DE4324884A1 - Medicaments for external and systemic treatment of ornamental and useful [farmed] fish - Google Patents

Medicaments for external and systemic treatment of ornamental and useful [farmed] fish

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Abstract

The invention relates to pharmaceutical preparations for fish, containing aminobenzophenones of the formula I <IMAGE>

Description

Die Erfindung betrifft Wirkstoffe und deren Arzneimittelzubereitungen zur äußerlichen und systemischen Behandlung von Fischkrankheiten.The invention relates to active substances and their Pharmaceutical preparations for external and systemic Treatment of fish diseases.

Bei der Pflege, Zucht und Hälterung von Süß- und Meerwasserfischen treten in Hobbyaquarien und -teichen und in noch stärkerem Maße in Intensivhälterungsanlagen von Fishfarming und Aquakultur Erkrankungen auf, die die befallenen Tiere gefährden und zu erheblichen finanziellen Verlusten führen können. Besonders häufig kommen dabei folgende fischpathogene Organismen vor:In the care, breeding and keeping of sweet and Seawater fish occur in hobby aquariums and ponds and to an even greater extent in intensive care facilities from Fish farming and aquaculture diseases that affect the endanger infested animals and cause significant financial Can cause losses. Come especially often the following fish pathogenic organisms:

Viren der verschiedensten Gattungen, die äußerliche und/oder systemische Virosen erzeugen;
Bakterien z. B. der Gattungen Pseudomonas, Aeromonas, Mycobacterium, Chondrococcus, Myxobakterien (Cytophaga Vibrio, Corynebacterium, Nocardia u. a., die äußerliche und/oder systemische Bakteriosen erzeugen;
Pilze, z. B. der Gattungen Ichthyosporidium, Branchiomyces, Saprolegnia, Achlya, die äußerliche und/oder systemische Mykosen verursachen;
Dinoflagellaten der Gattung Oodinium, die Ektoparasitosen hervorrufen;
Protozoen z. B. aus den Familien der Flagellaten (mit den Gattungen Costia, Hexamita, Cryptobia) der Sporozoen (mit den Gattungen Eimeria, Myxosoma, Myxobolus, Glugea, Myxidium, Hoferellus, Plistophora), der Ciliaten (mit den Gattungen Chilodonella, Ichthyophthirius, Trichodina) die äußere und/oder systemische Protozoonosen verursachen;
Helminthen (Würmer) z. B. aus den Familien der Monogenea (mit den Gattungen Dactylogyrus, Gyrodactylus, Diplozoon), der Cestoidea (mit den Gattungen Carophyllaeus u. a.), der Trematoda und Digenea (mit den Gattungen Diplostoma, Sanguinicola, Apophallus u. a.), der Nematodae (mit den Gattungen Capillaria, Philometra u. a.), die äußere und/oder systemische Helminthosen bewirken;
fischparasitäre Krebse z. B. der Gattungen Ergasilus, Lernea, Argulus u. a., die äußerliche Parasitosen hervorrufen.
Viruses of the most diverse types, which produce external and / or systemic viroses;
Bacteria z. B. the genera Pseudomonas, Aeromonas, Mycobacterium, Chondrococcus, Myxobacteria (Cytophaga Vibrio, Corynebacterium, Nocardia and others, which produce external and / or systemic bacteriosis;
Mushrooms, e.g. B. the genera Ichthyosporidium, Branchiomyces, Saprolegnia, Achlya, which cause external and / or systemic mycoses;
Dinoflagellates of the genus Oodinium, which cause ectoparasitosis;
Protozoa e.g. B. from the families of the flagellates (with the genera Costia, Hexamita, Cryptobia) of the sporozoa (with the genera Eimeria, Myxosoma, Myxobolus, Glugea, Myxidium, Hoferellus, Plistophora), the ciliates (with the genera Chilodonella, Trichyophthina), that cause external and / or systemic protozoonoses;
Helminths (worms) z. B. from the families of the Monogenea (with the genera Dactylogyrus, Gyrodactylus, Diplozoon), the Cestoidea (with the genera Carophyllaeus and others), the Trematoda and Digenea (with the genera Diplostoma, Sanguinicola, Apophallus and others), the Nematodae (with the genera Capillaria, Philometra and others), which cause external and / or systemic helminths;
fish-parasitic crayfish z. B. the genera Ergasilus, Lernea, Argulus and others, which cause external parasitosis.

Die Behandlung der genannten Fischkrankheiten erfolgt bis heute einerseits durch die sogenannte Badtherapie, bei der Wirkstoffe dem Hälterungswasser in geeigneten, bioziden Konzentrationen zugesetzt werden, andererseits durch eine orale oder enterale Wirkstoffverabreichung (Medizinalfutter, orale Fertigarzneimittel) oder parenterale Wirkstoffapplikation.The treatment of the fish diseases mentioned takes place until today on the one hand through the so-called bath therapy, in which Active substances in the housing water in suitable, biocidal Concentrations are added, on the other hand by a oral or enteral drug delivery (Medicated feed, oral finished medicinal products) or parenteral drug delivery.

Als Wirkstoffe werden ganz allgemein Stoffe aus den verschiedensten Substanzklassen oder -gruppen eingesetzt, beispielsweise Antibiotika und Chemotherapeutika, Triphenylmethan-Derivate, Acridinderivate.In general, substances from the various substance classes or groups used, for example antibiotics and chemotherapy drugs, Triphenylmethane derivatives, acridine derivatives.

Zu den letztgenannten Farbstoffen gehören beispielsweise N- [4-[[4-(Diethylamino)-phenyl)-phenylmethylen-2,5- cyclohexadien-1-yliden)-N-ethyl-ethanaminiumsulfat (Brillantgrün); N-[4-[[4-(Dimethylamino)-phenyl)­ phenylmethylen)-2,5-cyclohexadien-1-yliden]-N-methyl­ methanaminiumchlorid oder -oxalat (Malachitgrün); N-[4- [Bis[4-(dimethylamino)-phenyl]methylen]-2,5-cyclohexadien- 1-yliden]-N-methyl-methanaminiumchlorid (Gentiana Violett); 3,6-Diamino-10-methylacridinium-chlorid gemischt mit 3,6- Diamino-acridin (Acriflavin); 9-Aminoacridin und 2-Ethoxy- 6,9-diamino-acridinium-lactat-monohydrat (Rivanol) und ggf. deren Leukoformen.The latter dyes include, for example, N- [4 - [[4- (diethylamino) phenyl) phenylmethylene-2,5- cyclohexadien-1-ylidene) -N-ethylethanaminium sulfate (Brilliant green); N- [4 - [[4- (dimethylamino) phenyl) phenylmethylene) -2,5-cyclohexadien-1-ylidene] -N-methyl methanaminium chloride or oxalate (malachite green); N- [4- [Bis [4- (dimethylamino) phenyl] methylene] -2,5-cyclohexadiene- 1-ylidene] -N-methylmethanaminium chloride (Gentiana Violet); 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride mixed with 3,6- Diamino-acridine (acriflavine); 9-aminoacridine and 2-ethoxy  6,9-diamino-acridinium lactate monohydrate (Rivanol) and, if necessary their leuco forms.

Daneben werden als Wirkstoffe auch andere Verbindungsklassen eingesetzt: z. B. Chinolinderivate (Chinin), Quaternäre Ammoniumsalze, Aldehyde (Formaldehyd), Silber- und Kupferverbindungen, Metallkolloide, Nitrofuran- Derivate (Nifurpirinol), Nitrothiazol-Derivate (2-Amino-5- nitrothiazol), Thionin-Derivate, Aktivchlorverbindungen (Chloramin T), Aktivsauerstoffverbindungen (H₂O₂), Salze, z. B. NaCl, Huminstoffe.In addition, others act as active ingredients Connection classes used: e.g. B. quinoline derivatives (Quinine), quaternary ammonium salts, aldehydes (formaldehyde), Silver and copper compounds, metal colloids, nitrofuran Derivatives (nifurpirinol), nitrothiazole derivatives (2-amino-5- nitrothiazole), thionine derivatives, active chlorine compounds (Chloramine T), active oxygen compounds (H₂O₂), salts, e.g. B. NaCl, humic substances.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß Aminobenzophenone hervorragende Eigenschaften zur Behandlung der genannten Fischkrankheiten aufweisen, es sind dies Aminobenzophenone der allgemeinen Formel ISurprisingly, it was found that aminobenzophenones excellent properties for the treatment of the above Fish diseases, these are aminobenzophenones of the general formula I

worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit bis zu sechs Kohlenstoffatomen bedeuten.wherein R₁ and R₂ may be the same or different and Hydrogen or an alkyl group of up to six Mean carbon atoms.

Bevorzugte ist p-Dimethylaminobenzophenon.P-Dimethylaminobenzophenone is preferred.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ermöglichen eine gezielte, aber auch breitbandige Behandlung von Fischkrankheiten aller Art, hervorgerufen durch Viren, Bakterien, Pilze, Dinoflagellaten, Protozoen, Helminthen, parasitäre Krebse etc. Sie sind verwendbar als Wirkstoffbasis für systemische (enteral, parenteral) und äußerlich anzuwendende Arzneimittelzubereitungen.The compounds of general formula I enable one targeted, but also broadband treatment of Fish diseases of all kinds, caused by viruses, Bacteria, fungi, dinoflagellates, protozoa, helminths, parasitic crayfish etc. They can be used as Active substance basis for systemic (enteral, parenteral) and pharmaceutical preparations for external use.

Äußerliche Behandlung der beschriebenen Fischkrankheiten erfolgt in Form der Badtherapie. Hier werden dem Hälterungswasser die erfindungsgemäßen Wirkstoffe einzeln oder in Kombinationen untereinander oder mit schon bekannten und oben aufgelisteten Therapiewirkstoffen in geeigneten Applikationsformen zugesetzt.External treatment of the fish diseases described takes the form of bath therapy. Here are the Housing water, the active ingredients according to the invention individually  or in combinations with each other or with already known and listed therapeutic agents in added suitable forms of application.

Als Applikationsformen dieser äußerlich anzuwendenden Therapeutika kommen feste Zubereitungen (z. B. Pulver, Granulate, Tabletten, Depotformen), Lösungen in Wasser oder andere, mit Wasser mischbare, organische Lösungsmittel, wäßrige Suspensionen der in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffe und Wirkstoffkombinationen, u. U. auch mit einem Zusatz organischer Lösungsmittel in Frage. Natürlich können diesen Zubereitungen noch weitere galenische Hilfsmittel oder dem Stand der Technik entsprechende Hilfsstoffe oder Additive zugesetzt werden.As application forms of these to be used externally Therapeutics come in solid formulations (e.g. powder, Granules, tablets, depot forms), solutions in water or other water-miscible organic solvents, aqueous suspensions of the sparingly soluble in water Active substances and combinations of active substances, u. U. also with one Addition of organic solvents in question. Of course you can These preparations still contain other galenic aids or state of the art auxiliaries or Additives are added.

Die therapeutischen Anwendungskonzentrationen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Therapiebad liegen im Bereich 0,1 µg/l bis 1000 mg/l, vorzugsweise im Konzentrationsbereich 1 µg/l bis 100 mg/l. Zusätzlich zur Badtherapie besteht die Möglichkeit, die erkrankten Fische auch topisch (auf der Körperoberfläche) durch Aufbringen geeigneter Zubereitungen wie beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Puder zu behandeln.The therapeutic application concentrations of the Active substances according to the invention in the therapy bath are in the Range 0.1 µg / l to 1000 mg / l, preferably in Concentration range 1 µg / l to 100 mg / l. In addition to Bath therapy is available to the sick fish also topically (on the body surface) by application suitable preparations such as solutions, Suspensions to treat powder.

Die therapeutischen Anwendungskonzentrationen können bei der topischen Behandlung erheblich höher sein als bei der Badtherapie, nämlich 1 µg/l bis 10 g/l, vorzugsweise 10 µg/l bis 1 g/l.The therapeutic application concentrations can be at topical treatment may be significantly higher than that of Bath therapy, namely 1 µg / l to 10 g / l, preferably 10 µg / l to 1 g / l.

Neben der äußerlichen Behandlung werden heute in zunehmendem Maße Applikationsformen zur systemischen Behandlung von Fischkrankheiten eingesetzt.In addition to the external treatment, today increasingly application forms for systemic Treatment of fish diseases used.

Am einfachsten ist hier die perorale Verabreichung der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren Kombinationen in geeigneter Zubereitung.The easiest is the oral administration of the above described active ingredients according to the invention and their Combinations in a suitable preparation.

Als Matrix oder Vehikel können die folgenden Applikationsformen von Träger- bzw. Futtertypen für Zier- und Nutzfische Verwendung finden, nämlich folienartiges Futter, Flockenfutter, pelletiertes Futter, extrudiertes Futter, expandiertes Futter, granuliertes Futter, gemahlenes Futter, pulverisiertes Futter, tablettiertes Futter, Futterpasten und Futtersuspensionen, Futtergelees, Aspikfutter oder sonstige ggf. mit Lockstoffen angereicherte Trägersubstanzen.As a matrix or vehicle, the following can be used Application forms of carrier or lining types for ornamental and useful fish are used, namely film-like  Lining, flake lining, pelletized lining, extruded Feed, expanded feed, granulated feed, ground feed, powdered feed, tableted Feed, feed pastes and feed suspensions, feed jellies, Aspic feed or other possibly with attractants enriched carrier substances.

Das Einbringen der erfindungsgemäßen therapeutischen Wirkstoffe oder deren Kombinationen erfolgt in einer technologisch geeigneten Vorstufe im Herstellungsprozeß, z. B. im Rohstoff-Pulvergemisch und dessen wasserhaltige Verfahrensstufen, derart, daß eine möglichst feine und homogene Verteilung der Wirkstoffe im fertiggestellten Futter erreicht wird.The introduction of the therapeutic Active ingredients or their combinations are made in one technologically suitable preliminary stage in the manufacturing process, e.g. B. in the raw material powder mixture and its water-containing Process stages, such that a fine and homogeneous distribution of the active ingredients in the finished Feed is reached.

Folgende Konzentrationen der einzelnen Wirkstoffe (einzeln oder in Kombination) erwiesen sich in den oralen Applikationsformen als therapeutisch wirksam, nämlich 1 mg/kg bis 100 g/kg, vorzugsweise 10 mg/kg bis 10 g/kg.The following concentrations of the individual active ingredients (individually or in combination) proved in the oral Application forms as therapeutically effective, namely 1 mg / kg to 100 g / kg, preferably 10 mg / kg to 10 g / kg.

Neben der enteralen bzw. peroralen Verabreichung können galenisch geeignete Applikationsformen (Lösungen, Suspensionen) auch parenteral den zu behandelnden Fischen zugeführt werden (per Injektion, z. B. intraperitoneal, subcutan, intramuskulär). Die Dosis an den erfindungsgemäßen Wirkstoffen oder deren Kombinationen in den parenteral zu gebenden Arzneimitteln liegt im Bereich von 0,1 µg/l bis 10 g/l, vorzugsweise im Konzentrationsintervall 10 µg/l bis 1 g/l.In addition to enteral or oral administration galenically suitable forms of application (solutions, Suspensions) also parenterally to the fish to be treated supplied (by injection, e.g. intraperitoneally, subcutaneous, intramuscular). The dose to the Active substances according to the invention or combinations thereof in the parenteral drugs are in the range from 0.1 µg / l to 10 g / l, preferably in Concentration interval 10 µg / l to 1 g / l.

Eine weitere, grundsätzliche Möglichkeit einer umfassenden Therapie liegt in der kombinierten Anwendung der erfindungsgemäßen, neben den systemischen Erregerformen auch die nicht parasitierenden, frei schwimmenden oder festsitzenden (an Pflanzen, Steinen, beliebigen Oberflächen) Erregerstadien zu bekämpfen. Daraus ergeben sich als Vorteile eine partielle oder völlige Desinfektion des Systems, eine Herabsetzung der (Re)-Infektionsrate der Fische durch freischwimmende Erregerstadien sowie eine Bekämpfung der am Fisch parasitierenden Erreger von innen durch das Medizinalfutter und von außen durch das Heilbad.Another basic possibility of a comprehensive Therapy lies in the combined application of according to the invention, in addition to the systemic pathogen forms also the non parasitic, free floating or stuck (on plants, stones, any Surfaces) to combat pathogen stages. Resulting from it partial or total disinfection as advantages of the system, a reduction in the (re) infection rate of the Fish through free-floating pathogen stages and one  Fighting the pathogens parasitizing fish from the inside through the medicinal feed and from the outside through the spa.

Mit den erfindungsgemäßen Heilmittelzubereitungen können alle Fischkrankheiten, hervorgerufen durch die eingangs näher erläuterten Erreger aus den Gruppen der Viren, Bakterien, Pilze, Dinoflagellaten, Protozoen, Helminthen und Kleinkrebsen bei allen Fischarten aus der Zierfischkategorie (Süßwasser und Seewasser) und der Nutzfischgruppe (Süßwasser und Seewasser) in allen vorkommenden und gebräuchlichen abgeschlossenen und nicht abgeschlossenen Hälterungssystemen behandelt werden.With the medicinal preparations according to the invention all fish diseases caused by the above pathogens from the groups of viruses, Bacteria, fungi, dinoflagellates, protozoa, helminths and small crabs in all fish species from the Ornamental fish category (fresh water and sea water) and the Commercial fish group (fresh water and sea water) in all occurring and common closed and not closed housing systems are treated.

Selbst Fische in ihrer natürlichen Umgebung sind bei Futteraufnahme mit den oralen Arzneimitteln therapierbar.Even fish in their natural environment are present Feed intake can be treated with oral medicines.

Die Herstellung von oralen Arzneimitteln für Fische, nämlich Medizinalfutter wird in der dem Fachmann geläufigen Weise hergestellt, indem entweder der gewünschte Wirkstoff bzw. die Wirkstoffkombination der Rohfuttermischung vor der Endverarbeitung zu Flocken, Pellets, Tabletten, Kapseln, Extrudaten etc. in der erforderlichen Menge beigemischt wird, oder das Fertigprodukt des Futters mit einer Lösung des Wirkstoffs besprüht wird und anschließend endgetrocknet wird.The production of oral medicines for fish, namely medical feed is known to those skilled in the art Made by either the desired active ingredient or the active ingredient combination of the raw feed mixture before Finishing into flakes, pellets, tablets, capsules, Extrudates etc. mixed in the required amount or the finished product of the feed with a solution the active ingredient is sprayed and then finally dried becomes.

Ein typisches Medizinalfutter enthält 0,0001 bis 10% des Wirkstoffs, bevorzugt 0,001 bis 1%.A typical medicated feed contains 0.0001 to 10% of the Active ingredient, preferably 0.001 to 1%.

Für die Wirksamkeitsversuche wurde ein Flockenfutter für Zierfische mit 0,15% p-Dimethylaminobenzophenon angereichert und an ektoparasitär erkrankte Zierfische anstelle des nicht medikierten, zur normalen Fütterung verwendeten Flockenfutters verabreicht. Dabei wurden die folgenden Ergebnisse erzielt.A flake food was used for the effectiveness tests Ornamental fish with 0.15% p-dimethylaminobenzophenone Enriched and ornamental fish suffering from ectoparasitic diseases instead of the non-medicated, for normal feeding used flake food administered. The achieved the following results.

Behandlung von IchthyophthiriusTreatment of Ichthyophthirius

30 Rote Neon (Paracheirodon innesi) und 30 Fadenfische (Trichogaster trichopteri), die stark mit Ichthyophthirius befallen waren, wurden einmal täglich mit dem p- Dimethylaminobenzophenon-haltigen Medizinalfutter gefüttert. Im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle wurde innerhalb von sechs Tagen ein 100prozentiger Behandlungserfolg erreicht.30 red neon (Paracheirodon innesi) and 30 gourami (Trichogaster trichopteri), strongly associated with Ichthyophthirius  were infected with the p- Medical food containing dimethylaminobenzophenone fed. Compared to the untreated control 100% within six days Treatment success achieved.

Andere ektoparasitäre ErkrankungenOther ectoparasitic diseases

Analog zur oben beschriebenen Ichthyophthirius-Behandlung konnten mit dem beschriebenen p-Diethylaminobenzophenon­ haltigen Medizinalfutter auch folgende Ektoparasitosen völlig geheilt werden, nämlich Oodinium pillulare, Trichodina spec. und Gyrodactylus.Analogous to the Ichthyophthirius treatment described above could with the described p-diethylaminobenzophenone containing medical feed also following ectoparasitoses be completely healed, namely Oodinium pillulare, Trichodina spec. and gyrodactyl.

Entsprechende Heilungserfolge werden auch mit den anderen, aufgeführten Medizinalfuttern erreicht.Corresponding healing successes are also with the others, listed medical feeds reached.

Besonders vorteilhaft bei der Behandlung von Ektoparasitosen mit den beschriebenen Medizinalfuttern ist dabei die völlige Unschädlichkeit: Alle behandelten Fische zeigten keinerlei Anzeichen von Unwohlsein oder Schädigungen während und nach der Behandlung.Particularly beneficial in the treatment of Ectoparasitosis with the described medicated food is the complete harmlessness: all treated fish showed no signs of discomfort or Damage during and after treatment.

Claims (5)

1. Arzneimittelzubereitungen für Fische ,enthaltend Aminobenzophenone der allgemeinen Formel I worin R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.1. Pharmaceutical preparations for fish, containing aminobenzophenones of the general formula I wherein R₁ and R₂ may be the same or different and represent hydrogen or an alkyl group. 2. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie p-Dimethylaminobenzophenon enthalten.2. Pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized characterized in that they are p-dimethylaminobenzophenone contain. 3. Arzneimittelzubereitungen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Medizinalfutter handelt.3. pharmaceutical preparations according to claim 1 or 2, characterized in that it is a Medicinal feed acts. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der äußerlichen oder systemischen Behandlung von Erkrankungen von Fischen.4. Use of compounds of the general formula I according to claim 1 in the external or systemic Treatment of diseases of fish. 5. Verwendung von p-Dimethylaminobenzophenon gemäß Anspruch 4.5. Use of p-dimethylaminobenzophenone according to Claim 4.
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