Eintritt des zu addierenden Substituenten von der Rückseite) meist bevorzugt stattfindet.After removal of the 13-methyl group to obtain a compound of the general Formula XII or XIII applies the next step of introducing the radicals R⁸ and R⁹ at the C- 17 atom. This introduction is analogous to methods known from the literature (e.g. J. Fried, J.A. Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", van Nostrand Reinhold Company, 1972, Vol. 1 and 2; "Terpenoids and Steroids," Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-2) by nucleophilic addition of the desired 17-side chain or of a reactive precursor from this to the 17-keto group. Analogous to the past described nucleophilic additions to the 17-carbonyl group 13α-configured Connections (see for example DE-A 38 22 770, US-A 5,273,971) also runs in In the present case, the addition to the .alpha. and .beta. -13 hydrogen Carbon atom 17 is not stereoselective. This varies depending on the nucleophile used the ratio of the two isomers to each other, due to the 11β, 19- Bridging the α addition (entry of the substituent to be added from the rear) usually takes place preferentially.

Die Einführung des Substituenten R⁹ erfolgt mit Hilfe von entsprechenden, metallierten Verbindungen von R⁹ oder eines reaktiven Vorläufers von R⁹, die auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton zur Reaktion gebracht werden können. Die Bildung der metallierten Verbindungen erfolgt zum Beispiel durch Reaktion der Acetylene mit Alkalimetallen, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols oder in Gegenwart von Ammoniak. Das Alkalimetall kann aber auch in Form von zum Beispiel Methyl- oder Butyllithium zur Einwirkung kommen. Brom- oder Iodethinyle werden aus den 17-Ethinyl-Verbindungen in bekannter Weise dargestellt (siehe z. B. H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent und R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).The introduction of the substituent R⁹ takes place with the help of corresponding, metallated Compounds of R⁹ or a reactive precursor of R⁹, which are also formed in situ and can be reacted with the 17-ketone. The formation of the metalized Connections are made, for example, by reaction of the acetylenes with alkali metals, especially potassium, sodium or lithium, in the presence of an alcohol or in Presence of ammonia. The alkali metal can also be in the form of, for example Methyl or butyllithium come into effect. Bromine or iodoethynyls are made the 17-ethynyl compounds in a known manner (see, for example, H. Hofmeister, K. Annen, H. Laurent and R. Wiechert, Angew. Chem. 96, 720 (1984)).

Die erhaltenen 17-Isomeren lassen sich ohne weiteres trennen, beispielsweise mittels Säulenchromatographie an Kieselgel.The 17-isomers obtained can be separated easily, for example by means of Column chromatography on silica gel.

Die sich anschließende Freisetzung der 3-Ketofunktion unter Wasserabspaltung und Ausbildung der 4(5)-Doppelbindung erfolgt durch Behandlung mit Säuren oder einem sauren Ionentauscher. Die saure Behandlung erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man das entsprechende 5α-Hydroxy-3-Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol oder Aceton, löst und auf die Lösung (katalytische) Mengen Mineral- oder Sullonsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure, so lange einwirken läßt, bis vorhandene Schutzgruppen entfernt sind. Die Umsetzung läuft bei Temperaturen von 0 bis 100°C ab.The subsequent release of the 3-keto function with elimination of water and The 4 (5) double bond is formed by treatment with acids or a acidic ion exchanger. The acidic treatment is carried out in a manner known per se, by the corresponding 5α-hydroxy-3-ketal in a water-miscible solvent, such as methanol, ethanol or acetone, dissolves and on the solution (catalytic) amounts Mineral or sulfonic acid, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid, or an organic acid such as acetic acid, so long leaves until existing protective groups are removed. The implementation runs at temperatures from 0 to 100 ° C.

Alle bislang bekannten steroidalen Rezeptoragonisten bzw. Rezeptorantagonisten weisen an C-13 eine Alkylgruppe (in der Regel eine Methyl- oder Ethylgruppe) auf. Es wurde nun gefunden, daß diese Alkylgruppe für eine Rezeptorbindung überraschenderweise nicht erforderlich ist, ihr Ersatz durch ein Wasserstoffatom sogar zu Verbindungen führt, die eine zum Teil bessere Bindung an Steroidrezeptoren besitzen. Auf Grund der verbesserten Rezeptoraffinität ist es daher möglich, die für eine pharmakologisch gewünschte Wirkung benötigte Dosis zu reduzieren, was in der Regel zu einer Reduktion unerwünschter Nebenwirkungen und somit zu einer Vergrößerung der therapeutischen Breite führt.All previously known steroidal receptor agonists or receptor antagonists provide instructions C-13 has an alkyl group (usually a methyl or ethyl group). It was now found that, surprisingly, this alkyl group was not for receptor binding it is necessary that their replacement by a hydrogen atom even leads to compounds that have a some have better binding to steroid receptors. Because of the improved Receptor affinity, it is therefore possible to achieve the pharmacologically desired effect reduce needed dose, which usually leads to a reduction in unwanted Side effects and thus an increase in the therapeutic breadth.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor und besitzen einen überraschend großen Bereich an antigestagenen, antiglucocorticoiden, antimineral corticoiden und antiandrogenen Eigenschaften. Diese wichtigen biologischen Wirksamkeiten können für medizinische Zwecke genutzt werden.The new compounds of general formula I are thus valuable pharmaceutical Active ingredients. So they have a strong affinity for the gestagen receptor and have a surprisingly large range of antigenic, antiglucocorticoids, antimineral corticoid and antiandrogenic properties. These important biological effects can be used for medical purposes.

Wirkstoffe dieser Art mit ausgeprägter antigestagener Aktivität sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen Fertilitätskontrolle. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch zur Herstellung von Präparaten für die Empfängnisverhütung für die Frau geeignet (WO-A 93/23020).Active substances of this type with pronounced anti-gestagenic activity are used to trigger Abortion is suitable as it does what is necessary to maintain pregnancy Displace progesterone from the receptor. They are therefore valuable and interesting in the Regarding their use in postcoital fertility control. The invention Compounds of general formula I are also used for the preparation of preparations for Contraception suitable for women (WO-A 93/23020).

Sie können außerdem gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden. Weitere Indikationsgebiete im Bereich der Gynäkologie sind die Behandlung von den mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden sowie der Endometriose.You can also use hormonal irregularities to trigger menstrual periods and used to induce birth. Further areas of indication in the area of Gynecology is the treatment of those associated with dysmenorrhea Complaints as well as endometriosis.

Schließlich können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen verwendet werden.Finally, they can be used for the treatment of hormone-dependent carcinomas become.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom) eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie zu bekämpfen. The compounds of general formula I according to the invention also have a antiglucocorticoide activity and can therefore also be used as a drug for therapy corticoid-induced disorders (glaucoma) and to combat side effects, that occur with long-term treatment with glucocorticoids (Cushing's syndrome) be used. They therefore also allow for super secretion Glucocorticoide-related disorders, especially obesity, arteriosclerosis, Combat hypertension, osteoporosis, diabetes and insomnia.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit antiandrogener Aktiviät können bei der Behandlung der Hypertrophie und des Prostatakarzinoms verwendet werden. Sie ermöglichen weiterhin eine spezifische Therapie von Androgenisierungserscheinungen bei Frauen: die pathologische Behaarung bei Hirsutismus, die androgenetische Alopezie sowie die gesteigerte Talgdrüsenfunktion bei Akne und Seborrhoe sind günstig beeinflußbar.The compounds of general formula I according to the invention with antiandrogenic activity can be used in the treatment of hypertrophy and prostate cancer become. They continue to enable specific therapy for Androgenization symptoms in women: the pathological hairiness in hirsutism, androgenetic alopecia and increased sebum function in acne and Seborrhea can be influenced favorably.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, zusammen mit den üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.The invention thus also relates to pharmaceuticals based on the pharmaceutically acceptable d. H. in the doses used, non-toxic compounds of the general formula I, together with the usual auxiliaries and carriers.

Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.Finally, the present invention also relates to the use of the compounds of general formula I for the manufacture of pharmaceuticals.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, percutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositionen, Implantaten, injizierbaren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.The compounds of the invention can according to known methods of Galenics for pharmaceutical preparations for enteral, percutaneous, parenteral or local Application are processed. They can be in the form of tablets, coated tablets, gel capsules, Granules, supplements, implants, injectable sterile aqueous or oily Solutions, suspensions or emulsions, ointments, creams and gels can be administered.

Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens oder Myrj, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht wäßrigen Trägern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. etherischen Ölen) gemischt werden.The active ingredient (s) can be used with the auxiliaries customary in galenics, such as. B. Gum arabic, talc, starch, mannitol, methyl cellulose, lactose, surfactants such as tweens or myrj, magnesium stearate, aqueous or non-aqueous vehicles, paraffin derivatives, Wetting, dispersing, emulsifying, preserving and flavoring agents for Flavor correction (e.g. essential oils) can be mixed.

Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.One dose unit contains about 1-100 mg of active ingredient (s). The dosage of the Compounds according to the invention is about 1-1000 mg per day in humans.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:The following examples serve to explain the present invention in more detail:

EXAMPLE 1 (Z) -6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

159 mg (0,32 mmol) des unter Beispiel 2 dargestellten Propargyialkohols werden unter Schutzgas in 6 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,16 ml Pyridin versetzt und unter Verwendung von 16 mg Palladium (10%ig) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme eines Äquivalents Wasserstoff wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt und der Rückstand aus Dichlormethan/Methanol umkristallisiert. Es werden 69 mg der Titelverbindung als farbloses Kristallisat erhalten.
Fp.: 183-184°C159 mg (0.32 mmol) of the propargial alcohol shown in Example 2 are dissolved in 6 ml of tetrahydrofuran under protective gas, 0.16 ml of pyridine are added and hydrogenation is carried out using 16 mg of palladium (10%) on barium sulfate as catalyst at atmospheric pressure. After taking up an equivalent of hydrogen, the reaction mixture is filtered through Celite, the filter residue is washed with tetrahydrofuran and the filtrate is concentrated in vacuo. The pyridine is removed by azeotropic distillation with toluene and the residue is recrystallized from dichloromethane / methanol. 69 mg of the title compound are obtained as a colorless crystallizate.
Mp: 183-184 ° C

EXAMPLE 2 6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propynyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

430 mg (0,62 mmol) der unter a) dargestellten Verbindung werden in 20 ml Aceton gelöst und unter Schutzgas mit 1 ml 4 N wäßriger Salzsäure versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei 50°C wird das Reaktionsgemisch auf kalte gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach Zugabe von Dichlormethan wird die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan chromatographiert. Man erhält 275 mg der Titelverbindung, die nach Umkristallisation aus Aceton farblose Kristalle bildet.
Fp.: 255-256°C (Zersetzung) 430 mg (0.62 mmol) of the compound shown under a) are dissolved in 20 ml of acetone and treated with 1 ml of 4 N aqueous hydrochloric acid under a protective gas. After stirring for two hours at 50 ° C., the reaction mixture is poured onto cold saturated sodium bicarbonate solution. After adding dichloromethane, the aqueous phase is separated off and extracted several times with dichloromethane. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture of ethyl acetate / hexane. 275 mg of the title compound are obtained which, after recrystallization from acetone, forms colorless crystals.
Mp .: 255-256 ° C (decomposition)

a) 6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 17α- [3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propynyl] -4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10, -9.11] -5α-gonan- 5,17β-diol

640 mg (0,72 mmol) der unter b) dargestellten Verbindung werden in einem Gemisch aus 6,5 ml Toluol und 2,9 ml Ethanol gelöst und nacheinander unter Schutzgas mit 42 mg (0,036 mmol) Tetrakis(triphenyiphosphin)palladium(0), 61 mg (1,44 mmol) Lithiumchlorid, 1,4 ml 2 M Natriumcarbonatlösung und 170 mg (0,79 mmol) 4-(5,5-Dimethyl-1,3,2- dioxaborinan-2-yl)-benzonitril versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit Etylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan und erhält 450 mg der Titelverbindung.640 mg (0.72 mmol) of the compound shown under b) are mixed out 6.5 ml of toluene and 2.9 ml of ethanol dissolved and successively under protective gas with 42 mg (0.036 mmol) tetrakis (triphenyiphosphine) palladium (0), 61 mg (1.44 mmol) lithium chloride, 1.4 ml of 2 M sodium carbonate solution and 170 mg (0.79 mmol) of 4- (5,5-dimethyl-1,3,2- dioxaborinan-2-yl) benzonitrile added. The reaction mixture is then at 3 hours an oil bath temperature of 95 ° C, cooled to room temperature and with water and ethyl acetate. The aqueous phase is separated off and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulfate and in vacuo constricted. The residue is chromatographed on silica gel with a mixture Ethyl acetate / hexane and receives 450 mg of the title compound.

b) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6 ′ - [[(1,1,2,2,3,3-, 4, 4.4- nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy] -17α- [3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propynyl] - 4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9.11] -5α-gonan-5.17β-diol

36 ml wasserfreies Tetrahydrofuran werden bei 0°C unter Schutzgas mit 1,7 ml (12 mmol) 2-(2-Propinyloxy)tetrahydro-2H-pyran versetzt. Anschließend werden zu dieser Lösung 7,5 ml einer 1,6M Butyllithiumlösung (Hexan) langsam ohne größere Temperaturerhöhung zugetropft. Nach 30 minütigem Rühren tropft man bei Eisbadkühlung langsam eine Lösung von 890 mg (1,2 mmol) der unter c) dargestellten Verbindung, gelöst in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, zu dieser Reaktionsmischung und läßt sie 30 Minuten nachrühren. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid (neutral, Stufe III) chromatographiert. Es werden 903 mg der Titelverbindung als farbloser Feststoff isoliert. 36 ml of anhydrous tetrahydrofuran are mixed with 1.7 ml (12 mmol) at 0 ° C under a protective gas. 2- (2-propynyloxy) tetrahydro-2H-pyran added. Then 7.5 to this solution ml of a 1.6M butyllithium solution (hexane) slowly without a major increase in temperature dripped. After stirring for 30 minutes, a solution is slowly added dropwise while cooling with an ice bath of 890 mg (1.2 mmol) of the compound shown under c), dissolved in 12 ml of anhydrous Tetrahydrofuran, to this reaction mixture and let it stir for 30 minutes. After that the reaction mixture is mixed with saturated ammonium chloride solution and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are with Washed sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and in vacuo constricted. The residue is chromatographed on aluminum oxide (neutral, stage III). 903 mg of the title compound are isolated as a colorless solid.

c) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6- [[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy] -4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, - 1 ′: 10,9,11] -5α- gonan-17-one

Die Lösung von 5,1 g (max. 4,1 mmol) des unter d) gewonnenen Rohproduktes in 120 ml Dichlormethan versetzt man mit 6,0 g Chromtrioxid-Pyridin und rührt die Suspension 20 Minuten. Man dekantiert, wäscht mit Dichlormethan nach und filtriert die vereinigten organischen Extrakte über Celite. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan isoliert man 1,78 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff.The solution of 5.1 g (max. 4.1 mmol) of the crude product obtained under d) in 120 ml Dichloromethane is mixed with 6.0 g of chromium trioxide-pyridine and the suspension 20 is stirred Minutes. It is decanted, washed with dichloromethane and the combined is filtered organic extracts over Celite. After chromatography on silica gel with a mixture 1.78 g of the title compound is isolated as a colorless solid from ethyl acetate / hexane.

d) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6 ′ - [[(1,1,2,2,3,3-, 4, 4.4- nonafluorobutyl) sulfonyl] oxy] -4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9.11] -5α-gonan-5.17β-diol

2,9 g (max 4,1 mmol) des unter e) dargestellten Phenols werden unter Schutzgas in 77 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0°C mit 3,7 ml Butyllithiumlösung (1,6 M in Hexan) versetzt. Nach 30 minütigem Nachrühren werden 1,2 ml (9,0 mmol) 1,1,2,2,3,3,4,4,4- Nonafluor-1-butansulfonylfluorid (ca. 90%ig) zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Eisbadkühlung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung eingerührt und eine Stunde intensiv nachgerührt. Anschließend wird nach Zugabe von Ethylacetat die wäßrige Phase abgetrennt und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden 5,1 g der noch verunreinigten Titelverbindung als gelber Schaum isoliert, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. 2.9 g (max 4.1 mmol) of the phenol shown under e) are in protective gas in 77 ml Dissolved tetrahydrofuran and at 0 ° C with 3.7 ml of butyllithium solution (1.6 M in hexane) transferred. After stirring for 30 minutes, 1.2 ml (9.0 mmol) of 1,1,2,2,3,3,4,4,4- Nonafluoro-1-butanesulfonyl fluoride (approx. 90%) was added dropwise. After stirring for one hour Ice bath cooling the reaction mixture in saturated sodium bicarbonate solution stirred in and stirred thoroughly for an hour. Then after adding Ethyl acetate separated the aqueous phase and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases become neutral with saturated sodium chloride solution washed, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. There are 5.1 g of still contaminated title compound isolated as a yellow foam that continues without purification is implemented.

e) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] 5α-gonan-5,6 ′, 17β-triol

2,0 g (4,1 mmol) des unter f) dargestellten Methylethers werden in 41 ml Dimethylformamid unter Schutzgas suspendiert und mit 1,2 g (16,6 mmol) Natriummethanthiolat versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 180°C). Anschließend wird die auf ca. 80°C abgekühlte Reaktionslösung in eiskaltes Wasser eingerührt, nach Rühren über Nacht das ausgefallene Steroid abgesaugt und mit Ethylacetat nachgewaschen. Den Ethylacetatextrakt wäscht man ebenfalls mit Wasser und Natriumchloridlösung und engt nach Trocknung über Magnesiumsulfat ein. Die vereinigten Kristallisate trocknet man bei 100°C und 150 Torr. Es werden 2,9 g noch geringfügig verunreinigte Titelverbindung isoliert, die ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.
Fp.: 223°C (Kristallisation einer analytischen Probe aus Dichlormethan).2.0 g (4.1 mmol) of the methyl ether shown under f) are suspended in 41 ml of dimethylformamide under a protective gas, and 1.2 g (16.6 mmol) of sodium methanethiolate are added. The reaction mixture is then heated to reflux for 4 hours (bath temperature 180 ° C.). The reaction solution, which has cooled to about 80 ° C., is then stirred into ice-cold water, and after stirring overnight, the precipitated steroid is suctioned off and washed with ethyl acetate. The ethyl acetate extract is also washed with water and sodium chloride solution and, after drying, is concentrated over magnesium sulfate. The combined crystals are dried at 100 ° C. and 150 torr. 2.9 g of slightly contaminated title compound are isolated, which is reacted further without purification.
Mp .: 223 ° C (crystallization of an analytical sample from dichloromethane).

f) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6′-methoxy-4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -5α-gonan-5,17β-diol

2,2 g (4,6 mmol) des unter g) dargestellten 13β-H-Ketons werden unter Schutzgas in einem Gemisch aus 46 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 9 ml wasserfreiem Methanol gelöst, bei 0°C mit 174 mg (4,6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und noch 2 Stunden nachgerührt. Man versetzt vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingeengt. Es werden nach Umkristallisation aus Dichlormethan/Methanol 1,46 g der Titelverbindung als farblose Kristalle isoliert.Fp.: 250°C; [α] = +13,5° (CHCl₃, c= 0.5). 2.2 g (4.6 mmol) of the 13β-H-ketone shown under g) are in a protective gas in one Mixture of 46 ml of anhydrous tetrahydrofuran and 9 ml of anhydrous methanol dissolved, at 0 ° C with 174 mg (4.6 mmol) of sodium borohydride and another 2 hours stirred. Saturated ammonium chloride solution and extracted several times with ethyl acetate. The combined organic phases are with saturated sodium chloride solution washed neutral, dried over sodium sulfate and am Vacuum concentrated. After recrystallization from dichloromethane / methanol, 1.46 g the title compound is isolated as colorless crystals. mp: 250 ° C; [α] = + 13.5 ° (CHCl₃, c = 0.5).

g) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphth [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -5α-gonan-17-one and 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3- propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-methoxy-4'H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,1-1] -5α, 13α- gonan-17-one

4,05 g (7,52 mmol) des unter i) dargestellten Ketoestergemisches löst man in 74 ml Toluol, versetzt mit 1,6 ml (10,7 mmol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 0,185 ml (10,3 mmol) Wasser und erwärmt unter Schutzgas 20 Stunden auf 80°C. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 2,0 g der Titelverbindung mit 13β-H- Konfiguration als kristallinen Feststoff sowie 1,25 g Ausgangsmaterial.Fp.: 233°C (Kristallisation aus Ethylacetat); [α] = +22,80 (CHCl₃, c= 0.5); CD: Δε = +3,54 (303 nm, c= 1,2·10^-3M, Dioxan).4.05 g (7.52 mmol) of the keto ester mixture shown under i) is dissolved in 74 ml of toluene, mixed with 1.6 ml (10.7 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 0.185 ml (10.3 mmol) of water and heated under protective gas at 80 ° C. for 20 hours. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 2.0 g of the title compound with 13β-H configuration are isolated as a crystalline solid and 1.25 g of starting material. Mp: 233 ° C. (crystallization from ethyl acetate); [α] = +22.80 (CHCl₃, c = 0.5); CD: Δε = +3.54 (303 nm, c = 1.2 · 10 ^-3 M, dioxane).

Ersetzt man DBU durch 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, so isoliert man nach Chromatographie zusätzlich die Titelverbindung mit 13α-H-Konfiguration ebenfalls als kristallinen Feststoff.
Fp.: 226-227°C (Kristallisation aus Ethylacetat); CD: Δε = -2,01 (308nm, c= 1,2·10-³M, Dioxan).If DBU is replaced by 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, the title compound with 13α-H configuration is also isolated as a crystalline solid after chromatography.
Mp: 226-227 ° C (crystallization from ethyl acetate); CD: Δε = -2.01 (308nm, c = 1.2 x 10 -3 M, dioxane).

h) 9,11αDihydro-6′-methoxy-4′H-naphth [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3,17-dione and 9,11α-dihydro-6′-methoxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1: 10,9,11] -13α-gon-4-en-3,17-dione

383 mg (0,71 mmol) des unter i) dargestellten Ketoestergemisches löst man in 7,9 ml Di methylsulfoxid, versetzt mit 0,13 ml (7,2 mmol) Wasser, 23 mg (0,39 mmol) Natriumchlorid und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Man verdünnt mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 110 mg der Titelverbindung mit 13β-H-Konfiguration, 19 mg der Titelverbindung mit 13α-H- Konfiguration, jeweils als kristallinen Feststoff sowie 100 mg eines Gemisches der beiden Titelverbindungen. 383 mg (0.71 mmol) of the keto ester mixture shown under i) is dissolved in 7.9 ml of di methylsulfoxide, mixed with 0.13 ml (7.2 mmol) water, 23 mg (0.39 mmol) Sodium chloride and heated under reflux for 2 hours. It is diluted with ethyl acetate, washes neutral with water and saturated sodium chloride solution and dries over Sodium sulfate. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 110 is isolated mg of the title compound with 13β-H configuration, 19 mg of the title compound with 13α-H- Configuration, each as a crystalline solid and 100 mg of a mixture of the two Title links.

i) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-17- oxo-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -5α, 13ξ-gonan-16ξ-carboxylic acid methyl ester

9,8 g (245 mmol) einer 60%igen öligen Natriumhydrid-Dispersion wird zweimal mit je 50 ml Pentan gewaschen, der Überstand abgesaugt und das zurückbleibende Natriumhydrid mit 134 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid versetzt. Man erwärmt unter Schutzgas für eine Stunde auf 80°C, läßt erkalten und versetzt mit der Lösung von 7,0 g (12,2 mmol) der unter j) dargestellten Verbindung in 110 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid. Man rührt 20 Minuten nach, gießt auf eiskaltes Wasser, stellt durch Zugabe von verdünnter Salzsäure einen pH-Wert von 5-6 ein und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 6,0 g der Titelverbindung als farblosen Feststoff.9.8 g (245 mmol) of a 60% oily sodium hydride dispersion is mixed twice with 50 ml of pentane washed, the supernatant aspirated and the remaining sodium hydride with 134 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide are added. It is heated under protective gas for one Hour at 80 ° C, allowed to cool and mixed with the solution of 7.0 g (12.2 mmol) of the j) compound shown in 110 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. You stir 20 Minutes after, pour on ice-cold water, make by adding dilute hydrochloric acid a pH of 5-6 and extracted several times with ethyl acetate. You wash with Water and saturated sodium chloride solution neutral and dry over sodium sulfate. After chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 6.0 g of is isolated Title compound as a colorless solid.

j) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13,17-seco-5α-estran-17,18-diacid dimethyl ester

Die Lösung von 7,0 g (12,3 mmol) des unter k) dargestellten Estergemisches in 240 ml Ethanol versetzt man mit 700 mg Palladium (10%ig auf Kohle) und hydriert unter Normal druck. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Filterrückstand mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat am Vakuum eingeengt. Isoliert werden 7,0 g der Titelverbindung als farbloser Schaum, der ohne Reinigung weiter umgesetzt wird. The solution of 7.0 g (12.3 mmol) of the ester mixture shown under k) in 240 ml 700 mg of palladium (10% on carbon) are added to ethanol and the mixture is hydrogenated under normal conditions print. After the hydrogen uptake has ended, the reaction mixture is evaporated over Celite filtered, the filter residue washed with ethanol and the filtrate in vacuo constricted. 7.0 g of the title compound are isolated as a colorless foam without Cleaning is implemented further.

k) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphth [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13,17-seco-5α-estr-12-en-17,18-disäuredimimylester and 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] -5-hydroxy-6′-methoxy-4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13,17-seco-5α-estran-17,18-diacid dimethyl ester

Die Lösung von 17,5 g (32,4 mmol) des unter l) dargestellten Aldehyds in 194 ml tert.- Butanol versetzt man mit 156 ml einer 1,25 M Natriumdihydrogenphosphatlösung und 232 ml einer 1 M Kaliumpermanganatlösung und rührt 0,5 Stunden. Unter Eisbadkühlung versetzt man mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, filtriert über Celite, säuert das Filtrat durch Zugabe von Essigsäure auf pH 5 an und extrahiert mehrfach mit Dichlormethan. Man wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung und trocknet über Natriumsulfat. Isoliert werden nach Lösungsmittelabzug 14,5 g eines Säuregemisches, das in 240 ml wasserfreiem Aceton gelöst wird. Nach Zugabe von 35,9 g Kaliumcarbonat (260 mmol) und 16,2 ml Jodmethan (260 mmol) erhitzt man unter Schutzgas 1 Stunde zum Rückfluß. Nach Filtration und Lösungsmittelabzug chromatographiert man den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und isoliert 7,0 g eines 8 : 2-Gemisches der beiden Titelverbindungen, sowie 2,9 g 9,11α-Dihydro-5,13-dihydroxy-3,3-[2,2-dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)]-6′-- methoxy-4′H-naphtho[3′,2′,1′:10,9,11]-13,17-seco-5α,13ξ-estran-17,18- disäuredimethylester.The solution of 17.5 g (32.4 mmol) of the aldehyde shown under l) in 194 ml of tert. 156 ml of a 1.25 M sodium dihydrogenphosphate solution and 232 are added to butanol ml of a 1 M potassium permanganate solution and stir for 0.5 hours. With ice bath cooling saturated sodium thiosulfate solution is added, the mixture is filtered through Celite and the filtrate is acidified by adding acetic acid to pH 5 and extracted several times with dichloromethane. Man washes with water and saturated sodium chloride solution and dries over sodium sulfate. After removal of the solvent, 14.5 g of an acid mixture which is isolated in 240 ml anhydrous acetone is dissolved. After adding 35.9 g of potassium carbonate (260 mmol) and 16.2 ml of iodomethane (260 mmol) is heated under reflux for 1 hour under reflux. To Filtration and removal of solvent, the residue is chromatographed on silica gel Hexane / ethyl acetate and isolated 7.0 g of an 8: 2 mixture of the two title compounds, and 2.9 g of 9,11α-dihydro-5,13-dihydroxy-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6 ′ - methoxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13.17-seco-5α, 13ξ-estran-17.18- diacid dimethyl ester.

l) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] -5-hydroxy-6'-methoxy-18- oxo-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13,17-seco-5α-estran-17-acidic acid methyl ester

Die Lösung von 23,3 g (42,9 mmol) des unter m) gewonnenen Alkohols in 85 ml Dichlormethan versetzt man mit 66,6 g Chromtrioxid-Pyridin und rührt die Suspension 25 Minuten. Man dekantiert, wäscht mit Dichlormethan nach und filtriert die vereinigten organischen Extrakte über Celite. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan isoliert man 17,5 g der Titelverbindung als farblosen Schaum. The solution of 23.3 g (42.9 mmol) of the alcohol obtained under m) in 85 ml Dichloromethane is mixed with 66.6 g of chromium trioxide-pyridine and the suspension 25 is stirred Minutes. It is decanted, washed with dichloromethane and the combined is filtered organic extracts over Celite. After chromatography on silica gel with a mixture 17.5 g of the title compound are isolated as a colorless foam from ethyl acetate / hexane.

m) 9,11α-dihydro-5,18-dihydroxy-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6 ′ - methoxy- 4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13, l7-seco-5α-estran-17-acidic acid methyl ester

Die Lösung von 13,1 g (25 mmol) des unter n) dargestellten Olefins in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man unter Schutzgas innerhalb 30 Minuten bei -40°C mit 37,5 ml einer 1 M Lösung von Boran in Tetrahydrofuran und läßt innerhalb ca. 2 Stunden auf Raum temperatur erwärmen. Man kühlt auf 0°C, versetzt mit 2,5 ml Wasser und 25 ml eines 1 : 1- Gemisches aus einer 3 M Natriumacetatlösung und einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung und erhitzt anschließend für eine Stunde auf 50°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in gesättigte Natriumchloridlösung, trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 10,2 g der Titelverbindung als farblosen Schaum.The solution of 13.1 g (25 mmol) of the olefin shown under n) in 75 ml of anhydrous Tetrahydrofuran is treated with 37.5 ml under protective gas at -40 ° C within 30 minutes a 1 M solution of borane in tetrahydrofuran and leaves in about 2 hours heat temperature. It is cooled to 0 ° C., mixed with 2.5 ml of water and 25 ml of a 1: 1 Mixture of a 3 M sodium acetate solution and a 30% hydrogen peroxide solution and then heated to 50 ° C for one hour. The reaction mixture is poured into saturated sodium chloride solution, separates the organic phase, washes with water and saturated sodium chloride solution and dries over sodium sulfate. To Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate is isolated 10.2 g of Title compound as a colorless foam.

n) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] -13,17-seco-5α-estr-13 (18) -en-17-acidic acid methyl ester

Die Lösung von 41,5 g (81,2 mmol) der unter o) dargestellten Säure in 400 ml wasserfreiem Aceton versetzt man mit 14,6 g (105,6 mmol) Kaliumcarbonat, 6,6 ml (105,6 mmol) Jod methan und erhitzt unter Schutzgas 5 Stunden zum Rückfluß. Nach Filtration und Lösungs mittelabzug isoliert man 39,7 g der Titelverbindung als farblosen Schaum, der ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.The solution of 41.5 g (81.2 mmol) of the acid shown under o) in 400 ml of anhydrous 14.6 g (105.6 mmol) of potassium carbonate, 6.6 ml (105.6 mmol) of iodine are added to acetone methane and heated under reflux for 5 hours. After filtration and solution deduction is isolated 39.7 g of the title compound as a colorless foam, the without Cleaning can be implemented further.

Eine analytische Probe wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat weiter aufgereinigt:[α] = +10,9° (CHCl₃, c= 0.5). An analytical sample is obtained by chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate further purified: [α] = + 10.9 ° (CHCl₃, c = 0.5).

o) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9.11] -13.17-seco-5α-estr-13 (18) -en-17-acid

30 g (60,9 mmol) des unter p) dargestellten Nitrils versetzt man mit 750 ml einer 20%igen methanolischen Kaliumhydroxidlösung und erhitzt unter Schutzgas 20 Stunden zum Rückfluß. Man engte sodann auf die Hälfte des Volumens ein, kühlt auf 0°C, versetzt unter Kühlung nacheinander mit 1 l Wasser und 1 l Ethylacetat, trennt die organische Phase ab und extrahiert noch zweimal mit Ethylacetat nach. Die vereinigten organischen Extrakte wascht man mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug isoliert man 31,2 g der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.30 g (60.9 mmol) of the nitrile shown under p) are mixed with 750 ml of a 20% methanolic potassium hydroxide solution and heated under protective gas for 20 hours Reflux. It was then concentrated to half the volume, cooled to 0 ° C, added under Cooling successively with 1 l of water and 1 l of ethyl acetate, the organic phase is separated off and extracted twice more with ethyl acetate. The combined organic extracts washed neutral with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, 31.2 g of the title compound are isolated, without purification can be implemented further.

p) 9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy-4'H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9.11] -13.17-seco-5α-estr-13 (18) -en-17-nitrile

Die Lösung von 97,8 g (192 mmol) des unter q) dargestellten Oxims in 1,9 l wasserfreiem Dichlormethan versetzt man mit 134 g (1,09 mol) Dimethylaminopyridin, kühlt unter Schutzgas auf -78°C und tropft langsam 48,4 ml (288 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu. Man läßt innerhalb 2 Stunden auf 0°C erwärmen, gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert mit Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug und Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat isoliert man 89 g der Titelverbindung als farblosen Schaum. The solution of 97.8 g (192 mmol) of the oxime shown in q) in 1.9 l of anhydrous Dichloromethane is mixed with 134 g (1.09 mol) of dimethylaminopyridine, cooled Shielding gas to -78 ° C and slowly drips 48.4 ml (288 mmol) Trifluoromethanesulfonic anhydride too. The mixture is allowed to warm to 0 ° C. within 2 hours, pouring into saturated sodium bicarbonate solution, separating the organic phase and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are washed with Water neutral and dries over sodium sulfate. After removal of solvent and Chromatography on silica gel with hexane / ethyl acetate, 89 g of the title compound are isolated as a colorless foam.

q) (E) -9,11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-meth-oxy- 4′H-naphth [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9.11] -5α-estran-17-one oxime

Die Lösung von 95,6 g (193 mmol) 9,11α-Dihydro-3,3-[2,2-dimethyl-1,3 propandiylbis(oxy)]-5-hydroxy-6′-methoxy-4′H-naphth[3′,2′,1′:10,9,11- ]-5α-estran-17-on (Darstellung siehe EP-A 0 283 428) in 460 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt man unter Schutzgas mit 30,8 g (444 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid, 460 ml Pyridin und rührt 16 Stunden. Man gießt in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert mit Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Extrakte wäscht man mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Lösungsmittelabzug erhält man 97,8 g der Titelverbindung als farblosen, kristallinen Feststoff, der ohne Reinigung weiter umgesetzt werden kann.The solution of 95.6 g (193 mmol) of 9.11α-dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3 propanediylbis (oxy)] - 5-hydroxy-6'-methoxy-4'H-naphth [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11-] -5α-estran-17-one (See EP-A 0 283 428) in 460 ml of anhydrous dichloromethane under protective gas with 30.8 g (444 mmol) hydroxylamine hydrochloride, 460 ml pyridine and stirs for 16 hours. It is poured into saturated sodium bicarbonate solution and separated organic phase and extracted with dichloromethane. The united organic Extracts are washed neutral with water and dried over sodium sulfate. To Solvent removal gives 97.8 g of the title compound as a colorless, crystalline Solid that can be reacted without cleaning.

Eine analytische Probe wird durch Umkristallisation aus Diisopropylether/Dichlormethan weiter aufgereinigt:
Fp.: 251-254°C; [α] = -41,9° (CHCl₃, c= 0.5)An analytical sample is further purified by recrystallization from diisopropyl ether / dichloromethane:
Mp: 251-254 ° C; [α] = -41.9 ° (CHCl₃, c = 0.5)

EXAMPLE 3 (Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 ′ - [4- (3- pyridinyl) phenyl-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

176 mg (0,37 mmol) des in Beispiel 4 dargestellten Propargylalkohols hydriert man in Analogie zu Beispiel 1 und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 124 mg der Titelverbindung als farblosen Schaum.[α] = +93,3° (CHCl₃, c= 0.5). 176 mg (0.37 mmol) of the propargyl alcohol shown in Example 4 are hydrogenated in Analogy to Example 1 and after processing and purification 124 mg isolated Title compound as a colorless foam. [Α] = + 93.3 ° (CHCl₃, c = 0.5).

EXAMPLE 4 9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propynyl) -6 ′ - [4- (3-pyridinyl) phenyl] - 4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

674 mg (1,0 mmol) der unter a dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2 um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 321 mg der Titelverbindung.
Fp.: 254-255°C (Zersetzung); [α] = +60,0° (CHCl₃, c= 0.5).674 mg (1.0 mmol) of the compound shown under a is reacted analogously to Example 2 and, after workup and purification, 321 mg of the title compound is isolated.
Mp: 254-255 ° C (decomposed); [α] = + 60.0 ° (CHCl₃, c = 0.5).

a) 9,11α-Dihydro-3,3- [2,2-dimethyl-1,3-propanediylbis (oxy)] - 6 ′ - [4- (3-pyridiny-l) phenyl] - 17α- [3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -1-propynyl] -4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′ -: 10.9.11] - 5α-gonan-5,17β-diol

903 mg (1,0 mmol) der unter Beispiel 2, b) dargestellten Verbindung setzt man in Analogie zu Beispiel 2, a) unter Verwendung von Diethyl(3-pyridyl)boran um und isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 746 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff.903 mg (1.0 mmol) of the compound shown in Example 2, b) are set in analogy to Example 2, a) using diethyl (3-pyridyl) borane and isolated after Work-up and purification 746 mg of the title compound as a colorless solid.

EXAMPLE 5 [S- (Z)] - 6 ′ - (4-cyanophenyl) -9,11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropoxy] -1-propenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

Die Lösung von 333 mg (0,66 mmol) der nach Beispiel 1 dargestellten Verbindung in einem Gemisch aus 4 ml wasserfreiem Dichlormethan und 2 ml wasserfreiem Pyridin versetzt man unter einer Atmosphäre von trockenem Argon mit 187 mg N-(tert.-butoxycarbonyl)-alanin, 16 mg 4-Dimethylaminopyridin, 159 mg Dicyclohexylcarbodiimid und läßt 7 Stunden bei 23°C rühren. Man filtriert von ausgefallenem Harnstoff ab, wäscht mit wenig Dichlormethan nach und reinigt den nach Lösungsmittelabzug erhaltenen Rückstand durch Chromatographie an 200 ml feinem Kieselgel mit einem Gradientensystem aus n-Hexan und Ethylacetat. Isoliert werden 343 mg (0,51 mmol, 77%) der Titelverbindung als farbloser Schaum.[α]= +63,2° (CHCl₃, c= 0.5). The solution of 333 mg (0.66 mmol) of the compound shown in Example 1 in one A mixture of 4 ml of anhydrous dichloromethane and 2 ml of anhydrous pyridine is added under an atmosphere of dry argon with 187 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) alanine, 16 mg of 4-dimethylaminopyridine, 159 mg of dicyclohexylcarbodiimide and allows for 7 hours Stir at 23 ° C. Precipitated urea is filtered off and washed with a little dichloromethane and cleans the residue obtained after removal of the solvent Chromatography on 200 ml of fine silica gel with a gradient system of n-hexane and Ethyl acetate. 343 mg (0.51 mmol, 77%) of the title compound are isolated as colorless Foam. [Α] = + 63.2 ° (CHCl₃, c = 0.5).

EXAMPLE 6 [S- (Z)] - 9,11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1- oxopropoxy] -1-propenyl] -6 ′ - [4- (3-pyridyl) phenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

In Analogie zu Beispiel 5 werden 194 mg (0,40 mmol) der nach Beispiel 3 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 205 mg (0,31 mmol, 78%) der Titelverbindung als farblosen Schaum.[α] = +47,3° (CHCl₃, c= 0.5).In analogy to Example 5, 194 mg (0.40 mmol) of that shown in Example 3 are Connection implemented. After working up and purification, 205 mg (0.31 mmol, 78%) of the title compound as a colorless foam. [Α] = + 47.3 ° (CHCl₃, c = 0.5).

EXAMPLE 7 [S- (Z) -17α- [3- (2-amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α- dihydro-17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

250 mg (0,37 mmol) der nach Beispiel 5 dargestellten Verbindung versetzt man bei 23°C unter einer Atmosphäre aus trockenem Argon mit 2,5 ml einer 4N HCl-Dioxan-Lösung und rührt 1 Stunde. Man engt im Vakuum ein und isoliert nach intensiver Trocknung 223 mg der Titelverbindung in Form des HCl-Salzes als Rohprodukt.250 mg (0.37 mmol) of the compound shown in Example 5 are added at 23 ° C. under an atmosphere of dry argon with 2.5 ml of a 4N HCl dioxane solution and stir for 1 hour. The mixture is concentrated in vacuo and, after intensive drying, 223 mg is isolated the title compound in the form of the HCl salt as a crude product.

EXAMPLE 8 [S- (Z)] - 17α- [3- (2-Amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 '- [4- (3-pyridyl) phenyl] -9.11α dihydro-17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one

In Analogie zu Beispiel 7 werden 15 mg (23 mmol) der nach Beispiel 6 dargestellten Verbindung umgesetzt. Man isoliert nach Aufarbeitung und Reinigung 15 mg der Titelverbindung in Form des HCl-Salzes als Rohprodukt.In analogy to Example 7, 15 mg (23 mmol) of that shown in Example 6 are Connection implemented. After working up and purification, 15 mg of Title compound in the form of the HCl salt as a crude product.

Claims

1. 19, 11β-bridged 18-nor steroids of the general formula I wherein
R¹ is hydrogen, a C₁-C₄ alkyl radical, a fluorine or chlorine atom,
B, G which are the same or different, in each case a hydrogen atom, an alkyl radical or together a second bond between the carbon atoms 6 and 7,
B, R¹ together represent a methylene or ethylene group and G represents a hydrogen atom or an alkyl radical,
Z is the residue of a pentagonal or hexagonal ring which is optionally substituted and is optionally unsaturated, where the hydrogen atom may be at the C- 13α or β position,
V is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic aryl radical,
A is a ring of the formula wherein
X is an oxygen atom or an oxyimino group N∼OR³, where R³ is hydrogen or an alkyl radical,
M and N together form a second bond, R 2 and D, which are identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl radical or together represent a methylene or ethylene group, E represents a hydrogen atom, an alkyl radical or D and E together form a second bond between the carbon atoms 1 and 2 or together a methylene group, where R² has the meanings given, or
M is a hydrogen atom and N is an α- or β-hydroxyl group, in which case B, R¹, R², G, D and E are hydrogen atoms.

2. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 1, characterized in that that the alyl radical V is an unsubstituted or substituted phenyl, naphthyl, diphenyl Furyl, thienyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, pyridazinyl or Is pyrazinyl.

3. 19,11β-bridged 18-nor steroids according to claim 2, characterized in that the aryl radical V for the rest of a phenylene ring of the formula stands,
wherein
R⁴, R ^{4 '} , which are the same or different, each have a hydrogen atom, a cyanide radical, halogen, -N₃, -CF₃, -OR⁵, -S (O) _k R⁵, -N (O) _n R⁵R⁶, -NR⁵SO₂R⁷, - OSO₂R⁷, -P (O) (OR⁷) ₂, -COR⁵, -OCOR⁵, -CO₂R⁵ or -CONR⁵R⁶
k 0, 1 or 2,
n 0 or 1,
R⁷hydrogen or an alkyl, in -OSO₂R⁷ also a C₁-C₄ perfluoroalkyl group
R⁵, R⁶ are hydrogen, an alkyl group, within a -N (O) _n R⁵R⁶ group together including the N atom a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may also contain a further heteroatom N, O or S,
Y, Y ', which are the same or different, each have a direct bond, a straight-chain or branched-chain, optionally provided with up to three CC multiple bond (s) alkylene group having up to 20 C atoms, which is optionally substituted by one or several oxo, acyloxy, -OR⁵, S (O) _k R⁵ and / or -N (O) _n R⁵R⁶ group (s), a phenylene radical which may be substituted by another R⁴ radical or a substituted saturated, unsaturated or aromatic 5- or 6-membered ring containing 1 to 2 O, S, N atoms and / or NR⁵ groups.

4. 19,11β-bridged 18-nor steroids according to claim 1, characterized in that Z for a ring of the formula stands in what
W denotes a -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH- or -CHCH₂ residue and the dashed line starting from W in the latter two cases means a double bond,
R⁸ is a radical -OR¹⁰ or -C (= O) -CH₂-R¹¹,
R⁹ is a hydrogen atom, an alkyl group, a trifluoromethyl radical, one of the radicals - (CH₂) _m -CH₂-R¹², -CH = CH- (CH₂) _q -R¹² or - (CH₂) _m -C≡C- (CH₂) _q - R¹² or
R⁸ and R⁹ together form a cyclic ether of the formula or a lactone of the formula represent
R¹⁰ is a hydrogen atom, an alkyl or acyl radical,
R¹¹ represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl, O-alkyl or O-acyl group,
R¹² is a hydrogen atom, an alkyl group or for all possibilities of m, but only if q <0, a group -OR¹³,
R¹³ is a hydrogen atom, an acyl group, a group an amino acid attached at its C-terminal end, such as glycine, alanine, valine, leucine, serine, arginine, and a 2- to 6-peptide, the group -P (= O) (OR¹⁴) ₂,
m 0, 1, 2 or 3
q 0, 1 or 2
s 0, 1, 2 or 3
L is one oxygen atom or two hydrogen atoms, as well
R¹⁴ represents a hydrogen atom or an alkyl group.

5. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 1, characterized in that that R¹, B and G each represent a hydrogen atom.

6. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 1, characterized in that the alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R ^{15 ′} , B, D, E and / or G are straight or branched chain alkyl groups with 1-10 C atoms.

7. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 6, characterized in that the alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ R ^{15 ′} , B , D, E and / or G are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, heptyl, hexyl or decyl groups.

8. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 6 or 7, characterized in that the alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵, R ^{15 '} , B, D, E and / or G by 1-3 halogen atoms, hydroxy groups, C₁-C₄- alkoxy groups, C₆-C₁₂-aryl groups, which can be substituted by 1 to 3 halogen atoms, di- (C₁-C-) alkylamines - And / or tri- (C₁-C₄) alkylammonium groups are substituted.

9. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 8, characterized in that the alkyl groups R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ R ^{15 ′} , B , D, B and / or G are substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a phenyl radical, a dimethyl or diethylamino, methoxy or ethoxy group.

10. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that that the possible in R¹⁰, R¹¹, R¹³, Y and / or Y 'alkoxy, acyl and acyloxy groups each contain 1 to 4 carbon atoms.

11. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 10, characterized in that that the alkoxy, acyl and acyloxy group (s) is (are) selected from which the methoxy, Ethoxy, propoxy, isopropoxy, formyl, acetyl, propionyl and isopropionyl group comprehensive group.

12. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 4, characterized in that when R⁹ represents a radical -CH = CH- (CH₂) _p -R¹², p is 1 or 2.

13. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 2, characterized in that that the aryl radical V is a phenyl, naphthyl or pyridyl radical.

14. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 2, characterized in that that if Y and / or Y 'is an aryl radical, an optionally substituted phenyl, Diphenyl-, 1- or 2-naphthyl-, 2- or 3-furyl-, 2- or 3-thienyl-, 2-, 3- or 4-pyridyl-, Thiazolyl- or Imidazolylrest stands.

15. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 14, characterized in that that the aryl radical Y and / or Y 'by 1-3 halogen atoms, a phenyl group, 1-3 Alkyl groups each with 1-4 C atoms, a chloromethyl, fluoromethyl, carboxyl, C₁- C₄-alkoxy or hydroxy group is substituted.

16. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 14, characterized in that that the aryl radical Y-R⁴ and / or Y′-R⁴, a phenyl, naphthyl, 2-methoxyphenyl, 3- Methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-tolyl, 3-tolyl, 4-tolyl, 2-dimethylamino, 3- Dimethylamino, 4-dimethylamino, 2-furyl, 3-furyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, thiazolyl, imidazolyl radical.

17. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that that V is a phenyl ring which is monosubstituted in the 3-, 4- or 5-position.

18. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that that Y and Y 'each for a direct bond and R⁴ and R⁴, each for a Hydrogen atom.

19. 19,11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that Y and Y 'each for a direct bond and R⁴ for a hydrogen atom and R ^4' for a nitrogen atom, substituted with two hydrogen atoms, a hydrogen atom and one C₁-C₈-alkyl radical or two C₁-C₈-alkyl radicals.

20. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that that Y and Y 'each for a direct bond, R⁴ for a hydrogen atom and R⁴, for a C₁-C₈ alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a C₁-C₈ acyl group, represent a 4-cyanophenyl or pyridyl radical.

21. 19, 11β-bridged 1 8-nor steroids according to claim 3, characterized in that Y for a direct bond and R⁴ and R ^{4 '} , each for a hydrogen atom and Y' for a straight-chain or branched alkylene group with up to 20 Carbon atoms which are substituted by an oxo or OR¹¹ group with R¹¹ in the meaning of a hydrogen atom or a C₁-C₈ alkyl radical.

22. 19,11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that R ^{4 '} -Y' is hydrogen and R⁴-Y is ethyl, isopropyl, isopropenyl, prop-1 (Z) - enyl -, Prop-1 (E) -enyl, prop-2-enyl, ethynyl, propynyl, prop-2-ynyl-methoxy, thiomethyl, thioethyl, 1-hydroxyethyl or diethoxyphosphoryl group.

23. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that R⁴-Y- together with R ^{4 '} -Y'- a cyclohexane, pyrrole, furan, pyrrolidine fused to the phenyl ring V , 1,3-dioxolane, pyrazoline, 1,4-oxazine, piperidine, piperazine, dihydropyran, pyrimidine, pyridine, pyrazine or 1,4-dioxane ring.

24. 19, 11β-bridged 18-nor steroids according to claim 3, characterized in that that Y and / or Y 'is a phenyl, pyridyl, thienyl or furyl radical.

25. 19, 11β-bridged 18-nor steroids of the general formula I according to claim 1, namely
(Z) -6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one,
6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propynyl) -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10.9, 11] gon-4-en-3-one,
(Z) -9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propenyl) -6 ′ - [4- (3-pyridinyl) phenyl] 4′H-naphtho [3 ′, 2 ′ , 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one,
9,11α-dihydro-17β-hydroxy-17α- (3-hydroxy-1-propynyl) -6 ′ - [4- (3-pyridinyl) phenyl] -4′H- naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′ : 10,9,11] gon-4-en-3-one,
[S- (Z)] - 6 ′ - (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropoxy] - 1-propenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one,
[S- (Z)] - 9,11α-dihydro-17α- [3- [2 - [[(1,1-dimethylethoxy) carbonyl] amino] -1-oxopropoxy] - 1-propenyl] -6 ′ - [ 4- (3-pyridyl) phenyl] -17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3- one,
[S- (Z)] - 17α- [3- (2-Amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 '- (4-cyanophenyl) -9.11α-dihydro-17β-hydroxy-4'H -naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one and
[S- (Z)] - 17α- [3- (2-Amino-1-oxopropoxy) -1-propenyl] -6 ′ - [4- (3-pyridyl) phenyl] -9.11-α- dihydro- 17β-hydroxy-4′H-naphtho [3 ′, 2 ′, 1 ′: 10,9,11] gon-4-en-3-one.

26. Intermediate compounds of the general formulas XII and XIII (XII): P + Q = oxygen atom
(XIII): P = α- or β-OH
Q = β- or α-Hworin
the symbols V and W and the substituent R¹ have the meanings already given in the general formula I, B and G independently of one another have the meaning of a hydrogen atom or alkyl radical, in the ring AM is hydrogen, N is hydroxyl and X is oxygen, the 3-keto group is blocked with a ketal protective group K or in the form of a protected hydroxy group S and an additional hydrogen atom, where R⁴ and R ^{4 '} in V are not equal to cyanide but can otherwise have all the meanings given, free hydroxy groups in R⁴ and R ^4' also with protected by a protective group S and carbonyl groups in R⁴ and R ^{4 'are provided} with a ketal protective group K.

27. Medicament containing at least one compound of the general formula I according to claims 1 to 25 and a pharmaceutically acceptable carrier.

28. Use of the compounds of general formula I according to claim 1 to 25 for the manufacture of pharmaceuticals.