DE4309517A1 - Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate - Google Patents

Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate

Info

Publication number
DE4309517A1
DE4309517A1 DE19934309517 DE4309517A DE4309517A1 DE 4309517 A1 DE4309517 A1 DE 4309517A1 DE 19934309517 DE19934309517 DE 19934309517 DE 4309517 A DE4309517 A DE 4309517A DE 4309517 A1 DE4309517 A1 DE 4309517A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
streptokinase
sodium chloride
lyophilisate
solution
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19934309517
Other languages
German (de)
Inventor
Horst Dr Rer Nat Toepfer
Brunhild Nitsch
Peter Dr Rer Nat Boyde
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AWD Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arzneimittelwerk Dresden GmbH filed Critical Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Priority to DE19934309517 priority Critical patent/DE4309517A1/en
Publication of DE4309517A1 publication Critical patent/DE4309517A1/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/96—Stabilising an enzyme by forming an adduct or a composition; Forming enzyme conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/164—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • A61K38/166—Streptokinase
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/195—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria
    • C07K14/315—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from bacteria from Streptococcus (G), e.g. Enterococci
    • C07K14/3153—Streptokinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

The process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate which can be reconstituted in infusion solutions in greatly diluted solution without the formation of substance-specific particles is characterised in that lyophilisation is carried out with a defined stabiliser mixture composed of human albumin, glycine, mannitol and sodium chloride.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten Streptokinase-Lyophilisates, das sich nach der Rekonstitution in Infusionslösungen in stark verdünnter Lösung bei einer Konzentration von ca. 1000 IE/ml isotonischer Natriumchlorid-Lösung (9 g/l) ohne Partikelbildung klar löst. Streptokinase findet als Fibrinolytikum u. a. hauptsächlich Anwendung bei der Behandlung tiefer Venenthrombosen, arterieller Thrombosen und Embolien, Myokardinfarkt und Lungenembolie. Die Erfindung kann in der pharmazeutischen Industrie Anwendung finden.The invention relates to a method for producing a stabilized streptokinase lyophilisate, which after the Reconstitution in infusion solutions in strongly diluted solution at a concentration of about 1000 IU / ml isotonic Sodium chloride solution (9 g / l) without particle formation clear dissolves. Streptokinase is found as a fibrinolytic u. a. mainly Use in the treatment of deep vein thrombosis, arterial Thrombosis and embolism, myocardial infarction and pulmonary embolism. The invention can be used in the pharmaceutical industry Find.

Es ist bekannt, daß biologisch aktive Proteine, wie z. B. Streptokinase, in wäßrigen Lösungen bereits nach einer kurzen Standzeit ihre biologische Aktivität teilweise verlieren können. Zur Vermeidung dieser Inaktivierung wurden zahlreiche Substanzen als Stabilisatoren empfohlen, wie z. B. Proteine, Poly-, Di- und Monosaccharide, Polymere, Zuckeralkohole, Aminosäuren sowie Schwefelwasserstoffverbindungen.It is known that biologically active proteins, such as. B. Streptokinase, in aqueous solutions after a short time Lifetime can partially lose their biological activity. To avoid this inactivation were numerous substances recommended as stabilizers, such as. As proteins, poly-, di- and Monosaccharides, polymers, sugar alcohols, amino acids as well Hydrogen sulfide compounds.

So wird in der DE-AS 11 83 629 als Stabilisierungsmittel für Streptokinase hydrolytisch gespaltene Gelatine, die mit Diisocyanat vernetzt ist, in Kombination mit Natrium-L- Glutaminat beschrieben. Angaben über die Löslichkeit fehlen.Thus, in DE-AS 11 83 629 as a stabilizing agent for Streptokinase hydrolytically cleaved gelatin with Crosslinked diisocyanate, in combination with sodium L- Glutaminate described. Information on the solubility is missing.

Nach der DD-PS 1 50 544 wird zur Stabilisierung Gelafusal®, eine partiell abgebaute Gelatine, verwendet. Der Zusatz bewirkt eine Stabilisierung der biologischen Aktivität der lyophilisierten Substanz nach kühler Lagerung über 3 Jahre und nach einer Lagerung der Trockensubstanz bei 37°C über 6 Monate.According to DD-PS 1 50 544 Gelafusal®, a partially degraded gelatin, used. The addition causes a Stabilization of the biological activity of the lyophilized Substance after cool storage over 3 years and after one Storage of the dry substance at 37 ° C for 6 months.

Untersuchungen zur Lagerung in verdünnter Lösung liegen nicht vor. Aus dem PHARMA KOMPENDIUM Arzneimittelangebot 1992 der Pharma-Industrie der neuen Bundesländer ist bekannt, daß das Erzeugnis Awelysin® als Hilfsstoffe der Injektionslösung Humanalbumin, Glycin, Mannitol und Natriumchlorid enthält.Investigations for storage in dilute solution are not in front. From the PHARMA COMPENDIUM pharmaceutical offer 1992 of the Pharmaceutical industry of the new federal states is known that the Product Awelysin® as excipients of the solution for injection Human albumin, glycine, mannitol and sodium chloride.

Streptokinase neigt grundsätzlich, wie manche anderen Proteine, in stark verdünnter Lösung durch Aggregation zur Bildung unlöslicher Partikel.Streptokinase, like many other proteins,  in highly diluted solution by aggregation to form insoluble particles.

Der Hauptnachteil der in an sich bekannter Weise im Hinblick auf die biologische Aktivität stabilisierten Streptokinase- Lyophilisate ist, daß der Wirkstoff bei der Rekonstitution mit isotonischer Natriumchloridlösung (9 g/l) oder Wasser zwar in einer Konzentration von 50 000 IE/ml klar löslich ist, daß sich jedoch bei stark verdünnten Lösungen, wie sie für pharma­ zeutischen Zwecke zur Infusion benötigt werden, in einer Konzentration von ca. 1000 IE/ml isotonischer Natriumchlorid­ lösung (9 g/l) substanzspezifische unlösliche Partikel (Proteinfäden oder -flocken) bilden, die sich auch durch intensives Umschwenken oder nach einer Standzeit von 2 Stunden nicht wieder auflösen lassen, wobei noch die volle biologische Aktivität vorhanden ist. Ungelöste Verunreinigungen sind für Infusionszubereitungen ein grober Mangel.The main disadvantage of the manner known per se with regard to the biological activity stabilized streptokinase Lyophilisate is that the active ingredient in the reconstitution with isotonic sodium chloride solution (9 g / l) or water while in A concentration of 50 000 IU / ml is clearly soluble However, in highly diluted solutions, as for pharma For purposes of infusion, in one Concentration of about 1000 IU / ml isotonic sodium chloride solution (9 g / l) of substance-specific insoluble particles (Protein threads or flakes), which also through intensive swinging or after a lifetime of 2 hours do not let it dissolve again, being still the full biological Activity is present. Undissolved impurities are for Infusion preparations a gross deficiency.

Durch die Erfindung ist es möglich, stabilisierte Streptokinase- Lyophilisate für Fertigarzneimittel herzustellen, die nach Rekonstitution in einer für Infusionen erforderlichen Wirkstoffkonzentration von ca. 1000 IE/ml isotonischer Natrium­ chloridlösung (9 g/l) klar löslich sind.The invention makes it possible to use stabilized streptokinase To produce lyophilisates for finished medicinal products according to Reconstitution in a required for infusions Active substance concentration of about 1000 IU / ml isotonic sodium chloride solution (9 g / l) are clearly soluble.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Rezeptur für die Herstellung eines stabilisierten Streptokinase-Lyophilisates zu entwickeln, die sich für die therapeutische Anwendung zur Infusion eignet und sowohl eine Stabilisierung der biologischen Aktivität als auch eine Rekonstitution des Lyophilisates in hoher Verdünnung ohne sichtbare Partikel garantiert.The invention was based on the object, a recipe for the Preparation of a stabilized streptokinase lyophilisate develop for therapeutic use Infusion is suitable and both a stabilization of biological Activity as well as a reconstitution of the lyophilisate in high dilution guaranteed without visible particles.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Herstellung eines stabilisierten Streptokinase-Lyophilisates, das sich nach Rekonstitution in Infusionslösungen in stark verdünnten Lösungen in einer Konzentration von ca. 1000 IE/ml isotonischer Natriumchloridlösung (9 g/l) ohne Partikelbildung klar löst, möglich ist, wenn man vor der Lyophilisierung einer Streptokinaselösung pro 100 000 IE eine Stabilisatormischung ausAccording to the invention, it was found that the production of a Stabilized streptokinase lyophilisate, which is after Reconstitution in infusion solutions in highly diluted solutions in a concentration of about 1000 IU / ml isotonic Sodium chloride solution (9 g / l) clear without particle formation, is possible if one before the lyophilization of a  Streptokinase solution per 100 000 IU of a stabilizer mixture out

Humanalbuminhuman albumin 20 mg bis 40 mg, vorzugsweise 20 mg in Form einer 20%igen Lösung20 mg to 40 mg, preferably 20 mg in the form of a 20% solution Glycinglycine 15 mg bis 30 mg, vorzugsweise 16 mg15 mg to 30 mg, preferably 16 mg Natriumchloridsodium chloride 0,8 mg bis 2,4 mg, vorzugsweise 0,8 mg0.8 mg to 2.4 mg, preferably 0.8 mg und Mannitoland mannitol 0,15 mg bis 0,5 mg, vorzugsweise 0,16 mg0.15 mg to 0.5 mg, preferably 0.16 mg

zusetzt, auf ein Volumen von 0,2 ml bis 1,0 ml mit Wasser für Injektionszwecke ergänzt, einen pH-Wert von 7,0 bis 7,2 einstellt und die Lyophilisierung vornimmt.Add to a volume of 0.2 ml to 1.0 ml with water for Injections supplemented, a pH of 7.0 to 7.2 adjust and lyophilization.

Ausführungsbeispielembodiment

Die der Aktivität von 100 Mio IE entsprechende Menge konzen­ trierter Streptokinase-Lösung (z. B. 1,142 g Streptokinase/3,0 ml) 16,0 g Glycin und 0,16 g Mannitol werden unter mechanischem Rühren in 100 ml 20%iger Humanalbuminlösung (= 20,0 g Humanalbumin ), die 0,8 g Natriumchlorid enthält, gelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 7,0 bis 7,2 mit Wasser für Injektionszwecke auf 200 ml aufgefüllt.The amount corresponding to the activity of 100 million IU trated streptokinase solution (eg, 1.142 g streptokinase / 3.0 ml) 16.0 g of glycine and 0.16 g of mannitol are added under mechanical Stir in 100 ml of 20% human albumin solution (= 20.0 g Human albumin) containing 0.8 g of sodium chloride, dissolved and After adjusting the pH to 7.0 to 7.2 with water for Injections to 200 ml.

Nach Sterilisation und Abfüllung von je 0,2 ml für 100 000 IE von 0,5 ml für 250 000 IE, von 1,5 ml für 750 000 IE und von 3,0 ml für 1 500 000 IE Streptokinase pro Injektionsflasche wird in bekannter Weise eingefroren und lyophilisiert. Die Flaschen werden anschließend mit Lyophilisationsstopfen und Bördelkappe verschlossen.After sterilization and filling of 0.2 ml each for 100 000 IU of 0.5 ml for 250,000 IU, of 1,5 ml for 750,000 IU and of 3,0 ml for 1 500 000 IU streptokinase per injection vial is placed in frozen and lyophilized as is known. The bottles are then filled with Lyophilisationsstopfen and crimp cap locked.

Prüfung auf ungelöste VerunreinigungenCheck for undissolved impurities 1. Visuelle Sichtprüfung1. Visual Visual Inspection

Der Inhalt einer Injektionsflasche wird so mit partikelfreiem Wasser oder isotonischer Natriumchloridlösung (9 g/l) gelöst, daß man eine Streptokinasekonzentration von 50 000 IE/ml erhält. Mit partikelfreier Natriumchloridlösung (9 g/l) ist genau auf 1000 IE/ml zu verdünnen.The content of an injection bottle is thus particle-free Water or isotonic sodium chloride solution (9 g / l) dissolved, that a Streptokinasekonzentration of 50 000 IU / ml receives. With particle-free sodium chloride solution (9 g / l) is exactly on 1000 IU / ml to dilute.

Diese stark verdünnte Streptokinase-Lösung ist sofort und nach einer Standzeit von 2 Stunden bei Raumtemperatur (15°C bis 25°C) visuell gegen einen schwarzen Hintergrund bei seitlicher Beleuchtung auf ungelöste Partikel zu prüfen. In der Prüflösung darf keine Partikelbildung (Fäden oder Flocken) zu beobachten sein. Die Streptokinase-Aktivität muß nach 2 Stunden Standzeit unverändert 1000 IE plus/minus 10% /ml betragen. Es sind jeweils 3 Behältnisse zu prüfen.This highly diluted streptokinase solution is immediate and after a life of 2 hours at room temperature (15 ° C to 25 ° C) visually against a black background at the side  Check lighting for undissolved particles. In the test solution must not observe particle formation (filaments or flakes) his. The streptokinase activity must after 2 hours of life unchanged 1000 IU plus / minus 10% / mL. In each case 3 containers are to be examined.

2. Membranfiltermethode2. Membrane filter method

Der Inhalt von 5 Injektionsflaschen wird in isotonischer Natriumchloridlösung (9 g/l) gelöst, so daß man eine Strepto­ kinase-Konzentration von 1000 IE/ml erhält. Der Inhalt aller zu prüfenden Behältnisse wird durch einen Membranfilter der Porenweite 0,45 µm filtriert. Anschließend wird das Membranfilter mit mindestens 100 ml partikelfreiem Wasser gespült.The content of 5 injection bottles becomes isotonic Dissolved sodium chloride solution (9 g / l), so that one Strepto kinase concentration of 1000 IU / ml. The content of all too testing containers is passed through a membrane filter Pore width 0.45 microns filtered. Subsequently, the Membrane filter with at least 100 ml of particle-free water rinsed.

Nach Trocknung des Membranfilters erfolgt die Auszählung der Partikel unter dem Mikroskop bei 100facher Vergrößerung. Zur Kontrolle wird das gleiche Volumen partikelfreien Wassers durch ein zweites Membranfilter filtriert. Vom Wert des Prüfvolumens wird der Wert des Kontrollvolumens substrahiert
Sollwerte: maximal 200 Partikel 10 µm
und maximal 0,1 Partikel 50 µm je ml Lösung
Literatur: Dressel, H. u. a. Zent. bl. Pharm. 126 (1987)/2,79 After drying the membrane filter, the counting of the particles takes place under the microscope at 100x magnification. For control, the same volume of particle-free water is filtered through a second membrane filter. The value of the control volume is subtracted from the value of the control volume
Nominal values: maximum 200 particles 10 μm
and a maximum of 0.1 particles of 50 μm per ml of solution
Literature: Dressel, H. et al. Zent. bl. Pharm. 126 (1987) / 2,79

Aus den nachfolgenden Prüfungsergebnissen auf ungelöste Verunreinigungen ist ersichtlich, daß Streptokinase- Lyophilisate, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden sind, nach Rekonstitution in stark verdünnter Lösung bei einer Konzentration von 1000 IE/ml isotonischer Natriumchloridlösung (9 g/l) ohne substanzspezifische Partikelbildung klar löslich sind. Diese Ergebnisse wurden auch bei einer Lagerzeit von 24 Monaten bei Raumtemperatur (15°C- 25°C) bestätigt, wohingegen die bisher bekannten Stabilisatoren einzeln oder nicht in der erfindungsgemäß definierten Mischung nur eine Stabilisierung der biologischen Aktivität bewirken, eine substanzspezifische Partikellbildung in stark verdünnter Lösung aber nicht verhindern können. From the following test results to unresolved Impurities, it can be seen that streptokinase Lyophilisates obtained by the process according to the invention after reconstitution in strongly diluted Solution at a concentration of 1000 IU / ml isotonic Sodium chloride solution (9 g / l) without substance-specific Particle formation are clearly soluble. These results were also at a storage time of 24 months at room temperature (15 ° C 25 ° C) confirmed, whereas the previously known stabilizers individually or not in the mixture defined according to the invention cause only a stabilization of biological activity, a substance-specific particle formation in strongly diluted But solution can not prevent.  

Ergebnisse der Prüfung auf ungelöste VerunreinigungenResults of testing for undissolved impurities

Streptokinase 100 000 IE/Flasche Streptokinase 100 000 IU / bottle

Streptokinase 250 000 IE/Flasche Streptokinase 250 000 IU / bottle

Streptokinase 750 000 IE/Flasche Streptokinase 750 000 IU / bottle

Streptokinase zu 1 500 000 IE/Flasche Streptokinase to 1 500 000 IU / bottle

Zum Vergleich wurden eine nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Charge Streptokinase mit 250 000 IE/Flasche und 2 Präparate, die nicht nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden waren, mit der visuellen und der Membranfilter-Methode auf Partikelbildung untersucht.For comparison, a method according to the invention manufactured batch streptokinase with 250 000 IU / bottle and 2 Preparations not in accordance with the method of the invention had been made with the visual and the Membrane filter method studied for particle formation.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten Streptokinase- Lyophilisates, das sich durch Rekonstitution in Infusionslösungen in stark verdünnter Lösung in einer Konzentration ca. 1000 IE/ml ohne Partikelbildung klar löst, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Streptokinaselösung mit definierten Mengen Humanalbumin, Glycin, Mannitol und Natriumchlorid versetzt und lyophilisiert.1. A process for the preparation of a stabilized streptokinase lyophilisate, which dissolves clearly by reconstitution in infusion solutions in a dilute solution in a concentration about 1000 IU / ml without particle formation, characterized in that one Streptokinaselösung with defined amounts of human albumin, glycine, mannitol and sodium chloride and lyophilized. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man auf je 100 000 IE Streptokinase, gelöst in 0,1 ml bis 0,5 ml Wasser, folgende Stabilisatormengen zusetzt: Humanalbumin 20 mg bis 40 mg, vorzugsweise 20 mg in Form einer 20%igen Lösung Glycin 15 mg bis 30 mg, vorzugsweise 16 mg Natriumchlorid 0,8 mg bis 2,4 mg, vorzugsweise 0,8 mg und Mannitol 0,15 mg bis 0,5 mg, vorzugsweise 0,16 mg
2. The method according to claim 1, characterized in that the following amounts of stabilizer are added per 100,000 IU of streptokinase, dissolved in 0.1 ml to 0.5 ml of water: human albumin 20 mg to 40 mg, preferably 20 mg in the form of a 20% solution glycine 15 mg to 30 mg, preferably 16 mg sodium chloride 0.8 mg to 2.4 mg, preferably 0.8 mg and mannitol 0.15 mg to 0.5 mg, preferably 0.16 mg
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man je 100 000 IE Streptokinase, die mit den Stabilisatoren versetzt sind, mit Wasser für Injektionszwecke auf ein Volumen von 0,2 ml bis 1,0 ml ergänzt und einen pH-Wert von 7,0 bis 7,2 einstellt.3. The method according to claim 1, characterized in that one depending 100 000 IU Streptokinase, which is added to the stabilizers are, with water for injections to a volume of 0.2 ml to 1.0 ml and a pH of 7.0 to 7.2 established.
DE19934309517 1993-03-24 1993-03-24 Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate Ceased DE4309517A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934309517 DE4309517A1 (en) 1993-03-24 1993-03-24 Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934309517 DE4309517A1 (en) 1993-03-24 1993-03-24 Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4309517A1 true DE4309517A1 (en) 1994-09-29

Family

ID=6483698

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934309517 Ceased DE4309517A1 (en) 1993-03-24 1993-03-24 Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4309517A1 (en)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Rote Liste "1993 Awelysin" (No. 41004) *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0306824B1 (en) Stabilized human protein preparations
DE69736177T2 (en) STYBERIZED ERYTHROPOIETIN SOLUTION WITH AMINO ACIDS
DE69629209T2 (en) DRIED PREPARATION OF BLOOD FACTORS, CONTAINING TREHALOSE
DE69329651T3 (en) AQUEOUS MEDICINE COMPOSITION CONTAINING HUMAN GROWTH HORMONE
EP1648485B1 (en) Formulation for a protein pharmaceutical without added human serum albumin (hsa)
EP0508194B1 (en) Stabilized factor VIII preparations
DE69630291T2 (en) PROTEIN FORMULATION CONTAINING COAJULATION ERRORS VIII OR IX IN A SACCHAROSE AQUEOUS SOLUTION
DE69825137T2 (en) Liposomal erythropoietin dispersion
DE60034445T2 (en) FREEZE-DRIED HGF PREPARATIONS
DD255477A5 (en) METHOD FOR PRODUCING STABILIZED HUMAN TISSUE PLASMINOGENIC ACTIVATOR COMPOSITIONS
DD298053A5 (en) METHOD FOR PRODUCING A STABLE PREPARATION OF A PHARMACEUTICAL PEPTIDE
EP0611572B1 (en) Process to prepare a cetrorelix lyophilised composition
DE69827357T2 (en) Human growth hormone containing pharmaceutical composition
DE3939346A1 (en) MEDICINES FOR SUBCUTANEOUS OR INTRAMUSCULAR APPLICATION CONTAINING POLYPEPTIDES
WO1997014429A1 (en) Stable pharmaceutical forms of administration containing parathormone
CH639854A5 (en) FREEZER DRIED NATURAL GAMMAGLOBULIN PREPARATION FOR INTRAVENOUS ADMINISTRATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF.
DE10024451A1 (en) Pharmaceutical dosage form for peptides, process for their preparation and use
WO1995022347A1 (en) Pharmaceutical preparation containing plasminogen activators
EP1806361B1 (en) Erythropoietin liquid formulation
EP0853944B1 (en) Preparation containing proteins having thiol groups
DD142293A5 (en) PROCESS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL AGENT
DE4309517A1 (en) Process for the preparation of a stabilised streptokinase lyophilisate
DD273980B5 (en) Process for the preparation of insulin preparations for rectal use
DE19818802A1 (en) Stable mitoxantron solutions useful for cancer therapy
DE10040700A1 (en) Salts of biologically active peptides, their production and use

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection