DE4404371A1

DE4404371A1 - Glycosylamides of 2-aminoacylamino-2-deoxy sugar

Info

Publication number: DE4404371A1
Application number: DE4404371A
Authority: DE
Inventors: Oswald Dr Lockhoff; Burkhard Dr Mielke; Helmut Prof Dr Brunner; Klaus Dr Schaller
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-08-30
Filing date: 1994-02-11
Publication date: 1995-03-09
Also published as: DE59403046D1

Description

Die Erfindung betrifft am Stickstoff-atom substituierte (2-Aminoacylamino-2- desoxy-glycosyl)-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln.The invention relates to (2-aminoacylamino-2- deoxy-glycosyl) amides, processes for their preparation and their use in Medicines.

Es ist bekannt, daß Glycosylamide von Aldopyranosen oder von Aminozuckern die körpereigene Immunantwort verstärken können (DE-OS 32 13 650). Außerdem ist bekannt, daß mit Aminosäuren substituierte (2-Amino-2-desoxy-glycosyl)-amide sowohl eine Steigerung der spezifischen als auch der unspezifischen Immunantwort bewirken können (DE-OS 35 21 994).It is known that glycosylamides from aldopyranoses or from aminosugars can strengthen the body's immune response (DE-OS 32 13 650). also it is known that amino acids substituted (2-amino-2-deoxy-glycosyl) amides an increase in both specific and non-specific Can cause immune response (DE-OS 35 21 994).

Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt am Stickstoff-atom der Aminosäure substituierte (2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosyl)-amide der allgemeinen Formel (I)The present invention now relates to the nitrogen atom of the amino acid substituted (2-aminoacylamino-2-deoxy-glycosyl) amides of the general formula (I)

in welcher
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R² für geradkettiges oder verzweigtes, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff oder eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe (vergl. A. Hubbuch, Kontakte (Darmstadt) 1979, 14; E. E. Bullesbach, Kontakte (Darmstadt) 1980, 23) steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.in which
R¹ represents straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl having up to 25 carbon atoms,
R² represents straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl having up to 25 carbon atoms,
R³ is hydrogen, C₁- to C Alkyl-alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercapto-methyl, 2-methylthio-ethyl, 3-aminopropyl, 3-ureido-propyl, 3-guanidyl-propyl, 4 -Amino-butyl, carboyxy-methyl, carbamoyl-methyl, 2-carboxy-ethyl, 2-carbamoyl-ethyl, benzyl, 4-hydroxy-benzyl, 3-indolyl methyl or 4-imidazolyl-methyl,
R⁴ has the meaning of R³ given above and is the same or different with this,
R⁵ stands for hydrogen or a protective group customary in peptide chemistry (cf. A. Hubbuch, contacts (Darmstadt) 1979, 14; EE Bullesbach, contacts (Darmstadt) 1980, 23),
and in what
n represents a number 1, 2 or 3,
where in the case that n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben mehrere asymmetrische Kohlen stoffatome. Sie können daher in verschiedenen stereochemischen Formen existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Mischungen.The compounds according to the invention have several asymmetrical carbons atoms of matter. They can therefore come in various stereochemical forms exist. The invention relates to both the individual isomers and their Mixtures.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R¹ für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R² für einen geradkettigen, gesättigten oder einfach ungesättigten Alkylrest mit 10 bis 20 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für Wasserstoff, C₁- bis C₇-Alkyl, Hydroxy-methyl, 1-Hydroxy-ethyl, Mercapto-methyl, 2-Methylthio-ethyl, 3-Amino-propyl, 3-Ureido-propyl, 3- Guanidyl-propyl, 4-Amino-butyl, Carboyxy-methyl, Carbamoyl-methyl, 2- Carboxy-ethyl, 2-Carbamoyl-ethyl, Benzyl, 4-Hydroxy-benzyl, 3-Indolyl methyl oder 4-Imidazolyl-methyl steht,
R⁴ die oben angegebene Bedeutung von R³ hat und mit dieser gleich oder ver schiedenen ist,
R⁵ für Wasserstoff, Acetyl, Benzoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Methoxy carbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder Fluorenylmethyoxycarbonyl steht,
und worin
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können.Compounds of the general formula (I) in which
R¹ represents a straight-chain, saturated or monounsaturated alkyl radical having 10 to 20 carbon atoms,
R² represents a straight-chain, saturated or monounsaturated alkyl radical having 10 to 20 carbon atoms,
R³ is hydrogen, C₁- to C Alkyl-alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercapto-methyl, 2-methylthio-ethyl, 3-aminopropyl, 3-ureido-propyl, 3-guanidyl-propyl, 4 -Amino-butyl, carboyxy-methyl, carbamoyl-methyl, 2-carboxy-ethyl, 2-carbamoyl-ethyl, benzyl, 4-hydroxy-benzyl, 3-indolyl methyl or 4-imidazolyl-methyl,
R⁴ has the meaning of R³ given above and is the same or different with this,
R⁵ represents hydrogen, acetyl, benzoyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxy carbonyl, tert-butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or fluorenylmethyoxycarbonyl,
and in what
n represents a number 1, 2 or 3,
where in the case that n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different.

Außerdem wurden zwei Verfahren der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden. Die beiden Verfahren unterscheiden sich, in welcher Reihenfolge und mit welchen Bausteinen die peptidischen Bin dungen geknüpft werden.In addition, two methods of producing the verbin according to the invention Found the general formula (I). The two procedures differ in what order and with which building blocks the peptidic bin be tied.

In dem ersten Verfahren (A) werden N-(2-Aminoacylamino-2-desoxy-hexo pyranosyl)-N-alkyl-carbonsäureamide der Formel (II)In the first process (A), N- (2-aminoacylamino-2-deoxy-hexo pyranosyl) -N-alkyl-carboxamides of the formula (II)

in welcher
R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Aminosäure, Di- oder Tripeptid-derivaten der allgemeinen Formel (III)in which
R¹, R² and R³ have the meaning given above,
with amino acid, di- or tripeptide derivatives of the general formula (III)

in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat,
R⁶ eine in der Peptidchemie übliche Schutzgruppe für das Stickstoff-atom von Aminosäuren darstellt, die selektiv unter Erhalt der Peptidbindung wieder abgespalten werden kann, und
R⁷ eine Hydroxygruppe oder eine in der Peptidchemie übliche Fluchtgruppe für die Aktivierung von Aminosäuren darstellt,
n eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei für den Fall, daß n = 2 oder 3 ist, die einzelnen Bedeutungen von R⁴ verschieden sein können, miteinander derart zur Reaktion bringt, daß eine amidische Bindung geknüpft wird und Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.in which
R⁴ has the meaning given above,
R⁶ represents a protective group for the nitrogen atom of amino acids which is customary in peptide chemistry and which can be split off again selectively while maintaining the peptide bond, and
R⁷ represents a hydroxyl group or an escape group customary in peptide chemistry for the activation of amino acids,
n represents a number 1, 2 or 3,
where in the case that n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different, reacting with one another in such a way that an amidic bond is formed and compounds of the general formula (I) are obtained.

In einem zweiten Reaktionsschritt wird die N-terminale Schutzgruppe R⁵ in den Verbindungen der Formel (I) abgespalten, wobei die Verbindungen der allge meinen Formel (I) mit einer freien Aminogruppe erhalten werden.In a second reaction step, the N-terminal protective group R⁵ in the Split off compounds of formula (I), wherein the compounds of gen my formula (I) can be obtained with a free amino group.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und können nach den in DE 35 21 994 (LeA 23 620) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The starting compounds of the general formula (II) are known and can according to the process described in DE 35 21 994 (LeA 23 620).

Die Derivate der Di- oder Tripeptide der allgemeinen Formel (III) sind ebenfalls prinzipiell bekannt.The derivatives of the di- or tripeptides of the general formula (III) are also known in principle.

Geeignete Schutzgruppen R⁶ für die Aminofunktion in Verbindungen der Formel (III) sind z. B. Acylgruppen wie Trifluoracetyl oder Trichloracetyl, o-Nitro phenylsulfenyl, 2,4-Dinitrophenylsulfenyl oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyl wie z. B. Methoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyl oxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl oder 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl.Suitable protective groups R⁶ for the amino function in compounds of the formula (III) are e.g. B. acyl groups such as trifluoroacetyl or trichloroacetyl, o-nitro phenylsulfenyl, 2,4-dinitrophenylsulfenyl or optionally substituted Niederalkoxycarbonyl such as. B. methoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyl oxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl or 2,2,2- Trichloroethoxycarbonyl.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen R⁶ sind die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe oder die Benzyloxycarbonyl-gruppe.Preferred amino protective groups R⁶ are the tert-butyloxycarbonyl group or the benzyloxycarbonyl group.

Die Verknüpfung der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-glycosylamide der allgemeinen Formel (II) mit den N-substituierten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (III) kann nach gängigen Methoden der Peptidchemie erfolgen (E. Wünsch et al.: Synthese von Peptiden, in: Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) (E. Müller, Hrsg.) Band XV/I und XV/II, 4. Aufl., Thieme Verlag Stuttgart (1974)).The linkage of the 2-aminoacylamino-2-deoxy-glycosylamides of the general Formula (II) with the N-substituted amino acids, di- or tripeptides of General formula (III) can be carried out according to common methods of peptide chemistry (E. Wünsch et al .: Synthesis of peptides, in: Methods of Organic Chemistry (Houben-Weyl) (E. Müller, ed.) Volume XV / I and XV / II, 4th edition, Thieme Verlag Stuttgart (1974)).

Gängige Verfahren sind z. B. die Kondensation der Aminofunktion in der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem N-geschützten Aminosäure- oder Peptidderivat der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart von wasserent ziehenden Mitteln, z. B. Carbodiimiden wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Diiso propylcarbodiimid. Common procedures are e.g. B. the condensation of the amino function in the Compound of general formula (II) with an N-protected amino acid or peptide derivative of the general formula (III) in the presence of water pulling means, e.g. B. carbodiimides such as dicyclohexylcarbodiimide or diiso propyl carbodiimide.

Die Kondensation der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) kann auch durchgeführt werden, wenn die Carboxygruppe aktiviert ist. Eine aktivierte Carboxygruppe kann z. B. ein Carbonsäureanhydrid sein, bevorzugt ein gemischtes Anhydrid mit Alkylcarbonaten, Essigsäure oder einer anderen Carbonsäure, oder ein Amid der Säure, wie ein Imidazolid, oder ein aktivierter Ester wie z. B. Cyanomethylester, Pentachlorphenylester oder N-Hydroxy phthalimidester. Aktivierte Ester können auch aus den Aminosäurederivaten der Formel (III), in denen R⁷ für OH steht, und N-Hydroxysuccinimid oder 1- Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Carbodiimid erhalten werden.The condensation of the compounds of formula (II) with the compounds of Formula (III) can also be carried out when the carboxy group is activated. An activated carboxy group can e.g. B. be a carboxylic anhydride, preferred a mixed anhydride with alkyl carbonates, acetic acid or another Carboxylic acid, or an amide of acid, such as an imidazolide, or an activated one Esters such as B. cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester or N-hydroxy phthalimide ester. Activated esters can also be derived from the amino acid derivatives of Formula (III) in which R⁷ is OH and N-hydroxysuccinimide or 1- Hydroxybenzotriazole in the presence of a dehydrating agent such as Carbodiimide can be obtained.

In dem zweiten Verfahrensschritt zur Darstellung oder Verbindungen der allge meinen Formel (I) wird die Schutzgruppe R⁵ abgespalten.In the second process step to represent or connect the general my formula (I) the protective group R⁵ is split off.

Die bevorzugt verwendeten Schutzgruppen R⁵ in den Verbindungen der allge meinen Formel (I), die N-Carbobenzoxy-gruppe und die N-tert.-Butyloxycarbonyl gruppe, lassen sich unter Erhalt der in den Verbindungen vorliegenden amidischen Gruppen abspalten. Derartige Verfahren sind prinzipiell bekannt.The preferred protective groups R⁵ in the compounds of the general my formula (I), the N-carbobenzoxy group and the N-tert-butyloxycarbonyl group, can be obtained while maintaining the amidic present in the compounds Split groups. Such methods are known in principle.

Die Carbobenzoxy-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich selektiv durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Übergangsmetallen, wie z. B. Palladium auf Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Methanol, Ethanol, Eisessig oder Tetrahydrofuran, entweder in reiner Form oder in Kombination der Lösungsmittel untereinander, oder auch Wasser abspalten, wobei sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden kann.The carbobenzoxy group in the compounds of formula (I) can be selected by hydrogenolysis in the presence of transition metals, such as. B. Palladium on carbon, in a suitable solvent such as e.g. B. methanol, ethanol, Glacial acetic acid or tetrahydrofuran, either in pure form or in a combination of the Solvent among themselves, or split off water, both at Normal pressure as well as at elevated pressure can be worked.

Die tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe in den Verbindungen der Formel (I) läßt sich mittels acidolytischer Verfahren abspalten. Geeignete Bedingungen sind z. B. die Verwendung von Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, entweder in reiner Form oder verdünnt in geeigneten Lösungsmitteln wie z. B. Eisessig, Dichlor methan, Diethylether, Dioxan oder Essigsäureethylester.The tert-butyloxycarbonyl group in the compounds of formula (I) can split off using acidolytic processes. Suitable conditions are e.g. B. the Use hydrogen chloride or trifluoroacetic acid, either in pure Form or diluted in suitable solvents such as. B. glacial acetic acid, dichlor methane, diethyl ether, dioxane or ethyl acetate.

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nach an sich bekannten Verfahren in Form von kristallinen oder amorphen Fest stoffen isoliert und werden, falls notwendig, durch Umkristallisation, Chromato graphie, Extraktion usw. gereinigt.The compounds of the general formula (I) obtained in this way are according to known methods in the form of crystalline or amorphous solid substances isolated and, if necessary, by recrystallization, Chromato graphics, extraction, etc. cleaned.

In dem zweiten Verfahren (B) werden die erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten, daß man N-(2-Amino-2-desoxy-hexopyranosyl)-N- alkyl-carbonsäureamide mit Di-, Tri- oder Tetrapeptid-derivaten verknüpft.In the second process (B), the compounds of the invention Formula (I) obtained by N- (2-amino-2-deoxy-hexopyranosyl) -N- alkyl carboxamides linked with di-, tri- or tetrapeptide derivatives.

Das Verfahren (B) ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)Process (B) is characterized in that compounds of general formula (IV)

in welcher
R¹ und R² die oben angegebene Bedeutung haben
mit Derivaten von Di-, Tri- oder Tetrapeptiden der allgemeinen Formel (III)in which
R¹ and R² have the meaning given above
with derivatives of di-, tri- or tetrapeptides of the general formula (III)

in welcher
R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat und
R⁶ eine Schutzgruppe bedeutet
und worin
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet
miteinander unter den oben genannten Bedingungen unter Ausbildung einer peptidischen Bindung zu Reaktion bringt, wobei die an der N-terminalen Amino gruppe substituierten Verbindungen der Formel (V)in which
R⁴ has the meaning given above and
R⁶ represents a protective group
and in what
n represents a number 2, 3 or 4
reacting with one another under the abovementioned conditions to form a peptide bond, the compounds of the formula (V) substituted on the N-terminal amino group

worin R¹, R², R⁴ und R⁶ die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
n eine Zahl 2, 3 oder 4 bedeutet,
erhalten werden.wherein R¹, R², R⁴ and R⁶ have the meanings given above, and
n represents a number 2, 3 or 4,
be preserved.

In den substituierten Verbindungen der Formel (V) sind anschließend die Amino schutzgruppen R⁶ abzuspalten, wobei Verbindungen mit unsubstituierter Amino gruppe der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.The amino compounds are then in the substituted compounds of the formula (V) splitting off protective groups R⁶, compounds with unsubstituted amino Group of the general formula (I) can be obtained.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel (IV) ist in DE 35 21 994 (LeA 23 620) beschrieben. Für die Bedingungen der Knüpfung der peptidischen Bindungen können die oben angegebenen allgemeinen Verfahren der Peptid synthese angewendet werden.The preparation of the starting compounds of the formula (IV) is in DE 35 21 994 (LeA 23 620). For the conditions of peptide knotting Binding can follow the general procedure of peptide given above synthesis can be applied.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Salze der Verbindungen der Formel (I). Dabei handelt es sich in erster Linie um üblicherweise pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, z. B. Ammoniumsalze der Chloride, Acetate, Lactate.The invention also relates to salts of the compounds of the formula (I). It is primarily primarily pharmaceutical usable, non-toxic salts, e.g. B. ammonium salts of chlorides, acetates, Lactates.

Es wurde gefunden, daß die im folgenden näher bezeichneten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine Stimulierung und damit eine Verbesserung körpereigener Abwehrvorgänge bewirken. Die Verbindungen können daher als immunologisch aktive Medikamente verwendet werden. Die immunstimulierende Wirkung wurde sowohl in vivo im Tierexperiment als auch in vitro an Zellen des Abwehrsystems nachgewiesen. Diese Tatsache wird durch folgende Versuchs ergebnisse belegt.It has been found that the compounds of the general formula (I) a stimulation and thus an improvement body's own defense processes. The compounds can therefore as immunologically active drugs are used. The immunostimulating Effect was demonstrated both in vivo in animal experiments and in vitro on cells of the Defense system proven. This fact is confirmed by the following experiment results documented.

Weibliche Mäuse (CFW₁) mit einem Gewicht von ca. 18 g wurden nach Zufallskriterien auf Gruppen verteilt. Die Tiere wurden dann intraperitoneal, subcutan oder intravenös mit einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt, oder erhielten physiologische Kochsalz-Lösung. Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere mit der 10-fachen letalen Dosis (LD₅₀) von Escherichia coli C14 intraperitoneal infiziert. Die folgende Tabelle zeigt, daß die Überlebensraten sieben Tage nach der Infektion bei Mäusen, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) behandelt worden waren, signifikant über der von Mäusen lag, die physiologische Kochsalz-Lösung erhalten hatten. Female mice (CFW₁) weighing about 18 g were after Random criteria distributed across groups. The animals then became intraperitoneal, subcutaneously or intravenously at a dose of 10 mg / kg body weight Compounds of formula (I) according to the invention treated, or received physiological saline solution. Twenty-four hours later they were Animals with the 10-fold lethal dose (LD₅₀) of Escherichia coli C14 infected intraperitoneally. The following table shows that survival rates are seven Days after infection in mice with those of the invention Compounds of formula (I) had been treated significantly above that of Mice lay that had received physiological saline solution.

Tabelle table

Protective screening in the neutropenic Candida infection model

Ziel dieses Versuchsmodells ist das Auffinden von Substanzen, die die körpereigene Abwehr bei neutropenischen Mäusen stimulieren.The aim of this test model is to find substances that the stimulate the body's defense in neutropenic mice.

methodology

Zum Zeitpunkt -96 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Endoxan in der Dosis 200 mg/kg pro Tier intra peritoneal behandelt. Zu den Zeitpunkten -72, -48 und - 24 h werden die Mäuse mit 0,2 ml Lösung der Screening-Substanz intra peritoneal behandelt. Alternativ werden Behandlungen mit Screening-Substanzen auch mit 0,2 ml Lösung s.c. und i.v., als auch mit 0,5 ml Lösung per os durchgeführt. Pro Präparat werden 2 Gruppen mit je 10 Tieren eingesetzt. Routinemäßig wird eine Gruppe mit 10 mg/kg, die andere mit 30 mg/kg Körpergewicht behandelt. Für vertiefte Prüfungen werden auch wesentlich niedrigere Dosierungen eingesetzt.At -96 h the mice are dosed with 0.2 ml of endoxan 200 mg / kg per animal treated intra peritoneally. At times -72, -48 and - The mice are administered intra with 0.2 ml solution of the screening substance for 24 h treated peritoneally. Alternatively, treatments with screening substances also with 0.2 ml solution s.c. and i.v., as well as with 0.5 ml solution per os carried out. Two groups with 10 animals each are used per preparation. One group is routinely given 10 mg / kg, the other 30 mg / kg Body weight treated. For in-depth exams are also essential lower doses used.

Zum Zeitpunkt 0 h werden die Mäuse mit 0,2 ml einer letalen Keimauf schwemmung i.v. in die Schwanzvene infiziert.At 0 h, the mice are challenged with 0.2 ml of lethal germ Flood i.v. infected in the tail vein.

Observation and assessment

Die Mäuse werden bis 4 h nach der Behandlung beobachtet, um mögliche Präparaturverträglichkeiten erfassen zu können.The mice are observed until 4 h after treatment for possible To be able to record repair compatibility.

Ab 1 Tag bis 14 Tage nach der Infektion, werden die Mäuse 1 × täglich vormittags beurteilt. Der Gesundheitszustand wird in 5 Abstufungen erfaßt.From 1 day to 14 days after infection, the mice are treated once a day judged in the morning. The state of health is recorded in 5 levels.

(- gut - leichtkrank - krank - schwerkrank - tot -)(- good - slightly ill - sick - seriously ill - dead -)

Die schwerkranken Mäuse werden nach der Beurteilung abgetötet, sie sollen nicht leiden. The critically ill mice are killed after the assessment, they should not Suffer.

Result

Als Ergebnis wird die Überlegungsquote und/oder eine Verzögerung des Krankheitsbildes dokumentiert. Beides im Vergleich zu den mit Endoxan behandelten Kontroll-Mäusen.As a result, the deliberation rate and / or a delay in Documented clinical picture. Both compared to those with Endoxan treated control mice.

techniques

Applikationen i.p., s.c. und i.v. führen wir mit einer 1 ml Einwegspritze und einer Injektionsspritze Nr. 18 durch. Die per os Applikation wird mit einer 5 ml Einwegspritze und der Injektionsspritze Nr. 12 mit Olive durchgeführt. Zur i.p. und per os Applikation werden die Mäuse in der Hand fixiert. Bei der s.c- Applikation werden die Mäuse auf dem Käfigdeckel fixiert. Die Mäuse werden bei der i.v.-Applikation und i.v.-Infektion in einem Mäusezwangskäfig fixiert. Außerdem werden die Mäuse vor der i.v.-Behandlung und -Infektion ca. 10 Minuten unter Rotlicht gestellt, um die Schwanzvenen zu weiten.Applications i.p., s.c. and i.v. we carry with a 1 ml disposable syringe and one Hypodermic syringe No. 18 through. The per os application is with a 5 ml Disposable syringe and injection syringe No. 12 performed with olive. For i.p. and the os mice are fixed in the hand. At the s.c- Application, the mice are fixed on the cage lid. The mice are at the IV application and IV infection were fixed in a mouse cage. In addition, the mice become approximately 10 before IV treatment and infection Minutes under red light to widen the tail veins.

parameter

Maus: B₆D₂F₁ 20 g, weiblich
Keim: Candida albicans, 5 × 10⁵ Keime pro Maus
Substanz: Endoxan ist wasserlöslich.
Die Screening-Substanzen werden, wenn möglich, ebenfalls in sterilem Wasser gelöst. Ist dies nicht möglich, wird versucht, sie wie folgt zu lösen: anlösen in reinem DMSO (DMSO-End konzentration in der Applikationslösung = 2%). Danach erfolgte die Zugabe von Cremophor (Cremophor-Endkonzentration in der Applikationslösung = 8%).
Mit sterilem Wasser wird auf das Endvolumen aufgefüllt.
Tierhaltung: Die Tiere werden in Typ II Makrolonkäfigen gehalten. Alle Tiere erhalten Futter und Wasser ad libitum.Mouse: B₆D₂F₁ 20 g, female
Germ: Candida albicans, 5 × 10⁵ germs per mouse
Substance: Endoxan is water soluble.
If possible, the screening substances are also dissolved in sterile water. If this is not possible, an attempt is made to solve them as follows: dissolve in pure DMSO (final DMSO concentration in the application solution = 2%). Then Cremophor was added (final Cremophor concentration in the application solution = 8%).
Make up to the final volume with sterile water.
Animal husbandry: The animals are kept in Type II Makrolon cages. All animals receive food and water ad libitum.

Die Verbindung aus dem Beispiel 22 h zeigt eine gute protektive Wirkung im Candida-Infektionsmodell.The compound from Example 22 h shows a good protective effect in Candida infection model.

Manufacturing examples example 1

Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der 2-Amino-2-desoxy-Verbindungen der Formel (IV) bzw. der 2-Aminoacylamino-2-desoxy-Verbindungen der Formel (II) mit N-geschützten Aminosäuren, Di- oder Tripeptiden der allgemeinen Formel (III) zu den N-geschützten, mit Aminosäuren substituierten 2-Aminoacylamino-2- desoxy-verbindungen der Formel (I):General instructions for the implementation of the 2-amino-2-deoxy compounds of the Formula (IV) or the 2-aminoacylamino-2-deoxy compounds of the formula (II) with N-protected amino acids, di- or tripeptides of the general formula (III) to the N-protected, amino-substituted 2-aminoacylamino-2- Deoxy compounds of the formula (I):

Die Mischung der N-geschützten α-Aminosäure, bzw. des Di- oder Oligopeptids (7,7 mmol), N-Hydroxysuccimmid (1,77 g, 15,4 mmol) und N,N-Dimethylform amid (70 ml) wird mit N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (1,88 g, 8,4 mmol) versetzt und 30 min bei 200 gerührt. Es wird mit Ethyl-diisopropylamin (8,0 mmol) und mit der 6-Amino-6-desoxy-Verbindung gemäß Beispiel II (7,0 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Die Mischung wird mit Wasser (3 ml) versetzt, 30 min nachgerührt und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Di ethylether (100 ml) verrührt, der ausgefallene Harnstoff wird abgesaugt, das Filtrat wird im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether (150 ml) aufgenommen, dreimal mit Wasser (je 70 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zum Sirup eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel filtriert (Laufmittel Dichlormethan/Methanol/konz. Ammoniak- Wasser 25 : 1 : 0,05).The mixture of the N-protected α-amino acid, or the di- or oligopeptide (7.7 mmol), N-hydroxysuccimmide (1.77 g, 15.4 mmol) and N, N-dimethyl form amide (70 ml) is mixed with N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (1.88 g, 8.4 mmol) and stirred at 200 for 30 min. It is mixed with ethyl diisopropylamine (8.0 mmol) and with the 6-amino-6-deoxy compound according to Example II (7.0 mmol) and Stirred for 16 h. Water (3 ml) is added to the mixture, which is stirred for 30 min and concentrated to syrup under reduced pressure. The residue is with Di ethyl ether (100 ml) stirred, the precipitated urea is suction filtered, the filtrate is concentrated in a high vacuum. The residue is dissolved in diethyl ether (150 ml) taken up, washed three times with water (70 ml each), over magnesium sulfate dried and concentrated to a syrup under reduced pressure. The backlog will filtered through silica gel (mobile phase dichloromethane / methanol / concentrated ammonia Water 25: 1: 0.05).

11a N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl-dodecane acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
11b N- [2- (N-carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl-dodecane acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanine.
11c N- [2- (N-carbobenzoxy-L-phenylalanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-phenylalanine. Yield 53%. R f value 0.29 (dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 15: 1: 0.1).
11d N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
11e N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-D-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-D-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
11f N- [2- (N-carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-aspartyl-D-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-dodecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-D-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-4-O-benzyl-L-aspartic acid. From prey 63%. R f value 0.57 (dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 15: 1: 0.1).
12a N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine. Yield 47% [α] D = + 18.7 ° (c = 0.95, dichloromethane). M.p. 108-109 °.
12b N- [2- (N-carbobenzoxy-sarcosyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxysarcosine. Yield 64%. [α] D = + 18.4 ° (c = 1.02, dichloromethane). Mp 76-77 °.
12c N- [2- (N-carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanine. Yield 94% [α] D = + 16.3 ° (c = 1.12, dichloromethane). Mp 103-105 °.
12d N- [2- (N-carbobenzoxy-L-valyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-valine. Yield 76%. [α] D = + 17.8 ° (c = 1.09, dichloromethane). Mp 85-86 °.
12e N- [2- (N-carbobenzoxy-L-serylglycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyldodecanoic acid amide. from N- (2-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-serine. Yield 76%. [α] D = + 20.3 ° (c = 0.89, dichloromethane). Mp 87-89 °.
12f N- [2- (N-carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamic acid.
12g N- [2- (N-carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-glutamine.
12h N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycyl-glycine. Yield 52%. [α] D = + 14.7 ° (c = 1.01, tetrahydrofuran). Mp 99-100 °.
12i N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl-glycine.
12j N- [2- (N-carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanyl-glycine.
12k N- [2- (N-carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanine. Yield 70%. [α] D = + 10.3 ° (c = 0.92, tetrahydrofuran). Mp 99-100 °.
13a N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
13b N- [2- (N-carbobenzoxy-L-valyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-valine.
13c N- [2- (N-carbobenzoxy-L-leucylglycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-leucine.
13d N- [2- (N-carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-O-benzyl-L-glutamic acid.
13e N- [2- (N-carbobenzoxy-L-glutaminyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-glutamine.
13f N- [2- (Tri-N-carbobenzoxy-L-arginyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-dodecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide and tri-N-carbobenzoxy-L-arginine.
14a N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
14b N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
14c N- [2- (N-carbobenzoxy-L-leucyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-leucine.
14d N- [2- (N-carbobenzoxy-L-alanyl-L-leucyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-tetradecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-L-leucylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanine.
14e N- [2- (N-carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-L-leucylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-leucine. Yield 61%. R f value 0.50 (dichloromethane / methanol / concentrated ammonia 15: 1: 0.1).
15a N- [2- (N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
15b N- [2- (N-carboberizoxy-L-alanyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octadecane acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanyl-L-alanine.
15c N- [2- (N-carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octadecane acid amide and N-carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanine.
15d N- [2- (N-carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octadecane acid amide and N-carbobenzoxy-D-alanyl-D-alanine.
15e N- [2- (N-carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octadecane acid amide and N-carbobenzoxy-D-alanyl-L-alanine.
15f N- [2- (di-N-tert-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-octadecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-octadecane acid amide and di-N-tert-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanine.
16a N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine. Yield 68%. [α] D = + 14.5 ° (c = 0.92, tetrahydrofuran).
16b N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanine. Yield 79% [α] D = + 12.1 ° (c = 0.87, tetrahydrofuran).
16c N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycine. Yield 74% [α] D = + 14.2 ° (c = 1.00, tetrahydrofuran).
16d N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl) amino-2-de-oxy β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanine. Yield 71%. [α] D = + 7.4 ° (c = 0.82, tetrahydrofuran).
16e N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine. Yield 61%. [α] D = + 1.2 ° (c = 0.86, tetrahydrofuran).
16f N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanine. Yield 59% [α] D = + 0.2 ° (c = 0.86, tetrahydrofuran).
16g N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-leucyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-leucine. Yield 56%. [α] D = -2.7 ° (c = 0.86, tetrahydrofuran).
16h N- [2- (N-tert-Butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl) amino-2-deox-y-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycine. Yield 56% [α] D = + 8.5 ° (c = 0.82, tetrahydrofuran).
16i N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-L-leucyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-leucylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine. Yield 79% [α] D = -1.4 ° (c = 0.87, tetrahydrofuran).
16j N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-leucyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-leucylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanine. Yield 90%. [α] D = -8.1 ° (c = 0.98, tetrahydrofuran).
16k N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-leucyl) amino-2-deox-y-β-D-glucopyranosyl] -N-tetradecyl oleic acid amide. from N- (2-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-L) -glucopyranosyl) -N-tetradecyl-oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycine. Yield 92%. [α] D = + 4.2 ° (c = 0.83, tetrahydrofuran).
17a N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine.
17b N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-gluco pyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanine.
17c N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-O-tert-butyl-L-aspartyl-glycyl) amine-o-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-O-tert. -butyl-L-aspartic acid. Loot 88%. [α] D = + 13.8 ° (c = 0.93, dichloromethane).
17d N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycine. Yield 81%. [α] D = + 15.0 ° (c = 0.94, dichloromethane).
17e N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-glycyl) amino-2-deox-y-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanine. Yield 55% [α] D = + 10.3 ° (c = 0.85, dichloromethane).
17f N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D- glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oil acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycine.
17g N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-O-tert-butyl-L-aspartyl-L-alanyl) -am-ino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide . from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-O-tert-butyl-L-aspartic acid. Yield 27%. [α] D = -1.5 ° (c = 0.55, dichloromethane).
17h N- [2- (N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycyl-L-alanyl) amino-2-deox-y-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-glycyl-glycine. Yield 76%. [α] D = + 14.9 ° (c = 1.05, dichloromethane).
17i N- [2- (N-tert. Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and N-tert-butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-alanine. Yield 75%. [α] D = + 17.9 ° (c = 0.96, dichloromethane).
17j N- [2- (Di-N-tert-butyloxycarbonyl-L-lysyl-L-alanyl) amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl] -N-octadecyl oleic acid amide. from N- (2-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl-oleic acid amide and di-N-tert-butyloxycarbonyl-L-lysine. Yield 95% [α] D = -0.12 ° (c = 0.84, dichloromethane).
18a N- [2-N-carbobenzoxy-glycyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-galacto pyranosyl] -N-dodecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl) -N-dodecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-glycine.
18b N- [2-N-carbobenzoxy-L-alanyl-glycyl) amino-2-deoxy-β-D-galacto pyranosyl] -N-dodecyl-octadecanoic acid amide. from N- (2-glycylamino-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl) -N-dodecyl-octa decanoic acid amide and N-carbobenzoxy-L-alanine.

Example 2

Allgemeine Vorschrift zur Umsetzung der N-geschützten, mit Aminosäuren substi tuierten 2-Aminoacylamino-2-desoxy-Verbindungen der Formel (I) zu den N-un substituierten 6-Aminoacylamino-6-desoxy-Verbindungen der Formel (I):
Die N-Carbobenzoxy-geschützte Verbindung der allgemeinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird in Tetrahydrofuran (10 ml), Methanol (5 ml) und 1N Salzsäure (1 ml) gelöst und mit 10%-iger Palladium-Kohle (0,2 g) versetzt. Die Mischung wird 16 h bei Normaldruck in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird über eine Celite-Filterschicht abgesaugt und der Rückstand bei vermindertem Druck eingeengt. In vielen Fällen gelingt die Kristallisation aus Methanol (4 ml) und konz. Ammoniak (0,2 ml). Ansonsten wird der Rückstand wird über Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 10 : 1 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rückstand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden. General instructions for the conversion of the N-protected, amino-substituted 2-aminoacylamino-2-deoxy compounds of the formula (I) to the N-un substituted 6-aminoacylamino-6-deoxy compounds of the formula (I):
The N-carbobenzoxy-protected compound of the general formula (VI) (1.0 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), methanol (5 ml) and 1N hydrochloric acid (1 ml) and mixed with 10% palladium-carbon ( 0.2 g) added. The mixture is hydrogenated for 16 h at normal pressure in a hydrogen atmosphere. It is then suctioned off through a Celite filter layer and the residue is concentrated under reduced pressure. In many cases, crystallization from methanol (4 ml) and conc. Ammonia (0.2 ml). Otherwise, the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase dichloromethane-methanol-concentrated ammonia 10: 1: 0.1). For conversion to the corresponding hydrochloride, the residue can be dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), water (30 ml) and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) and freeze-dried.

Allgemeine Vorschrift zur Abspaltung der tert.-Butyloxycarbonyl-Gruppen in den Verbindungen der Formel (I) zu den Aminen der Formel (I):
Die mit der tert.-Butyloxycarbonyl-gruppe substituierte Verbindung der allge meinen Formel (VI) (1,0 mmol) wird bei 0° in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (10 ml) versetzt. Nach 2 h bei 0° wird mit Toluol (50 ml) verdünnt und bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird dreimal in Toluol (je 50 ml) aufgenommen und jeweils bei vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt (Gradient Dichlormethan-Methanol-konz. Ammoniak 20 : 1 : 0, 1 → 10 : 1 : 0,1 → 10 : 3 : 0,1). Zur Überführung in das entsprechende Hydrochlorid kann der Rück stand in Tetrahydrofuran (5 ml), Wasser (30 ml) und 1N Salzsäure (1,5 ml) gelöst und gefriergetrocknet werden.General instructions for splitting off the tert-butyloxycarbonyl groups in the compounds of the formula (I) to give the amines of the formula (I):
The compound of the general formula (VI) (1.0 mmol) substituted with the tert-butyloxycarbonyl group is dissolved in dichloromethane (10 ml) at 0 ° and trifluoroacetic acid (10 ml) is added. After 2 h at 0 °, the mixture is diluted with toluene (50 ml) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is taken up three times in toluene (50 ml each) and concentrated in each case under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (gradient dichloromethane-methanol-concentrated ammonia 20: 1: 0, 1 → 10: 1: 0.1 → 10: 3: 0.1). For conversion into the corresponding hydrochloride, the residue can be dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), water (30 ml) and 1N hydrochloric acid (1.5 ml) and freeze-dried.

21a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide.
21b N- (2-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide.
21c N- (2-L-phenylalanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N- dodecyl dodecanoic acid amide.
21d N- (2-glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide.
21e N- (2-glycyl-D-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide.
21f N- (2-L-aspartyl-D-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-dodecyl- dodecanoic acid amide.
22a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide.
Yield 91%. [α] D = + 14.9 ° (c = 0.84, N, N-dimethylformamide), mp 163 ° (dec.).
22b N- (2-sarcosylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyldodecanoic acid amide.
Yield 68%. [α] D = + 16.1 ° (c = 0.93, N, N-dimethylformamide), mp 116 °.
22c N- (2-L-Alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide.
Yield 90%. [α] D = + 18.7 ° (c = 0.97, N, N-dimethylformamide), mp 111-117 °.
22d N- (2-L-valylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyldodecanoic acid amide.
Yield 90%. [α] D = + 44.7 ° (c = 0.96, N, N-dimethylformamide), mp 120 ° (dec.).
22e N- (2-L-serylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyldodecanoic acid amide.
Yield 68%. [α] D = + 11.3 ° (c = 0.98, N, N-dimethylformamide), mp 141-143 °.
22f N- (2-L-glutamylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- dodecanoic acid amide.
22g N- (2-L-glutaminylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N- tetradecyl dodecanoic acid amide.
22h N- (2-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide.
Yield 78%. [α] D = + 17.1 ° (c = 0.92, N, N-dimethylformamide), mp 177-178 °.
22i N- (2-glycyl-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N- tetradecyl dodecanoic acid amide.
22j N- (2-L-alanyl-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N- tetradecyl dodecanoic acid amide.
22k N- (2-L-Alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl-dodecanoic acid amide.
Yield 80%. [α] D = + 21.1 ° (c = 0.90, N, N-dimethylformamide), mp 132-134 °.
23a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide.
23b N- (2-L-valylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide.
23c N- (2-L-leucylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide.
23d N- (2-L-glutamylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide.
23e N- (2-L-glutaminylglycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N- octadecyl-dodecanoic acid amide.
23f N- (2-L-arginyl-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- dodecanoic acid amide.
24a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- octadecanoic acid amide.
24b N- (2-glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- octadecanoic acid amide.
24c N- (2-L-leucyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- octadecanoic acid amide.
24d N- (2-L-alanyl-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- octadecanoic acid amide.
24e N- (2-L-leucyl-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl- octadecanoic acid amide.
25a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
25b N- (2-L-alanyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
25c N- (2-D-alanyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
25d N- (2-D-alanyl-D-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
25e N- (2-D-alanyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
25f N- (2-L-lysyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- octadecanoic acid amide.
26a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 96%. [α] D = + 13.2 ° (c = 0.86, tetrahydrofuran).
26b N- (2-L-Alanyl-glycylamino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 97% [α] D = + 29.6 ° (c = 0.90, tetrahydrofuran).
26c N- (2-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 86%. [α] D = + 13.1 ° (c = 0.94, tetrahydrofuran).
26d N- (2-L-alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 97% [α] D = + 19.9 ° (c = 0.87, tetrahydrofuran).
26e N- (2-Glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 97% [α] D = -6.6 ° (c = 1.05, tetrahydrofuran).
26f N- (2-L-Alanyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 98%. [α] D = + 7.1 ° (c = 0.87, tetrahydrofuran).
26g N- (2-L-leucyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 96%. [α] D = -1.6 ° (c = 0.88, tetrahydrofuran).
26h N- (2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 96%. [α] D = + 8.1 ° (c = 0.97, tetrahydrofuran).
26i N- (2-Glycyl-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 97% [α] D = -9.1 ° (c = 1.02, tetrahydrofuran).
26j N- (2-L-Alanyl-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 87%. [α] D = + 1.0 ° (c = 0.74, tetrahydrofuran).
26k N- (2-glycyl-glycyl-L-leucyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-tetradecyl oleic acid amide.
Yield 95% [α] D = -2.9 ° (c = 0.87, tetrahydrofuran).
27a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- oleic acid amide.
27b N- (2-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- oleic acid amide.
27c N- (2-L-aspartyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 92%. [α] D = + 11.3 ° (c = 0.90, N, N-dimethylformamide).
27d N- (2-glycyl-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 94% [α] D = + 12.5 ° (c = 0.93, methanol).
27e N- (2-L-alanyl-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 91%. [α] D = + 14.3 ° (c = 0.92, methanol).
27f N- (2-glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl- oleic acid amide.
27g N- (2-L-aspartyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 88%. [α] D = + 35.6 ° (c = 0.76, dichloromethane).
27h N- (2-Glycyl-glycyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 96%. [α] D = -57.1 ° (c = 0.77, dichloromethane).
27i N- (2-L-Alanyl-L-alanyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 85%. [α] D = + 7.4 ° (c = 0.82, dichloromethane).
27j N- (2-L-lysyl-L-alanyl-amino-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl) -N-octadecyl oleic acid amide.
Yield 84%. [α] D = + 4.6 ° (c = 1.09, methanol).
28a N- (2-glycyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl) -N-dodecyl- octadecanoic acid amide.
28b N- (2-L-alanyl-glycyl-amino-2-deoxy-β-D-galactopyranosyl) -N-dodecyl- octadecanoic acid amide.

Claims

1. amino acid substituted (2-aminoacylamino-2-deoxy-glycosyl) amides of the general formula (I), in which
R¹ represents straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl having up to 25 carbon atoms,
R² represents straight-chain or branched, saturated or unsaturated alkyl having up to 25 carbon atoms,
R³ for hydrogen is C₁ to C₇ alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercapto-methyl, 2-methylthio-ethyl, 3-aminopropyl, 3-ureido-propyl, 3-guanidyl-propyl, 4-amino -butyl, carboyxy methyl, carbamoyl-methyl, 2-carboxy-ethyl, 2-carbamoyl-ethyl, benzyl, 4-hydroxy-benzyl, 3-indolyl-methyl or 4-imidazolyl methyl,
R⁴ has the meaning of R³ given above and is the same or different with it,
R⁵ represents hydrogen or a protective group customary in peptide chemistry,
and in what
n represents a number 1, 2 or 3,
where in the case that n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different.

2. Compounds of general formula (I) according to claim 1, in which
R¹ represents a straight-chain, saturated or monounsaturated alkyl radical having 10 to 20 carbon atoms,
R² represents a straight-chain, saturated or monounsaturated alkyl radical having 10 to 20 carbon atoms,
R³ for hydrogen is C₁ to C₇ alkyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, mercapto-methyl, 2-methylthio-ethyl, 3-aminopropyl, 3-ureido-propyl, 3-guanidyl-propyl, 4-amino -butyl, carboyxy methyl, carbamoyl-methyl, 2-carboxy-ethyl, 2-carbamoyl-ethyl, benzyl, 4-hydroxy-benzyl, 3-indolyl-methyl or 4-imidazolyl methyl,
R⁴ has the meaning of R³ given above and is the same or different with it,
R⁵ represents hydrogen, acetyl, benzoyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or fluorenylmethy oxycarbonyl,
and in what
n represents a number 1, 2 or 3,
where in the case that n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different.

3. A process for the preparation of the compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that

a) N- (2-aminoacylamino-2-deoxy-hexopyranosyl) -N-alkyl-carboxylic acid reamides of the formula (II) in which
R¹, R² and R³ have the meaning given in claims 1 and 2,
with amino acid, di- or tripeptide derivatives of the general formula (III) in which
R⁴ has the meaning given in Claims 1 and 2,
R⁶ represents a protective group for the nitrogen atom of amino acids which is customary in peptide chemistry and which can be split off selectively to maintain the peptide bond, and
R⁷ represents a hydroxyl group or an escape group customary in peptide chemistry for the activation of amino acids,
n represents a number 1, 2 or 3,
where n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different,
brings together to react such that an amidic bond is ge and compounds of general formula (I) are obtained and
b) the amino protecting groups R⁶ are then cleaved, with compounds containing unsubstituted amino group of the general formula (I).

4. A process for the preparation of compounds of general formula (I) according to claim 1, characterized in that

a) compounds of the general formula (IV) in which
R¹ and R² have the meaning given in claims 1 and 2
with derivatives of di-, tri- or tetrapeptides of the general formula (III) in which
R⁴ and R⁵ have the meaning given in claims 1 and 2 and
R⁶ represents a protective group
and in what
n represents a number 2, 3 or 4,
where n = 2 or 3, the individual meanings of R⁴ can be different,
reacting with one another under the abovementioned conditions to form a peptide bond, the compounds of the formula (V) substituted on the N-terminal amino group wherein R¹, R², R⁴ and R⁶ have the meanings given in claims 1 and 2, and
n represents a number 2, 3 or 4,
be preserved and
b) then cleave off the amino protecting groups R,, compounds with unsubstituted amino group of the general formula (I) being obtained.

5. Medicaments containing one or more compounds from the An sayings 1 and 2.

6. Use of compounds from claims 1 and 2 for the manufacture treatment of drugs.