DE4318984C1 - Use of ambasilide - Google Patents
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Abstract
Description
Ambasilide (= N-(4-Aminobenzoyl)-N′-benzylbispidin) ist aus der EP-PS 62 199 bekannt. Nach den in dieser Patentschrift aufgeführ ten Daten ist das Ambasilide als ein Wirkstoff zur Therapie von Herzrhythmusstörungen anzusehen und den Antiarrhythmika der Klasse I zuzuordnen. Neuere Untersuchungen (J. Cardiovasc. Phar macol. 19, 280 (1992), J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 40 (1992) haben gezeigt, daß Ambasilide auch ein Antiarrhythmikum der Klasse III darstellt.Ambasilide (= N- (4-aminobenzoyl) -N'-benzylbispidin) is from the EP-PS 62 199 known. According to those listed in this patent Data is the Ambasilide as an active ingredient for the therapy of Cardiac arrhythmias to look at and the antiarrhythmic drugs To be assigned to class I. Recent studies (J. Cardiovasc. Phar macol. 19: 280 (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther. 263, 40 (1992) have shown that Ambasilide is also an antiarrhythmic drug Class III represents.
Die klinische Forschung der letzten Jahre hat gezeigt, daß Anti arrhythmika der Klassen I und III proarrhythmische Nebenwirkungen haben, die zu einer Verstärkung bestehender Rhythmusstörungen oder zu neuem Auftreten lebensbedrohlicher ventrikulärer Arrhyth mien führen. Diese proarrhythmische Wirkung wird für das ver mehrte Auftreten des plötzlichen Herztodes unter Antiarrhythmika therapie verantwortlich gemacht. Deshalb wurde die Anwendung von Antiarrhythmika durch die Behörden auf schwere symptomatische le bensbedrohliche Tachyarrhythmien beschränkt.Clinical research in recent years has shown that anti Class I and III arrhythmic drugs have proarrhythmic side effects have to reinforce existing rhythm disorders or new life-threatening ventricular arrhythmia lead me. This proarrhythmic effect is used for ver increased occurrence of sudden cardiac death under antiarrhythmic drugs therapy blamed. That is why the application of Antiarrhythmic drugs by the authorities on severe symptomatic le limited to threatening tachyarrhythmias.
Antiarrhythmika der Klassen I und III sind auch bei supraventri kulären Tachyarrhythmien wirksam. Wegen ihrer proarrhythmischen Nebenwirkungen, d. h. der Gefahr der Auslösung von plötzlichem Herztod, dürfen sie nur bei Patienten ohne ventrikuläre Herz krankheiten angewendet werden.Class I and III antiarrhythmics are also available at supraventri effective tachyarrhythmias. Because of their proarrhythmic Side effects, d. H. the danger of triggering sudden Cardiac death, they are only allowed in patients without a ventricular heart diseases are applied.
Da die meisten Patienten mit Vorhofarrhythmie (supraventrikulär) gleichzeitig an einer ventrikulären Herzerkrankung leiden, steht für sie keine antiarrhythmische Arzneimitteltherapie zur Ver fügung. Es besteht also ein enormer Bedarf für eine geeignete, vorhofspezifische antiarrhythmische Pharmakotherapie.Since most patients with atrial arrhythmia (supraventricular) suffer from ventricular heart disease at the same time no antiarrhythmic drug therapy for them addition. So there is an enormous need for a suitable, atrial specific antiarrhythmic pharmacotherapy.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Ambasilide zur selektiven, nicht die Ventrikel beeinflussenden Behandlung von supraventrikulären Tachyarrhythmien.The invention relates to the use of Ambasilide for selective, non-ventricular treatment of supraventricular tachyarrhythmias.
In der richtigen Dosierung besitzt Ambasilide keine, wie auch immer geartete Wirkung am Ventrikel. Das bedeutet, daß Ambasilide zwar bei ventrikulären Tachyarrhythmien unwirksam ist, aber des halb auch keine proarrhythmischen Nebenwirkungen auszulösen in der Lage ist. Ambasilide ist somit die erste Substanz mit selek tiver atrialer antiarrhythmischer Wirksamkeit. Ambasilide besitzt als einziges Antiarrhythmikum keine proarrhythmischen Nebenwirkun gen am Ventrikel und ist somit zur Behandlung supraventrikulärer Tachyarrhythmien bei Vorliegen ventrikulärer Herzerkrankungen ge eignet.In the right dosage, Ambasilide doesn't have any, either always an effect on the ventricle. That means Ambasilide is ineffective in ventricular tachyarrhythmias, but the half also not trigger any proarrhythmic side effects able. Ambasilide is the first substance with selek tive atrial antiarrhythmic effectiveness. Owns Ambasilide as the only antiarrhythmic no proarrhythmic side effects gene on the ventricle and is therefore more supraventricular for treatment Tachyarrhythmias in the presence of ventricular heart disease is suitable.
Die selektive Wirkung von Ambasilide gegen supraventrikuläre Rhythmusstörungen kann auf Ionenkanalebene durch den neuen Befund, daß die Substanz den acetylcholin-abhängigen K⁺-Kanal (= KACH) hemmt (50% Hemmung mit 1,6 µM), erklärt werden, da dieser KACH ausschließlich an Vorhofgewebe und nicht an Zellen des ven trikulären Myokards vorkommt. Andere bekannte Klasse-III-Antiarr hythmika, z. B. d-Sotalol, zeigen diese Hemmwirkung auf den KACH nicht.The selective effect of Ambasilide against supraventricular arrhythmias can be explained at the ion channel level by the new finding that the substance inhibits the acetylcholine-dependent K (channel (= K ACH ) (50% inhibition with 1.6 µM), since this K ACH occurs exclusively on atrial tissue and not on cells of the ventricular myocardium. Other known class III antiarrhythmics, e.g. B. d-sotalol, do not show this inhibitory effect on the K ACH .
Bei der Prüfung der antiarrhythmischen Wirkung von Ambasilide in Tierversuchen zeigte sich, daß Ambasilide im Modell "Elektrisch induziertes Vorhofflimmern am narkotisierten Schwein" in einer Dosis von 0,2 mg/kg i.v. zu 50% und von 1,0 mg/kg i.v. zu 100% effektiv, d. h. bei allen untersuchten Schweinen in der Lage war, ein bestehendes Vorhofflimmern zu terminieren und Sinusrhythmus wieder herzustellen. Die für ventrikuläre Wirkung von Klasse-III- Antiarrhythmika typische EKG-Veränderung (QT-Verlängerung) trat nicht auf.When testing the antiarrhythmic effects of Ambasilide in Animal experiments showed that Ambasilide in the model "Electric induced atrial fibrillation in anesthetized pigs "in one Dose of 0.2 mg / kg IV 50% and 1.0 mg / kg IV to 100% effective, d. H. in all pigs examined was able to terminate an existing atrial fibrillation and sinus rhythm restore. The for ventricular effects of class III Antiarrhythmics typical ECG change (QT prolongation) occurred not on.
Für die neue Indikation kann Ambasilide in üblicher Weise oral oder parenteral (intravenös, intramuskulär, intraperitoneal) ver abfolgt werden.For the new indication, Ambasilide can be taken orally in the usual way or parenterally (intravenously, intramuscularly, intraperitoneally) ver be followed.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 20 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 5 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe. Im Normalfall werden mit täglichen Dosen von 1 bis 10 mg/kg oral und 0,2 bis 2 mg/kg parenteral zufrieden stellende Ergebnisse erzielt.The dosage depends on the age, condition and weight of the patient as well as on the type of application. As a rule, the day is active ingredient dose between about 0.5 and 20 mg / kg body weight with oral administration and between about 0.1 and 5 mg / kg body weight with parenteral administration. Usually with daily doses from 1 to 10 mg / kg orally and 0.2 to 2 mg / kg parenterally achieved results.
Ambasilide kann in den gebräuchlichen galenischen Applikations formen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien oder Lösungen. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Der Wirkstoff kann dabei mit den gebräuchlichen galenischen Hilfs mitteln wie Tablettenbindern, Füllstoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließregulierungsmitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln und/oder Antioxidantien verarbeitet werden (vgl. L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). Die so erhaltenen Darreichungsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 50 bis 99 Gew.-%.Ambasilide can be used in common galenical applications solid or liquid forms are applied, e.g. B. as tablets, Film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragees, suppositories or solutions. These are manufactured in the usual way. Of the Active ingredient can with the usual pharmaceutical auxiliary agents such as tablet binders, fillers, preservatives, Tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, Wetting agents, dispersing agents, emulsifiers, solvents, Retardants and / or antioxidants are processed (see L.G. Goodman, A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). The dosage forms thus obtained contain the Active ingredient usually in an amount of 50 to 99 wt .-%.
Ambasilide wurde bei Patienten, die sich wegen Rhythmusstörungen einer diagnostischen Herzkatheteruntersuchung unterziehen mußten, auf seine antiarrhythmische Wirksamkeit nach oraler Einzelgabe untersucht. Bei keinem Patienten fand sich eine Wirkung auf die Herzkammern, d. h. keine QT-Verlängerung und keine Unterdrückung der mittels programmierter elektrischer Stimulation (= PES) aus gelösten ventrikulären Rhythmusstörung. Bei drei Patienten, bei denen eine supraventrikuläre (atriale) Rhythmusstörung vorlag, konnte diese vor der Gabe von Ambasilide mittels PES ausgelöst werden. Nach Einnahme von Ambasilide war diese atriale Arrhythmie nicht mehr auslösbar. Somit wurde auch für den Menschen der Beweis der selektiven atrialen antiarrhythmischen Wirkung vom Ambasilide erbracht.Ambasilide has been used in patients who have rhythm disorders had to undergo a diagnostic cardiac catheter examination, for its antiarrhythmic effectiveness after oral administration examined. No patient was found to have an effect on the Ventricles, d. H. no QT prolongation and no suppression the by means of programmed electrical stimulation (= PES) resolved ventricular arrhythmia. In three patients, in who have had a supraventricular (atrial) rhythm disorder, was able to trigger this with PES before administering Ambasilide become. This was atrial arrhythmia after taking Ambasilide no longer triggerable. Thus, the Proof of selective atrial antiarrhythmic effects from Ambasilide provided.
Die oben genannten Ergebnisse wurden mit Hilfe folgender Tests erhalten:The above results were obtained using the following tests receive:
Aus Vorhöfen von Kaninchen wurden einzelne Zellen enzymatisch gewonnen (Methode: J. Physiol. 405, 477 (1988)). An auf diese Art isolierten Zellen wurden Membranströme mit Hilfe der "patchclamp Methode" untersucht (Ten Eick, R.E. (1990) Bio physical Technics for the Study of Cardiac Tissue. In: Rosen, M.R., Janse, M.J., Wit, A.L. (eds): Cardiac Electrophysio logy. Futura Publishing Company; 3-27.)Individual cells from rabbit atria became enzymatic obtained (method: J. Physiol. 405, 477 (1988)). On this Isolated cells were made using the membrane currents "Patchclamp method" examined (Ten Eick, R.E. (1990) Bio physical technics for the Study of Cardiac Tissue. In: roses, M.R., Janse, M.J., Wit, A.L. (eds): Cardiac Electrophysio logy. Futura Publishing Company; 3-27.)
Die Aufzeichnung des KACH erfolgte mit einer fixierten Mem branspannung von -40 mV, der Kanal wurde durch Superfusion der Zellen mit 1 µM Acetylcholin stimuliert. Mit Ambasilide wurde dann eine Dosiswirkungskurve zur Hemmung dieses acetyl cholinstimulierten Kaliumstromes ermittelt. Diese Experimente führten zu dem Ergebnis, daß Ambasilide in der Lage war, den KACH konzentrationsabhängig zu hemmen, 50% Hemmung wurden mit 1,6 µM erzielt. The K ACH was recorded with a fixed membrane voltage of -40 mV, the channel was stimulated by superfusing the cells with 1 μM acetylcholine. A dose-response curve to inhibit this acetyl choline-stimulated potassium flow was then determined with Ambasilide. These experiments led to the result that Ambasilide was able to inhibit the K ACH depending on the concentration, 50% inhibition was achieved with 1.6 µM.
An narkotisierten Schweinen wurde der Brustkorb im 4. Inter kostalraum rechts geöffnet, Stimulationselektroden an den rechten Vorhof gebracht sowie Ableitungselektroden für EKG- Aufnahmen an Vorhof, Ventrikel und an der Peripherie (Beine) fixiert. Durch hochfrequente Stimulation (Reizabstand 90- 120 msec) über 15 sec kann in diesem Modell stabiles Vorhof flimmern über Stunden ausgelöst werden. 15 min nach Auslösung des Vorhofflimmerns wurde die Prüfsubstanz über 2 min intra venös gegeben. Eine Durchbrechung der Vorhofrhythmusstörung und Wiederherstellung des Sinusrhythmus trat im Erfolgsfall während oder unmittelbar nach Injektion des Pharmakons auf. Ambasilide war dosisabhängig in der Lage, dieses Vorhofflim mern zu terminieren. Mit 0,2 mg/kg i.v. wurden 50% der flim mernden Schweinevorhöfe wieder in den Sinusrhythmus konver tiert. Bei 1 mg/kg i.v. trat eine Beendigung dieser Vorhof tachyarrhythmie bei allen geprüften Tieren auf (100% Ef fekt). Diese hervorragende Vorhofwirkung war von keinerlei ventrikulären Wirkungen begleitet, wie sie sonst für Klasse- III-Antiarrhythmika typisch sind (Verlängerung der QT-Periode im Oberflächen-EKG).The chest was anesthetized in the 4th inter open on the right, stimulation electrodes on the right atrium and lead electrodes for EKG Images on the atrium, ventricle and on the periphery (legs) fixed. Through high-frequency stimulation (stimulation distance 90- 120 msec) over 15 sec can be a stable atrium in this model flickering triggered for hours. 15 min after triggering of the atrial fibrillation, the test substance was administered intra given venous. An eruption of the atrial arrhythmia and restoration of sinus rhythm occurred on success during or immediately after injection of the drug. Ambasilide was able to dose this atrial film depending on the dose to terminate. With 0.2 mg / kg IV were 50% of the flim pinning auricles back into the sinus rhythm animals. At 1 mg / kg IV there was an end to this atrium tachyarrhythmia in all tested animals (100% ef fect). This excellent atrial effect was nonexistent accompanied ventricular effects, as otherwise for class III antiarrhythmics are typical (prolongation of the QT period in the surface ECG).
Ambasilide wurde in oraler Dosierung von 300 oder 400 mg bei Patienten untersucht, die sich wegen des Verdachtes auf in termittierende Herzrhythmusstörungen einer diagnostischen Herzkatheteruntersuchung mit programmierter Elektrostimula tion (zur Auslösung und Diagnostik der Rhythmusstörung) un terziehen mußten. Bei 3 Patienten, bei denen eine supraven trikuläre Rhythmusstörung (2× Vorhofflattern, 1× atriale Ta chykardie) anfänglich auslösbar war, konnte diese 60 min nach Ambasilide-Gabe nicht mehr ausgelöst werden, d. h. Ambasilide hatte die Wiederauslösbarkeit der supraventrikulären Rhyth musstörung verhindert. Bei 3 anderen Patienten, bei denen eine ventrikuläre Rhythmusstörung (ventrikuläre Echos) aus lösbar war, blieb diese 60 min nach Ambasilide-Gabe weiterhin auslösbar, d. h. Ambasilide war bei ventrikulären Rhythmusstö rungen unwirksam.Ambasilide was added in oral doses of 300 or 400 mg Patients examined who are suspected of being in terminating cardiac arrhythmias of a diagnostic Cardiac catheterization with programmed electrostimula tion (to trigger and diagnose the rhythm disorder) un had to train. In 3 patients in whom a supraven tricular rhythm disturbance (2 × atrial flutter, 1 × atrial ta chycardia) could be triggered initially, it could continue for 60 min Ambasilide administration can no longer be triggered, d. H. Ambasilide had the releasability of the supraventricular rhythm disorder prevented. In 3 other patients in whom a ventricular arrhythmia (ventricular echoes) was soluble, this remained 60 min after administration of Ambasilide triggerable, d. H. Ambasilide was with ventricular arrhythmia ineffective.
Weiterhin zeigten sich bei keinem der Patienten im Elektro kardiogramm die typischen Zeichen (weder QT-Verlängerungen noch ORS-Verbreiterungen) einer antiarrhythmischen Wirkung am Ventrikel.Furthermore, none of the patients showed up in the electro cardiogram the typical signs (neither QT extensions ORS widenings) of an antiarrhythmic effect on Ventricle.
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