DE4309145A1

DE4309145A1 - Process for the preparation of functionalised cycloheptane derivatives

Info

Publication number: DE4309145A1
Application number: DE4309145A
Authority: DE
Inventors: Matthias Dr Decker
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1993-03-22
Filing date: 1993-03-22
Publication date: 1994-09-29

Abstract

The present invention relates to a novel process for the preparation of functionalised cycloheptane derivatives, characterised in that in a first step cycloheptatrene is hydrogenated selectively to cycloheptene and this is then functionalised with appropriate reagents, such as halogen or hydrohalic acids.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von funktio nalisierten Cycloheptanderivaten.The present invention relates to a method for producing functio nalized cycloheptane derivatives.

Es ist bekannt, daß man funktionell substituierte Cycloheptanderivate aus Cyclo hepten oder aus Cycloheptonon herstellen kann. Die bekannten Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß sie oft über mehrere Stufen verlaufen und daß die Aus gangsstoffe Cyclohepten sowie Cycloheptanon nur sehr aufwendig herzustellen sind. So wird beispielsweise Cyclohepten durch Hydrierung von Cycloheptatrien mit Hilfe komplexer Homogen-Katalysatoren, wie Thiacyanatotris-(triphenylphosphin) -cobalt I [Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 16 (1985)] oder (η⁶-Cyclohepta-1,3,5-trien)- ruthenium (0)[Organomet. Chem. 187, 391(1980)] hergestellt.It is known that functionally substituted cycloheptane derivatives can be prepared from cycloheptene or from cycloheptonone. However, the known methods have the disadvantage that they often run over several stages and that the starting materials cycloheptene and cycloheptanone are very difficult to produce. For example, cycloheptene is hydrogenated by cycloheptatriene using complex homogeneous catalysts, such as thiacyanatotris (triphenylphosphine) cobalt I [Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 16 (1985)] or (η ⁶ -cyclohepta-1,3,5-triene) - ruthenium (0) [Organomet. Chem. 187, 391 (1980)].

Diese Methoden haben den Nachteil, daß teure Katalysatoren aufwendig hergestellt werden müssen, und daß diese Katalysatoren in erheblichen Mengen zugesetzt werden müssen und nach der Reduktion nicht wiedergewonnen werden können.These methods have the disadvantage that expensive catalysts are expensive to produce must be, and that these catalysts are added in significant quantities must be and cannot be recovered after the reduction.

Eine andere Methode, bei der Palladiumchlorid an einem Harz immobilisiert wird [JP 75-142 505], hat den Nachteil, daß das Substrat mit der zehnfachen Menge Harz in einem Lösungsmittel suspendiert werden muß.Another method in which palladium chloride is immobilized on a resin [JP 75-142 505] has the disadvantage that the substrate with ten times the amount of resin must be suspended in a solvent.

Ausgehend von Cycloheptanon kann man ebenfalls zu funktionalisierten Cyclo heptanderivaten gelangen. Cycloheptanon selbst muß man allerdings erst durch Dieckmann-Kondensation aufbauen [J.P. Schäfer, J.J. Bloomfield, Org. Reactions 15, 1 (1967)] oder durch Ringerweiterung von Cyclohexanon herstellen [H.J. Douben et al. Org. Synthesis Col. Vol. 4, 221(1963) und Y. Ito et.al. Org. Synthesis Col. Vol 6, 327 (1988)].Starting from cycloheptanone you can also create functionalized cyclo heptane derivatives. You have to go through cycloheptanone yourself Building up Dieckmann condensation [J.P. Schaefer, J.J. Bloomfield, Org. Reactions 15, 1 (1967)] or by ring expansion of cyclohexanone [H.J. Douben et al. Org. Synthesis Col. Vol. 4, 221 (1963) and Y. Ito et.al. Org. Synthesis Col. Vol 6, 327 (1988)].

Diese Methoden haben den Nachteil, daß es sich um vielstufige Synthesen mit zum Teil technisch aufwendigen Reaktionen handelt.These methods have the disadvantage that they are multi-stage syntheses with Part of technically complex reactions.

Diese Nachteile werden nun durch das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von funktionalisierten Cycloheptanderivaten durch selektive Hydrierung von Cycloheptatrien und anschließende Funktionalisierung durch Additionsreaktionen überwunden.These disadvantages are now overcome by the manufacturing method according to the invention of functionalized cycloheptane derivatives by selective hydrogenation of Cycloheptatriene and subsequent functionalization through addition reactions overcome.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von funktio nalisierten Cycloheptanderivaten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zunächst Cycloheptatrien (I) mit heterogenen Hydrierkatalysatoren, gegebenenfalls unter Verwendung eines Verdünnungsmittels hydriert und das resultierende Cyclo hepten (II)The present invention now relates to a method for producing functio nalisiert cycloheptane derivatives, which is characterized in that one first cycloheptatriene (I) with heterogeneous hydrogenation catalysts, if appropriate hydrogenated using a diluent and the resulting cyclo hepten (II)

[A] either with chlorine, bromine or iodine, optionally using suitable diluents to give the di-haloheptane compounds of the formula (III) implements, or
[B] with compounds of the general formula (IV) HX (IV) in which
X represents chlorine, bromine, iodine, hydroxy or a group stands, where
R represents an alkyl, aryl or aralkyl radical,
optionally using a suitable solvent to give functionalized cycloheptane derivatives of the formula (V) implements, or
[C] with peracids of the general formula (VI) optionally using diluents to give epoxides of the general formula (VII) implements
and then the compounds III, V, or VII derivatized by further reactions.

Überraschenderweise können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren funktionali sierte Cycloheptanderivate mit geringem technischem Aufwand hergestellt werden, da Cycloheptatrien mit hoher Selektivität zu Cyclohepten hydriert werden kann, das dann unmittelbar anschließend ohne Isolierung zu den gewünschten Derivaten weiterverarbeitet werden kann.Surprisingly, can be functional according to the inventive method based cycloheptane derivatives can be produced with little technical effort, since cycloheptatriene can be hydrogenated with high selectivity to cycloheptene, the then immediately afterwards without isolation to the desired derivatives can be processed further.

In den Verbindungen der Formel (IV) und (VI) steht der Substituent R bevorzugt für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen Phenyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt steht der Substituent R für geradkettiges oder ver zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für Phenyl.In the compounds of the formula (IV) and (VI), the substituent R is preferably straight chain or branched alkyl with up to 6 carbon atoms phenyl or Benzyl. The substituent R particularly preferably represents straight-chain or ver branched alkyl with up to 4 carbon atoms or for phenyl.

Als Verdünnungsmittel für die Hydrierung eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Ester wie beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylacetat, Eisessig, Acetonitril oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,1,1-Trichlor ethan oder 1,1,2-Trichlor- oder Trifluorethan oder Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Cyclohexan, Cycloheptan, Petrolether, Isohexan, Ligroin oder andere Alkanfraktionen. Ebenso können Gemische der genannten Lösemittel eingesetzt werden. Bevorzugt wird die Hydrierung jedoch in Cycloheptatrien als solchem ohne Zusatz von weiteren Lösemitteln durchgeführt. The usual organic ones are suitable as diluents for the hydrogenation Solvents that do not change under the reaction conditions. For this preferably include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane or tetrahydrofuran or esters such as methyl, ethyl, propyl or Butyl acetate, glacial acetic acid, acetonitrile or halogenated hydrocarbons such as for example methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,1,1-trichlor ethane or 1,1,2-trichloro or trifluoroethane or hydrocarbons such. B. Benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, cyclohexane, cycloheptane, petroleum ether, Isohexane, ligroin or other alkane fractions. Mixtures of the mentioned solvents are used. However, the hydrogenation is preferred in Cycloheptatriene as such carried out without the addition of other solvents.

Als heterogene Hydrierkatalysatoren eignen sich die üblichen Edelmetallkataly satoren. Bevorzugt werden hierbei Palladium-Katalysatoren. Besonders bevorzugt sei Palladium auf Aktivkohle, bevorzugt 5 oder 10% zu nennen. Der Katalysator wird, bezogen auf Cycloheptatrien, in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt von 2 bis 20 Gew.-% und besonders bevorzugt von 4 bis 10 Gew.-%, eingesetzt. Der Katalysator kann für mehrere Hydrieransätze wiederverwendet werden.The usual noble metal catalysts are suitable as heterogeneous hydrogenation catalysts sators. Palladium catalysts are preferred. Particularly preferred palladium on activated carbon, preferably 5 or 10%. The catalyst is preferred, based on cycloheptatriene, in an amount of 1 to 50% by weight from 2 to 20% by weight and particularly preferably from 4 to 10% by weight. Of the The catalyst can be reused for several hydrogenation batches.

Der Wasserstoff wird bevorzugt über einen Begasungsrührer mit einem Druck von 0,05 bis 5 bar, bevorzugt 0,1 bis 2 bar, besonders bevorzugt von 0,1 bis 1 bar, zudosiert. Es wird solange Wasserstoff zugegeben, bis im Gaschromatogramm kein Edukt und kein Cycloheptadien mehr vorhanden ist. Überraschenderweise sind dann erst zwischen 15 und 25% des Nebenproduktes Cycloheptan entstanden.The hydrogen is preferred via a gassing stirrer with a pressure of 0.05 to 5 bar, preferably 0.1 to 2 bar, particularly preferably 0.1 to 1 bar, added. Hydrogen is added until none in the gas chromatogram Educt and no more cycloheptadiene is present. Surprisingly then only between 15 and 25% of the by-product cycloheptane was formed.

Die Hydrierung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +120°C, bevorzugt von 0°C bis +70°C, besonders bevorzugt von +10°C bis 50°C, durchgeführt.The hydrogenation is generally in a temperature range from -30 ° C to + 120 ° C, preferably from 0 ° C to + 70 ° C, particularly preferably from + 10 ° C to 50 ° C, carried out.

Das so erhaltene Gemisch von Cyclohepten und Cycloheptan kann unmittelbar anschließend mit den Additionsreagenzien der Formel (IV), (VI) bzw. Chlor, Brom oder Iod weiter umgesetzt werden. Dabei wird das Additionsreagenz in stöchio metrischen Mengen bis hin zu 10 molaren Überschuß, bevorzugt in 20% bis 50% molaren Überschuß eingesetzt. Das Nebenprodukt Cycloheptan ist hierbei als inertes Verdünnungsmittel anzusehen.The mixture of cycloheptene and cycloheptane thus obtained can be used immediately afterwards with the addition reagents of formula (IV), (VI) or chlorine, bromine or iodine can be further implemented. The addition reagent is stoichio metric quantities up to 10 molar excess, preferably in 20% to 50% molar excess used. The by-product cycloheptane is inert View thinners.

Als Verdünnungsmittel bei dieser Umsetzung können alle organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern, eingesetzt werden. Hierzu gehören bevorzugt diejenigen Lösungsmittel, die sich auch zur Hydrierung eignen. In vielen Fällen kann aber auch auf den Einsatz von Lösemitteln verzichtet werden.All organic solvents, which do not change under the reaction conditions are used. For this preferably include those solvents that are also suitable for hydrogenation. In many cases, the use of solvents can also be dispensed with.

Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +120°C, bevorzugt von -10°C bis +50°C, besonders bevorzugt von 0°C bis +30°C, durchgeführt. The reaction is generally in a temperature range from -30 ° C to + 120 ° C, preferably from -10 ° C to + 50 ° C, particularly preferably from 0 ° C to + 30 ° C, carried out.

Die Aufarbeitung nach der Additonsreaktion erfolgt derart, daß Cycloheptan und eventuell verwendetes Lösemittel abdestilliert werden. In einigen Fällen kann man das funktionalisierte Cycloheptan, das man als Sumpfprodukt mit ca. 90% Gehalt erhält, direkt einsetzen. Destilliert man noch fraktioniert, erhält man das gewünschte funktionelle Cycloheptanderivat mit einem Gehalt zwischen 95 und 98% Reinheit.Working up after the additon reaction is such that cycloheptane and any solvent used may be distilled off. In some cases you can the functionalized cycloheptane, which is a bottom product with about 90% content receives, use directly. If you still distill fractionally, you get the desired one functional cycloheptane derivative with a purity between 95 and 98%.

Die Verbindungen II, V und VII sind wertvolle Zwischenprodukte. So dienen die Gruppen X und Y als Abgangsgruppen bei nucleophilen Substitutionen, in denen insbesondere durch C-C-Verknüpfung neue Verbindungen aufgebaut werden können. Aus Verbindung VII ist durch Öffnung des Epoxidrings mit Wasser bzw. mit Säuren H-X (X = Halogen) das Diol bzw. ein Halogenhydrin erhältlich, welches wiederum weiter an der Hydroxyfunktion oder an der Halogenfunktion umgesetzt werden kann.The compounds II, V and VII are valuable intermediates. This is how they serve Groups X and Y as leaving groups in nucleophilic substitutions in which new connections are established, in particular by C-C linkage can. From compound VII, by opening the epoxy ring with water or with acids H-X (X = halogen) the diol or a halohydrin available again implemented on the hydroxy function or on the halogen function can be.

Die funktionalisierten Cycloheptanderivate sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln [US-P 5091 392].The functionalized cycloheptane derivatives are valuable intermediates for Manufacture of drugs [US-P 5091 392].

example 1

In einem 50 l-Autoklaven mit Begasungsrührer werden 22 kg Cycloheptatrien (Gehalt nach GC 91%) vorgelegt. 1 kg Palladium auf Aktivkohle (10%) suspen diert in 4 l Toluol werden zugesetzt, und unter Rühren Wasserstoff mit einem Druck von 0,3 bar in den Autoklaven eingeleitet. Es wird hydriert bis Cycloheptatrien und entstehendes Cycloheptadien vollständig umgesetzt ist (GC-Kontrolle). Man erhält ein Reaktionsgemisch, das neben 16% Toluol und 18% Cycloheptan 64% Cyclo hepten enthält.22 kg of cycloheptatriene are placed in a 50 l autoclave with a gassing stirrer (Content according to GC 91%) submitted. Suspend 1 kg of palladium on activated carbon (10%) diert in 4 l of toluene are added, and while stirring hydrogen with a pressure of 0.3 bar introduced into the autoclave. It is hydrogenated to cycloheptatriene and resulting cycloheptadiene is fully implemented (GC control). You get a reaction mixture containing 16% toluene and 18% cycloheptane 64% cyclo hepten contains.

Der Katalysator wird abfiltriert und das rohe Reaktionsgemisch wird in einem 250 l Emaille-Rührwerkskessel zur Hydrobromierung vorgelegt. 52 kg Bromwasserstoff in Eisessig werden unter Rühren zwischen 15°C und 25°C während 2 Stunden zu laufen gelassen. Man läßt ca. 4 Stunden nachrühren und versetzt dann mit 60 l Prozeßwasser. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird noch zwei mal mit 50 l 5%iger Natronlauge und mit 50 l Wasser gewaschen, mit 5 kg Natriumsulfat getrocknet und dann fraktioniert destilliert.The catalyst is filtered off and the crude reaction mixture is in a 250 l Enamel agitator kettle submitted for hydrobromination. 52 kg of hydrogen bromide in glacial acetic acid while stirring between 15 ° C and 25 ° C for 2 hours let run. The mixture is stirred for about 4 hours and then mixed with 60 l Process water. The phases are separated, the organic phase becomes two more times with 50 l of 5% sodium hydroxide solution and with 50 l of water, with 5 kg Dried sodium sulfate and then fractionally distilled.

Man erhält 21 kg Bromcycloheptan mit einem Gehalt von 91,7%, das noch bis zu 5,5% Cycloheptylacetat enthält. Das entspricht einer Ausbeute von 49,6%.21 kg of bromocycloheptane with a content of 91.7%, which is still up to Contains 5.5% cycloheptyl acetate. This corresponds to a yield of 49.6%.

Example 2

In einem 1 l-Dreihalskolben werden unter Stickstoffspülung 20 g Palladium auf Aktivkohle (10%) vorgelegt und 368 g Cycloheptatrien (Gehalt nach GC 91%) zugegeben. Es wird auf 50°C erwärmt und ein Wasserstoffstrom wird unter Rühren durch die Suspension durchgeleitet. Nach ca. 8 Stunden ist im Gaschromatogramm kein Cycloheptatrien und kein Cycloheptadien mehr nachweisbar. Das Reaktions gemisch enthält 63,1% Cyclohepten, 31,2% Cycloheptan und 4,5% Toluol, die im Cycloheptatrien als Nebenprodukt vorliegen.In a 1 liter three-necked flask, 20 g of palladium are flushed with nitrogen Activated carbon (10%) and 368 g of cycloheptatriene (content according to GC 91%) admitted. It is heated to 50 ° C and a stream of hydrogen is stirred passed through the suspension. After about 8 hours is in the gas chromatogram no more cycloheptatriene and no more cycloheptadiene detectable. The reaction mixture contains 63.1% cycloheptene, 31.2% cycloheptane and 4.5% toluene, which in the Cycloheptatriene is a by-product.

Der Katalysator wird abfiltriert. In einem 1 l-Dreihalskolben wird unter Rühren 11 Stunden bei 0 bis +5°C Bromwasserstoffgas durch das Rohprodukt durchgeleitet (ca. 250 g). Überschüssiges Bromwasserstoffgas wird durch Stickstoff aus dem Reaktionsgemisch ausgetrieben. Nach Zugabe von 33 g Natriumbicarbonat wird noch 30 min nachgerührt, abfiltriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhält 338,2 g Bromcycloheptan (Gehalt nach GC 87,6%), was einer Ausbeute von 51,5%, bezogen auf Cycloheptatrien entspricht.The catalyst is filtered off. In a 1 liter three-necked flask is stirred 11 hours at 0 to + 5 ° C hydrogen bromide gas passed through the crude product (approx. 250 g). Excess hydrogen bromide gas is released from the nitrogen Expelled reaction mixture. After adding 33 g of sodium bicarbonate stirred for a further 30 min, filtered off and concentrated on a rotary evaporator. Man receives 338.2 g of bromocycloheptane (content according to GC 87.6%), which gives a yield of 51.5%, based on cycloheptatriene.

Example 3

100 g Cycloheptatrien werden wie in Beispiel 2 hydriert. Das Produktgemisch aus Cyclohepten (63%), Cycloheptan und Toluol wird mit 100 ml Chloroform verdünnt. Bei 0°C werden während 1 h 33,5 ml Brom zugetropft. Die Lösung, die nach der Reaktion leicht orange gefärbt ist, wird zunächst am Rotationsverdampfer eingeengt und dann im Vakuum fraktioniert destilliert.100 g of cycloheptatriene are hydrogenated as in Example 2. The product mix Cycloheptene (63%), cycloheptane and toluene are diluted with 100 ml of chloroform. 33.5 ml of bromine are added dropwise at 0 ° C. in the course of 1 h. The solution after the Reaction is light orange in color, is first concentrated on a rotary evaporator and then fractionally distilled in vacuo.

Man erhält 115,1 g 1,2-Dibromcycloheptan (Kp₁₃ = 115°C) mit einer Reinheit von 98% nach GC, das entspricht einer Ausbeute von 34,5%, bezogen auf Cycloheptatrien.115.1 g of 1,2-dibromocycloheptane (bp ₁₃ = 115 ° C.) with a purity of 98% according to GC are obtained, which corresponds to a yield of 34.5%, based on cycloheptatriene.

Claims

1. A process for the preparation of functionalized cycloheptane derivatives, characterized in that firstly cycloheptatriene (I) is hydrogenated with heterogeneous hydrogenation catalysts, if appropriate using a diluent, and the resulting cycloheptene (II)

2. The method according to claim 1, characterized in that as heterogeneous hydrogenation catalysts Palladium catalysts used.

3. The method according to claim 1 to 2, characterized in that the Performed hydrogenation at a hydrogen pressure of 0.05 to 5 bar.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the Performing hydrogenation in a temperature range from -30 ° C to + 150 ° C.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the Hydrogenation in a hydrocarbon or hydrocarbon mixture as Solvent.

6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that the Catalyst in an amount of 1 to 50 wt.%, Move to cyclohepta trien, begins.

7. The method according to claim 1 to 6, characterized in that the Performs hydrogenation without solvent.

8. The method according to claim 1 to 7, characterized in that the Implementation of cyclohepten in a temperature range from -30 ° C to + 120 ° C.

9. The method according to claim 1 to 8, characterized in that at further implementation of the cycloheptene in a hydrocarbon or Carries out hydrocarbon mixture.