DE4301244A1 - Prepn. of 5-aryl hydantoin derivs. - Google Patents
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Abstract
Description
Arylhydantoine sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung enantiomerenrei ner Arylaminosäuren, die beispielsweise in der Pharmazie Anwendung finden.Arylhydantoins are valuable intermediates for the production of enantiomers ner arylamino acids, which are used for example in pharmacy.
Verfahren zur Herstellung von Arylhydantoinen sind schon seit langem bekannt.Processes for the production of arylhydantoins have been known for a long time.
So kann beispielsweise gemäß E.K.Harvill et al., J.Org. Chem. 9, 26 (1944), 5-(4- Hydroxyphenyl)-hydantoin durch Umsetzung von p-Hydroxybenzaldehyd mit Ka liumcyanid und Ammoniumcarbonat in wäßriger, alkoholischer Lösung hergestellt werden. Cyanide sind aber toxisch und werden in technischen Prozessen nur ein gesetzt, wenn es unumgänglich ist.For example, according to E.K. Harvill et al., J.Org. Chem. 9, 26 (1944), 5- (4- Hydroxyphenyl) hydantoin by reacting p-hydroxybenzaldehyde with Ka lium cyanide and ammonium carbonate in aqueous, alcoholic solution become. However, cyanides are toxic and only become one in technical processes set when it is inevitable.
Aus GB-A 2 012 756 geht hervor, daß 5-Arylhydantoine durch Umsetzung von Harnstoff mit einer alpha-Aryl-alpha-Hydroxyessigsäure erhalten werden können. Die alpha-Aryl-alpha-Hydroxysäure wird dabei durch Umsetzung von Glyoxylsäure mit einer Arylverbindung in wäßrigem Medium in Gegenwart eines Alkalimetallhy droxides hergestellt, wobei aber schwer zu trennende Isomerengemische entste hen, so daß diese Reaktion im allgemeinen nur mit geringen Ausbeuten gelingt.GB-A 2 012 756 shows that 5-arylhydantoins can be obtained by reacting Urea can be obtained with an alpha-aryl-alpha-hydroxyacetic acid. The alpha-aryl-alpha-hydroxy acid is obtained by reacting glyoxylic acid with an aryl compound in an aqueous medium in the presence of an alkali metal hy droxides produced, but difficult to separate isomer mixtures hen, so that this reaction is generally only possible with low yields.
In GB-A 20 53 206 ist die Herstellung von 5-Arylhydantoinen durch Umsetzung von Allantoin mit einem Arylderivat in einem heißen, sauren Medium geoffenbart. Für die Umsetzung muß aber zuerst einmal Allantoin hergestellt werden.GB-A 20 53 206 describes the preparation of 5-arylhydantoins by reacting Allantoin with an aryl derivative revealed in a hot, acidic medium. For however, the implementation must first be made of allantoin.
Nach GB-A 1 572 316 kann 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoin aus einfachen Aus gangsstoffen, nämlich aus Glyoxylsäure, Harnstoff und Phenol in wäßriger, saurer Lösung hergestellt werden. Es hat sich aber herausgestellt, daß das Produkt dieser Reaktion relativ stark durch sein Isomeres 5-(2-Hydroxyphenyl)-hydantoin, das nur schlecht abgetrennt werden kann, verunreinigt ist.According to GB-A 1 572 316 5- (4-hydroxyphenyl) -hydantoin can be used for simple purposes Starting materials, namely from glyoxylic acid, urea and phenol in aqueous, acidic Solution. However, it has been found that the product of this Reaction is relatively strong due to its isomer 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin, which only is difficult to separate, is contaminated.
Gemäß EP-A 0 474 112 werden zur Herstellung von 5-Arylhydantoinen mit guter Reinheit Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal mit Harnstoff und einer Aryl verbindung im Eintopfverfahren umgesetzt.According to EP-A 0 474 112 for the production of 5-arylhydantoins with good Purity Glyoxylsäuremethyltermethylhemiacetal with urea and an aryl connection implemented in a one-pot process.
Die langen Reaktionszeiten von 20 Stunden und mehr sind aber für ein technisches Verfahren nicht tragbar.The long reaction times of 20 hours and more are for a technical one Procedure not portable.
Unerwarteterweise wurde nun gefunden, daß man 5-Arylhydantoine in einer 2-Stu fenreaktion ausgehend von einfachen, ungiftigen Ausgangsstoffen in hoher Rein heit erhält, wenn man in einer 1. Reaktionsstufe ein Glyoxylsäurealkylesteralkylhe miacetal mit Harnstoff zum Allantoinsäurealkylester umsetzt, diesen isoliert und an schließend in einer 2. Reaktionsstufe mit einer Arylverbindung reagieren läßt, wobei die Reaktionszeiten in beiden Stufen erstaunlicherweise sehr kurz sind.Unexpectedly, it has now been found that 5-arylhydantoins in a 2-stu fen reaction based on simple, non-toxic raw materials in high purity unit obtained when a glyoxylic acid alkyl ester alkylhe in a 1st reaction stage reacted miacetal with urea to the allantoic acid alkyl ester, isolated and attached finally can react with an aryl compound in a second reaction stage, wherein the response times in both stages are surprisingly very short.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von 5-Arylhydan toinen der allgemeinen FormelThe invention therefore relates to a process for the preparation of 5-arylhydane toinen of the general formula
in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff-, Alkyl-, Alkoxy-, Hy droxy-, Halogen- oder acylierte Aminogruppen bedeuten, das dadurch gekenn zeichnet ist, daß ein Allantoinsäurealkylester der allgemeinen Formelin which R 1 , R 2 and R 3 independently of one another denote hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen or acylated amino groups, which is characterized in that an allantoic acid alkyl ester of the general formula
in der R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet, in konzentrierter, anor ganischer Säure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C mit oder ohne einen Phasenvermittler mit einer Arylverbindung der allgemeinen Formelin which R 4 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, in concentrated, inorganic acid at temperatures from room temperature to 150 ° C. with or without a phase mediator with an aryl compound of the general formula
in der R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird.in which R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, is implemented.
In der allgemeinen Formel I bedeuten R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-, Halogen- oder acylierte Aminogruppe. Unter Alkyl- oder Alkoxygruppen sind Gruppen mit 1 bis 6, bevorzugt mit 1 bis 3 C- Atomen, beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl-, Hexylgruppen, unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen. Acylierte Aminogruppen sind Ami nogruppen, die durch Acylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen, bevorzugt durch die Acetylgruppe substituiert sind. Bevorzugt bedeutet R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy-, Alkoxy- oder Halogengruppen. Ganz beson ders bevorzugt bedeuten R1 Wasserstoff und R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen.In the general formula I, R 1 , R 2 and R 3 independently of one another denote hydrogen, an alkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen or acylated amino group. Alkyl or alkoxy groups are understood to mean groups with 1 to 6, preferably with 1 to 3, carbon atoms, for example methyl, ethyl, propyl, isopropyl, hexyl groups, halogen, fluorine, chlorine or bromine. Acylated amino groups are amino groups which are substituted by acyl groups having 1 to 8 carbon atoms, preferably by the acetyl group. R 1 , R 2 and R 3 are preferably, independently of one another, hydrogen, hydroxyl, alkoxy or halogen groups. Very particularly preferably R 1 is hydrogen and R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, hydroxyl or alkoxy groups.
In der allgemeinen Formel II bedeutet R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen. Unter Alkylgruppe ist dabei eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, bei spielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, iso-Propyl, iso-Pentyl-, Hexylgruppe, be vorzugt eine Methyl-, Ethyl- oder iso-Propylgruppe zu verstehen.In the general formula II, R 4 denotes an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms. Alkyl group is a straight-chain or branched alkyl group, for example a methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, iso-pentyl, hexyl group, preferably a methyl, ethyl or iso-propyl group.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel II kann durch Umsetzung eines Glyoxylsäurealkylesteralkylhemiacetals mit Harnstoff in Gegenwart eines Alkylalko hols und einer Mineralsäure erfolgen. Die Herstellung des Allantoinsäuremethyl esters aus Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal und Harnstoff in Gegenwart anorganischer Säure und Methanol ist beispielsweise in EP-A 0 460 412 geoffen bart. Diese Reaktion ist im allgemeinen innerhalb weniger Stunden abgeschlossen.The preparation of compounds of formula II can be carried out by reacting a Alkyl glyoxylic acid alkyl hemiacetal with urea in the presence of an alkyl alcohol hols and a mineral acid. The production of allantoic acid methyl esters of methyl glyoxylic acid methyl hemiacetal and urea in the presence inorganic acid and methanol is disclosed, for example, in EP-A 0 460 412 beard. This reaction is generally completed within a few hours.
In der allgemeinen Formel III haben R1, R2 und R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung. Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemei nen Formel III sind Benzol, Phenol, Dihydroxybenzol, Anisol oder Gujacol.In the general formula III, R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in the general formula I. Very particularly preferred compounds of the general formula III are benzene, phenol, dihydroxybenzene, anisole or gujacol.
Zur Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktion werden die Verbindung der Formel II und die Verbindung der Formel III in einer anorganischen Säure vorge legt.To carry out the reaction according to the invention, the compound of Formula II and the compound of formula III in an inorganic acid sets.
Im allgemeinen werden pro Mol der Verbindung der Formel II 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 3 Mol der Verbindung der Formel III eingesetzt. Es kann aber in Einzelfällen von Vorteil sein, die Verbindung der Formel III im Unterschuß einzusetzen.In general, 1 to 6, preferably 1, are used per mole of the compound of the formula II up to 3 moles of the compound of formula III used. However, it can occur in individual cases Be advantageous to use the compound of formula III in deficit.
Als anorganische Säuren werden Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Mischungen solcher Säuren eingesetzt. Die Säuremenge ist abhängig von der Art der Verbindung III, die in manchen Fällen in der Säure nur schwer löslich ist. Um die Löslichkeit der Verbindung III in der Säure zu erhöhen, wird gegebenenfalls ein Phasenvermittler, beispielsweise eine flüssige, organische Säure wie Essig säure, Propionsäure, bevorzugt Essigsäure eingesetzt.Mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or mixtures of such acids. The amount of acid depends on the Type of compound III, which in some cases is only sparingly soluble in the acid. In order to increase the solubility of compound III in the acid, optionally a phase mediator, for example a liquid, organic acid such as vinegar acid, propionic acid, preferably acetic acid.
Die Reaktionsmischung wird bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 60 bis 100°C, besonders bevorzugt von 70 bis 90°C, gerührt. Gegebenenfalls erfolgt die Reaktion unter Druck, wobei übliche Drücke von 0,3 bis 2 MPa angewendet werden.The reaction mixture is at temperatures from about room temperature to 150 ° C, preferably at temperatures from 60 to 100 ° C, particularly preferably from 70 to 90 ° C, stirred. If appropriate, the reaction is carried out under pressure, the usual Pressures of 0.3 to 2 MPa can be applied.
Dabei bildet sich das 5-Arylhydantoin der Formel I. Der Verlauf der Reaktion kann mit Hilfe üblicher Methoden, beispielsweise Gaschromatographie, Dünn schichtchromatographie, verfolgt werden. Die Reaktion läuft in erstaunlich kurzer Zeit ab und ist in manchen Fällen schon nach 2 Stunden beendet.This forms the 5-arylhydantoin of the formula I. The course of the reaction can using conventional methods, for example gas chromatography, thin layer chromatography, can be followed. The reaction is astonishingly short Time off and in some cases it is over after 2 hours.
Die Position im Arylring der Formel III, in der der Allantoinsäurealkylester der For mel II reagiert, hängt von der Art der Substituenten R1, R2 und R3 und deren jewei ligen Position im Arylring der Formel III ab. Bekanntlich bedingt die Art eines Substi tuenten in einem Arylring die Ladungsdichteverteilung im Molekül und die Position eines Substituenten im Arylring in weiterer Folge je nach Stärke des induktiven oder mesomeren Effektes jene Position, in der ein weiterer Substituent durch eine Reak tion eingeführt wird. Bei Substituenten im Arylring, die nicht Wasserstoff sind, hängt die Position des Reaktionszentrums im Arylring von der Stärke des jeweiligen in duktiven oder mesomeren Effektes der einzelnen Substituenten ab. Es hat sich herausgestellt, daß im Falle, daß in der Formel III R1 eine Hydroxygruppe und R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, die Reaktion überwiegend in para-Stellung abläuft. In Einzelfällen, in denen die Position des Reaktionszentrums nicht mit Sicherheit vorhergesagt werden kann, genügt ein Vorversuch, nach dem das hergestellte Produkt charakterisiert werden kann.The position in the aryl ring of formula III, in which the allantoic acid alkyl ester of formula II reacts, depends on the nature of the substituents R 1 , R 2 and R 3 and their respective position in the aryl ring of formula III. As is known, the type of a substituent in an aryl ring determines the charge density distribution in the molecule and the position of a substituent in the aryl ring, depending on the strength of the inductive or mesomeric effect, that position in which a further substituent is introduced by a reaction. In the case of substituents in the aryl ring which are not hydrogen, the position of the reaction center in the aryl ring depends on the strength of the particular inductive or mesomeric effect of the individual substituents. It has been found that in the case where R 1 in the formula III is a hydroxyl group and R 2 and R 3 are hydrogen, the reaction takes place predominantly in the para position. In individual cases in which the position of the reaction center cannot be predicted with certainty, a preliminary test is sufficient, after which the product produced can be characterized.
Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Dabei kann das 5-Arylhydantoin aus der Reaktionsmischung auskristallisieren und durch übliche Methoden wie Filtrieren, Zentrifugieren isoliert werden. Es hat sich unerwarteter weise herausgestellt, daß erfindungsgemäß hergestelltes 5-(4-Hydroxyphenyl) hydantoin in größeren Kristallen auskristallisiert und daher besonders einfach und gut filtrierbar ist, wobei nach bisher bekannten Herstellungsverfahren 5-(4-Hy droxyphenyl)-hydantoin im allgemeinen sehr feinkristallin anfiel und deshalb Schwierigkeiten bei der Fest-flüssig Trennung auftraten.After the reaction has ended, the reaction mixture is cooled. It can Crystallize 5-arylhydantoin from the reaction mixture and by conventional Methods such as filtering, centrifuging are isolated. It has become more unexpected pointed out that 5- (4-hydroxyphenyl) produced according to the invention hydantoin crystallized in larger crystals and therefore particularly simple and is easy to filter, with 5- (4-Hy droxyphenyl) -hydantoin was generally very fine crystalline and therefore Difficulties with the solid-liquid separation occurred.
Kristallisiert das 5-Arylhydantoin aus der Reaktionsmischung nicht aus, kann die Reaktionsmischung nach Neutralisieren und gegebenenfalls nach Eindampfen mit Hilfe geeigneter organischer Lösungsmittel extrahiert und das gebildete 5-Aryl hydantoin auf diese Weise isoliert werden. Neutralisieren bedeutet Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert, bei dem das gebildete 5-Arylhydantoin noch kein Salz bildet. Üblicherweise wird ein pH-Wert von 4 bis 6 eingestellt. Geeignete organische Lösungsmittel sind etwa Carbonsäureester, z. B. Essigsäureethyl- oder butylester, Ether, z. B. Methy-tert.butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Ketone, z. B. Aceton, Methylethylketon, Diisobutylketon, Alkohole, z. B. Methanol, Ethanol, Iso propanol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichloräthylen. Be vorzugt sind Carbonsäureester, Ether oder Ketone, besonders bevorzugt Car bonsäureester.If the 5-arylhydantoin does not crystallize out of the reaction mixture, the Reaction mixture after neutralization and optionally after evaporation with Extracted with suitable organic solvents and the 5-aryl formed hydantoin can be isolated in this way. Neutralizing means adjusting the pH to a value at which the 5-arylhydantoin formed is not yet a salt forms. A pH of 4 to 6 is usually set. Suitable organic Solvents are about carboxylic acid esters, e.g. B. ethyl or butyl ester, Ethers, e.g. B. methyl tert-butyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, ketones, e.g. B. Acetone, methyl ethyl ketone, diisobutyl ketone, alcohols, e.g. B. methanol, ethanol, iso propanol, chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, trichlorethylene. Be carboxylic acid esters, ethers or ketones are preferred, particularly preferably Car bonic ester.
Es hat sich gezeigt, daß die Reinheit des auf die beschriebene Art und Weise iso lierten 5-(4-Hydroxyphenyl)-hydantoins im allgemeinen mehr als 99% beträgt und daher ausreichend ist. Für spezielle Fälle kann die Reinheit des 5-(4-Hydroxy phenyl)-hydantoins durch Erhitzen in Wasser auf Rückfluß noch gesteigert werden. In anderen Fällen kann eine Reinigung durch extraktive oder chromatographische Methoden oder durch Umkristallisieren angeschlossen werden.It has been shown that the purity of the iso in the manner described lated 5- (4-hydroxyphenyl) hydantoins is generally more than 99% and is therefore sufficient. For special cases, the purity of 5- (4-hydroxy phenyl) hydantoins can be increased by heating in water to reflux. In other cases, cleaning by extractive or chromatographic Methods or connected by recrystallization.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden pro Mol einer Verbin dung der allgemeinen Formel II, in der R4 eine Methylgruppe bedeutet etwa 2 bis 3 Mol einer Verbindung der Formel III in der R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxygruppen bedeuten, in konzentrierter Salzsäure oder Schwefelsäure vorgelegt und unter Rühren auf Temperaturen von 70 bis 90°C erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird die Reaktionsmischung abgekühlt. Fällt das Produkt kristallin an, wird abfiltriert, das abfiltrierte Produkt gegebenenfalls mit Wasser auf Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert.In a preferred embodiment of the invention, per mole of a compound of the general formula II in which R 4 is a methyl group is about 2 to 3 moles of a compound of the formula III in which R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen, hydroxy or mean alkoxy groups, placed in concentrated hydrochloric acid or sulfuric acid and heated to temperatures of 70 to 90 ° C. with stirring. After the reaction has ended, the reaction mixture is cooled. If the product is obtained in crystalline form, the product is filtered off, the filtered product is optionally heated to reflux with water, cooled and filtered.
Fällt das Produkt nicht kristallin an, wird entweder die Reaktionsmischung durch Zugabe von Natronlauge auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 gestellt, eingedampft und der Rückstand mit einem Carbonsäureester extrahiert oder der Reaktionsmi schung wird Wasser zugegeben und die wäßrige Mischung wird, gegebenenfalls nach Einstellen des pH-Wertes auf pH 4 bis 5 durch Zugabe von Natronlauge, mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahiert. Das or ganische Lösungsmittel wird gegebenenfalls nach Trocknen abgedampft und der Rückstand gegebenenfalls durch übliche Methoden, wie Umkristallisieren, Chromatographieren noch weiter gereinigt.If the product is not crystalline, either the reaction mixture is through Add sodium hydroxide solution to a pH between 4 and 5, evaporate and the residue is extracted with a carboxylic acid ester or the reaction mixture Water is added and the aqueous mixture is added, if necessary after adjusting the pH to pH 4 to 5 by adding sodium hydroxide solution with an organic, water-immiscible solvent extracted. The or ganic solvent is optionally evaporated after drying and the Residue, if necessary, by customary methods, such as recrystallization, Chromatography cleaned even further.
Bevorzugt wird in das Verfahren Allantoinsäuremethylester, der durch Umsetzung von Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal und Harnstoff in Methanol in Ge genwart von Schwefelsäure hergestellt wurde, eingesetzt. Die Herstellung eines 5- Arylhydantoins der allgemeinen Formel I, ausgehend von Glyoxylsäurealkyesteral kylhemiacetal und Harnstoff, die in einer ersten Stufe gemäß der in EP-A 0 460 412 geoffenbarten Art und Weise zum Allantoinsäurealkylester der allgemeinen Formel II umgesetzt werden, Isolierung des Allantoinsäurealkylesters der allgemeinen Formel II und Umsetzung des isolierten Allantoinsäurealkylesters mit einer Arylver bindung der allgemeinen Formel III in konzentrierter, anorganischer Säure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°C mit oder ohne Phasenvermittler, ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung.In the process, allantoic acid methyl ester is preferred, which is obtained by reaction of methyl glyoxylate methyl hemiacetal and urea in methanol in Ge presently produced from sulfuric acid. Making a 5- Arylhydantoins of the general formula I, starting from glyoxylic acid alkylesteral kylhemiacetal and urea in a first stage according to that in EP-A 0 460 412 disclosed way to allantoic acid alkyl ester of the general formula II are implemented, isolation of the allantoic acid alkyl ester of the general Formula II and implementation of the isolated allantoic acid alkyl ester with an arylver Binding of the general formula III in concentrated, inorganic acid Temperatures from room temperature to 150 ° C with or without phase mediator also subject of the invention.
Auf die beschriebene Art und Weise werden 5-Arylhydantoine in kurzen Reaktions zeiten, guter Reinheit und befriedigenden Ausbeuten hergestellt. Das Verfahren stellt daher eine Bereicherung der Technik dar.In the manner described, 5-arylhydantoins are used in a short reaction times, good purity and satisfactory yields. The procedure therefore represents an enrichment of technology.
A) Eine Mischung aus 240 g Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal (2,0 Mol), 400 g Harnstoff (6,66 Mol), 240 g Methanol und 100 g 8%iger, methanolischer Schwefelsäure wurde 5 Stunden unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Danach war die Reaktion beendet und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein farbloser Niederschlag ausfiel, der abfiltriert und nach Wa schen mit Methanol bei 70°C im Vakuum getrocknet wurde.A) a mixture of 240 g of methyl glyoxylate methyl hemiacetal (2.0 mol), 400 g of urea (6.66 mol), 240 g of methanol and 100 g of 8% methanolic Sulfuric acid was heated to reflux with stirring for 5 hours. After that was the reaction ended and the reaction mixture was brought to room temperature cooled, a colorless precipitate being precipitated, which was filtered off and washed according to Wa was dried with methanol at 70 ° C in a vacuum.
Dabei wurden 334,1 g, das sind 88% der Theorie, Allantoinsäuremethylester er halten.334.1 g, that is 88% of theory, of allantoic acid methyl ester hold.
B) 125,1 g Allantoinsäuremethylester (0,66 Mol), 187,5 g Phenol (1,99 Mol) und 225 ml HCl 36% wurden 4 Stunden auf 83°C erhitzt. Aus der zu Beginn klaren, farblosen Lösung begann nach ca. 15 bis 20 Minuten ein Niederschlag auszu kristallisieren. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf 15°C gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit warmem Wasser gewaschen und im feuchten Zustand in 375 ml Wasser aufgeschlämmt und 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen, Fil trieren und Waschen mit Wasser wurde der Niederschlag bei 80°C im Vakuum getrocknet.B) 125.1 g methyl allantoic acid (0.66 mol), 187.5 g phenol (1.99 mol) and 225 ml of HCl 36% was heated to 83 ° C for 4 hours. From the clear at the beginning, colorless solution, a precipitate began to precipitate after about 15 to 20 minutes crystallize. After the reaction was completed, the reaction mixture was turned on Chilled 15 ° C and stirred for a further 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with warm water and wet in 375 ml of water slurried and stirred under reflux for 2 hours. After cooling, fil trieren and washing with water, the precipitate at 80 ° C in a vacuum dried.
Dabei wurden 79,7 g, das sind 63% der Theorie, D,L-5-(4-Hydroxyphenyl) hydantoin mit einer Reinheit von 99,4% und einem Schmelzpunkt von 267°C er halten. Der Anteil des isomeren 5-(2-Hydroxyphenyl)-hydantoins betrug 0,2%. Bezogen auf Glyoxylsäuremethylestermethylhemiacetal betrug die Ausbeute über beide Reaktionsstufen A) und B) 55% der Theorie.79.7 g, which is 63% of theory, were D, L-5- (4-hydroxyphenyl) hydantoin with a purity of 99.4% and a melting point of 267 ° C hold. The proportion of the isomeric 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin was 0.2%. The yield was based on methyl glyoxylate methyl hemiacetal 55% of theory over both reaction stages A) and B).
Die Isomerenreinheit der hergestellten Verbindung wurde mit Hilfe der Hoch
druckflüssigkeitschromatographie bestimmt:
Datensystem: Hewlett-Packard Chemstation
Säule: Phenyl Bondapak 10 um, Fa. Waters
Temperatur: Raumtemperatur
Mobile Phase: Wasser - Acetonitril 88 : 12
Flußrate: 0,6 ml/min
Detektor: UV, 254 nm.
The isomeric purity of the compound produced was determined using high pressure liquid chromatography:
Data system: Hewlett-Packard Chemstation
Column: Phenyl Bondapak 10 um, from Waters
Temperature: room temperature
Mobile phase: water - acetonitrile 88:12
Flow rate: 0.6 ml / min
Detector: UV, 254 nm.
Unter diesen Bedingungen betrugen die Retentionszeiten für 5-(4-Hydroxy phenyl)-hydantoin ca. 9 Min. und jene für das isomere 5-(2-Hydroxyphenyl) hydantoin ca. 11 Min.Under these conditions, the retention times for 5- (4-hydroxy phenyl) -hydantoin approx. 9 min. and those for the isomeric 5- (2-hydroxyphenyl) hydantoin approx. 11 min.
Eine Mischung aus 23,8 g Allantoinsäuremethylester (125 mMol), 50 g Benzol (0,64 Mol) und 50 g konzentrierter Schwefelsäure wurde zwei Stunden auf 80°C erhitzt. Danach war die Reaktion beendet. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtempe ratur gekühlt, mit 50%iger Natronlauge auf pH 4 gestellt und mit Essigsäureethyl ester extrahiert, die organische Phase getrocknet und abgedampft. Der Rückstand wurde aus Wasser umkristallisiert.A mixture of 23.8 g allantoic acid methyl ester (125 mmol), 50 g benzene (0.64 Mol) and 50 g of concentrated sulfuric acid was heated to 80 ° C for two hours. The reaction was then over. The reaction mixture was at room temperature cooled, adjusted to pH 4 with 50% sodium hydroxide solution and with ethyl acetate ester extracted, the organic phase dried and evaporated. The residue was recrystallized from water.
Dabei wurden 10,5 g, das sind 47,7% der Theorie, D,L-5-Phenylhydantoin mit einem Schmelzpunkt von 151°C erhalten.10.5 g, that is 47.7% of theory, were D, L-5-phenylhydantoin obtained a melting point of 151 ° C.
Eine Mischung aus 83,4 g Allantoinsäuremethylester (0,44 Mol), 146,45 g Brenzka techin (1,33 Mol) und 250 ml HCl 36% wurde unter kräftigem Rühren für 2,5 Stun den auf 80°C erhitzt. Danach war die Reaktion beendet. Die klare Lösung wurde abgekühlt, wobei keine Kristallisation erfolgte. Die Reaktionslösung wurde durch Zugabe von 50%iger Natronlauge auf pH 4,4 gestellt und eingedampft, der verblei bende Rückstand mit Essigsäureethylester im Soxhlet-Extraktor erschöpfend ex trahiert, die Essigsäureethylesterphase eingeengt und das Produkt kristallisiert.A mixture of 83.4 g methyl allantoic acid (0.44 mol), 146.45 g Brenzka techin (1.33 mol) and 250 ml HCl 36% was stirred vigorously for 2.5 hours heated to 80 ° C. The reaction was then over. The clear solution was cooled, with no crystallization taking place. The reaction solution was through Add 50% sodium hydroxide solution to pH 4.4 and evaporate the lead Exacting residue with ethyl acetate in a Soxhlet extractor ex tracted, the ethyl acetate phase concentrated and the product crystallized.
Dabei wurden 61,8 g, das sind 67% der Theorie, D,L-5-(3,4-Dihydroxy phenyl)hydantoin mit einem Schmelzpunkt von 231 bis 233°C erhalten.61.8 g, that is 67% of theory, were D, L-5- (3,4-dihydroxy phenyl) hydantoin obtained with a melting point of 231 to 233 ° C.
Claims (7)
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|---|---|---|---|
| DE19934301244 DE4301244A1 (en) | 1993-01-19 | 1993-01-19 | Prepn. of 5-aryl hydantoin derivs. |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| GB2053206A (en) * | 1979-06-07 | 1981-02-04 | Hoechst France | Process for manufacturing racemic 5-aryl hydantoins and novel products thereof |
| SU854272A3 (en) * | 1978-08-03 | 1981-08-07 | Сосьете Франсэз Хехст (Фирма) | Method of producing racemitic p-oxyphenyl-5-hydantion |
| EP0460412A1 (en) * | 1990-06-05 | 1991-12-11 | Chemie Linz GmbH | Process for the preparation of allantoin |
-
1993
- 1993-01-19 DE DE19934301244 patent/DE4301244A1/en not_active Ceased
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| JP 54-106469, C-62 Oct. 24,1979, Vol.3/No.128 * |
| Patents Absracts of Japan: JP 54-128572, C-67,Dec. 14,1979, Vol.3/No.152 * |
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