DE4336159A1 - Highly effective forms of preparation of sulfonylureas that release the active ingredient quickly or in a controlled manner and processes for their preparation - Google Patents
Highly effective forms of preparation of sulfonylureas that release the active ingredient quickly or in a controlled manner and processes for their preparationInfo
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Description
Die Erfindung betrifft hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von in Wasser schwer löslichen Sulfonylharnstoffderivaten sowie Verfahren zur Solubilisierung von in Wasser schwer lösli chen Sulfonylharnstoffderivaten.The invention relates to highly effective, the active ingredient quickly or controlled release forms of preparation from in Water-poorly soluble sulfonylurea derivatives as well Process for solubilizing sparingly soluble in water Chen sulfonylurea derivatives.
Die Wirksamkeit eines Arzneistoffes hängt zu einem über wiegenden Teil von seiner Applikationsform ab. Generell gilt, daß für eine systemische Wirkung, der Arzneistoff entweder direkt in die Blutbahn injiziert oder in resor bierbarer Form appliziert werden muß. Unter Resorption ei nes Stoffes versteht man dessen Aufnahme in die Blutbahn oder das Lymphgefäßsystem, von wo aus die Verteilung in den Gesamtorganismus erfolgt. Resorptionsgeschwindigkeit und Resorptionsquote (Verhältnis von resorbierbarem Anteil zur applizierten Menge) hängen dabei von zahlreichen Fak toren ab. Entscheidend für die Wirksamkeit und Bioverfüg barkeit vieler peroral oder parenteral applizierter Arz neistoffe ist deren Löslichkeit in wäßrigem Milieu. Eine Gruppe von Arzneistoffen, deren Bioverfügbarkeit und damit Wirksamkeit stark von der Löslichkeit in wäßrigem Milieu abhängig ist, stellen die Sulfonylharnstoffderivate dar. Diese Substanzen werden gegenwärtig zur Blutzuckersenkung (Diabetes mellitus) verwendet.The effectiveness of a drug depends on one weighing part from its application form. As a general rule applies that for a systemic effect, the drug either injected directly into the bloodstream or into resor beer form must be applied. With absorption ei nes substance is understood to be its absorption into the bloodstream or the lymphatic system from where the distribution in the whole organism takes place. Absorption rate and absorption rate (ratio of resorbable portion to the amount applied) depend on numerous factors score. Crucial for the effectiveness and bioavailability Availability of many orally or parenterally administered doctors neic substances are their solubility in an aqueous environment. A Group of drugs, their bioavailability and thus Efficacy strongly dependent on solubility in an aqueous environment is dependent, the sulfonylurea derivatives. These substances are currently used to lower blood sugar (Diabetes mellitus) used.
Am Beispiel des bekanntesten Vertreters, dem Glibenclamid (INN) soll aufgezeigt werden, welchen Einfluß die Löslich keit auf den Wirkungseintritt, die Wirksamkeit und die hierzu notwendige Dosis hat.Using the example of the best-known representative, glibenclamide (INN) is to show the influence of the soluble on the onset of effectiveness, the effectiveness and the has the necessary dose for this.
Glibenclamid, im amerikanischen Sprachgebrauch auch als Glyburide bezeichnet, ist ein Sulfonylharnstoffderivat mit der chemischen IUPAC-Bezeichnung: N-4-2-(5-Chlor-2-meth oxybenzamido)-ethyl-phenylsulfonyl-N′-cyclohexylharnstoff. Das Molekulargewicht beträgt 494,02, der Schmelzpunkt liegt bei 172 bis 174°C (vergl. R. Gröning: Arzneistoff profile und Bioverfügbarkeitsdaten von Fertigarzneimit teln, Arzneistoffmonographie Glibenclamid, Deutscher Apo thekerverlag, Stuttgart, Seite 1 bis 7, 1987). Glibencla mid ist eine geruchlose, kristalline, weiße Substanz, die in Wasser und Ether praktisch unlöslich, in Alkohol und Chloroform nur mäßig löslich ist. Mit Alkalien bildet sie Salze, die jedoch im Vergleich zu Tolbutamid, einer eben falls blutzuckersenkenden Substanz, eine sehr begrenzte Löslichkeit in Wasser besitzen.Glibenclamide, also in American usage Called glyburide, is a sulfonylurea derivative with the chemical IUPAC name: N-4-2- (5-chloro-2-meth oxybenzamido) -ethyl-phenylsulfonyl-N'-cyclohexylurea. The molecular weight is 494.02, the melting point is between 172 and 174 ° C (see R. Groening: drug profiles and bioavailability data of finished medicinal products teln, drug monograph Glibenclamid, Deutscher Apo thekerverlag, Stuttgart, pages 1 to 7, 1987). Glibencla mid is an odorless, crystalline, white substance that practically insoluble in water and ether, in alcohol and Chloroform is only moderately soluble. It forms with alkalis Salts, however, in comparison to tolbutamide, one if hypoglycemic substance, a very limited Have solubility in water.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Strukturverwandt schaft besitzen auch die anderen therapeutisch verwendeten Sulfonylharnstoffderivate, wie z. B. Glipizid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid und Glimeprid, alle ähnliche Lös lichkeitseigenschaften.Related due to the physico-chemical structure the other are also used therapeutically Sulfonylurea derivatives, such as. B. glipizide, glibornuride, Gliquidon, Glisoxepid and Glimeprid, all similar solutions properties.
Die oben erwähnten Sulfonylharnstoffderivate werden in Ta gesdosen von 1-250 mg weltweit zur Behandlung der Zucker krankheit (Diabetes mellitus) eingesetzt. Bei der eintre tenden Blutzuckersenkung lassen sich zwei Mechanismen un terscheiden, nämlich ein pankreatischer und extrapankrea tischer Effekt (siehe Präparateinformation der Boehringer Mannheim GmbH und Hoechst AG, Frankfurt/ Main, 1984, zu Euglucon® N, Semi-Euglucon® N).The sulfonylurea derivatives mentioned above are described in Ta doses of 1-250 mg worldwide for the treatment of sugar disease (diabetes mellitus). At the entrance tendency to lower blood sugar can be two mechanisms differentiate, namely a pancreatic and extrapancrea effect (see Boehringer preparation information Mannheim GmbH and Hoechst AG, Frankfurt / Main, 1984 Euglucon® N, Semi-Euglucon® N).
Die pankreatische Wirkung führt zu einer Verstärkung der Insulinsekretion durch eine erhöhte Ansprechbarkeit der Beta-Zellen des Pankreas auf Glucose.The pancreatic effect leads to an intensification of the Insulin secretion through increased responsiveness of the Pancreatic beta cells on glucose.
Der extrapankreatische Effekt zeigt sich bei einer Insu linresistenz in einer Verstärkung der Insulinwirkung durch:The extrapancreatic effect can be seen in an Insu resistance to an increase in insulin action by:
- - Erhöhung der Insulinempfindlichkeit und Insulinbindung des Zielgewebes:- Increase in insulin sensitivity and insulin binding of the target tissue:
- - direkte Wirkung auf die Insulinrezeptoren im Sinne einer Vermehrung.- Direct effect on the insulin receptors in the sense of a Propagation.
Aufgrund der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit der Sulfonylharnstoffderivate besitzen diese Präparate heute die größte Bedeutung bei der oralen Behandlung der Zucker krankheit.Because of the good effectiveness and tolerability of These preparations have sulfonylurea derivatives today the greatest importance in the oral treatment of sugar illness.
Es ist bekannt und in Untersuchungen belegt, daß zur Er zielung eines therapeutischen Effekts nicht nur die Wirk substanz, sondern auch deren pharmazeutisch-technologische Formulierung, auch als Galenik bezeichnet, von großer Be deutung ist (vergl. H. Blume et al.: Zur Bioverfügbarkeit und pharmakodynamischen Aktivität handelsüblicher Gliben clamid-Fertigarzneimittel,It is known and proven in studies that Er targeting a therapeutic effect not just the effect substance, but also their pharmaceutical-technological Formulation, also known as galenics, of great importance interpretation is (see H. Blume et al .: Bioavailability and pharmacodynamic activity of commercially available glasses ready-made clamide medicinal products,
- 1. Mitteilung: Bioequivalenzprüfung an gesunden Probanden unter oraler Kohlenhydratbelastung: Pharm. Ztg., 130, 1062-1069, 1985;1st communication: Bioequivalence check on healthy volunteers under oral carbohydrate exposure: Pharm. Ztg., 130, 1062-1069, 1985;
- 2. Mitteilung: Untersuchungen der glibenclamidinduzierten Veränderungen der Insulinkonzentration im Serum und der Blutglucosewerte an gesunden Probanden. Pharm. Ztg., 130, 1070-1078, 1985; 2nd communication: Investigations of glibenclamide-induced Changes in serum and insulin concentration Blood glucose values in healthy volunteers. Pharm. Ztg., 130, 1070-1078, 1985;
- 3. Mitteilung: Bioequivalenzprüfung an gesunden Probanden unter Dauerinfusion von Glucoselösung. Pharm. Ztg., 130, 2606-2610, 1985).3rd communication: Bioequivalence check on healthy volunteers with continuous infusion of glucose solution. Pharm. Ztg., 130, 2606-2610, 1985).
Aus diesen Untersuchungen geht hervor, daß Glibenclamid aufgrund seiner geringen Wasserlöslichkeit und Lösungsge schwindigkeit zu den biopharmazeutisch problematischen Arzneisubstanzen zählt. Die Wasserlöslichkeit ist zudem pH-abhängig, im sauren Bereich ist Glibenclamid praktisch wasserunlöslich.These studies show that glibenclamide due to its low water solubility and solution ge speed to the biopharmaceutical problematic Medicinal substances count. The water solubility is also Depending on the pH, glibenclamide is practical in the acidic range insoluble in water.
Bekannt ist ebenfalls, daß die Lösungsgeschwindigkeit von der Teilchengröße bzw. von der Ausdehnung der Partikel oberfläche abhängt (vergl. H. Borchert et al.: Zur pharma zeutischen Qualität von Glibenclamid in Abhängigkeit von der Teilchengröße, Pharmazie, 31, 307-309, 1976). Bereits vor Jahren wurden deshalb Anstrengungen unternommen, die schlechte Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit zu ver bessern. Gefunden wurde, daß Zubereitungen mit mikroni siertem, d. h. feinstzerkleinertem Glibenclamid (mittlere Partikelgröße 5 µm) vor allem in Gegenwart von Tensiden eine verbesserte Wirkstofffreisetzung und Bioverfügbarkeit zeigten (R. Gröning ibid., H. Borchert et al., ibid.).It is also known that the solution speed of the particle size or the expansion of the particles surface depends (see H. Borchert et al .: Zur pharma depending on the quality of glibenclamide particle size, Pharmazie, 31, 307-309, 1976). Already Years ago efforts were therefore made to: bad solubility and dissolution rate ver improve. It was found that preparations with mikroni settled, d. H. finely shredded glibenclamide (medium Particle size 5 µm), especially in the presence of surfactants improved drug release and bioavailability showed (R. Groening ibid., H. Borchert et al., ibid.).
In der DE-OS 23 48 334 wird eine schnell resorbierbare Zu bereitungsform von Glibenclamid und ein Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben. Glibenclamid wurde durch Feinst vermahlung auf eine große, möglichst definierte Oberfläche oder durch feinstes Ausfällen aus organischen Lösungsmit teln in Dispergiermittel zu gut und schnell resorbierbaren Zubereitungen verarbeitet. Mit den in der DE-OS 23 48 334 aufgeführten Methoden wurden Feinstkristallisate mit einer Oberflächengröße von 3 bis 10 m² erhalten. Untersuchungen haben gezeigt, daß durch eine Oberflächenvergrößerung die Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit erhöht werden, wo durch auch die Bioverfügbarkeit verbessert wurde. In DE-OS 23 48 334 a quickly absorbable zu preparation form of glibenclamide and a process for its Manufacturing described. Glibenclamid was by Feinst grinding on a large, defined surface or by very fine precipitation from organic solvents in dispersants to be easily and quickly absorbable Preparations processed. With the in DE-OS 23 48 334 The methods listed were very fine crystals with a Get surface area of 3 to 10 m². Investigations have shown that by increasing the surface area Solubility and dissolution rate are increased where by also improving bioavailability.
Mit einer Glibenclamid-Tablette (Semi-Euglucon® N) mit 1,75 mg Wirkstoffgehalt konnten dieselben Glibenclamid- Wirkstoffspiegel erzielt werden wie mit einer Tablette, die 2,5 mg Glibenclamid enthielt (Euglucon® 2,5). Hierbei bestanden keine Unterschiede bezüglich der maximalen Se rumkonzentrationen (cmax für beide Formulierungen ca. 100 ng/ml), während tmax (ca. 1 Stunde) etwa 1,5 Stunden frü her erreicht wurde als mit der alten Formulierung Semi- Euglucon® 2,5. Aus diesen Untersuchungen und aus verglei chenden Studien zur Austauschbarkeit von glibenclamidhal tigen Fertigarzneimitteln ist also ersichtlich, daß die Löslichkeit von Glibenclamid, bestimmt durch die Korn- bzw. Oberflächengröße, für die Bioverfügbarkeit und Wirk samkeit der verschiedenen Präparate von großer Bedeutung ist, und bestimmte Präparate zur Substitution nicht ge eignet sind (vergl. H. Blume et al.: Untersuchungen zur therapeutischen Relevanz und zur Chargenhomogenität gli benclamidhaltiger Fertigarzneimittel, Pharm. Ztg., 132, 2352-2362, 1987).The same glibenclamide active substance levels could be achieved with a 1.75 mg active ingredient content of a glibenclamide tablet (Semi-Euglucon® N) as with a tablet containing 2.5 mg glibenclamide (Euglucon® 2.5). There were no differences in the maximum serum concentrations (c max for both formulations approx. 100 ng / ml), while t max (approx. 1 hour) was reached approximately 1.5 hours earlier than with the old Semi- Euglucon® formulation 2.5. From these studies and from comparative studies on the interchangeability of finished medicinal products containing glibenclamide, it can be seen that the solubility of glibenclamide, determined by the grain or surface size, is of great importance for the bioavailability and effectiveness of the various preparations, and certain preparations are not suitable for substitution (cf. H. Blume et al .: Investigations on the therapeutic relevance and the batch homogeneity of finished medicinal products containing gli benclamide, Pharm. Ztg., 132, 2352-2362, 1987).
Es ist desweiteren bekannt, daß die Temperaturbelastung bei der Herstellung von Arzneiformen die Wirkstoffstabili tät zu beeinflussen vermag. In der DE-OS 23 55 743 sind Beispiele aufgeführt, die zeigen, daß die Verarbeitung von Glibenclamid bei erhöhten Temperaturen, z. B. durch Einar beitung in Schmelzen von höhermolekularen Polyethylengly kolen der Stabilität abträglich sind.It is also known that the temperature load the active ingredient stabili in the manufacture of pharmaceutical forms can influence activity. In DE-OS 23 55 743 are Examples are shown which show that the processing of Glibenclamide at elevated temperatures, e.g. B. by Einar processing in melts of high molecular weight polyethylene glycol Kol's stability is detrimental.
Nur wenige Handelspräparate, wie z. B. Euglucon® N Tablet ten besitzen in-vitro eine relativ schnelle Wirkstoffab gabe von Glibenclamid und demzufolge in-vivo eine hinrei chend rasche und gute Resorption bzw. Bioverfügbarkeit. Eine rasche Resorption des Wirkstoffs aus der Arzneiform bietet folgende Vorteile:Few commercial products, such as B. Euglucon® N Tablet ten have a relatively quick release of active ingredients in vitro administration of glibenclamide and therefore in vivo appropriately quick and good absorption or bioavailability. Rapid absorption of the active ingredient from the dosage form offers the following advantages:
- 1. Aus Gründen der Einnahmementalität der Patienten kann die Arzneiform gleichzeitig mit der Nahrung verabreicht werden.1. For reasons of patient intake mentality the dosage form administered simultaneously with the food become.
- 2. Der Wirkstoff steht, genau abgestimmt, bedarfs- und zeitgerecht in-vivo zur Verfügung, womit das Auftreten von erhöhten oder stark schwankenden Blutzuckerwerten verhin dert werden kann.2. The active ingredient is precisely coordinated, needs and timely in-vivo available, with the occurrence of increased or fluctuating blood sugar levels can be changed.
- 3. Hyperglykämien, bedingt durch Nahrungsaufnahme oder sonstige Einflüsse, können verhindert bzw. rasch normali siert werden.3. Hyperglycaemia caused by food intake or other influences, can be prevented or quickly normali be settled.
Arzneiformen, die diesen Ansprüchen nach einer raschen Wirkstofffreisetzung nicht gerecht werden, bergen die Ge fahr von Hyperglykämien, wenn keine ausreichende Menge Wirkstoff, aufgrund unzureichender Löslichkeit bzw. Frei setzung, für die Resorption zur Verfügung steht. Voraus setzung für eine rasche Resorption ist jedoch, daß der Wirkstoffaus der Arzneiform möglichst in gelöster bzw. kolloidal gelöster oder molekulardispers verteilter Form für die Freisetzung zur Verfügung steht. Nur wenn diese Bedingungen erfüllt sind, kann der Wirkstoffrasch resor biert und damit wirksam werden.Dosage forms that meet these demands quickly The release of active substances does not do justice Drive from hyperglycemia if not enough Active ingredient, due to insufficient solubility or free setting for which absorption is available. Advance setting for rapid absorption is, however, that the Active ingredient from the pharmaceutical form, if possible in dissolved or colloidally dissolved or molecularly dispersed form is available for release. Only if this Conditions are met, the drug can quickly resor beers and become effective.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zu grunde, ein Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit von schwerlöslichen Sulfonylharnstoffderivaten bereitzustel len. Ferner sollen wirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende und somit gut resorbierbare Zu bereitungsformen von schwerlöslichen Sulfonylharnstoffde rivaten, wie z. B. Glibenclamid, Glipizid, etc., bereitge stellt werden.The present invention therefore has the object reasons, a method to improve the solubility of to provide poorly soluble sulfonylurea derivatives len. Furthermore, effective, the active ingredient should be quick or controlled releasing and therefore easily absorbable Zu Formulations of poorly soluble sulfonylureas derivatives, such as B. glibenclamide, glipizide, etc., ready be put.
Die schwerlöslichen Wirkstoffe sollen mit einem einfachen Verfahren und pharmakologisch und toxikologisch unbedenk lichen Hilfsstoffen möglichst molekulardispers in Lösung gebracht werden. Hierdurch soll der Wirkstoff feinstver teilt werden und infolge der großen Oberfläche eine gute Löslichkeit besitzen. Der molekulardispers verteilte Wirk stoff soll zur Oberflächenvergrößerung auf übliche pharma zeutische Trägermaterialien aufgezogen oder auch darin eingebettet werden, so daß eine Wirkstoff-Hilfsstoff-Le gierung erhalten wird.The poorly soluble active ingredients are said to be simple Process and pharmacologically and toxicologically safe auxiliaries as molecularly dispersed as possible in solution to be brought. As a result, the active ingredient is supposed to be divided and due to the large surface area a good one Possess solubility. The molecularly dispersed effect Fabric is intended to enlarge the surface area of common pharma teutonic carrier materials mounted or in it be embedded so that an active ingredient-excipient Le is obtained.
Durch das molekulardisperse in Lösung bringen, können schwerlösliche Sulfonylharnstoffderivate schnell aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert werden. Zur Vermeidung von Hyperglykämien steht der Wirkstoff somit im Bedarfsfalle oder im Zusammenhang mit der Nahrungsaufnahme (z. B. durch Kohlenhydratzufuhr) sofort zur Verfügung.Can bring through the molecular disperse in solution poorly soluble sulfonylurea derivatives quickly from the Gastrointestinal tract to be absorbed. To avoid Hyperglycaemia is the active ingredient when needed or in connection with food intake (e.g. through Carbohydrate intake) immediately available.
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zube reitungsformen soll technisch einfach durchzuführen sein, keine aufwendigen Apparaturen benötigen und keine kompli zierten Verfahrensschritte aufweisen. Die Herstellung soll mit handelsüblichen Hilfsstoffen und einfachen Mitteln möglich sein. Darüberhinaus sollen durch das Herstellungs verfahren die Wirk- bzw. Hilfsstoffe in ihren chemisch physikalischen Eigenschaften nicht negativ beeinflußt wer den.The method for producing the accessories according to the invention forms of riding should be technically easy to carry out, no complex equipment required and no complicated adorned process steps. The manufacture should with commercially available auxiliaries and simple means to be possible. In addition, by manufacturing process the active or auxiliary substances in their chemical physical properties not negatively influenced who the.
Überraschend wurde festgestellt, daß die benötigte Menge Polyethylenglykol unter Bezugnahme auf die Beispiele 1 und 2 in der DE-OS 23 55 743 um das bis zu 10fache erniedrigt werden kann, wenn man die Sulfonylharnstoffderivate in ei nem Alkohol, einem oder mehreren Polyol(en) und/oder in Zuckeralkoholen, die zuvor in Wasser oder Alkohol-Wasser- Gemischen aufgelöst wurden, suspendiert und das Gemisch nachfolgend mit 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise 1 Mol, Alkali hydroxid oder Ammoniak versetzt.It was surprisingly found that the required amount Polyethylene glycol with reference to Examples 1 and 2 in DE-OS 23 55 743 reduced by up to 10 times can be, if one the sulfonylurea derivatives in egg alcohol, one or more polyol (s) and / or in Sugar alcohols previously in water or alcohol-water Mixtures were dissolved, and the mixture subsequently with 0.5 to 2 moles, preferably 1 mole, of alkali hydroxide or ammonia added.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ermöglicht also nicht nur eine Reduktion der erforderlichen Hilfsstoff menge, sondern stellt auch gleichzeitig ein wirkstoff- und hilfsstoffschonendes, einfaches Verfahren zur Lösung der schwerlöslichen Sulfonylharnstoffderivate dar.The manufacturing method according to the invention thus enables not just a reduction in the required excipient quantity, but also represents an active ingredient and Easy to use method to solve the poorly soluble sulfonylurea derivatives.
Gegenstand der Erfindung sind hochwirksame, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzende Zubereitungsformen von Sulfonylharnstoffderivaten, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein oder mehrere Sulfonylharnstoffderivat(e) als Wirkstoff(e), ein oder mehrere Polyol(e) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einen oder mehrere Zuckeralko hol(e), zuvor gelöst in Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemi schen, eine alkalisch reagierende Substanz und gegebenen falls geeignete pharmazeutisch verträgliche Hilfs- oder Aromastoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe enthalten.The invention relates to highly effective, the active ingredient quick or controlled release forms of preparation of sulfonylurea derivatives, which are characterized are that they have one or more sulfonylurea derivative (s) as active substance (s), one or more polyol (s) excluded Polyethylene glycol and / or one or more sugar alcohols fetch, previously dissolved in water or alcohol-water mixture an alkaline substance and given if suitable pharmaceutically acceptable auxiliary or Flavorings and optionally other pharmaceuticals contain effective substances.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Her stellung einer hochwirksamen, den Wirkstoff schnell oder kontrolliert freisetzenden Zubereitungsform von Sulfonyl harnstoffderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein oder mehrere Sulfonylharnstoffderivat(e) als Wirk stoff(e), gegebenenfalls nach vorheriger Benetzung mit ei nem Alkohol, in einem Alkohol oder einem oder mehreren Polyol(en) ausgenommen Polyethylenglykol und/oder einem oder mehreren Zuckeralkohol(en), gelöst in Wasser oder ei nem Alkohol-Wasser-Gemisch, suspendiert, mit einer alka lisch reagierenden Substanz versetzt und gegebenenfalls weitere geeignete pharmazeutisch verträgliche Hilfs- und Aromastoffe und gegebenenfalls weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe zusetzt, bis eine feste oder flüssige Zubereitungsform erhalten wird.The invention further relates to a method for the manufacture setting a highly effective, the active ingredient quickly or controlled release form of preparation of sulfonyl urea derivatives, which is characterized in that one or more sulfonylurea derivative (s) as active ingredient substance (s), if necessary after wetting with egg alcohol, in an alcohol or one or more Polyol (s) other than polyethylene glycol and / or one or more sugar alcohol (s), dissolved in water or egg nem alcohol-water mixture, suspended, with an alk reacts and if necessary other suitable pharmaceutically acceptable auxiliary and Flavorings and optionally other pharmaceuticals adds effective substances until a solid or liquid Form of preparation is obtained.
Bevorzugt enthalten die Zubereitungsformen in Bezug auf einen Teil Wirkstoff 1 bis 1000 Teile Propylenglykol, Gly cerin, Hexylenglykol oder Gemische davon und/oder 1 bis 500 Teile Zuckeralkohole, gelöst in 2 bis 2000 Teilen Was ser oder Alkohol-Wasser-Gemischen sowie 0,5 bis zu 2 Mol, bevorzugt 1 Mol, alkalisch reagierender Substanz sowie ge gebenenfalls 0,01 bis 1000 Teile pharmazeutisch verträgli che Hilfs- und Aromastoffe.The preparation forms preferably contain in relation to one part of active ingredient 1 to 1000 parts of propylene glycol, Gly cerin, hexylene glycol or mixtures thereof and / or 1 to 500 parts of sugar alcohols, dissolved in 2 to 2000 parts of what water or alcohol-water mixtures and 0.5 to 2 moles, preferably 1 mol, alkaline substance and ge optionally 0.01 to 1000 parts pharmaceutically acceptable auxiliary and flavoring agents.
Bevorzugt wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren 1 Teil schwerlösliches Sulfonylharnstoffderivat in 3 bis 1000 Teilen Ethanol oder Polyolen wie Propylenglykol etc. oder Zuckeralkoholen, die zuvor in Wasser oder Wasser-Ethanol- Gemischen gelöst wurden, suspendiert, mit 0,5 bis 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 Mol, einer alkalisch reagierenden Sub stanz sowie gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch ver träglichen Hilfs- und Aromastoffen so vermischt, daß eine flüssige oder feste Zubereitungsform erhalten wird.1 part is preferred in the process according to the invention poorly soluble sulfonylurea derivative in 3 to 1000 Share ethanol or polyols such as propylene glycol etc. or Sugar alcohols previously in water or water-ethanol Mixtures were dissolved, suspended, with 0.5 to 2 mol, preferably about 1 mole of an alkaline reacting sub stamping and optionally other pharmaceutical ver inert auxiliaries and flavorings mixed so that a liquid or solid preparation form is obtained.
Die Sulfonylharnstoffderivate können beliebige Sulfonyl harnstoffderivate sein. Sie sind bevorzugt Glibenclamid (Glyburid), Glipizid, Glimeprid, Gliquidon, Glisoxepid, Glibornurid, Glicalzid, Glisentid, Glisolamid, Glybuzol, Glyclopyramid und Glyclamid.The sulfonylurea derivatives can be any sulfonyl be urea derivatives. They are preferably glibenclamide (Glyburide), glipizide, glimeprid, gliquidon, glisoxepid, Glibornuride, glicalzide, glisentide, glisolamide, glybuzole, Glyclopyramide and glyclamide.
Als Polyole können pharmazeutisch verträgliche nicht to xische Produkte, wie z. B. Glycerin, Propylenglykol, Hexylenglykol oder Gemische davon, sowie Zuckeralkohole, wie z. B. Sorbit, Mannit, Xylit, Isomalt oder Gemische da von gelöst in Wasser oder Alkohol-Wasser-Gemischen einge setzt werden. Die Zuckeralkohole werden bevorzugt in einer Konzentration von 10% bis 70% in Wasser oder Ethanol-Was ser-Gemischen gelöst.As polyols pharmaceutically acceptable can not xical products, such as B. glycerol, propylene glycol, Hexylene glycol or mixtures thereof, and also sugar alcohols, such as B. sorbitol, mannitol, xylitol, isomalt or mixtures there of dissolved in water or alcohol-water mixtures be set. The sugar alcohols are preferred in one Concentration from 10% to 70% in water or ethanol-what water mixtures solved.
Die alkalisch reagierende Substanz kann jede beliebige pharmazeutisch verträgliche und toxikologisch unbedenk liche alkalisch reagierende Substanz sein, wie Alkali- bzw. Erdalkalihydroxide oder Ammoniak, die mit Sulfonyl harnstoffen Salze bilden können. Sie wird bevorzugt in ei ner Menge von 0,5 bis 2 Mol, mehr bevorzugt etwa 1 Mol, bezogen auf das Sulfonylharnstoffderivat, eingesetzt.The alkaline substance can be any pharmaceutically acceptable and toxicologically harmless be an alkaline substance, such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or ammonia with sulfonyl ureas can form salts. It is preferred in egg an amount of 0.5 to 2 moles, more preferably about 1 mole, based on the sulfonylurea derivative used.
Die Zubereitungen können weiterhin pharmazeutisch verträg liche und toxikologisch unbedenkliche Hilfs- und Aroma stoffe enthalten, wie sie üblicherweise in festen oder flüssigen Darreichungsformen eingesetzt werden. Darunter sind übliche Excipientien, wie Lactose, Stärke, mikrokri stalline Cellulose, Croscarmelose, Calciumcarbonat, Calci umdiphosphat, Pluronic-Polyole, Celluloseether, Alginsäu rederivate, Eudragit, Magnesiumstearat, Siliciumdioxid, Farbstoffe, Zuckeraustauschstoffe, Konservierungsstoffe, Puffersubstanzen, Isotonisierungszusätze, oberflächenak tive Verbindungen, Aromastoffe, Zäpfchenmassen, etc., al lein oder im Gemisch, zu erwähnen. Ferner kann die Zube reitung als Aromastoffe Zuckeraustauschstoffe, wie Fruc tose, Saccharin, Aspartam, etc., sowie Konservierungs stoffe, wie z. B. Para-Hydroxybenzoesäureester, Benzylalko hole, Sorbinsäure oder Salze davon in einer Konzentration von 0,1 bis 2 Gew.-% der Formulierung enthalten. Ferner können der Zubereitungsform noch weitere pharmazeutisch wirksame Stoffe zugesetzt werden. Dies sind bevorzugt weitere blutzuckersenkende Medikamente, wie z. B. α-Gluco sidase-Inhibitoren, wie z. B. Acarbose, Miglitol oder Al dose-Reductase-lnhibitoren, wie z. B. Alrestatin-Natrium oder Voglibase. Dabei können diese weiteren Wirkstoffe entweder getrennt von oder zusammen mit den Sulfonylharn stoffen formuliert werden.The preparations can also be pharmaceutically acceptable Liche and toxicologically harmless auxiliary and aroma contain substances as they are usually in solid or liquid dosage forms are used. Underneath are common excipients such as lactose, starch, microcri stalline cellulose, croscarmelose, calcium carbonate, calci umdiphosphate, Pluronic polyols, cellulose ethers, alginic acid rederivate, Eudragit, magnesium stearate, silicon dioxide, Dyes, sugar substitutes, preservatives, Buffer substances, isotonic additives, surface ac tive compounds, flavorings, suppository masses, etc., al alone or in a mixture. Furthermore, the accessories as flavorings sugar substitutes, such as Fruc tose, saccharin, aspartame, etc., as well as preservatives fabrics such as B. Para-hydroxybenzoic acid ester, benzyl alcohol hole, sorbic acid or salts thereof in a concentration contain from 0.1 to 2% by weight of the formulation. Further can the form of preparation still more pharmaceutical effective substances are added. These are preferred other blood sugar lowering drugs, such as B. α-Gluco sidase inhibitors, such as. B. Acarbose, Miglitol or Al dose reductase inhibitors such as e.g. B. Alrestatin sodium or Voglibase. These can be other active ingredients either separately from or together with the sulfonyl urine substances are formulated.
Die Zubereitungsformen können in flüssiger, fester oder halbfester Form vorliegen. Flüssige Darreichungsformen sind z. B. Lösungen zur oralen (Säfte, Tropfen), nasalen (Nasentropfen, Nasensprays) oder parenteralen (Injektion oder Infusion) Applikation. Feste und halbfeste Darrei chungsformen können beispielsweise ein Granulat (Trocken saft, Sachets), Tabletten, Kapseln, Pellets, Filmtablet ten, Dragees und Zäpfchen sein. Die Arzneiformen können hierbei so formuliert werden, daß der gesamte Wirkstoff entweder innerhalb kürzester Zeit oder zeitkontrolliert freigesetzt wird.The preparation forms can be in liquid, solid or semi-solid form. Liquid dosage forms are z. B. solutions for oral (juices, drops), nasal (Nasal drops, nasal sprays) or parenteral (injection or infusion) application. Solid and semi-solid darrei For example, granules (dry juice, sachets), tablets, capsules, pellets, film-coated tablets be dragées and suppositories. The dosage forms can be formulated so that the entire active ingredient either within a very short time or time-controlled is released.
Flüssige Darreichungsformen, wie z. B. Tropflösungen sind bislang für die Therapie als Handelsprodukte nicht erhält lich. Die Tropflösung erlaubt eine individuelle, dem Krankheitszustand und der Nahrungszufuhr angepaßte Dosie rung. Aufgrund der Tatsache, daß in der erfindungsgemäßen Zubereitung der Wirkstoffmolekulardispers gelöst vor liegt, steht er für die Resorption direkt zur Verfügung und erlaubt dadurch eine rasche Resorption und optimale Bioverfügbarkeit.Liquid dosage forms, such as. B. are drip solutions so far not received for therapy as commercial products Lich. The drip solution allows an individual, the Dosage adapted to the disease state and the food intake tion. Due to the fact that in the invention Preparation of the active substance molecular disperse dissolved it is directly available for absorption and thus allows rapid absorption and optimal Bioavailability.
Der jeweils verwendete Alkohol ist bevorzugt Ethanol in 94 bis 96%iger pharmazeutischer Qualität und Reinheit gemäß den Anforderungen des Arzneibuchs. Gegebenenfalls können auch 90%iger oder 70%iger Ethanol verwendet werden, d. h. z. B. Gemische aus 90 Teilen Ethanol und 10 Teilen Wasser. Je nach der Löslichkeit des verwendeten Sulfonylharnstoff derivats kann es zweckmäßig sein, den Wirkstoff zur besse ren Benetzung zuerst in einem Alkohol, bevorzugt Ethanol, zu dispergieren und danach mit dem Zuckeralkohol, der zu vor in Wasser oder einem Alkohol-Wasser-Gemisch, bevorzugt einem Ethanol-Wasser-Gemisch, gelöst wurde, zu suspendie ren. Es können auch andere Alkohole als Ethanol verwendet werden, z. B. Methanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Verdünnung mit Wasser. Aufgrund der physiologischen Unver träglichkeit muß jedoch sichergestellt werden, daß diese Alkohole im Laufe des Herstellungsverfahrens gänzlich ent fernt werden können. Ethanol ist toxikologisch unbedenk lich und wird deshalb bevorzugt verwendet, weil er - im Gegensatz zu den anderen Alkoholen - auch im Endprodukt enthalten sein kann. The alcohol used in each case is preferably ethanol in 94 up to 96% pharmaceutical quality and purity the requirements of the pharmacopoeia. If necessary, you can 90% or 70% ethanol can also be used, d. H. e.g. B. Mixtures of 90 parts of ethanol and 10 parts of water. Depending on the solubility of the sulfonylurea used Derivatives, it may be appropriate to improve the active ingredient first wetting in an alcohol, preferably ethanol, to disperse and then with the sugar alcohol, which too preferred in water or an alcohol-water mixture an ethanol-water mixture was dissolved Ren. Alcohols other than ethanol can also be used be, e.g. B. methanol or isopropanol, optionally in Dilute with water. Due to the physiological Unver However, it must be ensured that this Entirely alcohols during the manufacturing process can be removed. Ethanol is toxicologically harmless Lich and is preferred because he - im Contrary to the other alcohols - also in the end product can be included.
Blume et al. (Ph. Ztg. 132, 39, 2352/101-2362/111, 1987) belegten in vergleichenden in-vitro/in-vivo Untersuchun gen, daß die Bioverfügbarkeit und Wirkung direkt von der Auflösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes abhängt und der Wirkstoff um so rascher verfügbar ist, je schneller er in vitro freigesetzt wird. Bei 3 Chargen des generischen Prä parates Glykolande N mit in-vitro Dissolutionsraten von weniger als 80% innerhalb von 30 min streuten die pharma kokinetischen Parameter für tmax von 2,3 bis 3,3 h und für cmax von 120 bis 133 ng/ml×h. Blume et al. publizierten 1992 in der Pharmazeutischen Zeitung Nr. 40, 137. Jahrgang Untersuchungen zur pharmazeutischen Qualität glibenclamid haltiger Fertigarzneimittel von in Deutschland handelsüb lichen 3,5 mg Präparaten im Vergleich zu den in anderen EG-Mitgliedstaaten verfügbaren Produkten. Aus den in-vitro Dissolutionskurven der verschiedenen Präparate geht her vor, daß nur sehr wenige Präparate eine hinreichende in vitro Wirkstofffreisetzung aufweisen.Blume et al. (Ph. Ztg. 132, 39, 2352 / 101-2362 / 111, 1987) demonstrated in comparative in-vitro / in-vivo investigations that the bioavailability and effect depend directly on the dissolution rate of the active ingredient and the active ingredient the faster is available the faster it is released in vitro. With 3 batches of the generic preparation Glykolande N with in-vitro dissolution rates of less than 80% within 30 min, the pharmacokinetic parameters for t max ranged from 2.3 to 3.3 h and c max from 120 to 133 ng / ml × h. Blume et al. published in 1992 in the Pharmaceutical Newspaper No. 40, 137th year, studies on the pharmaceutical quality of glibenclamide-containing finished medicinal products from 3.5 mg preparations commercially available in Germany compared to the products available in other EC member states. From the in vitro dissolution curves of the various preparations, it can be seen that only very few preparations have a sufficient in vitro active ingredient release.
Beispielsweise erfolgte aus Glibenclamid-Tabletten, die entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wurden, im in-vitro Dissolutionstest (Paddle-Apparatur ge mäß USP XXII, 75 Umdrehungen pro Minute, Puffer pH 7,4, UV-Messung bei 227 nm) eine 100%ige Freisetzung des Wirk stoffes innerhalb von 5 bis 15 min, wie den beigefügten Abbildungen entnommen werden kann. In einer pharmakokine tischen Untersuchung an 12 Freiwilligen erhielt man eine cmax von 189 ng/ml, tmax von 1,7 h und eine AUC von 635 ng×h/ml. Die gleichzeitig ermittelte Senkung der Blutglu cose beweist, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine sehr gute Bioverfügbarkeit und Wirksamkeit erzielt werden kann.For example, 100% of glibenclamide tablets produced in accordance with the method of the invention were subjected to an in vitro dissolution test (paddle apparatus according to USP XXII, 75 revolutions per minute, buffer pH 7.4, UV measurement at 227 nm) The active ingredient is released within 5 to 15 minutes, as can be seen in the attached figures. In a pharmacokinetic study on 12 volunteers, a c max of 189 ng / ml, t max of 1.7 h and an AUC of 635 ng × h / ml were obtained. The simultaneously determined reduction in blood glucose proves that very good bioavailability and effectiveness can be achieved with the method according to the invention.
Die Erfindung wird anhand der beigefügten Figuren näher erläutert. Darin zeigt The invention is illustrated by the attached figures explained. In it shows
Fig. 1 eine Kurve zur in-vitro Dissolution von verschie denen Glibenclamid-Präparaten gemäß der Pharmazeutischen Zeitung a.a.O.; Fig. 1 is a graph in-vitro dissolution of glibenclamide which various preparations according to the Pharmazeutische Zeitung supra;
Fig. 2 die erfindungsgemäße Glibenclamid-Formulierung im Vergleich zu Euglucon N. Fig. 2, the inventive glibenclamide formulation compared to Euglucon N.
Nachstehend wird das erfindungsgemäße Herstellungsverfah ren näher erläutert.The manufacturing method of the present invention is as follows ren explained in more detail.
Das Verfahren zur Herstellung flüssiger Darreichungsformen ist einfach. Das schwerlösliche Sulfonylharnstoffderivat, wie z. B. Glibenclamid, wird in einem Rührkessel in 4 bis 1000 Teilen Propylenglykol, Hexylenglykol oder Zuckeralko holen, zuvor gelöst in Wasser oder einem Ethanol-Wasser- Gemisch unter Rühren, suspendiert und solange mit alka lisch reagierender Substanz, wie z. B. 0,1 molarer Am moniaklösung oder Natronlauge versetzt, bis eine homogene Lösung erhalten wird. Diese Lösung kann dann gegebenen falls mit weiteren geeigneten Hilfsstoffen, wie z. B. Was ser, Süß-, Aroma- und Konservierungsstoffen, gemischt wer den und dann als flüssige pharmazeutische Darreichungsform (z. B. als Tropflösung oder Saft) therapeutisch zur Blut zuckersenkung verwendet werden.The process for the production of liquid dosage forms is simple. The poorly soluble sulfonyl urea derivative, such as B. Glibenclamid, is in a stirred tank in 4 to 1000 parts of propylene glycol, hexylene glycol or sugar alcohol get, previously dissolved in water or an ethanol-water Mix with stirring, suspended and as long as with alk lically reacting substance, such as. B. 0.1 molar Am monia solution or sodium hydroxide solution added until a homogeneous Solution is obtained. This solution can then be given if with other suitable auxiliaries, such as. B. What water, sweeteners, flavorings and preservatives, mixed who and then as a liquid pharmaceutical dosage form (e.g. as a drip or juice) therapeutic to the blood Sugar lowering can be used.
Zur Herstellung fester Darreichungsformen wird eine unver dünnte Wirkstofflösung auf Tablettierhilfsstoffe, wie z. B. Stärke, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose oder Sprengmittel, in einem handelsüblichen Mischkessel oder Wirbelschichtgranulator aufgezogen. Überschüssiger Alko hol, Ammoniak oder auch Wasser können anschließend im Trockenschrank entfernt werden.For the manufacture of solid dosage forms, an un thin active ingredient solution on tableting aids, such as. B. Starch, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose or Disintegrant, in a commercial mixing kettle or Fluid bed granulator drawn up. Excess alcohol Hol, ammonia or water can then in the Drying cabinet can be removed.
Bevorzugt ist es, die Lösung feinstverteilt auf pharmazeu tisch gebräuchliche Hilfsstoffe, wie z. B. Mannit, Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose oder Sprengmittel, Dis persionsmittel oder Gemische davon aufzuziehen. Mit einem solchen Vorgehen wird der Wirkstoff quasi molekulardispers bzw. als Wirkstofflegierung auf einer großen Oberfläche verteilt.It is preferred that the solution be finely divided on pharmazeu table commonly used auxiliaries, such as. B. mannitol, lactose, Starch, microcrystalline cellulose or disintegrant, dis persistence agents or mixtures thereof. With a the active ingredient becomes quasi molecularly dispersed or as an active ingredient alloy on a large surface distributed.
Das erfindungsgemäß molekulardispers verteilte, als feste Lösung aufgezogene Glibenclamid ist so fein dispergiert und so gut benetztbar, daß eine weitere Steigerung der Lö sungsgeschwindigkeit theoretisch nicht mehr möglich sein sollte. Der Wirkstoff geht sofort mit dem Tablettenzerfall molekulardispers in Lösung, wie anhand von in-vitro Frei setzungsuntersuchungen mit Glibenclamid-haltigen Tabletten gezeigt werden konnte. Nach dem Noyes-Whitney-Gesetz ist die Lösungsgeschwindigkeit umso schneller, je größer die benetzbare Oberfläche der zu lösenden Partikel ist.The molecularly disperse according to the invention, distributed as solid Solution-grown glibenclamide is so finely dispersed and so wettable that a further increase in the Lö speed theoretically no longer be possible should. The active ingredient goes away immediately with the tablet disintegration molecularly dispersed in solution, as in in-vitro free Settlement studies with tablets containing glibenclamide could be shown. According to the Noyes-Whitney law the faster the solution, the faster the wettable surface of the particles to be dissolved.
Die erfindungsgemäß verwendeten Sulfonylharnstoffderivate werden üblicherweise in Tagesdosen von 1 bis 250 mg in Ab hängigkeit von dem eingesetzten Sulfonylharnstoffderivat verabreicht. Diese Dosis kann zu Einfach- oder Mehrfachdo sen, ausgehend von den erfindungsgemäß gelösten Sulfonyl harnstoffderivaten, nach einem dem Fachmann bekannten Ver fahren formuliert werden. Die genau zu verabreichende Do sis kann von dem behandelnden Arzt je nach der Schwere des zu behandelnden Zustands und dem Patienten eingestellt werden.The sulfonylurea derivatives used according to the invention are usually in daily doses of 1 to 250 mg in Ab dependence on the sulfonylurea derivative used administered. This dose can be single or multiple sen, starting from the sulfonyl dissolved according to the invention urea derivatives, according to a Ver driving can be formulated. The exact dose to be administered sis can be determined by the attending physician depending on the severity of the state to be treated and the patient become.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele nä her erläutert.The invention is based on the following examples ago explained.
3,5 g Glibenclamid werden in 700 g Propylenglykol unter Rühren suspendiert und mit 7,1 g 0,1N Natronlauge ver setzt. 3.5 g of glibenclamide are placed in 700 g of propylene glycol Suspended stirring and mixed with 7.1 g of 0.1N sodium hydroxide solution puts.
4,5 g Glipizid werden unter Rühren in 80 g Hexylenglykol und 20 g 70%iger wäßriger Sorbitlösung gemischt und so lange mit 0,1N Ammoniak versetzt, bis eine Lösung erhalten wird.4.5 g of glipizide are stirred in 80 g of hexylene glycol and 20 g of 70% aqueous sorbitol solution mixed and so long with 0.1N ammonia until a solution is obtained becomes.
1 g Glimeprid wird in 200 g Propylenglykol und 50 g 20%iger wäßriger Xylitlösung gerührt und solange mit 0,1N Kalilauge versetzt, bis eine Lösung erhalten wird.1 g of glimeprid is in 200 g of propylene glycol and 50 g 20% aqueous xylitol solution stirred and as long as 0.1N Potassium hydroxide solution added until a solution is obtained.
8 g Glisoxepid werden in 1000 g Propylenglykol gemischt und solange mit 0,05N Natronlauge versetzt, bis eine Lö sung erhalten wird.8 g of glisoxepid are mixed in 1000 g of propylene glycol and mixed with 0.05N sodium hydroxide solution until a Lö solution is obtained.
10 g Glipizid werden in 80 g Ethanol und 35 g 70%iger Sor bitlösung suspendiert und solange mit 0,1N Ammoniaklösung versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird auf 360 g Lactose aufgezogen. Nach dem Trocknen und Sieben wird ein Granulat erhalten. Dies kann anschließend mit 100 g einer Tablettierhilfsstoffmischung versetzt und zu Ta bletten verpreßt werden.10 g of glipizide in 80 g of ethanol and 35 g of 70% Sor bit solution suspended and as long as with 0.1N ammonia solution added until a solution is obtained. This will be on 360 g lactose reared. After drying and sieving a granulate is obtained. This can be done with 100 g of a tabletting auxiliary mixture are added and Ta bletten be pressed.
10 g Glibornurid werden in 60 g 80%igem Isopropanol sus pendiert, mit 100 g Sorbitlösung 70% vermischt und solange mit 0,1N Ammoniaklösung versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird dann auf eine Mischung aus 50 g mikrokri stalliner Cellulose, 350 g Lactose und 50 g Maisstärke aufgezogen und nach dem Sieben und Trocknen unter Zugabe von 50 g Sprengmittel und jeweils 1% Magnesiumstearat und Siliciumdioxid verpreßt.10 g of glibornuride are suspended in 60 g of 80% isopropanol pending, mixed with 100 g sorbitol solution 70% and as long treated with 0.1N ammonia solution until a solution is obtained becomes. This is then put on a mixture of 50 g microcri stalliner cellulose, 350 g lactose and 50 g corn starch drawn up and after sieving and drying with addition of 50 g disintegrant and each 1% magnesium stearate and Silicon dioxide pressed.
5 g Glibenclamid werden in 50 g Ethanol und 50 g Karion F (70%ige Sorbitlösung) suspendiert und solange mit 0,1N Na tronlauge versetzt, bis eine Lösung erhalten wird. Diese wird auf eine Mischung aus 315 g Lactose und 50 g Mais stärke, 20 g mikrokristalliner Cellulose und 72 g Acarbose aufgezogen, gesiebt und granuliert. Nach Vermischen mit jeweils 0,5% Siliciumdioxid und Magnesiumstearat werden jeweils 350 mg Pulvermischung in Hartgelatinekapseln abge füllt.5 g of glibenclamide are dissolved in 50 g of ethanol and 50 g of Karion F (70% sorbitol solution) suspended and as long with 0.1N Na Tronlauge added until a solution is obtained. These is made on a mixture of 315 g lactose and 50 g corn starch, 20 g microcrystalline cellulose and 72 g acarbose grown, sieved and granulated. After mixing with 0.5% of silicon dioxide and magnesium stearate 350 mg powder mixture in hard gelatin capsules fills.
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