DE4327462A1

DE4327462A1 - N-Acetyl-p-aminophenol derivatives for controlling pain

Info

Publication number: DE4327462A1
Application number: DE19934327462
Authority: DE
Inventors: Carl Heinrich Dr Weischer; Wolfgang Dr Oestreich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1993-08-16
Filing date: 1993-08-16
Publication date: 1995-02-23

Abstract

Use of esters of N-acetyl-p-aminophenol with sulphur-containing carboxylic acids such as cysteine or derivatives of cysteine such as acetylcysteine or carbocysteine or, for example, alpha-lipoic acid, or dihydrolipoic acid, or metabolites of alpha-lipoic acid, inter alia 6,8-bisnortetralipoic acid, tetranorlipoic acid or optically isomeric R and S forms of alpha-lipoic acid in oxidised and reduced form and the pharmaceutically useable salts thereof for producing pharmaceutical compositions with analgesic, antipyretic effects for the therapy of pain such as: painful conditions of the locomotor system, tumour pain, neuralgia, headaches, toothaches, lumbago, inflammatory, painful, degenerative articular and extraarticular rheumatic disorders, non-rheumatic inflammation and pain, arthritis deformans, chondropathies, periarthritis, pain associated with polyneuropathy of diabetogenic, alcoholic hepatic and uraemic origin and fever and inflammations (in general) such as colds.

Description

Arzneimittel enthaltend als Wirkstoffkomponente den Ester von N-Acetyl-p-Aminophenol mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise dem Cystein oder dem Acetylcystein oder dem Carbocystein oder beispielsweise der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder den oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure.Medicament containing the ester of N-acetyl-p-aminophenol as active ingredient Sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine or Acetylcysteine or the carbocysteine or for example the alpha lipoic acid or the Dihydrolipoic acid or the oxidized or reduced R or S isomers as well Metabolites of alpha lipoic acid.

Sulfur-containing carboxylic acid components of the ester with N-aceytl-p- Aminophenol Example: cysteine

Cystein kommt einerseits in vielen Proteinen vor, wird also über die Nahrung aufgenommen, und entsteht andererseits beim Abbau des Methionins. (Editor: KARLSON, Peter in: Kurzes Lehrbuch der Biochemie, 13. Aufl. Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1988). Cystein ist Bestandteil der Biosynthese des Glutathions und somit eingebunden in die Funktion des Redoxsystems und des Entgiftungsmechanismus des Glutathions.On the one hand, cysteine is found in many proteins, so it is found in food recorded, and on the other hand arises when methionine is broken down. (Editor: KARLSON, Peter in: Short Textbook of Biochemistry, 13th edition. Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1988). Cysteine is part of the biosynthesis of glutathione and thus integrated in the function of the redox system and the detoxification mechanism of the Glutathione.

Example: alpha-lipoic acid is 1,2-dithia-cyclopentan-3-valeric acid

alpha-Liponsäure ist in Form des R-Enantiomeren in Pflanzen und Tieren weit verbreitet; sie wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen als Coenzym, stellt einen Wachstumsfaktor für manche Bakterien und Protozoen dar und wird bei Knollenblätterpilzvergiftungen eingesetzt. Weiterhin weist das a-Liponsäure-Racemat antiphlogistische, antinociceptive (analgetische) sowie zytoprotektive, neuroprotektive antiallergische und antitumor Eigenschaften auf (beispielsweise DE 40 35 442 A1).Alpha lipoic acid is widely used in plants and animals in the form of the R enantiomer; it acts as a coenzyme in many enzymatic reactions and is a growth factor for some bacteria and protozoa and is used for tuberous leaf poisoning used. Furthermore, the a-lipoic acid racemate has anti-inflammatory, antinociceptive (analgesic) as well as cytoprotective, neuroprotective anti-allergic and anti-tumor Properties on (for example DE 40 35 442 A1).

Die reinen optischen Isomeren der alpha-Liponsäure (R- und S-Form, das heißt R-alpha-Liponsäure und S-alpha-Liponsäure) sind im Gegensatz zu dem Racemat das R-Enantiomer vorwiegend antiphiogistisch und das S-Enantiomer vorwiegend antinociceptiv wirksam wobei ebenfalls die antiphiogistische Wirkung des R-Enantiomeren beispielsweise um einen Faktor 10 stärker ist als diejenige des Racemats (DE 40 35 442 A1).The pure optical isomers of alpha-lipoic acid (R and S form, that is In contrast to the racemate, R-alpha-lipoic acid and S-alpha-lipoic acid) are R enantiomer predominantly antiphiogistic and the S enantiomer predominantly antinociceptive effective, the antiphiogistic effect of the R enantiomer, for example is a factor of 10 stronger than that of racemate (DE 40 35 442 A1).

Die antinociceptive (analgetische) Wirkung des S-Enantiomeren ist beispielsweise um einen Faktor bis 6 stärker als diejenige des Racemats. Die Enantiomeren stellen daher im Vergleich zu dem Racemat sehr viel spezifischere und stärker wirksame Wirkstoffe dar (DE 40 35 442 A1). The antinociceptive (analgesic) effect of the S enantiomer is, for example, around a factor up to 6 more than that of the racemate. The enantiomers therefore represent Compared to the racemate are much more specific and potent active ingredients (DE 40 35 442 A1).

The active ingredient component N-acetyl-p-aminophenol in the ester

Die Wirkstoffkomponente N-Acetyl-p-Aminophenol im Ester besitzt eine analgetische und antipyretische Wirkung, die der der Acetylsalicylsäure vergleichbar ist. Die Metaboliten des N-Acetyl-p-Aminophenols werden für die toxischen Effekte vornehmlich hepatotoxische Effekte verantwortlich gemacht. Die chronische Zufuhr von Paracetamol (gleichbedeutend N-Acetyl-p-Aminophenol) kann aufgrund dieser toxischen Nebenwirkungen gefährlich werden (siehe beispielsweise : Forth, Henschler, Rummel Hrsg.: Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5. Aufl. 1987, S. 543 ff).The active ingredient component N-acetyl-p-aminophenol in the ester has an analgesic and antipyretic effect comparable to that of acetylsalicylic acid. The metabolites of the N-acetyl-p-aminophenols are primarily hepatotoxic for the toxic effects Effects blamed. The chronic intake of paracetamol (synonymous N-acetyl-p-aminophenol) may be due to these toxic side effects become dangerous (see for example: Forth, Henschler, Rummel ed .: Pharmacologie und Toxikologie, Wissenschaftsverlag, 5th ed. 1987, p. 543 ff).

Die Stoffwechselprodukte des N-Acetyl-p-Aminophenols überfordern die körpereigenen Entgiftungsmechanismen (Glutathion). Schwefelenthaltende Carbonsäuren wie beispielsweise das Cystein und seine Derivate oder die alpha-Liponsäure und ihre oben aufgeführte Derivate können als Sulfhydrilgruppendonator diese toxischen Wirkungen des Paracetamol abmildern bzw. verhindern in dem sie beispielsweise in die Biosynthese des Glutathions eingebunden sein können.The metabolites of N-acetyl-p-aminophenol overwhelm the body's own Detoxification mechanisms (glutathione). Sulfur-containing carboxylic acids such as for example the cysteine and its derivatives or the alpha-lipoic acid and their above Derivatives listed can act as sulfhydrile group donors these toxic effects of Mitigate or prevent paracetamol by, for example, in the biosynthesis of Glutathions can be involved.

Object of the invention

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von verbesserten Arzneimitteln mit analgetischer, antipyretischer Wirkung, die eine deutlich reduzierte Hepatotoxizität gegenüber dem N-Acetyl-p-Aminophenol aufweist.The object of the invention is to provide improved pharmaceuticals with analgesic, antipyretic effect, which has a significantly reduced hepatotoxicity compared to the N-acetyl-p-aminophenol.

Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff den Ester des N-Acetyl-p-Aminophenols mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren beispielsweise das Cystein oder Derivate des Cysteins oder die alpha-Liponsäure, oder die Dihydroliponsäure oder die oxidierten oder reduzierten R- oder S-Isomeren sowie Metaboliten der alpha-Liponsäure.Medicament containing as an active ingredient the ester of N-acetyl-p-aminophenol Sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine or derivatives of Cysteins or the alpha lipoic acid, or the dihydrolipoic acid or the oxidized or reduced R or S isomers and metabolites of alpha lipoic acid.

Es wurde überraschend gefunden, daß der Ester des N-Acetyl-p-Aminophenols mit den Wirkstoffen des Anspruchs 1 (Schwefelenthaltenden Carbonsäuren) wie beispielsweise dem Cystein oder Derivaten des Cysteins oder der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder den reinen optischen Isomeren der alpha-Liponsäure (R- und S-Form, das heißt R-alpha-Liponsäure und S-alpha-Liponsäure) im Gegensatz zu N- Acetyl-p-Aminophenol alleine überraschend weniger hepatotoxisch ist. In wäßrigen Lösungen werden vorzugsweise die Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Salzbildnern verwendet. It was surprisingly found that the ester of N-acetyl-p-aminophenol with the Active ingredients of claim 1 (sulfur-containing carboxylic acids) such as the cysteine or derivatives of cysteine or alpha-lipoic acid or Dihydrolipoic acid or the pure optical isomers of alpha-lipoic acid (R- and S-form, i.e. R-alpha-lipoic acid and S-alpha-lipoic acid) in contrast to N- Acetyl-p-aminophenol alone is surprisingly less hepatotoxic. In aqueous solutions, the salts with pharmaceutically usable are preferred Salt formers used.

Die Herstellung des Esters des N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise dem Cystein oder den Derivaten des Cysteins wie beispielsweise dem Acetylcystein oder dem Carbocystein oder beispielsweise der alpha-Liponsäure oder der Dihydroliponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R-alpha-Liponsäure oder der S-alpha-Liponsäure oder der Metaboliten der alpha-Liponsäure sowie deren Salze erfolgt in bekannter Weise, beziehungsweise analog hierzu.The preparation of the ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with Sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine or the derivatives the cysteine such as acetylcysteine or carbocysteine or for example alpha-lipoic acid or dihydrolipoic acid or oxidized or reduced R-alpha-lipoic acid or the S-alpha-lipoic acid or the metabolites of the Alpha-lipoic acid and its salts are carried out in a known manner or analogously For this.

Als Salzbildner für die Wirkstoffe der Ansprüche 1 und 2 d. h. dem Ester des N-Acetyl-p- Aminophenol mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren des Anspruchs 1 kommen zum Beispiel übliche Basen beziehungsweise Kationen in Frage, die in der Salzform physiologisch verträglich sind. Beispiele hierfür sind: Alkali- oder Erdalkalimetaile, Ammoniumhydroxid, basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Oxyalkyl bedeuten wie Mono und Diethanolamin, 1-Amino-2-propanol, 3-Amino-1-propanol; Alkylendiamine mit einer Alkylenkette aus 2 bis 6-C-Atomen wie Ethylendiamin oder Hexamethylentetramin, gesättigte cyclische Aminoverbindungen mit 4-6 Ringkohlenstoffatomen wie Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin; N-Methylglucamin, Kreatin, Trometamol.As a salt former for the active ingredients of claims 1 and 2 d. H. the ester of N-acetyl-p- Aminophenol with sulfur-containing carboxylic acids of claim 1 come to Example of common bases or cations in question in the salt form are physiologically compatible. Examples include: alkali or alkaline earth details, Ammonium hydroxide, basic amino acids such as arginine and lysine, C1-C4-alkyl or C1-C4-oxyalkyl mean like mono and diethanolamine, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol; Alkylenediamines with an alkylene chain of 2 to 6 carbon atoms such as Ethylenediamine or hexamethylenetetramine, saturated cyclic amino compounds with 4-6 Ring carbon atoms such as piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine; N-methylglucamine, Creatine, trometamol.

Preparation of the ester

Als Verfahren zur Synthese des Esters des N-Acetyl-p-Aminphenol mit einer Schwefelenthaltenden Carbonsäure wie beispielsweise das Parncetamollipoat durch Umsetzen des N-Acetyl-p-Aminophenol mit Schwefelenthaltender Carbonsäure beispielsweise der Liponsäure lassen sich folgende Methoden nennen: Verwendung von aktiven Carbonsäure-Derivaten wie Säurechloride oder Säureanhydride oder die Verwendung als Aktivator N-Hydroxysuccinimid oder Paranitrophenol u. dgl.; auch ist die Methode, N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) zu verwenden geeignet oder beispielsweise die entsprechenden Methoden zur Herstellung eines Esters enthaltend Carbonsäuren wie beschrieben in: Jerry March in: "Advanced organic chemistry, 4. Auflage, Verlag John Wiley & Sons, 1992, S. 395-396" oder in der Patentschrift JP-POS 3-193778. As a method for synthesizing the ester of N-acetyl-p-amine phenol with a Sulfur containing carboxylic acid such as the Parncetamollipoat by Reacting the N-acetyl-p-aminophenol with sulfur-containing carboxylic acid For example, the following methods can be mentioned for lipoic acid: Use of active carboxylic acid derivatives such as acid chlorides or acid anhydrides or the Use as an activator N-hydroxysuccinimide or paranitrophenol u. the like; also is that Method to use N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) suitable or for example the corresponding methods for the preparation of an ester containing carboxylic acids such as described in: Jerry March in: "Advanced organic chemistry, 4th edition, Verlag John Wiley & Sons, 1992, pp. 395-396 "or in JP-POS 3-193778.

Manufacturing example

Beispielsweise kann man nach der Methode beschrieben: Jerry March in: "Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Verlag John Wiley & Sons, 1992, S. 395-396", den Ester des N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit alpha-Liponsäure durch folgende Methode gewinnen:For example, one can use the method described: Jerry March in: "Advanced Organic Chemistry, 4th edition, published by John Wiley & Sons, 1992, pp. 395-396 ", the ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with alpha-lipoic acid by the following method win:

Man löst beispielsweise alpha-Liponsäure, N-Acetyl-p-Aminophenol, N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (und) 4-Dimethylaminopydidin (DMAP) in einer Lösung mit beispielsweise Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Chloroform (oder) 1,2-Dichloräthan und rührt bei Raumtemperatur über 6-12 Stunden (über Nacht). Anschließend filtriert man den gebildeten Dicyciohexylharnstoff durch Säulenchromatographie o. dgl. ab, um den Ester zu reinigen.For example, alpha-lipoic acid, N-acetyl-p-aminophenol, N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (and) 4-dimethylaminopydidine (DMAP) in a solution with for example dichloromethane, tetrahydrofuran, chloroform (or) 1,2-dichloroethane and stir at room temperature for 6-12 hours (overnight). Then you filter the formed dicyciohexylurea by column chromatography or the like from to the ester clean.

Auf 1 Mol N-Acetyl-p-Aminophenol kommen 1 Mol DCC und 1 Mol Schwefelenthaltende Carbonsäure wie beispielsweise alpha-Liponsäure.For every mole of N-acetyl-p-aminophenol there are 1 mole of DCC and 1 mole of sulfur-containing Carboxylic acid such as alpha lipoic acid.

Beispielsweise werden 151 mg N-Acetyl-p-Aminophenol, 206 mg Liponsäure, 206 mg N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und 15 mg 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in 5 ml Dichloräthan gelöst, anschließend über 6-12 Stunden (über Nacht) bei Raumtemperatur gerührt und anschließend filtriert man den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand in etwa 50 ml Äther gelöst, anschließend wäscht man mit 10%iger HCl, entsäuert in wäßriger Lösung in NaHCO₃ und sättigt in wäßriger Lösung an NaCl und trocknet mit Na₂SO₄. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels gewinnt man durch die Reinigung mit Silikagel-Kolonnenchromatographie den Ester enthaltend N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit alpha-Liponsäure.For example, 151 mg N-acetyl-p-aminophenol, 206 mg lipoic acid, 206 mg N, N'- Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and 15 mg 4-dimethylaminopyridine (DMAP) in 5 ml Dichloroethane dissolved, then over 6-12 hours (overnight) at room temperature stirred and then filtered off the dicyclohexylurea formed. The filtrate is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in about 50 ml of ether, then washed with 10% HCl, deacidified in aqueous solution in NaHCO₃ and saturates in aqueous solution of NaCl and dries with Na₂SO₄. After distilling off the Solvent is obtained by purification using silica gel column chromatography the ester containing N-acetyl-p-aminophenol esterified with alpha-lipoic acid.

Findings of the ester in various test models 1) Analgesia

Beispielsweise zeigt der Ester bestehend aus den Wirkstoffkomponenten des Anspruchs 1 und 2 wie beispielsweise N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit alpha-Liponsäure im Essigsäure-Writhing-Schmerztest an der Maus, im Randall-Selito-Entzündungsschmerztest an der Ratte und im Elektroschmerztest an der Maus eine analgetische Wirkung, die derjenigen des N-Acetyl-p-Aminophenol alleine vergleichbar ist (perorale Applikation). For example, the ester consisting of the active ingredient components of claim 1 and 2 such as N-acetyl-p-aminophenol esterified with alpha-lipoic acid in the Acetic acid writhing pain test on the mouse, in the Randall-Selito inflammation pain test an analgesic effect on the rat and in the electro pain test on the mouse that of N-acetyl-p-aminophenol alone is comparable (oral application).

2) Antipyresis

Beispielsweise zeigt der Ester der Wirkstoffkomponenten des Anspruchs 1 und 2 wie beispielsweise die alpha-Liponsäure verestert mit N-Acetyl-p-Aminophenol im Hefe induzierten Fiebermodell an der Ratte eine antipyretische Wirkung, die derjenigen des N- Acetyl-p-Aminophenol alleine vergleichbar ist (perorale Applikation).For example, the ester of the active ingredient components of claims 1 and 2 shows how for example, alpha-lipoic acid esterified with N-acetyl-p-aminophenol in yeast induced fever model in the rat an antipyretic effect similar to that of the N- Acetyl-p-aminophenol alone is comparable (oral administration).

3) improved liver tolerance of the ester to the N-acetyl-p-aminophenol

Beispielsweise ist im in vitro Versuch an isolierten Hepatozyten der Ester aus alpha- Liponsäure mit N-Aceyl-p-Aminophenol gegenüber dem N-Aceyl-p-Aminophenol alleine deutlich besser leberzellverträglich.For example, in an in vitro experiment on isolated hepatocytes, the ester from alpha- Lipoic acid with N-aceyl-p-aminophenol compared to N-aceyl-p-aminophenol alone significantly better compatible with liver cells.

4) The ester consisting of at least one active ingredient of claim 1 esterified with The active ingredient of claim 2 shows good results in the following test models good analgesic, antipyretic effect and improved liver tolerance versus the N-acetyl-p-aminophenol alone

Essigsäure-Writhing-Test an der Maus nach KOSTER et al. Fed. Proc. Bd 18 Seite 412 (1959)
MgSO4-Writhing-Test an der Maus nach GYIRES et al. (Arch. int. pharmacodyn. therap. 267,131-140,1984)
Hefefieber Modell an der Ratte
Elektroschmerztest an der Maus nach Blake, Graeme und Sigg, Med.Exp.9, 146, (1963)
RANDALL-SELITTO-Test an der Ratte Randall, L.O. u. Selitto,J.: Arch. Int Pharmacodyn Bd. 111, S. 409-418 (1957)
Carragenninödem an der Ratte
In Anlehnung und Modifikation der Methode von MÖRSDORF et al., Arch.int.Pharmakodyn. 192,111-127 (1971)
Zytotoxizitätsmodell an isolierten Zellen in vitro
Prüfung auf akute Zelltoxizität an Mausfibroblasten L 929 o. Hepatozyten nach: LINDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2.Aufl.,1989, Seite 164-169
Isoliertes Axon (beispielsweise vom Frosch) in vitro
Vergleichende Prüfung auf Beeinflussung des Aktionspotentials durch N-Acetyl-p- Aminophenol alleine und durch den Ester enthaltend Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2Acetic acid writhing test on the mouse according to KOSTER et al. Fed. Proc. Vol 18 page 412 (1959)
MgSO4 writhing test on the mouse according to GYIRES et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. 267,131-140,1984)
Yeast fever model on the rat
Electro pain test on the mouse according to Blake, Graeme and Sigg, Med.Exp.9, 146, (1963)
RANDALL-SELITTO test on the rat Randall, LO u. Selitto, J .: Arch. Int Pharmacodyn Vol. 111, pp. 409-418 (1957)
Carragen ninema in the rat
Based on and modification of the method by MÖRSDORF et al., Arch.int.Pharmakodyn. 192.111-127 (1971)
Cytotoxicity model on isolated cells in vitro
Testing for acute cell toxicity on mouse fibroblasts L 929 or hepatocytes according to: LINDL et al. in: Zell und Gewebekultur, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition, 1989, pages 164-169
Isolated axon (e.g. from the frog) in vitro
Comparative test for influencing the action potential by N-acetyl-p-aminophenol alone and by the ester-containing active ingredients of Claims 1 and 2

Pharmaceutical preparations

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Ester enthaltend eine Wirkstoffkomponente des Anspruchs 1 verestert mit der Wirkstoffkomponente des Anspruchs 2 enthalten im allgemeinen zwischen 1 mg bis 3000 mg vorzugsweise 1 bis 800 mg insbesondere 1 bis 500 mg als Einzeldosis, beispielsweise N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit alpha-Liponsäure . Die Wirkstoffe sollen aus den Zubereitungen langsam abgegeben werden.The pharmaceutical preparations of the esters containing an active ingredient component of Claim 1 esterified with the active ingredient component of claim 2 contained in generally between 1 mg to 3000 mg, preferably 1 to 800 mg, in particular 1 to 500 mg as a single dose, for example N-acetyl-p-aminophenol esterified with alpha lipoic acid. The active ingredients should slowly be released from the preparations become.

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Salben, Cremes, Pflaster oder in flüssiger Form erfolgen.The administration can be, for example, in the form of tablets, capsules, pills, coated tablets, Ointments, creams, plasters or in liquid form.

Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: alkoholische beziehungsweise wäßrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungsformen sind zum Beispiel Tabletten, die zwischen 1 mg und 800 , insbesondere 1-500 mg oder Lösungen, die zwischen 1 mg/ml bis 300 mg/ml insbesondere 1-100 mg/ml Flüssigkeit aktive Substanzen enthalten. Possible liquid forms of use are, for example: alcoholic or aqueous solutions as well as suspensions and emulsions. Preferred forms of use are, for example, tablets which contain between 1 mg and 800, especially 1-500 mg or solutions containing between 1 mg / ml to 300 mg / ml in particular contain 1-100 mg / ml liquid active substances.

Tabelle 1 Table 1

Beispiel für die oralen und parenteralen Dosen für die Schmerztherapie beim Menschen Example of oral and parenteral doses for pain therapy in humans

Die Einzeldosis des Esters enthaltend die Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2 kann beispielsweise liegen:The single dose of the ester containing the active ingredients of claims 1 and 2 can for example:

a) for oral dosage forms between 1 mg-1200 mg, preferably 1-800 mg, especially 1 mg-500 mg.
b) in the case of parenteral dosage forms (for example intravenous, intramuscular) between 5 mg-500 mg, preferably 10 mg-300 mg, especially 10-200 mg

Für die Behandlung können zum Beispiel 3 mal täglich 1 bis 2 Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg bis 1000 mg wirksamer Substanz des Esters enthaltend einen Wirkstoff des Anspruchs 1 verestert mit Wirkstoff des Anspruchs 2 oder beispielsweise bei intravenösen Injektion 1 bis 2 mal täglich eine Ampulle/Infusionsflasche von 1 bis 10 ml Inhalt mit 50 mg bis 400 mg Ester enthaltend einen Wirkstoff des Anspruchs 1 verestert mit Wirkstoff des Anspruchs 2 empfohlen werden. Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis der Wirksubstanzen des Anspruchs 1 verestert mit Wirksubstanz des Anspruchs 2 beispielsweise 400 mg; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll 3000 mg nicht überschreiten.For the treatment, for example, 1 to 2 tablets containing 3 times a day from 100 mg to 1000 mg of active substance of the ester containing an active ingredient of Claim 1 esterified with the active ingredient of Claim 2 or, for example, in the case of intravenous Injection 1 to 2 times a day, one ampoule / infusion bottle of 1 to 10 ml content with 50 mg to 400 mg of ester containing an active ingredient of claim 1 esterified with active ingredient of claim 2 are recommended. With oral administration, the minimum is daily Dose of the active substances of claim 1 esterified with the active substance of claim 2 for example 400 mg; the maximum daily dose for oral administration should be 3000 do not exceed mg.

Die angegebenen Dosismengen des Wirkstoffes bestehend aus dem Ester des Anspruchs 1 mit den des Anspruchs 2 beziehen sich stets auf die freien Säuren der Schwefelenthaltenden Carbonsäuren beispielsweise dem Cystein oder Acetylcystein oder Carbocystein oder beispielsweise der alpha-Liponsäure, oder Dihydroliponsäure oder der oxidierten oder reduzierten R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure. Falls diese in Form ihrer Salze verwendet werden, sind die angegebenen Dosierungen/Dosierungsbereiche dem höheren Mol-Gewicht entsprechend zu erhöhen.The stated dose amounts of the active ingredient consisting of the ester of claim 1 with those of claim 2 always refer to the free acids of Sulfur-containing carboxylic acids, for example cysteine or acetylcysteine or Carbocysteine or, for example, alpha-lipoic acid, or dihydrolipoic acid or oxidized or reduced R- or S-alpha-lipoic acid. If this is in the form of their salts are the indicated dosages / dosage ranges to increase according to the higher mol weight.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen/Erzeugnisse können vorzugsweise auch zusätzliche Vitamine wie beispielsweise Vitamin E (Tocopherole), Pantothensäure und/oder Folsäure enthalten.The preparations / products according to the invention can preferably also be additional Vitamins such as vitamin E (tocopherols), pantothenic acid and / or folic acid contain.

Die Ester des N-Acetyl-p-Aminophenols mit Schwefelenthalteden Carbonsäuren wie beispielsweise dem Cystein oder der Derivate des Cysteins oder beispielsweise dem Razemat der alpha-Liponsäure oder den optischen Isomere der alpha-Liponsäure zeigen beispielsweise an folgenden Untersuchungsmodellen eine gute analgetische, antipyretische Wirkung und verbesserte Leberzellverträglichkeit gegenüber N-Acetyl-p-Aminophenol alleine:The esters of N-acetyl-p-aminophenol with sulfur containing the carboxylic acids such as for example the cysteine or the derivatives of cysteine or for example the Show racemate of alpha-lipoic acid or the optical isomers of alpha-lipoic acid For example, a good analgesic, antipyretic on the following examination models Effect and improved liver cell tolerance compared to N-acetyl-p-aminophenol alone:

a) Acetic acid writhing test on the mouse
b) Randall-Selitto test on the rat
c) Carrageenin edema in the rat
d) Electro pain test on the mouse
e) isolated axon (for example from the frog) in vitro
f) Yeast fever test on the rat
g) Cytotoxicity test on isolated hepatocytes in vitro

Als Indikation kommen beispielsweise in Betracht:
Schmerzhafte Zustände des Bewegungsapparates, Tumorschmerzen, Kopfschmerzen, Zahnschmerzen, Lumbago-Schmerzen, entzündliche, schmerzhafte, degenerative artikuläre und extraartikuläre rheumatische schmerzhafte Erkrankungen, nicht-rheumatische Entzündungs- und Schmerzzustände, Arthrosis deformans, Chondropathien, Periarthritiden, Schmerzzustände im Verlauf der Polyneuropathie diabetogener, alkoholischer hepatischer und urämischer Genese, Neuralgien und Fieber und Entzündungen (allgemein) wie beispielsweise Erkältungskrankheiten.Examples of possible indications are:
Painful conditions of the musculoskeletal system, tumor pain, headache, toothache, lumbago pain, inflammatory, painful, degenerative articular and extra-articular rheumatic painful diseases, non-rheumatic inflammatory and painful conditions, arthrosis deformans, chondropathies, periarthritis, painful states during the course of the polyneuropathy, polyneuropathy hepatic and uraemic genesis, neuralgia and fever and inflammation (general) such as colds.

Die oralen Tageseinzeldosen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen der Ester für die analgetische oder antipyretische Wirkung bestehen zum Beispiel aus 1 bis 1200 mg vorzugsweise 1 bis 800 mg insbesondere 10 bis 500 mg Wirkstoff.The oral daily doses of the dosage forms of the esters for the invention Analgesic or antipyretic effects consist, for example, of 1 to 1200 mg preferably 1 to 800 mg, in particular 10 to 500 mg of active ingredient.

Die parenteralen Tageseinzeldosen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen der Ester für die analgetische oder antipyretische Wirkung bestehen zum Beispiel aus 1 bis 1000 mg vorzugsweise 1 bis 500 mg insbesondere 10 bis 250 mg Wirkstoff. Die maximale orale Tagesdosis für die Behandlung von Schmerz- und Entzündungszuständen soll für die Ester 3000 mg nicht überschreiten.The parenteral daily doses of the dosage forms of the esters according to the invention for the analgesic or antipyretic effect consist for example of 1 to 1000 mg preferably 1 to 500 mg, in particular 10 to 250 mg of active ingredient. The maximal oral daily dose for the treatment of pain and inflammation is said for the esters do not exceed 3000 mg.

Die maximale parenterale Tagesdosis für die Behandlung von Schmerz- und Entzündungszuständen soll für die Ester 1200 mg nicht überschreiten.The maximum parenteral daily dose for the treatment of pain and Inflammatory states should not exceed 1200 mg for the esters.

Die Tagesdosen können in Form einer einmaligen Verabreichung der gesamten Menge oder in Form von 1 bis 6, insbesondere 1-4, Teildosen pro Tag eingesetzt werden. Im allgemeinen ist eine Verabreichung von 1-3 mal, insbesondere 1- bis 2mal täglich, bevorzugt.The daily doses can be in the form of a single administration of the total amount or in the form of 1 to 6, in particular 1-4, partial doses per day. In general, administration is 1-3 times, especially 1-2 times a day, prefers.

Beispielsweise beträgt die bevorzugte parenterale Tageseinzeldosis für die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichungsform 300 mg und für die orale Form 800 mg.For example, the preferred daily parenteral dose for intravenous or 300 mg intramuscular administration form and 800 mg for the oral form.

Die Arzneimittel, die die Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2 enthalten, können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Dragees, Granulaten, Pellets, Pflaster, Lösungen oder Emulsionen formuliert werden, wobei die Wirkstoffe jeweils gegebenenfalls mit entsprechenden Hilfs- und Trägerstoffen kombiniert werden. The medicaments containing the active ingredients of claims 1 and 2 can, for example in the form of tablets, capsules, pills or dragees, granules, pellets, plasters, Solutions or emulsions are formulated, the active ingredients in each case where appropriate can be combined with appropriate auxiliaries and carriers.

Die Dosierungseinheit der Arzneimittel oder einem therapeutisch verwendbaren Salz derselben kann beispielsweise enthalten:The dosage unit of the drug or a therapeutically usable salt the same may include, for example:

a.) for oral dosage forms:
1 to 1200 mg, preferably 10 to 800 mg, especially 10 to 500 mg of the ester-containing active ingredients of claim 1 esterified with the active ingredient of claim 2. The doses can be, for example, 1 to 4 times, preferably 1 to 3 times, in particular 1-2 times a day. However, a total oral dose of 3000 mg and a total parenteral dose of 1200 mg per day for the treatment of pain and inflammation should not be exceeded.
b.) for parenteral pharmaceutical forms (for example intravenous, intramuscular or intra-articular): 1 to 600 mg, preferably 15 to 300 mg, in particular 20 to 200 mg.

Die Dosen können beispielsweise 1- bis 4mal, vorzugsweise 1- bis 3mal, insbesondere 1-2 mal täglich verabreicht werden.The cans can, for example, 1 to 4 times, preferably 1 to 3 times, in particular Administered 1-2 times a day.

c.) in the case of pharmaceutical forms for application to the skin and mucous membranes (for example as Solutions, lotions, emulsions, ointments, plasters and so on) in combination: 10 to 500 mg, preferably 40 to 250 mg, in particular 50 to 200 mg. These cans can for example 1 to 6 times, preferably 1 to 4 times, in particular 1 to 3 times administered daily.

Falls Lösungen verwendet werden, werden die Ester enthaltend N-Acetyl-p-Aminophenol mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise Cystein oder die Derivate des Cystein- oder beispielsweise alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder die optischen R- oder S-Isomere der alpha-Liponsäure und die in der Lösung oder Mischung enthaltenen Vitamine vorzugsweise in Form eines Salzes eingesetzt. Selbstverständlich können auch galenische Zubereitungen hergestellt werden, welche die oben angegebenen Dosierungseinheiten 2- bis beispielsweise 6mal enthalten. If solutions are used, the esters containing N-acetyl-p-aminophenol with sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine or the derivatives of Cysteine or, for example, alpha-lipoic acid or dihydrolipoic acid or the optical R or S isomers of alpha lipoic acid and those in solution or mixture contained vitamins preferably used in the form of a salt. Of course, galenical preparations can also be prepared which Dosage units given above contain 2 to 6 times, for example.

Die Ester des N-Acetyl-p-Aminophenol mit den Wirkstoffkomponenten des Anspruchs 1, den Schwefelenthaltenden Carbonsäuren, wie beispielsweise das Cystein oder die Derivate des Cysteins oder beispielsweise die alpha-Liponsäure oder die Dihydroliponsäure oder die optischen R- oder S-Isomere der alpha-Liponsäure sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger- und Verdünnungsmittel verwendet werden können. Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2 (1961), Seite 72 ff.i Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg (1989).The esters of N-acetyl-p-aminophenol with the active ingredient components of claim 1, the sulfur-containing carboxylic acids, such as cysteine or Derivatives of cysteine or, for example, alpha-lipoic acid or dihydrolipoic acid or the optical R or S isomers of alpha lipoic acid are for production pharmaceutical compositions and preparations suitable. The manufacture of the Medicament is carried out in a known manner, the known and usual pharmaceutical excipients and other common carriers and diluents can be used. Examples of such carriers and auxiliaries are substances in question which are listed in the following literature as auxiliary substances for pharmacy, Cosmetics and adjacent areas recommended or indicated are: Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume 4 (1953), pages 1 to 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 52 (1963), page 918 ff., H. v. Czetsch-Lindenwald, Auxiliaries for pharmacy and related areas; Pharm. Ind., No. 2 (1961), page 72 ff.i Dr. H.P. Fiedler, Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and related Areas, Cantor KG, Aulendorf in Württemberg (1989).

Im übrigen wird auf das folgende Standardwerk verwiesen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.For the rest, reference is made to the following standard work: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmaceutical technology, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

Die Applikation der Ester des N-Acteyl-p-Aminophenols mit Schwefelenthaltenden Carbonsäuren, wie beispielsweise dem Cystein oder den Derivaten des Cysteins oder der alpha-Liponsäure oder der R- beziehungsweise S-alpha-Liponsäure beziehungsweise der Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, enteral, pulmonal, nasal, lingual, intravenös, intraarterlell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan. Bei den parenteralen Zubereitungsformen handelt es sich insbesondere um sterile beziehungsweise sterilisierte Erzeugnisse. Die Schwefelenthaltenden Carbonsäuren wie beispielsweise das Cystein, Acetylcystein oder Carbocystein oder beispielsweise die alpha-Liponsäure oder ihre Derivate kann in dem Ester mit N-Acetyl-p-Aminophenol in Form ihrer Salze verwendet werden und es kann der Salzbildner auch im Überschuß eingesetzt werden, das heißt in einer höheren Menge als äquimolar. The application of the esters of N-acteyl-p-aminophenol with sulfur-containing Carboxylic acids, such as the cysteine or the derivatives of cysteine or alpha-lipoic acid or the R- or S-alpha-lipoic acid or the Medicines can be applied to the skin or mucous membrane or inside the body, for example oral, enteral, pulmonary, nasal, lingual, intravenous, intra-arterial, intracardiac, intramuscular, intraperitoneal, intracutaneous, subcutaneous. The parenteral forms of preparation are in particular sterile or sterilized products. The sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine, acetylcysteine or carbocysteine or, for example, the alpha-lipoic acid or its derivatives can be in the ester with N-acetyl-p-aminophenol can be used in the form of their salts and it the salt former can also be used in excess, ie in a higher one Quantity as equimolar.

Beispiele für die Träger- und Hilfsstoffe sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke oder Amylose), Cyclodextrine und Cyclodextrinderivate, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Gummi arabicum, Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen verethert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat) Fettsäuren sowie Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnußöl, Rizinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, jeweils auch hydriert); Glycerinester und Polyglycerinester aus gesättigten Fettsäuren C₁₂H₂₄O₂ bis C₁₈H₃₈O₂ und deren Gemische, wobei die Glycerin-Hydroxy-gruppen vollständig oder auch nur teilweise verestert sind (zum Beispiel Mono-, Di- und Triglyceride) pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyethylenglykole (Molekulargewichtsbereich zum Beispiel 300 bis 3000) sowie Derivate hiervon, Polyethylenoxid, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 - 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diethylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch verethert sein können, Ester der Zitronensäure mit primären Alkoholen, Essigsäure, Harnstoff, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerinformale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglykolether mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Ethylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Polydiniethylsiloxane), Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Magnesiumcarbonat und ähnliche. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Stoffe in Frage, die den Zerfall bewirken (sogenannte Sprengmittel) wie: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose oder mikrokrisie Cellulose. Ebenfalls können bekannte Hüllstoffe verwendet werden. Als solche kommen beispielsweise in Frage: Polymerisate sowie Copolymerisate der Acrylsäure und/oder Methacrylsäure und/oder deren Ester, Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an Ammoniumgruppen (zum Beispiel Eudragit® RS), Copolymerisate aus Acryl- und Methacrylsäureestern und Trimethylammoniummethacrylat (zum Beispiel Eudragit® RL); Polyvinylacetat; Fette, Öle, Wachse, Fettalkohole; Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder -acetatsuccinat; Cellulose-acetatphthalat Stärke-acetatphthalat sowie Polyvinylacetatphthalat; Carboxymethylcellulose; Methylcellulosephthalat, Methylcellulosesucclnat, -phthalatsuccinat sowie Methylcellulose-phthal-säurehalbester; Zein; Ethylcellulose sowie Ethylcellulosesuccinat; Schellack, Gluten; Ethylcarboxyethylceiluiose; Ethacrylat-Maleinsäureanhydrid-Copolymer; Maleinsäurenanhydrid-Vinylmethylether-Copolymer; Styrol-Maleinsäure-Copolymerisate; 2-Ethyl-hexyl-acrylatmaleinsäureanhydrid; Crotonsäure-Vinylacetat-Copolymer; Glutaminsäure/Glutaminsäureester-Copolymer; Carboxymethylethyl-celluloseglycerinmono octanoat; Celluloseacetatsuccinat; Polyarginin. Als Plastifizierungsmittel für Hüllstoffe können in Frage kommen:
Citronen- und Weinsäureester (Acetyltriethylcitrat, Acetyltributyl-, Tributyl-, Triethyl-citrat); Glycerin und Glycerinester (Glycerindiacetat,-triacetat, acetylierte Monoglyceride, Rizinusöi); Phthalsäureester (Dibutyl-, Diamyl-, Diethyl-, Dimethyl-, Dipropyl-phthalat), Di-(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-phthalat, Ethylphthalyl-glycolat, Butylphthalylethylglycolat und Butylglycolat; Alkohole (Propylenglycol, Polyethylenglycol verschiedener Kettenlängen), Adipate (Diethyl-adipat, Di-(2-Methoxy- oder 2-ethoxyethyl)-adipat); Benzophenon; Diethyl- und Dibutylsebacat, Dibutylsuccinat, Dibutyltartrat; Diethylenglycoldipropionat; Ethylenglykoldiacetat, -dibutyrat, -dipropionat; Tributylphosphat, Tributyrin, Polyethylenglykolsorbitanmonooleat (Polysorbate wie Polysorbat 80), Sorbitanmonooleat.Examples of the carriers and auxiliaries are gelatin, natural sugars such as cane sugar or milk sugar, lecithin, pectin, starch (for example maize starch or amylose), cyclodextrins and cyclodextrin derivatives, dextran, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate, gum arabic, alginic acid, tylose, talc, lycopodium , Silicic acid (for example colloidal), cellulose, cellulose derivatives (for example cellulose ethers, in which the cellulose hydroxyl groups are partially etherified with lower saturated aliphatic alcohols and / or lower saturated aliphatic oxyalcohols, for example methyloxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl methyl cellulose phthalate) fatty acids as well as magnesium, calcium or aluminum salts of fatty acids with 12 to 22 carbon atoms, in particular the saturated (for example stearates), emulsifiers, oils and fats, in particular vegetable (for example peanut oil, castor oil, olive oil, sesame oil, cottonseed l, corn oil, wheat germ oil, sunflower seed oil, cod liver oil, in each case also hydrogenated); Glycerol esters and polyglycerol esters from saturated fatty acids C₁₂H₂₄O₂ to C₁₈H₃₈O₂ and mixtures thereof, the glycerol hydroxyl groups being completely or only partially esterified (for example mono-, di- and triglycerides) pharmaceutically acceptable mono- or polyhydric alcohols and polyglycols such as polyethylene glycols ( Molecular weight range, for example, 300 to 3000) and derivatives thereof, polyethylene oxide, esters of aliphatic saturated or unsaturated fatty acids (2 to 22 C atoms, in particular 10 - 18 C atoms) with monohydric aliphatic alcohols (1 to 20 C atoms) or polyhydric Alcohols such as glycols, glycerol, diethylene glycol, pentaerythritol, sorbitol, mannitol and so on, which may also be etherified, esters of citric acid with primary alcohols, acetic acid, urea, benzyl benzoate, dioxolanes, glycerol formals, tetrahydrofurfuryl alcohol, C12 glycol glycol ether with C1-C , Dimethylacetamide, lactamides, Lactates, ethyl carbonates, silicones (especially medium-viscosity polydiniethylsiloxanes), calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, magnesium carbonate and the like. Other auxiliary substances are substances which cause disintegration (so-called disintegrants), such as: crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose or microcritical cellulose. Known coating materials can also be used. Examples of these are: polymers and copolymers of acrylic acid and / or methacrylic acid and / or their esters, copolymers of acrylic and methacrylic acid esters with a low content of ammonium groups (for example Eudragit® RS), copolymers of acrylic and methacrylic acid esters and trimethylammonium methacrylate (for example Eudragit® RL); Polyvinyl acetate; Fats, oils, waxes, fatty alcohols; Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate or acetate succinate; Cellulose acetate phthalate starch acetate phthalate and polyvinyl acetate phthalate; Carboxymethyl cellulose; Methyl cellulose phthalate, methyl cellulose succinate, phthalate succinate and methyl cellulose phthalic acid half-ester; Zein; Ethyl cellulose and ethyl cellulose succinate; Shellac, gluten; Ethyl carboxyethylceiluiose; Ethacrylate-maleic anhydride copolymer; Maleic anhydride-vinyl methyl ether copolymer; Styrene-maleic acid copolymers; 2-ethyl-hexyl-acrylate maleic anhydride; Crotonic acid-vinyl acetate copolymer; Glutamic acid / glutamic acid ester copolymer; Carboxymethylethyl cellulose glycerol mono octanoate; Cellulose acetate succinate; Polyarginine. The following can be used as plasticizers for envelopes:
Citric and tartaric acid esters (acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl, tributyl, triethyl citrate); Glycerin and glycerol esters (glycerol diacetate, triacetate, acetylated monoglycerides, castor oil); Phthalic acid esters (dibutyl, diamyl, diethyl, dimethyl, dipropyl phthalate), di (2-methoxy or 2-ethoxyethyl) phthalate, ethyl phthalyl glycolate, butyl phthalyl ethyl glycolate and butyl glycolate; Alcohols (propylene glycol, polyethylene glycol of various chain lengths), adipates (diethyl adipate, di (2-methoxy or 2-ethoxyethyl) adipate); Benzophenone; Diethyl and dibutyl sebacate, dibutyl succinate, dibutyl tartrate; Diethylene glycol dipropionate; Ethylene glycol diacetate, dibutyrate, dipropionate; Tributyl phosphate, tributyrin, polyethylene glycol sorbitan monooleate (polysorbates such as Polysorbate 80), sorbitan monooleate.

Zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Alkohole (Ethanol, Propanol, Isopropanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Fettalkohole, Partialester des Glycerins), Öle (zum Beispiel Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Mandelöl, Sonnenblumenöl, Sojabohnenöl, Ricinusöl), Paraffine, Dimethylsulfoxld, Trigiyceride und ähnliche.For example, water or physiologically acceptable organic solvents, such as Alcohols (ethanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylene glycol, polyglycols and their Derivatives, fatty alcohols, partial esters of glycerol), oils (e.g. peanut oil, olive oil, Sesame oil, almond oil, sunflower oil, soybean oil, castor oil), paraffins, Dimethylsulfoxld, Trigiyceride and the like.

Für injizierbare Lösungen oder Suspensionen kommen zum Beispiel nicht-toxische parenteral verträgliche Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel: Wasser, 1,3 Butandiol, Ethanol, 1,2 Propylenglykol, Polyglykole in Mischung mit Wasser, Glycerol, Ringer′s Lösung, isotonische Kochsalzlösung oder auch gehärtete Öle einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride oder Fettsäuren wie Oleinsäure. For injectable solutions or suspensions, for example, come non-toxic parenterally compatible diluents or solvents, such as: Water, 1,3 butanediol, ethanol, 1,2 propylene glycol, polyglycols mixed with water, Glycerol, Ringer's solution, isotonic saline or hardened oils including synthetic mono- or diglycerides or fatty acids such as oleic acid.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Phosphatide, wie Lecithin, Acacia, Traganth, polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat und andere ethoxylierte Fettsäureester des Sorbitan, polyoxyethylierte Fette, polyoxyethylierte Oleotriglyceride, -linolisierte Oleotrigiyceride, Polyethylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen, Alkylphenolen oder Fettsäuren oder auch 1-Methyl-3-(2-hydroxyethyl)imidazolidon-(2).Known and customary solubilizers, or emulsifiers can be used. As a solubilizer and emulsifier Examples include: polyvinyl pyrrolidone, sorbitan fatty acid esters such as Sorbitan trioleate, phosphatides such as lecithin, acacia, tragacanth, polyoxyethylated Sorbitan monooleate and other ethoxylated fatty acid esters of sorbitan, polyoxyethylated Fat, polyoxyethylated oleotriglycerides, -linolized oleotrigiycerides, Polyethylene oxide condensation products of fatty alcohols, alkylphenols or Fatty acids or 1-methyl-3- (2-hydroxyethyl) imidazolidone- (2).

Polyoxyethyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyethylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis 40 und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.Polyoxyethylated here means that the substances in question are polyoxyethylene chains contain, the degree of polymerization in general between 2 to 40 and in particular is between 10 and 20.

Solche polyoxyethylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen, die Ölsäurereste enthalten) mit Ethylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Ethylenoxyd pro 1 Mol Glycerid). Beispiele für Oleotri-glyceride sind Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl.Such polyoxyethylated substances can, for example, by reacting compounds containing hydroxyl groups (for example mono- or diglycerides or unsaturated compounds such as those containing oleic acid residues) Ethylene oxide can be obtained (for example 40 moles of ethylene oxide per 1 mole of glyceride). Examples of oleotri-glycerides are olive oil, peanut oil, castor oil, sesame oil, cottonseed oil, Corn oil.

Siehe auch Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, S. 191-195.See also Dr. H. P. Fiedler "Lexicon of auxiliaries for pharmacy, cosmetics and adjacent areas "1971, pp. 191-195.

Darüber hinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien, Süßmitteln, Farbstoffen, Antioxydantien und Komplexbildnern und dergleichen möglich. Als Komplexbildner kommen beispielsweise in Frage: Chelatbildner wie Ethylendiamino-tetraessigsäure, Nitrilotriessigsäure, Diethylentriamin pentaessigsäure sowie deren Salze. Weiterhin kommen als Komplexbildner auch solche in Frage, die Ester der Wirkstoffe des Anspruchs 1 und 2 in einem Hohlraum einschließen. Beispiele hierfür sind Harnstoff, Thioharnstoff, Cyclodextrine, Amylose. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls mit physiologisch verträglichen Basen oder Puffern auf einen pH-Bereich von ca. 6 bis 9 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach basischer (bis pH 8) pH-Wert bevorzugt. In addition, the addition of preservatives, stabilizers, buffer substances, Flavors, sweeteners, colors, antioxidants and complexing agents and the like possible. Possible complexing agents are, for example: chelating agents such as ethylenediaminetetraacetic acid, nitrilotriacetic acid, diethylenetriamine pentaacetic acid as well as their salts. Other suitable complexing agents are those, the esters enclose the active ingredients of claims 1 and 2 in a cavity. Examples of this are urea, thiourea, cyclodextrins, amylose. If necessary, for stabilization of the active substance molecule with physiologically compatible bases or buffers on one Adjust pH range from approx. 6 to 9. In general, a neutral to weakly basic (up to pH 8) pH value preferred.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, -myristat, -stearat, Gallussäure, Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure, Ubichinon, Flavonoide oder Isoflavonoide, Tocopherole sowie Synergisten (Stoffe, die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure Ethylendiaminotetra-essigsäure, Citrate, Tartrate) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Wirkung der Antioxydantien erheblich.Examples of antioxidants are sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, Sodium metabisulfite, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, myristate, stearate, gallic acid, Alkyl gallic acid, butylated hydroxyanisole, nordihydroguajaretic acid, ubiquinone, flavonoids or isoflavonoids, tocopherols and synergists (substances that cause heavy metals Bind complex formation, for example lecithin, ascorbic acid, phosphoric acid Ethylene diaminotetra-acetic acid, citrates, tartrates) for use. The addition of the Synergists significantly increase the antioxidant effect of the antioxidants.

Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethonlumchlorid, Chlorhexidin und Formalinderivate in Betracht.Examples of preservatives that can be used are sorbic acid, p-hydroxybenzoic acid ester (for example lower alkyl ester), benzoic acid, Sodium benzoate, trichloroisobutyl alcohol, phenol, cresol, benzethonlum chloride, chlorhexidine and formalin derivatives.

Brief description of the pharmacological agents specifically mentioned in the application Test methods a) Acetic acid writhing test on the mouse

In Anlehnung an KOSTER erhalten weibliche Mäuse 0.1 ml einer 1%igen Essigsäure- bzw. einer 2%igen Magnesiumsulfatlösung intraperitoneal injiziert, worauf die Tiere in unregelmäßigen Abständen eine charakteristische Streckbewegung zeigen. Durch Analgetika läßt sich die Häufigkeit der Streckbewegungen dosisabhängig vermindern. Die Anzahl der Streckbewegungen jeder Maus binnen 4 Minuten wurde 30 min. nach Substanzgabe registriert, für jede Gruppe ermittelt und in Prozent gegenüber der Kontrollgruppe ausgedrückt. Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Streckhäufigkeit um 50% senkt. Die Berechnung wird mittels linearer Regression durchgeführt.Based on KOSTER, female mice receive 0.1 ml of a 1% acetic acid or a 2% magnesium sulfate solution intraperitoneally, whereupon the animals in irregular distances show a characteristic stretching movement. By Analgesics can reduce the frequency of the stretching movements depending on the dose. The Number of stretching movements of each mouse within 4 minutes was 30 min. to Substance administration registered, determined for each group and in percent compared to the Control group expressed. The ED₅₀ is the dose that reduces the stretching frequency by 50%. The calculation is carried out using linear regression.

b) Randall-Selitto test on the rat

In Anlehnung an RANDALL und SELITTO erhalten männliche Ratten 0.1 ml einer 1%igen Carrageenin-Suspension in die rechte Hinterpfote aubpiantar injiziert. 2,5 Stunden danach werden die Prüfsubstanzen in Methocel peroral mittels Schlundsonde appliziert. 30 Minuten nach Substanzgabe wird die Schmerzschwelle als Druck auf die entzündete Pfote in Gramm gemessen. Als Kriterium gilt die Abwehrreaktion der Tiere. Die Substanzwirkung wird als Erhöhung der Schmerzschwelle gegenüber der Kontrollgruppe berechnet. Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Schmerzschwelle um 50% erhöht. Die Berechnung wird mittels linearer Regression durchgeführt. Based on RANDALL and SELITTO, male rats receive 0.1 ml of a 1% Carrageenin suspension injected into the right hind paw aubpiantar. 2.5 hours the test substances are then administered orally in Methocel using a pharyngeal tube. 30th Minutes after taking the substance, the pain threshold is applied as pressure on the inflamed paw measured in grams. The defense reaction of the animals is a criterion. The substance effect is calculated as an increase in the pain threshold compared to the control group. When ED₅₀ is the dose that increases the pain threshold by 50%. The calculation is done using linear regression.

c) Carrageenin edema in the rat

Die Untersuchung erfolgt am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anlehnung und Modifikation der Methode von MÖRSDORF et al. (Arch.int.Pharmacodyn.192, 111- 127 (1971)). Im Unterschied zur Methode von MÖRSDORF et al. werden die Rattenpfoten volumetrisch durch Wasserimmersion gemessen und nicht abgesetzt. Die antiphlogistische Wirkung wird z. B. als Ödemhemmung in Prozent gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe angegeben. Es wird bei sämtlichen Versuchen die Testsubstanz oder Piazebosubstanz oral appliziert. Die Substanzen werden 1 Stunde vor Auslösung der Entzündung oral verabreicht. Die ED50 ist die Dosis in mg/kg Körpergewicht, bei der rechnerisch eine 50%ige Hemmung des Pfotenödems vorliegt. Die Berechnung (ED50) erfolgt mittels linearer Regression.The investigation is carried out on the carrageenin edema of the rat paw following and Modification of the method by MÖRSDORF et al. (Arch.int.Pharmacodyn.192, 111- 127 (1971)). In contrast to the method of MÖRSDORF et al. become the rat paws measured volumetrically by water immersion and not settled. The anti-inflammatory Effect is z. B. as edema inhibition in percent compared to the untreated Control group specified. The test substance or Piazebo substance administered orally. The substances are released 1 hour before the Inflammation administered orally. The ED50 is the dose in mg / kg body weight at which arithmetically there is a 50% inhibition of paw edema. The calculation (ED50) is done using linear regression.

d) Electro pain test on the mouse

In Anlehnung an BLAKE und GRAEME werden männliche Mäuse einzeln in eine Arena gebracht, in der sie durch das Bodengitter mit einem Rechteckstrom gereizt werden. Die Stromstärke wird solange erhöht, bis die Tiere mit Lautäußerung (Vokalisation) reagieren. Die analgetische Wirkung wird als Erhöhung der Schmerzschwelle (in mA) gegenüber einer mit Blindlösung behandelten Kontrollgruppe in Prozent ausgedrückt. Als ED₅₀ wird die Dosis bestimmt, welche die Schmerzschwelle um 50% erhöht. Die Berechnung (ED50) erfolgt mittels linearer Regression.Based on BLAKE and GRAEME, male mice are turned into an arena individually brought, in which they are stimulated through the floor grid with a rectangular current. The The current strength is increased until the animals react with vocalization. The analgesic effect is compared to an increase in the pain threshold (in mA) Control group treated with blank solution expressed as a percentage. As ED₅₀ the Dose determines which increases the pain threshold by 50%. The calculation (ED50) is done using linear regression.

e) Yeast fever test on the rat

Ratten erhalten eine Pyrogensuspension (z. B. Hefesuspension) i.m. oder s.c. appliziert. Am Tag danach wird mehrmals rektal die Temperatur der Tiere kontrolliert bis maximal 6 Stunden.Rats receive a pyrogen suspension (e.g. yeast suspension) i.m. or s.c. applied. At the The day after, the temperature of the animals is rectally checked several times up to a maximum of 6 Hours.

Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt p.o. oder i.p . . Als ED₅₀ gilt die Dosis, die die Temperatur der Tiere um 50% senkt gegenüber mit einer Blindlösung behandelten Kontrollgruppe. Die Berechnung (ED50) erfolgt mittels linearer Regression. The test substances are applied p.o. or i.p. . ED₅₀ is the dose that the Temperature of animals decreased by 50% compared to treated with a blank solution Control group. The calculation (ED50) is carried out using linear regression.

f) Cytotoxicity test on hepatocytes or mouse fibroblasts in vitro

In aufsteigenden Konzentrationen der Testsubstanz wird in Leberzellkulturen oder Mäusefibroblastenkulturen die Zytotoxizität mittels der Neutralrotfärbung nachgewiesen. Lebende Zellen färben sich rot an. Die Auswertung der Kontrollkultur, die keine Testsubstanz erhielt und die mit der Testsubstanz behandelten Leberzellkulturen erfolgt nach 24 Stunden. Es werden zwei Reaktionen gemessen: a) Der Entfärbungsindex und b) der Zellzerstörungsindex. Beide Reaktionen zusammen ergeben die Zellreaktion. Die Zellreaktion kann auch als Quotient aus Entfärbungsindex/ Zellzerstörungsindex angegeben werden. Die Reaktion der Zellen sind eine Funktion der Konzentration und der Zytotoxizität der in der Prüflösung befindlichen Wirkstoffe. In increasing concentrations of the test substance is in liver cell cultures or Mouse fibroblast cultures demonstrated the cytotoxicity by means of neutral red staining. Living cells turn red. The evaluation of the control culture, the none Test substance received and the liver cell cultures treated with the test substance takes place after 24 hours. Two reactions are measured: a) the decolorization index and b) the cell destruction index. Both reactions together result in the cell reaction. The Cell response can also be a quotient of the decolorization index / cell destruction index can be specified. The response of the cells is a function of the concentration and the Cytotoxicity of the active substances in the test solution.

Pharmaceutical examples example 1 Suppositories with 250 mg of the ester containing N-acetyl-p-aminophenol esterified with R- or S-alpha-lipoic acid

5 g Ascorbylpalmitat und 5 g Oxynex LM (Oxynex LM ist ein handelsüblicher Zusatzstoff für Fette und fetthaltige Lebensmittel. Er stellt eine hellbraune bis braune, wachsartige Masse dar, die beim Erwärmen auf 55°C zu einer klaren braunen Flüssigkeit schmilzt und enthält - Tocopherol, Ascorbylpalmitat, Citronensäure und Lecithin) (E. Merck, Darmstadt) werden in 175 g geschmolzenem Hartfett (Hartfett ist ein Gemisch von Mono-, Di- und Triglyceriden der gesättigten Fettsäuren von C₁₀H₂₀O₂ bis C₁₈H₃₆O₂) suspendiert. Anschließend wird der Ester bestehend aus 25 g Ester des N-Acetyl-p-Aminophenol-R- bzw. -S-Lipoat zugemischt und die Mischung nach Homogenisierung in Hohlzeilen zu 2,3 ml ausgegossen und abgekühlt. Vor dem Verschließen werden die Hohlzellen mit Stickstoff begast.5 g of ascorbyl palmitate and 5 g of Oxynex LM (Oxynex LM is a commercially available additive for fats and fatty ones Food. It represents a light brown to brown, waxy mass, which in the Heating to 55 ° C melts to a clear brown liquid and contains - Tocopherol, ascorbyl palmitate, citric acid and lecithin) (E. Merck, Darmstadt) are in 175 g melted hard fat (hard fat is a mixture of mono-, di- and triglycerides of the saturated Fatty acids from C₁₀H₂₀O₂ to C₁₈H₃₆O₂) suspended. Then the ester consists of 25 g Esters of the N-acetyl-p-aminophenol R or S lipoate mixed in and the mixture after Homogenization in hollow lines poured out to 2.3 ml and cooled. Before the The hollow cells are sealed with nitrogen.

Ein Suppositorium vom Gewicht 2,1 g enthält 250 mg den Ester des N-Acetyl-p- Amlnophenol verestert mit R-S-alpha-Liponsäure.A suppository weighing 2.1 g contains 250 mg of the ester of N-acetyl-p- Amlnophenol esterified with R-S-alpha-lipoic acid.

In gleicher Weise können Suppositorien mit Estern bestehend aus N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit Cystein oder Acetylcystein oder Carbocystein oder Dihydroliponsäure hergestellt werden, wenn statt der R- oder S-alpha-Liponsäure im Ester die gleiche Menge an Cystein oder Acetylcystein oder Carbocystein oder die alpha-Liponsäure oder Dihydroliponsäure oder Metaboliten der alpha-Liponsäure eingesetzt wird. In the same way, suppositories with esters consisting of N-acetyl-p-aminophenol esterified with cysteine or acetylcysteine or carbocysteine or dihydroliponic acid are produced if instead of the R- or S-alpha-lipoic acid in the ester the same amount on cysteine or acetylcysteine or carbocysteine or the alpha-lipoic acid or Dihydrolipoic acid or metabolites of alpha lipoic acid is used.

Example 2 Capsules with 308 mg esters containing N-acetyl-p-aminophenol esterified with alpha- Lipoic acid or with R- or S-alpha-lipoic acid

Mit 200 g des Esters werden 595 g Miglyol®-Neutralöl (Miglyol® ist ein handelsübliches Gemisch von mittelkettigen Triglyceriden.) und 100 g Sorbitsirup, 25 g Glycerol hinzugemischt und die Mischung in Kapseln der Größe 00 gegeben. Eine Kapsel vom Gewicht 1,42 g enthält 308 mg Ester des N-Acetyl-p-Aminophenols verestert mit R- bzw. S-alpha-Liponsäure.With 200 g of the ester, 595 g of Miglyol® neutral oil (Miglyol® is a commercially available mixture of medium-chain triglycerides.) and 100 g sorbitol syrup, 25 g Glycerol added and the mixture placed in size 00 capsules. One capsule weighing 1.42 g contains 308 mg of ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with R- or S-alpha-lipoic acid.

In gleicher Weise können Kapseln mit dem Ester des N-Acetyl-p-Aminophenols mit Cystein oder aus den Derivaten des Cysteins oder Dihydroliponsäure oder mit S-α- Liponsäure hergestellt werden, wenn statt des Esters des N-Acetyl-p-Aminophenols verestert mit R-α-Liponsäure im Ester die gleiche Menge entweder Cystein oder die Derivate des Cysteins oder Metaboliten der alpha-Liponsäure oder die Dihydroliponsäure oder S-α-Liponsäure eingesetzt werden.In the same way, capsules with the ester of N-acetyl-p-aminophenol can be used Cysteine or from the derivatives of cysteine or dihydrolipoic acid or with S-α- Lipoic acid can be produced if instead of the ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with R-α-lipoic acid in the ester the same amount either cysteine or Derivatives of cysteine or metabolites of alpha lipoic acid or dihydrolipoic acid or S-α-lipoic acid can be used.

Example 3 Ampoules with 100 mg ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with R- or S-α- Lipoic acid in 2 ml

500 g Ester enthaltend N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit α-Liponsäure- Trometamolsalz (2-Amino-(hydroxymethyl)-1,3-propandiaol) verestert mit in einer Mischung aus 8 Liter Wasser für Injektionszwecke und 200 g 1,2-Prophylenglykol unter Rühren gelöst. Die Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke auf 10 Liter aufgefüllt und anschließend durch ein Membranfilter der Porenweite 0,2 µm mit Glasfaservorfilter filtriert. Das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen zu 2. ml in sterilisierte 2 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält in 2 ml Injektionslösung 100 mg Ester des N-Acetyl-p- Aminophenollipoats.500 g of ester containing N-acetyl-p-aminophenol esterified with α-lipoic acid Trometamol salt (2-amino- (hydroxymethyl) -1,3-propanediol) esterified with in one Mixture of 8 liters of water for injections and 200 g of 1,2-propylene glycol under Stirring dissolved. The solution is made up to 10 liters with water for injections and then filtered through a membrane filter with a pore size of 0.2 µm using a glass fiber pre-filter. Under aseptic conditions, the filtrate becomes 2. ml in sterilized 2 ml ampoules bottled. One ampoule contains 100 mg ester of N-acetyl-p- in 2 ml solution for injection. Aminophenol lipoats.

In gleicher Weise können Ampullen mit Estern des N-Acetyl-p-Aminophenols mit dem Cystein oder Derivaten des Cysteins oder den Isomeren der α-Liponsäure hergestellt werden, wenn statt des Esters des N-Acetyl-p-Aminophenols verestert mit den Isomeren der α-Liponsäure im Ester die gleiche Menge des Cysteins oder der Derivate des Cysteins oder der alpha-Liponsäure oder die Dihydroliponsäure oder Metaboliten der α-Liponsäure eingesetzt werden. In the same way, ampoules with esters of N-acetyl-p-aminophenol with the Cysteine or derivatives of cysteine or the isomers of α-lipoic acid produced are, if instead of the ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with the isomers the α-lipoic acid in the ester the same amount of the cysteine or the derivatives of the cysteine or the alpha-lipoic acid or the dihydrolipoic acid or metabolites of the α-lipoic acid be used.

Example 4 Tablets with 107 mg esters containing N-acetyl-p-aminophenol esterified with α- Lipoic acid

1050 g Ester enthaltend N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit α-Liponsäure werden mit 550 g mikrokristalliner Cellulose gleichmäßig verrieben. Nach dem Sieben der Mischung werden 250 g Stärke (Starch 1500/Colorcon), 682,5 g Lactose, 15 g Magnesiumstearat und 2,5 g hochdisperses Siliciumdioxid zugemischt und die Mischung zu Tabletten vom Gewicht 300,0 mg verpreßt.1050 g of ester containing N-acetyl-p-aminophenol are esterified with α-lipoic acid 550 g of microcrystalline cellulose rubbed evenly. After sieving the mixture 250 g of starch (Starch 1500 / Colorcon), 682.5 g of lactose, 15 g of magnesium stearate and 2.5 g of highly disperse silicon dioxide and the mixture into tablets of Weight 300.0 mg pressed.

Eine Tablette enthält 107 mg Ester des N-Acetyl-p-Aminophenol verestert mit α- Liponsäure.One tablet contains 107 mg ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with α- Lipoic acid.

In gleicher Weise können Tabletten mit Estern aus dem Cystein oder Derivaten des Cysteins oder den Isomeren der α-Liponsäure und dem N-Acetyl-p-Aminophenol hergestellt werden, wenn statt des Esters des N-Acetyl-p-Aminophenols verestert mit der α-Liponsäure im Ester die gleiche Menge des Cysteins oder der Derivate des Cysteins oder der Isomeren oder Metaboliten der α-Liponsäure eingesetzt werden.In the same way tablets with esters from the cysteine or derivatives of the Cysteins or the isomers of α-lipoic acid and the N-acetyl-p-aminophenol are produced if, instead of the ester of N-acetyl-p-aminophenol, esterified with the α-lipoic acid in the ester the same amount of cysteine or the derivatives of cysteine or the isomers or metabolites of α-lipoic acid can be used.

Gegebenenfalls können die Tabletten nach üblichen Verfahren mit einem magensaftlöslichen oder magensaftpermeablen Filmüberzug versehen werden.If appropriate, the tablets can be prepared using a conventional method gastric juice-soluble or gastric juice-permeable film coating.

Claims

1. Medicament containing, as active ingredient, ester of N-acetyl-p-aminophenol esterified with sulfur-containing carboxylic acids such as, for example, cysteine, represented in formula 1, or derivatives of cysteine such as, for example, acetylcysteine or carbocysteine (S- (carboxymethyl-L-cysteine)) or, for example, as shown in formula 2, of alpha-lipoic acid or dihydroliponic acid or its oxidized or reduced R- or S- Isomers and metabolites of alpha-lipoic acid (in particular 6,8-bisnor lipoic acid, tetranorliponic acid; hereinafter referred to as metabolites) of formula 2 wherein X is a hydrogen atom or both mean a simple bond between the two sulfur atoms and n represents a number from 1 to 10 or their therapeutically usable salts.

2. Medicament according to claim 1, characterized in that the ester containing N-acetyl-p-aminophenol is esterified with a sulfur-containing carboxylic acid.

3. Medicament according to claim 1 and 2, characterized in that the ester containing N-acetyl-p-aminophenol is esterified with sulfur-containing carboxylic acids such as cysteine or Acetylcysteine or the carbocysteine (hereinafter called derivatives of cysteine) or for example alpha-lipoic acid, dihydrolipoic acid or their oxidized and reduced R or S isomers and metabolites of alpha-lipoic acid and that the Medicament according to claim 1 and 2 pharmaceutically customary carrier, auxiliary and / or Contain and to diluents and / or stabilizers and / or solubilizers pharmaceutical preparations processed or in a therapeutic applicable form is brought.

4. Medicament according to claim 3, characterized in that as stabilizers - or solubilizers, the following substances are used: aliphatic C2-C4 alcohols containing one, two or three hydroxyl groups, Polyethylene glycols with molecular weights between 200 to 600 usual physiological compatible organic amides, natural alpha-amino acids, aliphatic amines, Hydroxyethyl theophylline, trometamol, diethylene glycol monomethyl ether.

5. Medicines according to one or more of the previous claims, characterized in that it is used for the therapy of Pain, such as: painful conditions of the musculoskeletal system, Tumor pain, headache, toothache, lumbago pain, inflammatory, painful, degenerative articular and extra-articular rheumatic painful diseases, non-rheumatic inflammation and pain, Arthrosis deformans, chondropathies, periarthritis, pain in the course of the Polyneuropathy of diabetogenic, alcoholic hepatic and uremic genesis, Neuralgia and fever and inflammation (general) such as Colds are used.

6. Medicament according to one or more of the preceding claims, characterized characterized in that the active ingredient (i.e. the ester) containing the esterified Active ingredient components of claims 1 and 2 are present in an amount of 1 to 3000 mg.

7. A process for the preparation of a pharmaceutical ice cream, characterized in that in the Esters of N-acetyl-p-aminophenol with sulfur-containing carboxylic acids for example the cysteine or derivatives of cysteine or alpha-lipoic acid or the dihydrolipoic acid or its oxidized or reduced R or S isomers and Metabolites of alpha-lipoic acid, a pharmaceutically acceptable salt thereof together with conventional carriers and / or diluents or auxiliaries Temperatures between 0 and 120 ° C, preferably 20 to 80 ° C, esterified and / or mixed or homogenized and optionally the solution thus obtained or mixture for the preparation of preparations in the dosage unit 1 mg to 1200, preferably 1 to 800 mg, in particular 1 to 500 mg of the ester or a Contain pharmaceutically usable salt of the ester, corresponding in hollow cells Pours out size, compressed into tablets or fills in capsules of the appropriate size or granulated and then optionally with the addition of other conventional auxiliaries Tablets pressed or filled into capsules.

8. Process for the manufacture of a medicament, characterized in that one listed under claims 1 and 2 Components of the ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a or several of the following substances: starch, cyclodextrin, urea, cellulose, lactose, Formalin-casein, modified starch, magnesium stearate, magnesium aspartrate, Calcium hydrogen phosphate, silica, talc mixed, the mixture obtained optionally with an aqueous solution containing at least gelatin, Starch, polyvinyl pyrrolidone, vinyl pyrrolidone-vinyl acetate copolymer and / or Polyoxyethylene sorbitan monooleate contains, granulated, the granules, if necessary homogenized one or more of the above-mentioned auxiliaries, and the mixture Tablets pressed or filled into capsules, the tablets or capsules in the Dosage unit in each case 1 mg to 1200, preferably 1 to 800 mg, in particular 1 to 500 mg contain the ester of claims 1 and 2 or a salt thereof.

9. Process for the manufacture of a medicament, characterized in that esterifying the active ingredient of claim 1 with a Active ingredient of claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one Temperature between 20 to 120 ° C, and or optionally in the presence of an or several emulsifiers and / or complexing agents with at least one of the following Homogenized and / or emulsified substances: water, glycerin, paraffin, petroleum jelly, aliphatic Alcohol with 12 to 25 carbon atoms, aliphatic monocarboxylic acid with 15 to 20 carbon atoms, Sorbitan mono-palmitate, polyoxyethylene polyol fatty acid ester, mono- or polyvalent low molecular weight aliphatic alcohol, fatty acid glyceride, wax, silicone, Polyethylene glycol, polyethylene oxide.

10. Method of making a drug (Solution, emulsion, suspension), characterized in that the ester at least one active ingredient of claim 1 esterified with the active ingredient of claim 2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof at temperatures between 20 and 100 ° C and optionally in the presence of a complexing agent and / or one Emulsifier in water, physiologically harmless alcohols, oils or Dissolves dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, and optionally the one obtained in this way Fill the solution with so much water, alcohol, dimethyl sulfoxide or oil that the final solution, Final suspension or emulsion 0.5-50 percent by weight of active ingredient the ester from the Contains active ingredient components of claims 1 and 2.

11. Use of at least one of the active ingredients of claim 1 esterified with the active ingredient of claim 2 and their pharmaceutically usable Salts for the manufacture of medicinal products.

12. Use of at least one active ingredient of claim 1 esterified with the active ingredient of claim 2 and their pharmaceutically usable salts, characterized in that Medicines to fight pain and inflammation and fever, getting produced.