DE4320230A1

DE4320230A1 - Improved process for the preparation of R/S- gamma -lipoic acid or R/S- alpha -lipoic acid, as well as 8-alkoxy-6-formyloxyoctanoic acid as novel intermediate for this process

Info

Publication number: DE4320230A1
Application number: DE19934320230
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Paust; Peter Dr Eckes; Wolfgang Dr Siegel; Friedhelm Dr Balkenhohl; Walter Dr Dobler
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1993-06-18
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 1994-12-22

Abstract

Process for the preparation of R/S- gamma -lipoic acid, of the formula I, or R/S- alpha -lipoic acid, of the formula II, <IMAGE> which is characterised in that A) cyclohexanone is reacted with a vinyl alkyl ether of the general formula III <IMAGE> in which R<1> represents C1-C3-alkyl, in the presence of a suitable free-radical initiator, B) the resulting 2-alkoxyethylcyclohexanone of the general formula VI <IMAGE> is converted with performic acid by Baeyer-Villiger oxidation to give a mixture essentially composed of 8-alkoxy-6-formyloxyoctanoic acid, 8-alkoxy-6-hydroxyoctanoic acid and their lactone, C) the resulting mixture is reacted with thiourea in a manner known per se in the presence of hydrobromic acid or hydroiodic acid to give R/S- gamma -lipoic acid, of the formula I, which is isolated, or else D) the resulting crude R/S- gamma -lipoic acid is converted to R/S- alpha -lipoic acid, of the formula II, by atmospheric oxidation in the presence of catalytic amounts of iron (III) compounds, E) the R/S- alpha -lipoic acid is distilled by continuous distillation in a film evaporator, and F) the resulting R/S- alpha -lipoic acid, which has been pre-purified by distillation, is purified by crystallisation.

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von R/S-γ-Liponsäure (6,8-Dimercaptooctansäure) der allgemeinen Formel I oder R/S-α-Liponsäure (D,L-Thioctsäure) der Formel IIThe invention relates to an improved method of manufacture of R / S-γ-lipoic acid (6,8-dimercaptooctanoic acid) of the general Formula I or R / S-α-lipoic acid (D, L-thioctic acid) of the formula II

sowie die neuen 8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäure der allgemeinen Formelas well as the new 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula

in der R¹ für C₁-C₃-alkyl steht, als neue Zwischenprodukte dieses Verfahrens.in which R¹ is C₁-C₃-alkyl, as new intermediates this Procedure.

R/S-α-Liponsäure ist ein Naturstoff, der in geringen Konzentra tionen in praktisch allen tierischen und pflanzlichen Zellen vor kommt. Als Coenzym bei der oxidativen Decarboxylierung von α-Ke tocarbonsäuren (z. B. Brenztraubensäure) ist α-Liponsäure von es sentieller Bedeutung. Dieser körpereigene Wirkstoff wird als Ra zemat zur Behandlung von Lebererkrankungen und in zunehmendem Maße zur Behandlung von Neuropathien (besonders der diabetischen Polyneuropathie) eingesetzt. Nach neueren Ergebnissen (vgl. CA 116(21) : 2073606) kann α-Liponsäure möglicherweise Bedeutung bei der Bekämpfung durch HIV-1- und HTLV IIIB-Viren bedingter Krankheiten Bedeutung gewinnen. Auch der als Vorstufe von α-Li ponsäure aufzufassenden γ-Liponsäure kommt neuerdings (vgl. DE 40 35 456) immer mehr Bedeutung zu. Es hat daher nicht an Ver suchen gefehlt, ein technisch vorteilhaftes Verfahren zur Her stellung von γ-Liponsäure und/oder α-Liponsäure zu finden. R / S-α-lipoic acid is a natural product that has a low concentration ions in practically all animal and plant cells is coming. As a coenzyme in the oxidative decarboxylation of α-Ke tocarboxylic acids (e.g. pyruvic acid) is α-lipoic acid from it of significant importance. This body's active ingredient is called Ra zemat for the treatment of liver diseases and in increasing Measures to treat neuropathies (especially diabetic ones Polyneuropathy). According to recent results (cf. CA 116 (21): 2073606) may have α-lipoic acid meaning in the fight against HIV-1 and HTLV IIIB viruses Diseases gain importance. Also as the precursor of α-Li γ-lipoic acid to be understood as ponic acid has recently appeared (cf. DE 40 35 456) is becoming increasingly important. It therefore has no ver looking missing, a technically advantageous process for the manufacture position of γ-lipoic acid and / or α-lipoic acid to find.

So wird z. B. in der Beschreibungseinleitung von DE 35 12 911 A1 eine Vielzahl von vielstufigen Verfahren zur Herstellung racemi scher α-Liponsäure beschrieben, die größtenteils auf einer Umset zung von Adipinsäuremonomethylesterchlorid mit Ethylen in Gegen wart von Aluminiumchlorid basieren.So z. B. in the introduction to DE 35 12 911 A1 a variety of multistage processes for making racemi described shear α-lipoic acid, the majority on a conversion of adipic acid monomethyl chloride with ethylene in counter were based on aluminum chloride.

Das hierbei gebildete Chlorketon wird nach verschiedenen Verfah ren über viele Stufen in Liponsäure überführt. Die Gesamtausbeute liegt hierbei bei maximal 30%. Nachteilig an diesen Verfahren ist, daß sie von dem verhältnismäßig teuren Adipinsäuremono methylesterchlorid ausgehen und, daß viele - teilweise energe tisch oder bezüglich der verwendeten Reagentien - sehr aufwendige Verfahrensschritte durchlaufen werden müssen.The chlorine ketone formed in this way is processed in various ways ren converted into lipoic acid over many stages. The total yield is a maximum of 30%. A disadvantage of this method is that they are from the relatively expensive adipic acid mono methyl ester chloride and that many - sometimes narrow table or with regard to the reagents used - very complex Process steps must be followed.

Auch das in der DE 35 12 911 A1 beanspruchte Verfahren zur Her stellung von γ-Liponsäure ausgehend von 2-(3-Alkylthiopropio nyl)-cyclopentan-1-on nach dem folgenden Reaktionsschema läßt zu wünschen übrig. The method for manufacturing claimed in DE 35 12 911 A1 position of γ-lipoic acid starting from 2- (3-alkylthiopropio nyl) -cyclopentan-1-one according to the following reaction scheme allows wish left.

Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß die Ausgangsverbindungen recht teuer sind, da sie in mehrstufigen Verfahren hergestellt werden müssen und auch die Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak bei -60 bis -10°C hohe Kosten bedingt.A disadvantage of this process is that the starting compounds are quite expensive because they are manufactured in a multi-stage process must be and also the reaction with sodium in liquid Ammonia at -60 to -10 ° C causes high costs.

Weiterhin ist aus CA 63 (1965); Referat-Nr. 16 355 g die Herstel lung von α-Liponsäure ausgehend von Cyclohexanon nach folgendem Reaktionsschema bekannt.Furthermore, from CA 63 (1965); Unit no. 16 355 g the manufacture α-Lipoic acid based on cyclohexanone according to the following Reaction scheme known.

Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß das als Ausgangsverbin dung verwendete 2-Ethoxy-ethylbromid sehr teuer ist und daß ins gesamt nur etwa 10% Ausbeute an α-Liponsäure erzielt wird.A disadvantage of this method is that it is used as the starting compound used 2-ethoxy-ethyl bromide is very expensive and that ins overall only about 10% yield of α-lipoic acid is achieved.

Ausbeuten von insgesamt nur etwa 19%, bezogen auf Cyclohexanon, wurden gemäß dem Verfahren gemäß JACS 79 (1957) Seiten 3503-05 bzw. US 2,993,056 auf folgendem Wege erzielt:Yields of only about 19% in total, based on cyclohexanone, were carried out according to the procedure according to JACS 79 (1957) pages 3503-05 or US 2,993,056 achieved in the following way:

Es war daher die Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstel lung von R/S-α-Liponsäure zu finden, mit dem es gelingt, die R/S-α-Liponsäure ausgehend von einem billigen und gut zugängli chen Ausgangsprodukt in wenigen technisch leicht zu realisieren den Reaktionsstufen in guten Ausbeuten darzustellen. Es war wei terhin die Aufgabe der Erfindung auch für die Herstellung von R/S-γ-Liponsäure einen vorteilhaften Syntheseweg zu finden.It was therefore the object of the invention to produce a process tion of R / S-α-lipoic acid with which it is possible to find the R / S-α-lipoic acid starting from an inexpensive and easily accessible Chen starting product technically easy to implement in a few to represent the reaction stages in good yields. It was white terhin the object of the invention also for the production of R / S-γ-lipoic acid to find an advantageous synthetic route.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von R/S-γ-Liponsäure (6,8-Dimercapto-octansäure) der Formel I oder R/S-α-Liponsäure der Formel IIThe invention relates to a method for producing R / S-γ-lipoic acid (6,8-dimercapto-octanoic acid) of the formula I or R / S-α-lipoic acid of formula II

das dadurch gekennzeichnet ist, daß manwhich is characterized in that one

A. Cyclohexanone in the presence of a suitable radical initiator with a vinyl alkyl ether of the general formula III in which R¹ is C₁-C₃-alkyl,
B. the obtained 2-alkoxyethyl-cyclohexanone of the general formula IV subject to a Baeyer-Villiger oxidation with performic acid and,
C. the mixture obtained consists essentially of 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula VII in which R¹ is C₁-C₃-alkyl, in addition to small amounts of 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid of the formula VI and the lactone of the formula V in a manner known per se in the presence of aqueous hydrogen bromide or hydrogen iodide with thiourea to R. / S-γ-lipoic acid (6,8-dimercapto-octanoic acid) of the formula I and isolated, or
D. the crude R / S-γ-lipoic acid obtained by air oxidation in Presence of catalytic amounts of iron (III) compounds in converts the R / S-α-lipoic acid of the formula II,
E. the crude R / S-α-lipoic acid obtained a continuous Distillation in a film evaporator at pressures from 0.02 to Subject to 0.2 mbar and temperatures from 60 to 200 ° C and
F. the R / S-α-lipoic acid pre-purified by distillation cleaned by crystallization.

Besonders vorteilhaft gestaltet sich das erfindungsgemäße Verfah ren wenn man im Reaktionsschritt A. das Cyclohexanon in Gegenwart von Di-tert.-butyl-peroxid mit dem Vinylalkylether der For mel III, insbesondere mit Vinylethylether, umsetzt.The method according to the invention is particularly advantageous ren in reaction step A. the cyclohexanone in the presence of di-tert-butyl peroxide with the vinyl alkyl ether of For mel III, in particular with vinyl ethyl ether.

Einen weiteren Vorteil erreicht man bei dem Gesamtverfahren wenn man im Reaktionsschritt C. das Gemisch aus 8-Alkoxy-6-formyloxy octansäure, 8-Alkoxy-6-hydroxy-octansäure und deren Lacton in Ge genwart von Bromwasserstoffsäure mit Thioharnstoff umsetzt und/ oder im Reaktionsschritt D. die rohe R/S-γ-Liponsäure durch Lufto xidation in Gegenwart von Eisen(III)chlorid in die R/S-α-Lipon säure überführt, im Reaktionsschritt E. die R/S-α-Liponsäure bei Drücken von 0,05 bis 0,1 mbar und Temperaturen von 130 bis 160°C einer Destillation in einem Filmverdampfer unterwirft und im Ver fahrensschritt F. die vorgereinigte R/S-α-Liponsäure durch Kri stallisation aus Diisopropylether oder einem Gemisch aus Hexan und Essigsäureethylester reinigt.Another advantage is achieved with the overall process if in reaction step C. the mixture of 8-alkoxy-6-formyloxy octanoic acid, 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid and their lactone in Ge in the presence of hydrobromic acid with thiourea and / or in reaction step D. the crude R / S-γ-lipoic acid by Lufto oxidation in the presence of ferric chloride in the R / S-α-lipon acid transferred in reaction step E. the R / S-α-lipoic acid Pressures from 0.05 to 0.1 mbar and temperatures from 130 to 160 ° C subject to distillation in a film evaporator and in Ver Step F. the pre-purified R / S-α-lipoic acid by Kri Installation from diisopropyl ether or a mixture of hexane and cleans ethyl acetate.

Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen besonders vorteil haften Syntheseweg für R/S-γ-Liponsäure oder R/S-α-Liponsäure aus gehend von den leicht zugänglichen und daher sehr billigen Aus gangsverbindungen Cyclohexanon und Vinylalkylethern, insbesondere Vinylethylether.The inventive method opens up a particularly advantageous adhere to the synthetic route for R / S-γ-lipoic acid or R / S-α-lipoic acid starting from the easily accessible and therefore very cheap Aus gang compounds cyclohexanone and vinyl alkyl ethers, in particular Vinyl ethyl ether.

So erhält man in der Stufe A durch radikalische Addition von Cy clohexanon an Vinylethylether das 2-Alkoxyethylcyclohexanon in Ausbeuten von etwa 70% nach der Destillation.So in stage A you get by radical addition of Cy clohexanone on vinyl ethyl ether in 2-alkoxyethylcyclohexanone Yields of about 70% after distillation.

Die radikalische Addition von Cyclohexanon an Vinylether wurde zwar schon im Azerb. Khim. Zh., (3) (1980) Seiten 54-57, in Aus beuten von 50 bis 65% beschrieben, jedoch in einer rein akademi schen Studie und nicht im Zusammenhang mit der Herstellung von Liponsäure. Dagegen wurde in JA-AS 19939/65 die Herstellung von 2-Ethoxyethyl-cyclohexanon aus Cyclohexanon und 2-Ethoxy-ethyl chlorid in einer Ausbeute von nur etwa 19% beschrieben.The radical addition of cyclohexanone to vinyl ether was already in the Azerb. Khim. Zh., (3) (1980) pp. 54-57, in Aus prey from 50 to 65% described, but in a purely academic study and not in connection with the production of Lipoic acid. In contrast, in JA-AS 19939/65 the production of 2-ethoxyethyl-cyclohexanone from cyclohexanone and 2-ethoxy-ethyl chloride described in a yield of only about 19%.

Die radikalische Addition von Cyclohexanon an Vinylacetat gemäß C.R. Acad. Sc. Paris, t. 289 (17.12.79) Seiten 445-47, ergab das 2-Acetoxyethyl-cyclohexanon nur in Ausbeuten von 20%, so daß auch durch diese Arbeit nicht ein vorteilhafter Syntheseweg für α-Liponsäure ausgehend von Cyclohexanon möglich erschien. The radical addition of cyclohexanone to vinyl acetate according to C.R. Acad. Sc. Paris, t. 289 (12/17/79) pages 445-47, this resulted 2-acetoxyethyl-cyclohexanone only in yields of 20%, so that also through this work not an advantageous synthesis route for α-Lipoic acid starting from cyclohexanone appeared possible.

Cyclohexanon wird in großem Umfang als Lösungsmittel oder als Ausgangsstoff für Polyamidsynthesen verwendet und steht daher technisch in großen Mengen billig zur Verfügung.Cyclohexanone is widely used as a solvent or as a Starting material used for polyamide synthesis and is therefore available technically available in large quantities cheaply.

Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren weiter hin benötigten Vinylalkylether werden auf einfache Weise durch Addition von Alkoholen an Acetylen hergestellt.The further as starting materials for the process according to the invention required vinyl alkyl ethers are easily through Addition of alcohols to acetylene.

Zu A. Als geeignete Radikalstarter für die radikalische Addition von Cyclohexanon an Vinylalkylether seien Dialkylperoxide genannt. Mit besonderem Vorteil arbeitet man mit Di-tert.- butylperoxid, da es besonders gut zugänglich und daher ein billiges Marktprodukt ist und bei Siedetemperatur des Cy clohexanons sofort Radikale bildet. Zur Durchführung der Umsetzung geht man im allgemeinen so vor, daß man Cyclohe xanon bis zum Siedepunkt erhitzt und das siedende Cyclohe xanon unter Rückflußkühlung langsam mit der Lösung des Ra dikalstarters in dem Vinylalkylether versetzt und das Reak tionsgemisch nach dem Ausreagierenlassen destillativ aufar beitet. Das Cyclohexanon verwendet man dabei in Mengen von 5 bis 20, vorzugsweise 10 bis 15 Mol Cyclohexanon pro Mol Vinylalkylether. Den Radikalstarter verwendet man im allge meinen in Mengen von 5 bis 50 Mol%, vorzugsweise 15-25 Mol% des Vinylalkylethers.To A. As a suitable radical starter for radical addition of cyclohexanone on vinyl alkyl ether are dialkyl peroxides called. It is particularly advantageous to work with di-tert.- butyl peroxide since it is particularly accessible and therefore a is cheap market product and at the boiling point of the Cy clohexanons immediately forms radicals. To carry out the Implementation is generally carried out in such a way that Cyclohe xanon heated to the boiling point and the boiling cyclohe xanon slowly with reflux with the solution of Ra dikalstarters in the vinyl alkyl ether and the reak Mix the mixture after distillation by distillation works. The cyclohexanone is used in amounts of 5 to 20, preferably 10 to 15 moles of cyclohexanone per mole Vinyl alkyl ether. The radical starter is generally used mean in amounts of 5 to 50 mole%, preferably 15-25 mole% of the vinyl alkyl ether.

Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchge führt werden. Mit besonderem Vorteil arbeitet man jedoch ohne zusätzliches Lösungsmittel, d. h. in dem überschüssi gen Cyclohexanon als Lösungsmittel.The reaction can be carried out in an inert solvent leads. However, one works with particular advantage without additional solvent, d. H. in the surplus gene cyclohexanone as solvent.

Die Reaktionszeiten betragen im allgemeinen 2 bis 10, vor zugsweise 4 bis 6 Stunden. Die destillative Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt unter vermindertem Druck.The reaction times are generally 2 to 10 minutes preferably 4 to 6 hours. The distillative workup the reaction mixture takes place under reduced pressure.

Zu B. Die sogenannte Baeyer-Villiger-Oxidation von Alkoxyethylcy clohexanonen zu einem Lacton der allgemeinen Formel V bzw. einem Gemisch aus diesem Lacton und seinem Hydrolyseprodukt ist bereits aus C.A. 63 (1965) 16 355 g und JACS 79 (1957) Seiten 3503-05 bekannt. Bei der Durchführung dieser Oxida tion mit Perameisensäure, die man in Gegenwart des 2-Alko xyethyl-cyclohexanon der Formel IV aus Ameisensäure und Wasserstoffperoxid in situ erzeugt, entsteht als Reaktions gemisch dieser Umsetzung ein Gemisch aus einer 8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäure der allgemeinen Formel VII To B. The so-called Baeyer-Villiger oxidation of alkoxyethylcy clohexanones to a lactone of the general formula V or a mixture of this lactone and its hydrolysis product is already from C.A. 63 (1965) 16 355 g and JACS 79 (1957) Pages 3503-05 known. When performing this oxide tion with performic acid, which one in the presence of the 2-Alko xyethyl-cyclohexanone of the formula IV from formic acid and Hydrogen peroxide generated in situ arises as a reaction mix this implementation a mixture of one 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula VII

in der R¹ für C₁-C₃-alkyl steht, neben geringen Mengen an 8-Alkoxy-6-hydroxy-octansäure der Formel VI und deren Lacton der Formel V in Ausbeuten von 90 bis 95% der Theo rie.in which R¹ is C₁-C₃-alkyl, in addition to small amounts 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid of the formula VI and its Lactone of the formula V in yields of 90 to 95% of the Theo yelled.

8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäuren der Formel VII sind bis lang in der Literatur noch nicht beschrieben worden. Man kann sie aus dem oben beschriebenen Gemisch durch kontinu ierliche Destillation unter stark vermindertem Druck, bei spielsweise in einem Filmverdampfer, in einer Reinheit von mehr als 98% erhalten. Man kann sie in reiner Form, aber mit besonderem Vorteil auch in Form des oben beschriebenen Gemisches durch Umsetzen mit Thioharnstoff in Gegenwart von Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure (Reaktions stufe C) in R,S-γ-Liponsäure der Formel I überführen, wel che isoliert oder aber erfindungsgemäß in R,S-α-Liponsäure überführt werden kann, wobei die Ausbeute bei 90 bis 95% der Theorie liegen.8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acids of the formula VII are bis has not been described in the literature for a long time. Man can it from the mixture described above by continuous animal distillation under greatly reduced pressure, at for example in a film evaporator, in a purity of received more than 98%. You can get them in pure form, however with particular advantage in the form of the above Mixture by reaction with thiourea in the presence of Hydrobromic acid or hydroiodic acid (reaction stage C) in R, S-γ-lipoic acid of the formula I, wel che isolated or according to the invention in R, S-α-lipoic acid can be transferred, the yield at 90 to 95% of theory.

Die Verwendung von Perameisensäure bringt zusätzlich zu den hervorragenden Ausbeuten noch große verfahrenstechnische und ökologische Vorteile mit sich. So werden bei der Baeyer-Villiger-Oxidation mit in situ erzeugter Perameisen säure, d. h. praktisch mit Ameisensäure und 30%ig wäßrigem Wasserstoffperoxid zwei Reaktionspartner eingesetzt, die preiswert und gefahrlos zu handhaben sind und zudem als Flüssigkeiten - im Gegensatz zu dem Feststoff Natrium-meta perborat - wesentlich leichter zu dosieren sind. Darüber hinaus ist es von Vorteil, daß man überschüssiges Oxida tionsmittel einfach im Rahmen der Aufarbeitung thermisch zu CO₂ und H₂O zersetzen kann und daß man die 8-Alkoxy-6- formyloxy-octansäuren direkt weiterverarbeiten kann.
Baeyer-Villiger-Reaktionen mit Perameisensäure sind zwar im Prinzip bekannt (vgl. Comprehensive Organic Synthesis, Ed.B.M. Trost, Pergamon Press 1991, Vol. 7 p. 671; C. Grud zinski et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1182, 1978). In allen beschriebenen Beispielen entstehen jedoch aus cyclischen Ketonen die entsprechenden Lactone. Die von uns beobachtete nahezu quantitative Bildung der 8-Alkoxy-6-formyloxy-octan säuren ist neu und unerwartet.In addition to the excellent yields, the use of performic acid also has great procedural and ecological advantages. Thus, in the Baeyer-Villiger oxidation with performic acid generated in situ, ie practically with formic acid and 30% aqueous hydrogen peroxide, two reaction partners are used which are inexpensive and safe to handle and also as liquids - in contrast to the solid sodium meta perborate - are much easier to dose. In addition, it is advantageous that excess oxidizing agent can easily be thermally decomposed to CO₂ and H₂O in the course of the workup and that the 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acids can be further processed directly.
Baeyer-Villiger reactions with performic acid are known in principle (see Comprehensive Organic Synthesis, Ed.BM Trost, Pergamon Press 1991, Vol. 7 p. 671; C. Grud zinski et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1182, 1978). In all of the examples described, however, the corresponding lactones are formed from cyclic ketones. The almost quantitative formation of 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acids that we observed is new and unexpected.

Überraschend ist ebenfalls, daß die erfindungsgemäß herge stellten 8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäuren nach Umsatz mit Bromwasserstoff/Thioharnstoff in Ausbeuten von 90-95% d. Th. R,S-γ-Liponsäure liefert, während ausgehend vom Lacton der 8-Alkoxy-6-hydroxy-octansäure nur 70-80% R,S-γ-Li ponsäure erhalten werden.It is also surprising that the invention provided 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acids according to sales Hydrogen bromide / thiourea in yields of 90-95% of theory. Th. R, S-γ-lipoic acid delivers while starting from the lactone 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid only 70-80% R, S-γ-Li ponic acid can be obtained.

Zur Durchführung der Baeyer-Villiger-Oxidation mit Per ameisensäure löst man im allgemeinen das 2-Alkoxy ethyl-cyclohexan der Formel IV in Ameisensäure. Zu einer 1 bis 4 molaren, vorzugsweise einer 1,5 bis 2,5 molaren Lösung des 2-Alkoxyethyl-cyclohexans in Ameisensäure fügt man dann Wasserstoffperoxid in Form einer vorzugsweise 30%igen wäßrigen Lösung in Mengen von 1,1 bis 1,8, vorzugs weise 1,4 bis 1,5 Mol pro Mol 2-Alkoxyethyl-cyclohexan zu.To carry out the Baeyer-Villiger oxidation with Per formic acid is generally dissolved in the 2-alkoxy ethyl-cyclohexane of the formula IV in formic acid. To a 1st to 4 molar, preferably a 1.5 to 2.5 molar Solution of 2-alkoxyethyl-cyclohexane in formic acid adds then hydrogen peroxide in the form of a preferably 30% aqueous solution in amounts of 1.1 to 1.8, preferably assign 1.4 to 1.5 moles per mole of 2-alkoxyethyl-cyclohexane.

Der bevorzugte Temperaturbereich für die erfindungsgemäße Baeyer-Villiger-Reaktion liegt bei 10°C bis 70°C, vorzugs weise bei 40 bis 50°C. Insbesondere zu Beginn der Umsetzung muß der gewünschte Temperaturbereich durch externe Kühlung gewährleistet werden. Für die weitere Umsetzung zu R,S-γ-Liponsäure geeignete Präparate erhält man durch Ab destillieren des Ameisensäure/Wasser-Gemischs bei Normal druck. Reine 8-Alkoxy-6-formyloxy-octansäure läßt sich aus dem Rohprodukt in einem Filmverdampfer isolieren.The preferred temperature range for the invention Baeyer-Villiger reaction is 10 ° C to 70 ° C, preferably wise at 40 to 50 ° C. Especially at the beginning of the implementation the desired temperature range must be achieved by external cooling be guaranteed. For further implementation too Preparations suitable for R, S-γ-lipoic acid are obtained by Ab distill the formic acid / water mixture at normal print. Pure 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid can be removed isolate the raw product in a film evaporator.

Zu C. Die Überführung des bei der Umsetzung mit Perameisensäure erhaltenen Reaktionsgemisches erfolgt im wesentlichen so, wie es für die Überführung des Lactons der Formel V bzw. des Gemisches aus diesem Lacton und 8-Alkoxy-6-hydroxy-oc tansäure in die R/S-γ-Liponsäure der Formel I aus JACS 79 (1957), Seiten 3503-05, und C.A. 63 (1965) Referat Nr. 16355g, bekannt ist. Hierzu wird das erhaltene Gemisch mit ca. 8 Mol Thioharnstoff und ca. 7 Mol einer konz. Halo genwasserstoffsäure versetzt und für etwa 36 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reakti onsgemisch mit einer konz. Alkalihydroxidlösung versetzt und zur Vervollständigung der Hydrolyse noch etwa 12 Stun den unter Ausschluß von Luftsauerstoff und Licht unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. To C. The transfer of the in the implementation with performic acid the reaction mixture obtained is essentially as it is for the transfer of the lactone of the formula V or of the mixture of this lactone and 8-alkoxy-6-hydroxy-oc tanoic acid in the R / S-γ-lipoic acid of the formula I from JACS 79 (1957), pages 3503-05, and C.A. 63 (1965) presentation No. 16355g. For this, the mixture obtained with about 8 moles of thiourea and about 7 moles of a conc. Halo added hydrochloric acid and for about 36 hours Reflux heated to boiling. Then the reacti mixed with a conc. Alkali hydroxide solution added and about 12 hours to complete the hydrolysis under the exclusion of atmospheric oxygen and light Reflux heated to boiling.

Anschließend wird mit HCl angesäuert und die R/S-γ-Lipon- Säure mit einem mit Wasser nicht oder nur schlecht mischba ren Lösungsmittel extrahiert. Die durch anschließendes Ein engen erhaltene R/S-γ-Liponsäure kann entweder als solche isoliert oder aber oxidativ zu R/S-α-Liponsäure weiterver arbeitet werden.It is then acidified with HCl and the R / S-γ-lipon Acid with a water miscible or poorly mixed Ren solvent extracted. The by subsequent on closely obtained R / S-γ-lipoic acid can be used either as such isolated or oxidatively to R / S-α-lipoic acid be working.

Zu D. Zur Herstellung von R/S-α-Liponsäure wird das gemäß Stufe C erhaltene Gemisch in schwach alkalischem wäßrigem Milieu in Gegenwart von Eisen(III)-verbindungen mit Luftsauerstoff oxidiert. Auch diese Oxidation ist aus JACS 79 (1957), Sei ten 3503-05, bekannt und erfolgt auf bekannte Weise. Mit Vorteil arbeitet man mit Eisen(III)-chlorid als Katalysa tor. Zur Durchführung der Oxidation wird für die Dauer der Reaktion Luftsauerstoff durch die wäßrig alkalische, die Eisen(III)-verbindung enthaltende Lösung durchgeleitet.Regarding D. To produce R / S-α-lipoic acid, this is carried out in accordance with stage C obtained mixture in weakly alkaline aqueous medium in Presence of iron (III) compounds with atmospheric oxygen oxidized. This oxidation is also from JACS 79 (1957), Be ten 3503-05, known and done in a known manner. With Advantage one works with iron (III) chloride as a catalyst gate. The oxidation is carried out for the duration of the Reaction atmospheric oxygen through the aqueous alkaline, the Solution containing iron (III) compound passed.

Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 15 bis 40°C, die Reaktionszeit je nach Begasungsgeschwindigkeit 2 bis 10 Stunden. Als Eisen(III)-verbindungen seien genannt: Eisen(III)-halogenide, insbesondere Eisen(III)-chlorid. Man verwendet sie im allgemeinen in katalytischen Mengen von 0,1 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf eingesetzte R/S-γ-Lipon säure.The reaction temperature is generally 15 to 40 ° C. the reaction time is 2 to depending on the rate of fumigation 10 hours. The following may be mentioned as iron (III) compounds: Iron (III) halides, especially iron (III) chloride. Man generally uses them in catalytic amounts of 0.1 to 0.5% by weight, based on the R / S-γ-lipon used acid.

Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird nach der Oxi dation angesäuert, mit einem mit Wasser nicht oder nur schlecht mischbaren Lösungsmittel extrahiert und der orga nische Extrakt getrocknet und eingeengt.To work up the reaction mixture after the oxi acidified dation with one with water not or only poorly miscible solvent extracted and the orga African extract dried and concentrated.

Zu E. Erfindungsgemäß wird die so erhaltene Roh-R/S-α-Liponsäure durch kontinuierliche Destillation in einem Filmverdampfer, d. h. einem Verdampfer mit kurzer Verweilzeit, unter stark vermindertem Druck destilliert. Man destilliert im allge meinen bei Drucken von 0,02 bis 0,2, vorzugsweise 0,05 bis 0,1 mbar und entsprechend bei Temperaturen von 60 bis 200, vorzugsweise 130 bis 160°C ohne Zersetzung.To E. According to the invention, the crude R / S-α-lipoic acid thus obtained by continuous distillation in a film evaporator, d. H. an evaporator with a short dwell time, under strong distilled under reduced pressure. You generally distill mean for prints from 0.02 to 0.2, preferably 0.05 to 0.1 mbar and accordingly at temperatures from 60 to 200, preferably 130 to 160 ° C without decomposition.

Zu F. Die so durch destillative Vorreinigung erhaltene R/S-α-Li ponsäure kann dann durch Kristallisation aus Lösungsmit teln, wie Diisopropylether oder Lösungsmittelgemischen, wie Gemischen aus n-Hexan und Essigsäureethylester in sehr rei ner Form erhalten werden.To F. The R / S-α-Li thus obtained by pre-purification by distillation Ponic acid can then by crystallization from solvents agents, such as diisopropyl ether or solvent mixtures, such as Mixtures of n-hexane and ethyl acetate in very pure ner form can be obtained.

Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können R/S-γ-Liponsäure und R/S-α-Liponsäure auf relativ einfache Weise ausgehend von billigen Ausgangsstoffen in recht guten Ausbeuten erhalten wer den. So erhält man R/S-α-Liponsäure in Ausbeuten von ca. 45%, bezogen auf den eingesetzten Vinylalkylether.With the help of the method according to the invention, R / S-γ-lipoic acid and R / S-α-lipoic acid in a relatively simple manner starting from get cheap starting materials in quite good yields the. This gives R / S-α-lipoic acid in yields of approx. 45%, based on the vinyl alkyl ether used.

example 1) Preparation of 2- (2-ethoxyethyl) cyclohexanone

2940 g (mol) Cyclohexanon wurde unter Rühren bis zur Rück flußtemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur im Verlauf von 5 Stunden (h) mit einer Lösung von 87,6 g (0,6 Mol) Di tert.-butylperoxid in 216 g (3 mol) Ethylvinylether versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch noch 1 h unter Rück fluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemi sches wurden die Niedrigsieder (tert.-Butanol, Reste des Vi nylethers und Peroxid) sowie das überschüssige Cyclohexanon unter vermindertem Druck (25-40 mbar; Membranpumpe) abdestil liert. Der Rückstand (ca. 500 g) wurde unter vermindertem Druck (0,5 bis 2 mbar; Ölpumpe) destilliert. Insgesamt wurden 350 g eines 95%igen 2-(2-Ethoxyethyl)-cyclohexanons vom Kp 60-65°C bei 0,5 mbar erhalten, entsprechend einer Ausbeute von 69% der Theorie.2940 g (mol) of cyclohexanone was stirred until reflux heated flow temperature and at this temperature in the course of 5 hours (h) with a solution of 87.6 g (0.6 mol) of Di tert-butyl peroxide in 216 g (3 mol) of ethyl vinyl ether. The reaction mixture was then refluxed for 1 h river heated to boiling. After cooling the reaction mixture The low boilers (tert-butanol, residues of Vi nylethers and peroxide) and the excess cyclohexanone distill off under reduced pressure (25-40 mbar; diaphragm pump) liert. The residue (approx. 500 g) was reduced Pressure (0.5 to 2 mbar; oil pump) distilled. Overall, were 350 g of a 95% 2- (2-ethoxyethyl) cyclohexanone of Bp 60-65 ° C obtained at 0.5 mbar, corresponding to a yield of 69% of theory.

2) Baeyer-Villiger oxidation with per formic acid

Zu einer Lösung von 340 g (2 mol) 2-Ethoxyethyl-cyclohexanon in 1 l Ameisensäure wurden in etwa 1 Stunde (h) 340 g (3 mol) eines 30%ig. wäßrigen Wasserstoffperoxids zugefügt und das Reaktionsgemisch noch 1 h nachreagieren lassen. Die Innentem peratur wurde während dieser Zeit bei 45 ± 5°C gehalten.To a solution of 340 g (2 mol) of 2-ethoxyethyl-cyclohexanone 340 g (3 mol) were dissolved in 1 l of formic acid in about 1 hour (h) one of 30%. added aqueous hydrogen peroxide and that Allow the reaction mixture to react for a further 1 h. The inside temperature was maintained at 45 ± 5 ° C during this time.

Zur Aufarbeitung erhitzte man das Reaktionsgemisch innerhalb von etwa 1 h auf 100°C, wobei sich überschüssiges Oxidations mittel unter CO₂-Entwicklung zersetzte. Danach destillierte man Ameisensäure und Wasser bei leicht vermindertem Druck und einer Badtemperatur von ca. 100°C ab.For working up, the reaction mixture was heated within from about 1 h to 100 ° C, with excess oxidation decomposed medium under CO₂ development. Then distilled formic acid and water at slightly reduced pressure and from a bath temperature of approx. 100 ° C.

Der Rückstand bestand nach HPLC-Analyse zu 90-95% aus 8-Ethoxy-6-formyloxy-octansäure neben geringen Mengen an 8-Ethoxy-6-hydroxy-octansäure, dem entsprechenden Lacton so wie einem Dimeren hiervon.According to HPLC analysis, the residue consisted of 90-95% 8-ethoxy-6-formyloxy-octanoic acid in addition to small amounts of 8-ethoxy-6-hydroxy-octanoic acid, the corresponding lactone so like a dimer of it.

8-Ethoxy-6-formyloxy-octansäure mit einer Reinheit von < 98% erhielt man durch kontinuierliche Destillation des Rohpro dukts in einem Filmverdampfer bei 130°C, 0,05 mbar.8-ethoxy-6-formyloxy-octanoic acid with a purity of <98% was obtained by continuous distillation of the crude pro ducts in a film evaporator at 130 ° C, 0.05 mbar.

3) Preparation of R, S-γ-lipoic acid

608 g (8 mol Thioharnstoff wurden in 1205 g (7 mol) einer 47%ig. wäßrigen Bromwasserstoffsäure gelöst. Dazu gab man 242 g (ca. 1 mol) der gemäß Beispiel 1 hergestellten rohen 8-Ethoxy-6-formyloxy-octansäure und erhitzte die Mischung 36 h unter Rückflußkühlung zum Sieden.608 g (8 mol thiourea were in 1205 g (7 mol) one 47%. aqueous hydrobromic acid dissolved. In addition one gave 242 g (about 1 mol) of the crude prepared according to Example 1 8-ethoxy-6-formyloxy-octanoic acid and heated the mixture 36 hours under reflux to boiling.

Die klare schwachgelbe Lösung der gebildeten Thiuroniumsalze ließ man unter Inertgas und Lichtausschluß innerhalb 1 h in 3200 g (20 mol) einer 35%ig. wäßrigen Kalilauge einlaufen und erhitzte das Reaktionsgemisch 8 h unter Rückflußkühlung zum Sieden. Durch das Reaktionsgefäß leitete man während dieser Zeit sowie beim nachfolgenden Ansäuern einen Inertgasstrom der anschließend zwei Waschtürmen (W) zugeführt wurde. WI war gefüllt mit 4000 g einer 20%ig. Salzsäure, WII mit einer Mischung aus 3000 g einer 10%ig. Natronlauge und 3000 g einer 10%ig. Natriumhypochloritlösung.The clear pale yellow solution of the thiuronium salts formed was left in under inert gas and in the absence of light within 1 h 3200 g (20 mol) of a 35%. watery potassium hydroxide and heated the reaction mixture under reflux for 8 h Boil. The reactor was passed through during this Time and during the subsequent acidification an inert gas stream which was then fed to two washing towers (W). WI was filled with 4000 g of a 20%. Hydrochloric acid, WII with one Mixture of 3000 g of a 10%. Sodium hydroxide solution and 3000 g of one 10%. Sodium hypochlorite solution.

Nach Abkühlung auf 25°C wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 1100 g konz. Salzsäure bis zu einem (pH = 1-2) angesäuert und die R,S-γ-Liponsäure durch dreimaliges Extrahieren mit je 1000 ml Methyl-tert.-butylether abgetrennt. Nach Einengen er hielt man 218 g rohe R,S-γ-Liponsäure als schwach gelbes Öl, das sich für die weitere Umsetzung zu R,S-α-Liponsäure eig net. After cooling to 25 ° C, the reaction mixture with approx. 1100 g conc. Hydrochloric acid acidified to a (pH = 1-2) and the R, S-γ-lipoic acid by extracting three times with each 1000 ml of methyl tert-butyl ether separated. After constriction kept 218 g of crude R, S-γ-lipoic acid as a pale yellow oil, which is suitable for the further conversion to R, S-α-lipoic acid net.

Das Produkt wurde durch kontinuierliche Destillation in einem Filmverdampfer (150°C, 0,1 mbar) von Lösungsmittelresten und nicht-flüchtigen Bestandteilen befreit. Nach GC- und HPLC- Analyse besteht das Destillat (195 g) aus einem 9/1 Gemisch von R,S-γ-Liponsäure und R,S-α-Liponsäure; dies entspricht einer Gesamtausbeute an Wertprodukt von 93,7% der Theorie.The product was purified by continuous distillation in one Film evaporator (150 ° C, 0.1 mbar) of solvent residues and exempted from non-volatile components. According to GC and HPLC Analysis, the distillate (195 g) consists of a 9/1 mixture of R, S-γ-lipoic acid and R, S-α-lipoic acid; This matches with a total yield of product of value of 93.7% of theory.

4) Preparation of R / S-α-lipoic acid

200 g der gemäß 3) erhaltenen rohen R/S-γ-Liponsäure wurden in ca. 525 ml 2N NaOH gelöst (pH = 8-9). Man verdünnte mit 3600 ml H₂O und versetzte die erhaltene Lösung mit 4 ml einer 10%igen Lösung von FeCl₃·6H₂O. Anschließend leitete man so lange Luft durch die tiefrote Lösung bis die Farbe nach blaß gelb umschlug (ca. 3 h). Nach Zugabe von 1 l Methyl-tert.-bu tyl-ether wurde der pH-Wert mit konz. HCl auf ca. 1,5 einge stellt. Nach Phasentrennung wurde die Wasserphase noch zwei mal mit je 500 ml Methyl-tert.-butyl-ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und einge engt. Die rohe R/S-α-Liponsäure wurde an einem Filmverdampfer destilliert. Man erhielt 160 g vom Kp = 150°C bei 0,1 mbar als gelbes Kristallisat. Zweimaliges Umkristallisieren aus Diisopropylether lieferte 108 g reine R/S-α-Liponsäure in Form schwachgefärbte Kristalle vom Fp: 61°C. GC-Gehalt < 99%, entsprechend einer Ausbeute von 55,3%, bezogen auf eingesetzte 8-Ethoxy-6-formyloxy-octansäure.200 g of the crude R / S-γ-lipoic acid obtained according to 3) were dissolved in approx. 525 ml of 2N NaOH (pH = 8-9). One diluted with 3600 ml of H₂O and added 4 ml of the solution obtained 10% solution of FeCl₃ · 6H₂O. Then it was managed long air through the deep red solution until the color turns pale turned yellow (approx. 3 h). After adding 1 l of methyl tert-bu tyl ether was the pH with conc. HCl turned on to about 1.5 poses. After phase separation, the water phase became two more times extracted with 500 ml of methyl tert-butyl ether each. The combined organic phases were dried and concentrated tight. The crude R / S-α-lipoic acid was on a film evaporator distilled. 160 g of bp = 150 ° C. at 0.1 mbar were obtained as yellow crystals. Recrystallize twice Diisopropyl ether gave 108 g of pure R / S-α-lipoic acid in Form of weakly colored crystals with a melting point of 61 ° C. GC content < 99%, corresponding to a yield of 55.3%, based on 8-ethoxy-6-formyloxy-octanoic acid used.

Claims

1. Process for the preparation of R / S-γ-lipoic acid (6,8-dimercap tooctanoic acid) of the formula I or R / S-α-lipoic acid of the formula II characterized in that one

A. Cyclohexanone in the presence of a suitable radical starter with a vinyl alkyl ether of the general formula III in which R¹ is C₁-C₃-alkyl,
B. the 2-alkoxyethyl-cyclohexanone obtained of the general formula IV by Baeyer-Villiger oxidation with performic acid in a mixture consisting of 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula VII in which R¹ is C₁-C₃-alkyl, and small amounts of the lactone of 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid of the formula V and 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid of the formula VI convicted,
C. the mixture obtained in a manner known per se in the presence of hydrobromic acid or hydroiodic acid with thiourea to form R / S-γ-lipoic acid (6,8-dimercaptoctanoic acid) of the formula I and isolate it, or
D. the crude R / S-γ-lipoic acid obtained is converted into the R / S-α-lipoic acid of the formula II by air oxidation in the presence of catalytic amounts of iron (III) compounds,
E. The crude R / S-α-lipoic acid obtained is subjected to continuous distillation in a film evaporator at pressures of 0.02 to 0.2 mbar and temperatures of 60-200 ° C. and
F. the R / S-α-lipoic acid thus obtained by distillation is isolated by crystallization.

2. The method according to claim 1, characterized in that one in reaction step A. the cyclohexanone in the presence of Di tert-butyl peroxide with the vinyl alkyl ether of the formula III implements.

3. The method according to claim 1, characterized in that one in reaction step B. the 2-alkoxyethyl-cyclohexanone general formula IV with performers made in situ acid performs.

4. The method according to claim 3, characterized in that one in reaction step B the 2-alkoxy-cyclohexanone in the form of a 1 to 4 molar solution in acetic acid with hydrogen peroxide implemented as performic acid produced in situ.

5. The method according to claim 1, characterized in that in reaction step D. the crude R / S-γ-lipoic acid by air oxidation in the presence of ferric chloride in the R / S-α-lipoic acid transferred.

6. The method according to claim 1, characterized in that one in reaction step E, the crude R / S-α-lipoic acid obtained Pressures from 0.05 to 0.1 mbar and temperatures from 130 to Distilled at 160 ° C.

7. The method according to claim 1, characterized in that one in process step F. the pre-cleaned R / S-α-lipoic acid by crystallization from diisopropyl ether or a mixture from hexane and ethyl acetate.

8. A process for the preparation of R / S-γ-lipoic acid or R / S-α-Li ponic acid according to claim 1, characterized in that in reaction step A the cyclohexanone in the presence of di tert-butyl peroxide as a radical initiator with the vinyl alkyl ether general formula III,
in the
Reaction step B carries out the Baeyer-Villiger oxidation of the 2-alk oxyethyl-cyclohexanone of the general formula IV with per-formic acid prepared in situ,
in the
Reaction step C the mixture of 8-alkoxy-6-formyloxy-oc tanoic acid of the formula VIII and small amounts of the lactone of 8-alkoxy-6-hydroxy octanoic acid of the formula V and 8-alkoxy-6-hydroxy-octanoic acid of the formula VI in the presence of concentrated hydrobromic acid with thiourea to form R / S-γ-Li ponic acid and isolate it,
or in
Reaction step D converts the crude R / S-γ-lipoic acid obtained into the R / S-α-lipoic acid by air oxidation in the presence of catalytic amounts of iron (III) chloride
and in
Reaction step E the R / S-α-lipoic acid obtained by continuous distillation in a film evaporator at a pressure of 0.05 to 0.1 mbar and temperatures of 130 to 160 ° C distilled
and in
Reaction step F cleans the R / S-α-lipoic acid pre-distilled by crystallization from diisopropyl ether or a mixture of hexane and ethyl acetate.

9. 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula VII in which R¹ is C₁-C₃-alkyl.

10. Process for the preparation of 8-alkoxy-6-formyloxy-octanoic acid of the general formula VII in which R¹ is C₁-C₃-alkyl, characterized in that a 2-alkoxyethyl-cyclo hexanone of the general formula IV is reacted in formic acid with hydrogen peroxide.