DE4313946A1 - Novel O-acyl-N-(diacyloxybenzoyl)amoxicillin derivatives, process for their preparation and their use - Google Patents
Novel O-acyl-N-(diacyloxybenzoyl)amoxicillin derivatives, process for their preparation and their useInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate. Sie stellen antibakteriell hochwirksame Substanzen dar, die von Nutzen sein können zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten bei Menschen und Nutztieren.The present invention relates to O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives. they are highly antibacterial substances that can be useful for combating of infectious diseases in humans and farm animals.
Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Forschung und Industrie. O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate sind bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Dagegen sind N-(Dihydroxybenzoyl)- sowie N-(Diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate bereits beschrieben worden (L. Heinisch, H. Ulbricht, H. Willitzer, K. G. Hanschke, D. Tresselt, U. Möllmann, K. Eckardt, I. Haupt, Arzneim.-Forsch. 42, 668, (1992); Tanida, H., Matsumura, H., Yano, T., Yoshida, T., Matsuura, S., (Shionogi and Co, Ltd.), Japan. Patent (Japan Kokai) 7785 187 (1967); Chem. Abstr. 88, P 50848 (1978). Die antibakterielle Wirksamkeit der genannten Verbindung speziell gegen Problemkeime wie Pseudomonaden sowie die Stabilität gegenüber β-Laktamasen ist für die therapeutische Anwendung noch nicht voll befriedigend.The field of application of the invention is pharmaceutical research and industry. O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives have so far not been described in the literature been. In contrast, N- (dihydroxybenzoyl) and N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives have already been described (L. Heinisch, H. Ulbricht, H. Willitzer, K. G. Hanschke, D. Tresselt, U. Möllmann, K. Eckardt, I. Haupt, drug research. 42, 668, (1992); Tanida, H., Matsumura, H., Yano, T., Yoshida, T., Matsuura, S., (Shionogi and Co, Ltd.), Japan. Patent (Japan Kokai) 7785 187 (1967); Chem. Abstr. 88, P 50848 (1978). The antibacterial Effectiveness of the compound mentioned specifically against problem germs such as pseudomonas and the stability to β-lactamases is not yet for therapeutic use fully satisfactory.
Die Erfindung dient zur Herstellung von O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivaten sowie zu ihrer Verwendung. Mit den Verbindungen wird angestrebt, die Palette antibakterieller Penicilline zu vergrößern, die der Wirkstoffresistenz besonders bei gramnegativen Bakterien entgegenwirken können. Darüber hinaus soll mit der Erfindung erreicht werden, neue α-Aminoacylpenicillin-Derivate zu gewinnen, die gegen spezielle gramnegative Bakterien eine bessere Wirksamkeit sowie eine höhere Stabilität gegen β-Laktamasen als entsprechende Vergleichspräparate aufweisen.The invention serves for the production of O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives and their use. With the connections the aim is to make the range antibacterial To enlarge penicillins, which are the drug resistance especially in gram-negative Can counteract bacteria. In addition, the invention is intended to achieve to win new α-aminoacylpenicillin derivatives that target specific gram-negative bacteria better effectiveness and greater stability against β-lactamases than the corresponding ones Have comparative drugs.
Gegenstand der Erfindung sind O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate sowie ein chemisch-synthetisches Verfahren, mit dessen Hilfe diese Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention relates to O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives and a chemical-synthetic process by means of which these compounds of general Formula I.
R¹ = Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl, z. B. Diacyloxyphenyl
R², R³, R⁴ = H, Acyloxy
R⁵ = H bzw. ein einwertiges Kation oder einer leicht abspaltbaren Estergruppe
*CH = ein asymmetrisches Zentrum
gewonnen werden.R¹ = alkyl, phenyl and substituted phenyl, e.g. B. Diacyloxyphenyl
R², R³, R⁴ = H, acyloxy
R⁵ = H or a monovalent cation or an easily removable ester group
* CH = an asymmetric center can be obtained.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in der Weise gelöst, daß O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate der Formel I beschrieben werden sowie als Verfahren zu ihrer Herstellung Salze der N-(Diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate, speziell Triethylammoniumsalze bzw. deren leicht spaltbare Ester der Formel IIAccording to the invention, this object is achieved in such a way that O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives of the formula I are described and as a process for their preparation Salts of the N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives, especially triethylammonium salts or their easily cleavable esters of formula II
mit Acylchloriden der Formel IIIwith acyl chlorides of the formula III
R¹COCl (III)R¹COCl (III)
R¹ = Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl, z. B. Diacyloxyphenyl umgesetzt werden. Die Acylierungsreaktion wird unter Verwendung organischer Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -100°C bis -40°C, die Reaktionszeit beträgt bis zu einigen Stunden. Die neuen O-Acyl-N-(diacyloxybenzoyl)-amoxicillinderivate werden in üblicher Weise, z. B. durch Ausschütteln mit Essigsäureethylester, abgetrennt und gereinigt. Sie können als freie Säuren, in Form ihrer Salze oder als leicht spaltbare Ester isoliert werden. Die Struktur der Verbindungen wurde durch NMR-Analyse bestätigt.R¹ = alkyl, phenyl and substituted phenyl, e.g. B. Diacyloxyphenyl be implemented. The acylation reaction is carried out using organic solvents, e.g. B. tetrahydrofuran. The reaction temperature is in the range of -100 ° C to -40 ° C, the reaction time is up to a few hours. The new O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives are used in a conventional manner, e.g. B. by shaking with ethyl acetate, separated and purified. They can be in the form of their free acids Salts or as easily cleavable esters can be isolated. The structure of the connections was confirmed by NMR analysis.
Die hergestellten Verbindungen sind neu und hemmen das Wachstum von Bakterien, insbesondere von gramnegativen Bakterien. In einem Agar-Verdünnungstest wurden die Verbindungen auf ihre minimale Hemmkonzentration (MHK) gegen folgende gramnegativen Bakterienstämme geprüft:The compounds produced are new and inhibit the growth of bacteria, in particular of gram-negative bacteria. The compounds were tested in an agar dilution test to their minimum inhibitory concentration (MIC) against the following gram-negative Bacterial strains tested:
- 1. Pseudomonas aeruginosa NCTC 107011. Pseudomonas aeruginosa NCTC 10701
- 2. Pseudomonas aeruginosa SG 1372. Pseudomonas aeruginosa SG 137
- 3. Proteus vulgaris OX193. Proteus vulgaris OX19
- 4. Salmonella gallinarum ATCC 91844. Salmonella gallinarum ATCC 9184
- 5. Klebsiella pneumoniae SG 1175. Klebsiella pneumoniae SG 117
- 6. E. coli DC 06. E. coli DC 0
Als Vergleichssubstanz diente Azlocillin.Azlocillin was used as the reference substance.
Die Ergebnisse der antibakteriellen Testung sind in der Tabelle verzeichnet. Daraus geht hervor, daß die neu dargestellten Substanzen gegen einige Bakterienstämme die Hemmwerte der Vergleichssubstanz wesentlich übertreffen.The results of the antibacterial testing are shown in the table. From this goes shows that the newly presented substances against some strains of bacteria Significantly exceed inhibitory values of the reference substance.
Die hergestellten Substanzen wurden weiterhin in vitro auf β-Laktamasestabilität untersucht. Dabei wurden 3 β-Laktamasen unterschiedlichen Substratprofils verwendet. Entsprechend der Aktivität der gleichzeitig geprüften Vergleichsantibiotika wurden die Substanzen in die Stabilitätsstufen I (wie Benzylpenicillin), II (wie Ampicillin), III (wie Carbenicillin) und IV (wie Cloxacillin) eingeordnet. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle verzeichnet. Daraus geht hervor, daß die hergestellten Substanzen die β-Laktamasestabilität der Vergleichssubstanzen erreichen oder sogar übertreffen.The substances produced were also examined in vitro for β-lactamase stability. 3 β-lactamases with different substrate profiles were used. According to the The activities of the comparative antibiotics tested at the same time were the substances in the Stability levels I (like benzylpenicillin), II (like ampicillin), III (like carbenicillin) and IV (like cloxacillin). The results are also shown in the table. It follows that the substances produced have the β-lactamase stability of the comparison substances achieve or even surpass.
Die nach der Erfindung hergestellten Substanzen können wegen ihrer hohen antibakteriellen Wirksamkeit als Arzneimittel bei Infektionen mit medizinischen Problemkeimen wie z. B. Pseudomonaden verwendet werden.The substances produced according to the invention can because of their high antibacterial Efficacy as a medicine for infections with medical problem germs such as B. Pseudomonas can be used.
An einigen Ausführungsbeispielen sollen die Eigenschaften der Verbindungen sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung näher erläutert werden.In some embodiments, the properties of the connections and the Processes for their preparation are explained in more detail.
-
1. Substanz 1
C₂₉H₂₉N₃O₁₃S (M = 659,6),
Formel I mit R¹ = CH₃, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃ 618 mg (1 mmol) N-3,4-Dimethoxycarbonyloxy-benzoyl-amoxicillin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf -70°C gekühlt und unter Rühren erst 0,42 ml (3 mmol) Triethylamin und dann 0,22 ml (3 mmol) Acetylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei -60°C gerührt und dann 2 Std. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 30 ml Wasser und 50 ml Essigsäureethylester gegeben. Die Mischung wird dann auf pH = 2 eingestellt. Die Essigesterschicht wird abgetrennt, mit NaCl-Wasser neutral gewaschen, getrocknet und etwas eingeengt. Durch Zufügen von Petrolether wird das Amoxicillinderivat ausgefällt. Ausbeute: 65% d. Th.
Die Struktur der Substanz wurde durch ¹H-NMR-Daten bestätigt.
Das Natriumsalz der Verbindung, R⁵ = Na, C₂₉H₂₈N₃O₁₃SNa (M = 682), wurde hergestellt durch Lösen der Säure in Essigester und Zugabe einer äquivalenten Menge Natriumethylhexanoat in Essigester.1. Substance 1
C₂₉H₂₉N₃O₁₃S (M = 659.6),
Formula I with R¹ = CH₃, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃ 618 mg (1 mmol) N-3,4-dimethoxycarbonyloxy-benzoyl-amoxicillin are dissolved in 30 ml tetrahydrofuran, the solution is cooled to -70 ° C and with stirring first 0.42 ml (3 mmol) of triethylamine and then 0.22 ml (3 mmol) of acetyl chloride. The reaction mixture is stirred at -60 ° C. for 30 minutes and then left to stand at room temperature for 2 hours. The solvent is then distilled off in vacuo. 30 ml of water and 50 ml of ethyl acetate are added to the residue. The mixture is then adjusted to pH = 2. The ethyl acetate layer is separated off, washed neutral with NaCl water, dried and somewhat concentrated. The amoxicillin derivative is precipitated by adding petroleum ether. Yield: 65% of theory Th.
The structure of the substance was confirmed by 1 H-NMR data.
The sodium salt of the compound, R⁵ = Na, C₂₉H₂₈N₃O₁₃SNa (M = 682), was prepared by dissolving the acid in ethyl acetate and adding an equivalent amount of sodium ethylhexanoate in ethyl acetate. -
2. Substanz 2
C₂₉H₂₉N₃O₁₃S (M = 643,6),
Formel I mit R¹ = CH₃O, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOCH₃
586 mg (1 mmol) N-3,4-Diacetoxy-benzoyl-amoxicillin werden in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf -70°C gekühlt und unter Rühren erst 0,70 ml (5 mmol) Triethylamin zugefügt und dann 0,22 ml (3 mmol) Acetylchlorid zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 30 min bei -60°C und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird anschließend im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wie bei Substanz 1 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute: 70% d. Th.
Die Struktur der Substanz wurde durch ¹H-NMR-Daten bestätigt.2. Substance 2
C₂₉H₂₉N₃O₁₃S (M = 643.6),
Formula I with R¹ = CH₃O, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOCH₃
586 mg (1 mmol) of N-3,4-diacetoxy-benzoyl-amoxicillin are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran, the solution is cooled to -70 ° C. and, while stirring, 0.70 ml (5 mmol) of triethylamine are added and then 0.1 22 ml (3 mmol) of acetyl chloride were added. The reaction mixture is stirred for 30 min at -60 ° C and 2 h at room temperature. The solvent is then distilled off in vacuo and the residue is worked up as described for substance 1. Yield: 70% of theory Th.
The structure of the substance was confirmed by 1 H-NMR data. -
3. Substanz 3
C₂₉H₂₉N₃O₁₁S (M = 627,6),
Formel I mit R¹ = CH₃, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = OCOCH₃
aus N-2,3-Diacetoxy-benzoyl-amoxicillin und Triethylamin in Tetrahydrofuran durch Umsetzung mit Acetylchlorid analog Vorschrift für Substanz 1. Ausbeute: 66% d. Th.
Die Struktur der Substanz wurde durch ¹H-NMR-Daten bestätigt.3. Substance 3
C₂₉H₂₉N₃O₁₁S (M = 627.6),
Formula I with R¹ = CH₃, R⁴, R⁵ = H, R², R³ = OCOCH₃
from N-2,3-diacetoxy-benzoyl-amoxicillin and triethylamine in tetrahydrofuran by reaction with acetyl chloride analogously to the procedure for substance 1. Yield: 66% of theory. Th.
The structure of the substance was confirmed by 1 H-NMR data. -
4. Substanz 4
C₃₀H₃₁N₃O₁₃S (M = 673,7),
Formel I mit R¹ = C₂H₅, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃
aus N-3,4-Di(methoxycarbonyloxy)-benzoyl-amoxicillin und Triethylamin in Tetrahydrofuran durch Umsetzung mit Propionylchlorid analog Vorschrift für Substanz 1. Ausbeute: 46% d. Th.
Die Struktur der Substanz wurde durch ¹H-NMR-Daten bestätigt.4. Substance 4
C₃₀H₃₁N₃O₁₃S (M = 673.7),
Formula I with R¹ = C₂H₅, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃
from N-3,4-di (methoxycarbonyloxy) benzoyl amoxicillin and triethylamine in tetrahydrofuran by reaction with propionyl chloride analogously to the procedure for substance 1. Yield: 46% of theory. Th.
The structure of the substance was confirmed by 1 H-NMR data. -
5. Substanz 5
C₂₉H₂₉N₃O₁₁S (M = 837,8),
Formel I mit R¹ = 3,4-Diacetoxyphenyl-, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃
aus N-3,4-Di(methoxycarbonyloxy)-benzoyl-amoxicillin und Tri-ethylamin in Tetrahydrofuran durch Umsetzung mit Acetylchlorid analog Vorschrift für Substanz 1. Ausbeute: 61% d. Th.
Die Struktur der Substanz wurde durch ¹H-NMR-Daten bestätigt.5. Substance 5
C₂₉H₂₉N₃O₁₁S (M = 837.8),
Formula I with R¹ = 3,4-diacetoxyphenyl, R², R⁵ = H, R³, R⁴ = OCOOCH₃
from N-3,4-di (methoxycarbonyloxy) benzoyl amoxicillin and triethylamine in tetrahydrofuran by reaction with acetyl chloride analogous to the procedure for substance 1. Yield: 61% of theory. Th.
The structure of the substance was confirmed by 1 H-NMR data. - 6. Die Anwendungsmöglichkeiten der Verbindungen als antibakterielle Substanzen sind in der Tabelle charakterisiert.6. The applications of the compounds as antibacterial substances are in the Characterized table.
Claims (4)
R², R³, R⁴ = H, Acyloxy
R⁵ = H bzw. ein einwertiges Kation oder einer leicht abspaltbaren Estergruppe
*CH = ein asymmetrisches Zentrum.1. O-acyl-N- (diacyloxybenzoyl) amoxicillin derivatives of the general formula I R¹ = alkyl, phenyl and substituted phenyl e.g. B. Diacyloxyphenyl
R², R³, R⁴ = H, acyloxy
R⁵ = H or a monovalent cation or an easily removable ester group
* CH = an asymmetrical center.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934313946 DE4313946A1 (en) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Novel O-acyl-N-(diacyloxybenzoyl)amoxicillin derivatives, process for their preparation and their use |
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| DE19934313946 DE4313946A1 (en) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Novel O-acyl-N-(diacyloxybenzoyl)amoxicillin derivatives, process for their preparation and their use |
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| DE4313946A1 true DE4313946A1 (en) | 1994-11-03 |
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| DE19934313946 Withdrawn DE4313946A1 (en) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Novel O-acyl-N-(diacyloxybenzoyl)amoxicillin derivatives, process for their preparation and their use |
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| DE (1) | DE4313946A1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19625524A1 (en) * | 1996-06-26 | 1998-01-08 | Gruenenthal Gmbh | New synthetic catechol derivatives and their conjugates with active ingredients e.g. antibiotics |
| US6380181B1 (en) | 1996-06-26 | 2002-04-30 | Gruenenthal Gmbh | Synthetic catechol derivatives, method for production and use thereof |
| CN104130270A (en) * | 2014-02-25 | 2014-11-05 | 拜徳里希医药保健有限公司 | Azlocillin sodium crystal preparation and preparation method thereof |
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1993
- 1993-04-28 DE DE19934313946 patent/DE4313946A1/en not_active Withdrawn
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| DE19625524A1 (en) * | 1996-06-26 | 1998-01-08 | Gruenenthal Gmbh | New synthetic catechol derivatives and their conjugates with active ingredients e.g. antibiotics |
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Legal Events
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