DE4329857A1 - Connection to strengthen the immune system and immune responses - Google Patents

Connection to strengthen the immune system and immune responses

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Thiol- Verbindung, insbesondere Cystein, einem Derivat und/oder Ana­ logon davon zur Stärkung des Immunsystems und von Immunreak­ tionen.The present invention relates to the use of a thiol Compound, especially cysteine, a derivative and / or ana logon of it to strengthen the immune system and immune freak ions.

Das Immunsystem hat eine wichtige Funktion bei der Abwehr von lebensbedrohenden Infektionen und steuert darüber hinaus durch die Bereitstellung von Cytokinen und Lymphokinen eine Reihe von physiologischen Prozessen. Innerhalb des Immunsystems kommen den CD4⁺ T-Lymphozyten besonders zentrale Funktionen zu. Als sogenannte Helfer-T-Zellen kontrollieren und unterstützen sie die Funktion von anderen immunologisch relevanten Zellen, wie die Funktion der Antikörper-produzierenden B-Zellen, der zytotoxischen CD8⁺ T-Lymphozyten und der Monozyten und Makro­ phagen.The immune system has an important function in the defense against life-threatening infections and controls through the provision of cytokines and lymphokines a number of physiological processes. Within the immune system CD4⁺ T lymphocytes have particularly central functions. Check and support as so-called helper T cells the function of other immunologically relevant cells, like the function of the antibody-producing B cells, the cytotoxic CD8⁺ T lymphocytes and the monocytes and macro phage.

In der klinischen Praxis besteht ein großer Bedarf für immun­ stärkende Maßnahmen, besonders in zwei Standardsituationen. Die erste betrifft Immunschwächeerscheinungen, die zum Teil zu lebensbedrohenden opportunistischen Infektionen führen können. Die hohe Inzidenz von opportunistischen Infektionen bei der Immunschwäche AIDS wird z. B. maßgeblich auf den starken Ver­ lust von CD4⁺ T-Zellen zurückgeführt, der durch die HIV-Infek­ tion ausgelöst wird. Immunschwächeerscheinungen mit einer gehäuften Inzidenz von opportunistischen Infektionen finden sich ferner auch bei anderen Erkrankungen, wie bestimmten Krebserkrankungen, und bei Sportlern. Die zweite Standardsi­ tuation betrifft die Potenzierung von konkreten Immunreaktio­ nen, z. B. gegen körpereigene Tumorzellen oder Fremdantigene im Zusammenhang mit Vakzinierungsprogrammen.There is a great need for immune in clinical practice strengthening measures, especially in two standard situations. The first concerns immunodeficiency symptoms, some of which are too can lead to life-threatening opportunistic infections. The high incidence of opportunistic infections in the Immunodeficiency AIDS B. significantly on the strong Ver lust from CD4⁺ T cells, which is caused by the HIV infection tion is triggered. Immunodeficiency symptoms with a find increased incidence of opportunistic infections also in other diseases, such as certain Cancer, and in athletes. The second standard i tuation concerns the potentiation of concrete immune reactions NEN, e.g. B. against the body's own tumor cells or foreign antigens in Connection with vaccination programs.

Bisherige zur Stärkung des Immunsystems und von Immunreaktio­ nen ergriffene Maßnahmen führten allerdings vielfach nicht zu befriedigenden Ergebnissen.Previous to strengthen the immune system and immune response However, measures taken in many cases did not lead to this  satisfactory results.

Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzustellen, mit dem das Immunsystem und Immun­ reaktionen, insbesondere in obigen Standardsituationen, er­ folgreich gestärkt werden können.The present invention is therefore based on the object to provide a means by which the immune system and immune reactions, especially in the above standard situations, he can be strengthened consequently.

Erfindungsgemäß wird dies durch die Verwendung einer Thiolver­ bindung, insbesondere Cystein, einem Derivat und/oder Analogen davon erreicht. Als Thiolverbindung ist auch Glutathion als günstig zu nennen. Ebenso sind N-Acetyl-Cystein und Homocy­ stein sowie ein Thiazolidin-Derivat des Cysteins, z. B. 2-Oxo- 4-thiozolidincarboxylat, als besonders geeignet zu erwähnen.According to the invention, this is achieved by using a thiolver binding, especially cysteine, a derivative and / or analog of which achieved. Glutathione is also a thiol compound to call cheap. Likewise are N-acetyl cysteine and homocy stone and a thiazolidine derivative of cysteine, e.g. B. 2-oxo 4-thiozolidine carboxylate, to be mentioned as particularly suitable.

Erfindungsgemäß kann die aktive Verbindung allein oder in einem Mittel verabreicht werden. Im ersteren Fall bieten sich übliche Darreichungsformen an. Liegt die aktive Verbindung in einem Mittel vor, so enthält dieses übliche Hilfsstoffe.According to the invention, the active compound can be used alone or in be administered an agent. In the former case, there are usual dosage forms. Is the active connection in an agent before, it contains usual auxiliary substances.

In bevorzugter Ausführungsform enthält das erfindungsgemäß verwendete Mittel eine Substanz, die die Aufnahme der aktiven Verbindung(en) durch die Zelle verbessert. Hierfür können übliche Substanzen verwendet werden, die den Stofftransport in die Zelle erleichtern. Vorzugsweise werden Liposome verwendet, in deren Lumen die aktive(n) Verbindung(en) eingebaut werden. Die Herstellung von Liposomen erfolgt nach üblichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren.In a preferred embodiment, this contains according to the invention agent used a substance that prevents the uptake of active Connection (s) improved by the cell. For this you can usual substances are used, the mass transfer in lighten the cell. Liposomes are preferably used the active connection (s) are built into the lumen. The production of liposomes is carried out in the usual way Methods described in the literature.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das erfin­ dungsgemäß verwendete Mittel eine Substanz auf, die die Wirk­ samkeit der aktiven Verbindung(en) erhöht. Eine solche Sub­ stanz ist z. B. ein Hormon, wie Insulin oder Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor, ein Vitamin, ein Nährstoff, wie Glukose, oder eine Aminosäure, ein Cytokin, ein Lymphokin, wie Interleukin 2, oder ein übliches immunstimulierendes Medikament.In a further preferred embodiment, the invention Agents used according to the invention have a substance that has the effect increased active connection (s). Such a sub punching is e.g. B. a hormone such as insulin or insulin-like Growth factor, a vitamin, a nutrient such as glucose, or an amino acid, a cytokine, a lymphokine, such as interleukin 2, or a common immunostimulating drug.

Das erfindungsgemäß verwendete Mittel enthält zweckmäßig 5-95, vorzugsweise 30-70 und insbesondere 40-60 Gew.-% an aktiver Verbindung bzw. aktiven Verbindungen und 95-5, vorzugsweise 70-30 und insbesondere 60-30 Gew.-% an üblichen Hilfsstoffen. Das Mittel kann nach üblichen Arten, wie oral, parenteral oder lokal, appliziert werden, wobei die orale Applikation bevor­ zugt ist. Ferner kann das Mittel in üblichen Formen, wie als Lösung, Suspension, Emulsion, Pulver, Tablette, Kapsel oder Salbe appliziert werden, wobei magensaft-resistente Kapseln bevorzugt sind. Des weiteren können als Hilfsstoffe die übli­ chen, wie Arzneimittelträger, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Freigabe-Be­ schleuniger, Freigabe-Verzögerer, Emulgatoren, Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien, Puffer), Färbemittel oder Geschmackskor­ rigentien verwendet werden. Als Lösungsmittel ist pyrogen­ freies Wasser oder physiologische Kochsalzlösung bevorzugt, wobei sich eine Konzentration von 10-5-10-1, vorzugsweise 10-3-10-2, g aktive Verbindung(en) pro Liter anbietet.The agent used according to the invention expediently contains 5-95, preferably 30-70 and in particular 40-60% by weight of active compound or active compounds and 95-5, preferably 70-30 and in particular 60-30% by weight of conventional Auxiliary materials. The agent can be applied in the usual ways, such as orally, parenterally or locally, with oral application being preferred. Furthermore, the agent can be applied in customary forms, such as a solution, suspension, emulsion, powder, tablet, capsule or ointment, gastric juice-resistant capsules being preferred. Furthermore, the usual auxiliaries such as pharmaceutical carriers, binders, disintegrants, lubricants, solvents, solubilizers, release accelerators, release retarders, emulsifiers, stabilizers (for example antioxidants, buffers), colorants or flavoring agents can be used . Pyrogen-free water or physiological saline is preferred as the solvent, a concentration of 10 -5 -10 -1 , preferably 10 -3 -10 -2 , g of active compound (s) per liter being appropriate.

Die Dosierung der allein oder in einem Mittel verwendeten aktiven Verbindung(en) liegt zweckmäßig bei 20 mg-5 g, vor­ zugsweise 100 mg-4 g und insbesondere 2×200 mg pro Tag. Eine hiervon abweichende Dosierung kann jedoch im Einzelfall gebo­ ten sein und vom Fachmann leicht bestimmt werden.The dosage of used alone or in an agent active compound (s) is advantageously 20 mg-5 g preferably 100 mg-4 g and in particular 2 × 200 mg per day. A Dosing deviating from this can be given in individual cases be and can be easily determined by a specialist.

Mit den erfindungsgemäß verwendeten aktiven Verbindungen und den sie enthaltenden Mitteln ist es möglich, Immunreaktionen gegen hohe Dosen von Antigen, d. h. unter Bedingungen einer exzessiven Stimulation, wie bei fortgeschrittenen Tumorerkran­ kungen, zu stärken. Des weiteren kann mit ihnen die Zahl der T-Lymphozyten erhöht und damit das Immunsystem gestärkt werden, unabhängig von einer konkreten Erkrankung. Ferner können mit den erfindungsgemäß verwendeten aktiven Verbindungen und den sie enthaltenden Mitteln Immunschwäche-Erscheinungen behandelt werden, die als Komplikation bei Krebs- und Infektionserkran­ kungen und auch im Alter auftreten. Darüber hinaus können mit ihnen auch gesunde Menschen behandelt werden, wodurch eine Stärkung der Infektresistenz erzielt werden kann. With the active compounds and the means containing them, it is possible immune reactions against high doses of antigen, i. H. under conditions of a excessive stimulation, as in advanced tumor cranes kungen, to strengthen. Furthermore, the number of T lymphocytes are increased and thus the immune system is strengthened regardless of a specific illness. You can also use the active compounds used according to the invention and the they contain agents that treat immune deficiency symptoms that are a complication of cancer and infection cranes and occur in old age. You can also use they are also treated healthy people, causing a Strengthening the infectious resistance can be achieved.  

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1example 1 Wirkung von N-Acetyl-Cystein auf die Zahl der T-Lymphozyten von VersuchspersonenEffect of N-acetyl-cysteine on the number of T-lymphocytes of test subjects

N-Acetyl-Cystein wurde 4 Wochen 6 gesunden männlichen Personen im Alter zwischen 40 und 60 Jahren verabreicht, und zwar in einer Dosierung von 2×200 mg 3 mal wöchentlich. Die Studie wurde randomisiert und doppelblind mit einer 7 Personen um­ fassenden Plazebogruppe durchgeführt. Während dieser 4 Wochen führten die Probanden ein umfangreiches Sportprogramm mit einer definierten, im wesentlichen anaeroben Belastung nament­ lich der Armmuskulatur durch. Gemessen wurde u. a. die Zahl der CD4⁺ und CD8⁺ T-Lymphozyten mit Hilfe von spezifischen Anti­ körpern nach einem in der Klinik gut etablierten Verfahren.N-acetyl-cysteine was 4 weeks 6 healthy males administered between the ages of 40 and 60 years, in a dose of 2 × 200 mg 3 times a week. The study was randomized and double blind to a 7 person around placebo group. During these 4 weeks the subjects carried out an extensive sports program a defined, essentially anaerobic load arm muscles through. Was measured u. a. the number of CD4⁺ and CD8⁺ T lymphocytes with the help of specific anti body according to a well-established procedure in the clinic.

Die Ergebnisse in der Tabelle zeigen, daß die Zahl von CD4⁺ und CD8⁺ T-Lymphozyten sich bei den Probanden der Plazebogruppe im Durchschnitt um ca. 20% verringert. Diese Verringerung der T-Lymphozyten ist eine Konsequenz der intensiven sportlichen Belastung. Die mit N-Acetyl-Cystein behandelte Gruppe zeigt jedoch trotz der gleichstarken Belastung eine deutliche Zunah­ me der T-Lymphozyten und zwar um 19% bei den CD4⁺ T-Zellen und um 35% bei den CD8⁺ T-Zellen. Der Unterschied zur Plazebogrup­ pe ist in beiden Fällen signifikant (P <·05 bzw. P <·01). The results in the table show that the number of CD4⁺ and CD8⁺ T lymphocytes were found in the subjects in the placebo group reduced by approximately 20% on average. This reduction in T lymphocytes is a consequence of intense exercise Burden. The group treated with N-acetyl cysteine shows however, despite the equally strong load, a significant increase me of the T lymphocytes and that by 19% in the CD4⁺ T cells and by 35% for CD8⁺ T cells. The difference to the Placebogrup pe is significant in both cases (P <· 05 and P <· 01).  

Tabelle: Wirkung von N-Acetyl-Cystein auf die T-Zell-Zahlen Table: Effect of N-acetyl cysteine on T cell numbers

Beispiel 2Example 2 Wirkung von L-Cystein auf die Aktivierung von Tumor-spezifi­ schen zytotoxischen T-Lymphozyten in Mäusen mit einem lebenden TumorEffect of L-cysteine on the activation of tumor-specific cytotoxic T lymphocytes in live mice tumor

C57BL/6 Mäuse wurden mit 3×10⁶ Zellen des Methylcholantren- induzierten Fibrosarkoms MCA-105 subkutan gespritzt. Gruppen von jeweils 3 Tumor-tragenden Tieren erhielten überdies am Tag der Tumorinokulation sowie an den darauffolgenden 5 Tagen intraperitoneale Injektionen von 0,5 ml gepufferter physiolo­ gischer Kochsalzlösung mit den angegebenen täglichen Dosen von L-Cystein. Zehn Tage nach der Inokulation der Tumorzellen wur­ den die Mäuse getötet. Von den jeweiligen Gruppen wurden 1×10⁷ (gesammelte Milzzellen mit 5×10⁵ Mitomycin-C behandelten MCA-105 Tumorzellen in 5 ml Kulturen für 5 Tage inkubiert und anschließend auf zytotoxische Aktivität gegen ⁵¹Cr-markierte MCA-105 Tumorzellen sowie gegen entsprechend markierte Zellen des ebenfalls Methylcholantren erzeugten Fibrosarkoms PFS und gegen markierte Zellen des DBA/2 T-Zell-Lymphoms L5178Y ESb untersucht.C57BL / 6 mice were treated with 3 × 10⁶ cells of the methylcholantrene induced fibrosarcoma MCA-105 injected subcutaneously. groups of every 3 tumor-bearing animals also received a day tumor inoculation and the following 5 days intraperitoneal injections of 0.5 ml of buffered physiolo saline solution with the given daily doses of L-cysteine. Ten days after the tumor cells were inoculated which the mice killed. From the respective groups were 1 × 10⁷ (Collected spleen cells treated with 5 × 10⁵ mitomycin-C MCA-105 tumor cells were incubated in 5 ml cultures for 5 days and subsequently for cytotoxic activity against ⁵¹Cr-labeled MCA-105 tumor cells as well as against appropriately labeled cells of the fibrosarcoma PFS and methylcholantrene also produced against labeled cells of the DBA / 2 T-cell lymphoma L5178Y ESb examined.

Die Ergebnisse in der Figur zeigen, daß die wiederholte Injek­ tion von Cystein die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen gegen den MCA-105 Tumor substantiell verstärkt. Die in Gegen­ wart von Cystein potenzierte zytotoxische Aktivität ist spezi­ fisch für den genannten Tumor, da die spezifische Lyse bei den anderen beiden Zielzellen unter 10% bzw. unter 3% lag (diese Daten sind nicht gezeigt).The results in the figure show that the repeated injec tion of cysteine activating cytotoxic T cells against the MCA-105 tumor substantially increased. The one in counter cytotoxic activity potentiated by cysteine is speci fish for the tumor mentioned, since the specific lysis in the other two target cells was below 10% and below 3% (this Data are not shown).

Claims (10)

1. Verwendung einer Thiolverbindung, insbesondere Cystein, einem Derivat und/oder Analogon davon als Mittel zur Stärkung des Immunsystems und von Immunreaktionen.1. Use of a thiol compound, in particular cysteine, a derivative and / or analogue thereof as a means of Strengthening the immune system and immune reactions. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung N-Acetyl-Cystein ist.2. Use according to claim 1, characterized in that the active compound is N-acetyl-cysteine. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung Homocystein ist.3. Use according to claim 1, characterized in that the active compound is homocysteine. 4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung Glutathion ist.4. Use according to claim 1, characterized in that the active compound is glutathione. 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung ein Thiazolidin-Derivat des Cy­ steins ist.5. Use according to claim 1, characterized in that the active compound is a thiazolidine derivative of Cy is stone. 6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Thiazolidin-Derivat 2-Oxo-4-thiazolidincarboxylat ist.6. Use according to claim 5, characterized in that the thiazolidine derivative 2-oxo-4-thiazolidine carboxylate is. 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Mittel eine Substanz zur verbes­ serten Zellaufnahme der aktiven Verbindung(en) enthält.7. Use according to any one of claims 1-6, characterized ge indicates that the agent is a substance for verbes contains cell uptake of the active compound (s). 8. Verwendung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Liposom ist.8. Use according to claim 7, characterized in that the substance is a liposome. 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Mittel eine die Wirksamkeit der aktiven Verbindung(en) fördernde Substanz enthält.9. Use according to any one of claims 1-8, characterized ge indicates that the agent has an effectiveness of contains active compound (s) promoting substance. 10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Hormon, Vitamin, Nährstoff, Cytokin, Lymphokin oder übliches immunstimulierendes Medikament ist.10. Use according to claim 9, characterized in that  the substance a hormone, vitamin, nutrient, cytokine, Lymphokine or common immunostimulating drug is.
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