DE4323368C2 - Use of a marker substance to distinguish changed tissue in an environment of unchanged tissue - Google Patents

Use of a marker substance to distinguish changed tissue in an environment of unchanged tissue

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Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Markersub­ stanz, die mit verändertem Gewebe koppelbar ist, bei einem Verfahren zur visuellen Unterscheidung des veränderten Gewebes in einer Umgebung von unverändertem Gewebe, bei der das veränderte Gewebe durch die Marker­ substanz markiert ist, das Gewebe mit Fluoreszenz anregendem Licht bestrahlt und mittels Endoskop betrachtet wird.The invention relates to the use of a marker sub punch that can be coupled with changed tissue, at a method of visually distinguishing the altered tissue in an unchanged environment Tissue where the modified tissue is marked by the marker substance is marked, the tissue with fluorescence irradiated with exciting light and using an endoscope is looked at.

Aus der DE-OS 41 10 228 ist die Verwendung einer Marker­ substanz zur visuellen Erkennung von krebsartig veränder­ tem Gewebe, das durch einen durch Licht zur Fluoreszenz anregbaren Stoff markiert ist, bekannt. Es wird davon Gebrauch gemacht, daß bestimmte Markierungsstoffe oder Markersubstanzen, insbesondere Hämatoporphyrin, sich nach systemischer Gabe im Tumorgewebe anreichern. Das im Gewebe eingelagerte Hämatoporphyrin wird zu einer typischen Fluoreszenz im roten Spektralbereich angeregt durch entsprechende kurzwellige Strahlung. From DE-OS 41 10 228 is the use of a marker Substance for the visual detection of cancerous changes Tissue that is caused by fluorescence through light stimulable substance is known. It will Made use of certain markers or Marker substances, especially hematoporphyrin, themselves accumulate in the tumor tissue after systemic administration. That in Tissue stored hematoporphyrin becomes one typical fluorescence in the red spectral range by appropriate short-wave radiation.  

Die Verwendung von Hämatoporphyrin erfordert relativ lange und sorgfältig zu überwachende Applikationszeiten. Hämatoporphyrin ist überdies unspezifisch bezüglich der Art der Gewebeveränderung. Entzündungen, benigne und maligne Tumore können praktisch nicht unterschieden werden.The use of hematoporphyrin requires relatively long and carefully monitored application times. Hematoporphyrin is also unspecific regarding Type of tissue change. Inflammation, benign and malignant tumors are practically indistinguishable will.

Es ist auch bekannt, mit endoskopischen Geräten und bei Verwendung verschiedener Lichtquellen, Körperhöhlen des Menschen, wie Magen, Darm, Gallenwege, Bauchspeichel­ drüsengang, Gefäße, Liquorräume, Bronchien, Bauchhöhle und Blase zu betrachten und dabei auch die Fluoreszenz zu beobachten, wenn mit dem Endoskop eine entsprechende Lichtquelle eingebracht wird, die üblicherweise integral mit dem Endoskop verbunden ist.It is also known to use endoscopic devices and case Use of different light sources, body cavities of the People like stomach, intestines, biliary tract, pancreas glandular duct, vessels, cerebrospinal fluid spaces, bronchi, abdominal cavity and to look at the bubble and the fluorescence to be observed if a corresponding one with the endoscope Light source is introduced, which is usually integral is connected to the endoscope.

Nachteilig ist es, daß vor der endoskopischen Beobach­ tung erst für längere Zeit das Tumorgewebe angereichtert werden muß.The disadvantage is that before endoscopic observation the tumor tissue has been enriched for a long time must become.

Es stellt sich die Aufgabe, bei derartigen Unter­ suchungen die Verwendung einer Markersubstanz anzugeben, die schon nach relativ kurzer Vorbereitung eine endo­ skopische Erkennung ermöglicht.The task arises with such sub searches to indicate the use of a marker substance, an endo after a relatively short preparation enables scopic recognition.

Diese Aufgabe wird gelöst bei Verwendung einer Marker­ substanz, die mit verändertem Gewebe koppelbar ist und die ein Antikörper, ein Enzym, ein Lektin und/oder ein Medikament ist, der bzw. das mit einem Fluoreszenzfarb­ stoff gekoppelt und die mit dem Gewebe inkubierbar ist. Dabei wird das Verfahren gemäß Anspruch 1 eingesetzt. Derartige, mit Fluoreszenzfarbstoffen koppelbare Markersubstanzen sind bekannt (vgl. hierzu Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, Stichwort "Tumormarker").This problem is solved when using a marker substance that can be coupled with changed tissue and which is an antibody, an enzyme, a lectin and / or a Drug is that with a fluorescent color material coupled and which can be incubated with the tissue. The method according to claim 1 is used. Such, which can be coupled with fluorescent dyes Marker substances are known (cf. Pschyrembel, Clinical dictionary, keyword "tumor marker").

Die Erfindung ermöglicht daher die Erweiterung bereits bekannter endoskopischer Untersuchungsverfahren. Die Markersubstanzen können Antikörper sein, die gegen bestimmte Antigene gerichtet sind. Es können Lektine sein, d. h. Eiweißstoffe, die bestimmte andere Eiweiß­ stoffe binden können. Es ist aber auch möglich, Medika­ mente einzusetzen, um direkt zu sehen, ob bestimmte Gewebebereiche sich mit den Medikamenten überhaupt ver­ binden. Es sei aber nicht ausgeschlossen, daß auch andere chemische Stoffe sich an bestimmte Zellober­ flächenanteile, wie z. B. Rezeptoren, binden. Alle diese Stoffe können mit einem Fluoreszenzfarbstoff gekoppelt werden, der durch anregendes Licht zur Abstrahlung der Fluoreszenz-Frequenz angeregt wird.The invention therefore already enables expansion known endoscopic examination methods. The  Marker substances can be antibodies that are against certain antigens are targeted. Lectins can be d. H. Protein substances, the certain other protein can bind fabrics. But it is also possible to take medication use elements to see directly whether certain Tissue areas interfere with the medication at all tie. But it is not excluded that also other chemicals attach themselves to certain cell surfaces areas, such as B. bind receptors. All these Fabrics can be coupled with a fluorescent dye that are generated by stimulating light to emit the Fluorescence frequency is excited.

Als Antikörper eignen sich beispielsweise:
Anti-CEA = Antikörper gegen Carcino-embryonales Antigen.Examples of suitable antibodies are:
Anti-CEA = antibody against Carcino embryonic antigen.

Bei diesem Antigen handelt es sich um ein nur von embryo­ nalen Zellen synthetisiertes und abgesondertes Glykopro­ tein, das ein Tumormarker ist.This antigen is an embryo only nalen cells synthesized and secreted Glykopro tein, which is a tumor marker.

Weiterhin geeignet:
Anti-CA 19-9 = Antikörper gegen Carboanhydrat-19-9 - Antigen;
Es handelt sich um einen Tumormarker insbesondere für Pankreas-Carcinome.Also suitable:
Anti-CA 19-9 = antibody to carbonic anhydrate 19-9 antigen;
It is a tumor marker, especially for pancreatic carcinomas.

Enzyme sind als Tumormarker geeignet, da sie sich an be­ stimmte Stoffwechselprodukte (Substrate), die von bösar­ tigen Zellen abgesondert werden, bevorzugt und eindeutig anlagern. Das angelagerte Enzym läßt demnach eine hohe Konzentration des Substrates erkennen und gibt demnach Hinweise auf die betreffende substraterzeugende Zelle. Als tumormarkierendes Enzym sind beispielsweise bekannt:
Amylase; stärkespaltend (spezifisch für Pankreas­ karzinom);
Lipase; fettspaltend (charakteristisch für Pankreas­ karzinom).Enzymes are suitable as tumor markers because they preferentially and clearly attach themselves to certain metabolic products (substrates) that are secreted by malignant cells. The attached enzyme therefore reveals a high concentration of the substrate and accordingly provides information on the substrate-producing cell in question. The following are known, for example, as tumor-labeling enzyme:
Amylase; starch splitting (specific for pancreatic carcinoma);
Lipase; fat splitting (characteristic of pancreatic carcinoma).

Als tumormarkierende Lektine eignen sich beispielsweise rezeptorspezifische Eiweißstoffe, die andere Stoffe erkennen lassen. Beispielsweise lassen sich Zuckerreste, die bei bestimmten Tumoren erhöht auftauchen, mit sogenanntem Peanut-Lektin erkennen.Suitable tumor marking lectins are, for example receptor-specific protein substances, the other substances reveal. For example, sugar residues, which appear increased in certain tumors with recognize so-called peanut lectin.

Als tumormarkierendes Medikament eignet sich beispiels­ weise Omeprazol. Es handelt sich um ein magensäuresekre­ tionhemmendes Benzimidazol-Derivat. Das Medikament be­ setzt mit Vorzug Rezeptoren, die für sogenannte Gastri­ nomen charakteristisch sind.Suitable as a tumor-marking drug, for example wise omeprazole. It is a gastric acid secretion anti-ionizing benzimidazole derivative. The drug be preferably sets receptors for so-called gastri are characteristic.

Die vorgenannten Stoffe und weitere, an sich bekannte, lassen sich mit Fluoreszenzfarbstoffen, beispielsweise FITC, koppeln, so daß eine optische Beurteilung gemäß Erfindung möglich ist.The aforementioned substances and other, known, can be with fluorescent dyes, for example FITC, couple so that an optical assessment according to Invention is possible.

Wird, wie an sich bekannt, ein Endoskop verwendet, das eine Lichtquelle und einen der Lichtquelle nachgeord­ neten Filter umfaßt, so wird die Filtercharakteristik des Filters so gewählt, daß das Lichtspektrum oberhalb der zur Fluoreszenz-Anregung erforderlichen Wellenlänge abgeschnitten wird.As is known per se, an endoscope is used that one light source and one downstream of the light source Neten filter includes, the filter characteristic of the filter chosen so that the light spectrum above the wavelength required for fluorescence excitation is cut off.

Weiterhin wird mit Vorteil ein Endoskop verwendet, bei dem dem Okular ein Filter ("Schmalbandfilter") vor- oder nachgeschaltet ist, dessen Filtercharakteristik so beschaffen ist, daß es das Lichtspektrum außerhalb eines schmalen Bandes um die Wellenlänge des bei der Fluores­ zenz ausgestrahlten Lichtes abschneidet.Furthermore, an endoscope is used with advantage a filter ("narrow band filter") in front of the eyepiece is connected downstream, its filter characteristic so is that it is the light spectrum outside of a narrow band around the wavelength of the fluorescence cut off emitted light.

Mit der Erfindung ist es demnach möglich, in kleinen Körperhöhlen direkt optisch zu beobachten und zu beur­ teilen, welche Veränderungen der Oberflächenbeschaffen­ heit nach dem Inkubieren der Markersubstanz auftreten. Endoskopische Untersuchungen größerer Körperhöhlen sind ebenfalls möglich und bieten dem Untersucher eine größere Sicherheit in der Auswahl suspekter Gewebever­ änderungen, aus denen dann zur weiteren Abklärung Gewebeproben entnommen werden können.With the invention it is therefore possible in small  Visually observe and assess body cavities directly share what changes in surface finish unit after incubation of the marker substance. Endoscopic examinations of larger body cavities are also possible and offer the examiner one greater certainty in the selection of suspect tissues Changes, from which then for further clarification Tissue samples can be taken.

Ausführungsbeispiele der Erfindung sind in der Zeichnung dargestellt. Die Figuren zeigen im einzelnen:Embodiments of the invention are in the drawing shown. The figures show in detail:

Fig. 1 im Prinzip das Schema einer Endoskop-Anordnung mit einem markierten Gewebeabschnitt; FIG. 1 shows in principle the scheme of an endoscope assembly with a labeled tissue section;

Fig. 2 schematisch die Markierung der Gewebeabschnitte. Fig. 2 shows schematically the marking of the tissue sections.

Das beispielsweise in eine Körperhöhle eingeführte Endo­ skop, das in Fig. 1 dargestellt ist, wird durch das Auge des Untersuchers 6 beobachtet. Über einen halbdurch­ lässigen Spiegel 7 wird Licht, das von einer Lichtquelle 5 stammt, beispielsweise von einer Quecksilber­ dampflampe, durch ein Filter 3 geschickt, der ausschließ­ lich Licht im Wellenlängenbereich des Anregungsspektrums eines Fluoreszenzfarbstoffes F passieren läßt. Dieser gefilterte Lichtanteil gelangt über den Lichtkanal 2 eines flexiblen oder starren endoskopischen Gerätes in eine zu untersuchende Körperhöhle 1.The endoscope introduced, for example, into a body cavity, which is shown in FIG. 1, is observed through the eye of the examiner 6 . About a semitransparent mirror 7 , light that comes from a light source 5 , for example from a mercury vapor lamp, is sent through a filter 3 , which lets only light in the wavelength range of the excitation spectrum of a fluorescent dye F pass. This filtered light component reaches a body cavity 1 to be examined via the light channel 2 of a flexible or rigid endoscopic device.

In der Körperhöhle ist inkubiert an veränderten Gewebe­ teilen eine Markersubstanz, die mit einem Fluoreszenz­ farbstoff F (vgl. Fig. 2) gekoppelt ist. Es kann sich beispielsweise um einen Antikörper, wie Anti-CEA (I), um ein Enzym, wie Amylase (II), um ein Lektin, wie Peanut-Lektin (III) oder um ein Medikament, wie Omeprazol (IV), handeln, wobei die Rezeptor-Marker-Ver­ bindung in der Fig. 2 schematisch angedeutet ist. Incubated in the body cavity on modified tissue parts is a marker substance which is coupled with a fluorescent dye F (see FIG. 2). For example, it can be an antibody, such as anti-CEA (I), an enzyme, such as amylase (II), a lectin, such as peanut lectin (III), or a medicament, such as omeprazole (IV). the receptor-marker connection is indicated schematically in FIG. 2.

Der fluoreszierende Anteil der Markersubstanz wird durch das Licht angeregt und emittiert Fluoreszenzlicht. Das von der untersuchten Oberfläche kommende Licht gelangt über den optischen Kanal des endoskopischen Gerätes entweder direkt zum Auge des Untersuchers (6) oder wird durch eine Registriereinheit aufgezeichnet.The fluorescent part of the marker substance is excited by the light and emits fluorescent light. The light coming from the examined surface either reaches the examiner's eye ( 6 ) via the optical channel of the endoscopic device or is recorded by a registration unit.

Da das Licht von der Lichtquelle 5 in der Körperhöhle so stark reflektiert werden kann, daß hierdurch das emit­ tierte Licht des Fluoreszenzfarbstoffes F überlagert wird, wird vorzugsweise in den Strahlengang des optischen Kanals des optischen Gerätes, üblicherweise vor dem Okular, ein weiteres Filter 4 angebracht. Bei diesem Filter 4 handelt es sich um ein Schmalbandfilter, das nur Licht im Wellenlängenbereich des emittierten Lichtes des fluoreszierenden Stoffes durchläßt. Somit kann bei positivem Lichtsignal, d. h. bei Nachweis der Fluoreszenz des Farbstoffes, auf eine spezifische Bindung zwischen fluoreszenzgekoppelten Marker und einem speziellen Oberflächenprotein geschlossen werden. Der Untersucher kann oberflächennahe verborgene Gewebever­ änderungen nach Inkubation erkennen. Beispielsweise kann dann in größeren Körperhöhlen das erkannte veränderte Gewebeareal biopsiert werden.Since the light from the light source 5 can be reflected so strongly in the body cavity that the emitted light of the fluorescent dye F is superimposed, a further filter 4 is preferably attached to the optical path of the optical device, usually in front of the eyepiece . This filter 4 is a narrow band filter which only allows light in the wavelength range of the emitted light of the fluorescent substance to pass through. In the case of a positive light signal, that is to say when the fluorescence of the dye is detected, it can be concluded that there is a specific bond between the fluorescence-coupled marker and a special surface protein. The examiner can detect hidden tissue changes near the surface after incubation. For example, the recognized altered tissue area can then be biopsied in larger body cavities.

Claims (5)

1. Verwendung einer Markersubstanz, die mit verändertem Gewebe koppelbar ist und die ein Antikörper, ein Enzym, ein Lektin und/oder Medikament ist, der bzw. das mit einem Fluoreszenzfarbstoff gekoppelt und die mit dem Gewebe inkubierbar ist bei einem Verfahren zur visuellen Unterscheidung des veränderten Gewebes in einer Umgebung von unverändertem Gewebe, bei der das veränderte Gewebe durch die Markersubstanz markiert ist, das Gewebe mit die Fluoreszenz anregendem Licht bestrahlt und mittels Endoskop betrachtet wird.1. Using a marker substance with modified tissue can be coupled and which is an antibody, is an enzyme, a lectin and / or medication that which is coupled with a fluorescent dye and the with the tissue can be incubated in a method for visual differentiation of the changed tissue in an environment of unchanged tissue where the modified tissue is marked by the marker substance, the tissue with fluorescent light irradiated and viewed with an endoscope. 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Markersubstanz ein mit Fluoreszenzfarbstoff gekoppeltes Anti-CEA (I) oder Anti-CA-19-9 ist.2. Use according to claim 1, characterized net that the marker substance with a fluorescent dye coupled anti-CEA (I) or anti-CA-19-9. 3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Markersubstanz mit Fluoreszenzfarbstoff ge­ koppelte Amylase (II) oder Lipase ist.3. Use according to claim 1, characterized net that the marker substance with fluorescent dye ge coupled amylase (II) or lipase. 4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Markersubstanz mit Fluoreszenzfarbstoff gekoppeltes Peanut-Lektin (III) ist.4. Use according to claim 1, characterized net that the marker substance with fluorescent dye coupled peanut lectin (III). 5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Markersubstanz ein mit Fluoreszenzfarbstoff gekoppeltes Omeprazol (VI) ist.5. Use according to claim 1, characterized net that the marker substance with a fluorescent dye coupled omeprazole (VI).
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