DE4219659A1 - Bronchial asthma treatment with PAF-antagonist - esp. thieno:triazolo:diazepine deriv., in presence of anticholinergic agent for synergistic effect - Google Patents

Bronchial asthma treatment with PAF-antagonist - esp. thieno:triazolo:diazepine deriv., in presence of anticholinergic agent for synergistic effect

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DE4219659A1 DE19924219659 DE4219659A DE4219659A1 DE 4219659 A1 DE4219659 A1 DE 4219659A1 DE 19924219659 DE19924219659 DE 19924219659 DE 4219659 A DE4219659 A DE 4219659A DE 4219659 A1 DE4219659 A1 DE 4219659A1
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Abstract

The use of PAF (platelet activating factor) antagonists (I) and anticholinergics (II) for treatment of bronchial asthma is new. Also claimed are the use of (I) of hetrazepinoid structure in combination with (II) for therapeutic treatment of bronchial asthma; and pharmaceutical compsns. contg. (I) and (II). (I) are thieno (3,2-b)(1,2,4)triazolo (4,3-a)(1,4)diazepine derivs. (or tetracylic and/or thieno- imidazo- diazepine analogues). USE/ADVANTAGE - Simultaneous use of (I) and (II) for treatment of bronchial asthma gives a dose-dependent, synergistic increase in the anti anaphylactic/antiallergic activity of (I). (I) and (II) may be administered simultaneously by inhalation in the same formulation, e.g. an aerosol. Alternatively, (II) is administered by inhalation and (I) is administered orally or parenterally. The dose of (I) depends on the relative PAF receptor binding affinity; typically the oral dose of WEB 2086 as (I) is 40-2000 (esp. 90-120) mg. The combination of (I) and (II) may also be used for treating other chronic obstructive respiratory tract disorders, e.g. bronchitis.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten in Kombination mit Anticholinergika als Arzneimittel - insbesondere zur Behandlung des Asthma bronchiale sowie Arzneimittel enthaltend solche Kombinationen. The present invention relates to the use of PAF antagonists in combination with anticholinergic agents as drugs - in particular for the treatment of bronchial asthma as well as medicaments containing such combinations.

Die Verwendung von PAF-Antagonisten zur Therapie des Asthma bronchiale und chronischer Bronchitis ist in verschiedenen Patentanmeldungen beschrieben, so zum Beispiel in den Europäischen Patentanmeldungen 194 416, 254 245 und anderen. The use of PAF antagonists for the treatment of bronchial asthma and chronic bronchitis is described in various patent applications, for example in European Patent Applications 194 416, 254 245 and others. Bekannt ist ebenfalls, daß Anticholinergika zur Therapie von chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (insbesondere der chronischen Bronchitis) geeignet sind und klinisch genutzt werden. It is also known that anticholinergics for the treatment of chronic obstructive airways disease (particularly chronic bronchitis) are suitable and are used clinically.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß eine gleichzeitige Anwendung von PAF-Antagonisten und Anticholinergika dosisabhängig die antianaphylaktischen/antiallergischen Eigenschaften der PAF-Antagonisten in Tiermodellen überadditiv (synergistisch) verstärkt. It has surprisingly been found that co-administration of PAF antagonists and anticholinergics (synergistically) dose-dependently enhanced the antianaphylaktischen / anti-allergic properties of the PAF antagonists superadditive in animal models. Dieser Befund war insofern nicht zu erwarten, da die antianaphylaktischen Eigenschaften von Anticholinergika bis lang nicht in Tierversuchen belegt werden konnten. This finding was so far not to be expected because the antianaphylaktischen properties of anticholinergic drugs could not be documented in animal studies to long.

Aufgrund der vorliegenden Befunde liegt es nahe, zur Behandlung des Asthma bronchiale ein Arzneimittel vorzuschlagen, das als Wirkstoff eine Kombination aus einem PAF-Antagonisten und mindestens einem Anticholinergikum enthält. Based on the present findings it is tempting to propose a pharmaceutical composition for the treatment of bronchial asthma, which contains as active ingredient a combination of a PAF antagonist and at least one anticholinergic.

Verbindungen, die als PAF-Antagonisten (PAF=platelet activating factor) Verwendung finden, sind in der Patentliteratur und der fachspezifischen Literatur bekannt, so z. Compounds useful as PAF antagonists (platelet activating factor PAF =) are used, are known in the patent literature and the specialist literature, such. B. in Prostaglandins 35, 781 (1988) oder auch in Handbook of PAF and PAF-Antagonists, Pierre Braquest, 1991 by CRC Press, Inc. B. Prostaglandins 35, 781 (1988) or in Handbook of PAF and PAF-Antagonists, Pierre Braquest, 1991 by CRC Press, Inc.

Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise L-668750, LG-30435, MK-287, UK 74,505, Y 20411, Y24180, RO 244 736, E 6123, CV 6209, Alprazolam, BN - 50.730, BN - 50.727, BN - 50.766, BN - 54.068, BN - 50.739, BN - 50.726, BN 52.022, BN - 52.021, BN - 52.020, BN - 52.025, BN - 52.115, BN - 52.111, BN - 52.023, BN - 52.024, BN - 50.580, BN - 50.585, Brotizolam, CV 6209, CN - 3988, Dilthiazem, E - 6123, E - 5880, F - 1850, FR - 49.175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, Kadsurenon, L - 653.150, L - 668.750, L - 652.731, L - 659.989, LG - 50.643, MK - 287, ONO - 6240, PCA - 4248, R - 74.654, RN - 70.727, RO - 244.736, RO - 19 3704, RP - 55.778, RP - 59.227, RP - 55 270, RP - 48 740, RP - 52 770, RU - 45 703, Sch - 37.370, SDZ - 64.412, SM - 10.661, SRI - 63.675, SRI - 441, SRI - 63 119, SRI - 63 072, TCV - 309, Triazolam, UK - 74.505, UR - 10.324, UR - 11.353, Y - 24.180, Y - 20.411, YM - 461, YM 264. Known PAF antagonists are, for example, L-668750, LG-30435, MK-287, UK 74.505, Y 20411, Y24180, RO 244736, E 6123, CV 6209, alprazolam, BN - 50,730, BN - 50727, BN - 50 766, BN - 54068, BN - 50,739, BN - 50726, BN 52022, BN - 52021, BN - 52020, BN - 52,025, BN - 52,115, BN - 52111, BN - 52023, BN - 52024, BN - 50,580, BN - 50 585 , brotizolam, CV 6209, CN - 3988, dilthiazem, e - 6123, e - 5880, F - 1850, FR - 49175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, kadsurenone, L - 653 150, L - 668 750, L - 652 731, L - 659989, LG - 50643, MK - 287, ONO - 6240, PCA - 4248, R - 74654, RN - 70727, RO - 244736, RO - 19 3704, RP - 55,778, RP - 59,227, RP - 55 270 RP - 48,740, RP - 52770, RU - 45 703 Sch - 37.370, SDZ - 64412, SM - 10,661, SRI - 63675, SRI - 441, SRI - 63119, SRI - 63,072, TCV - 309, triazolam , UK - 74 505, UR - 10324, UR - 11353, Y - 24180, Y - 20411, YM - 461 YM 264th

Von Interesse sind auch PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur, wie z. Also of interest are PAF antagonists hetrazepinoider structure such. B. substituierte Hetrazepine der allgemeinen Formel I As substituted hetrazepines the general formula I

verstanden. Roger that. Sie sind aus dem Stand der Technik bekannt, so z. They are known from the prior art, such. B. aus den europäischen Patentanmeldungen: For example, from European Patent Applications:

EP-A-0.176,927, EP-A-0.176,928, EP-A-0.176.929, EP-A-0.194.416, EP-A-0.230.942, EP-A-0.240.899, EP-A-0.254.245, EP-A-0.255.028, EP-A-0.268.242, EP-A-0.279.681, EP-A-0.284.359, EP-A-0.291.594, EP-A-0.298.466, EP-A-0.315.698, EP-A-0.320.992, EP-A-0.342.456, EP-A-0.338 992, EP-A-0.328.924, EP-A-0.342.587, EP-A-0.338 993, EP-A-0.367.110, EP-A-0.368.175, EP-A-0.387.613, EP-A-0.407.955, sowie der Europäischen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen 91 114 518 und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, insbesondere auf die in diesen Schriften als bevorzugt und besonders bevorzugt genannten Ausführungsformen. EP-A-0176.927, EP-A-0176.928, EP-A-0176929, EP-A-0194416, EP-A-0230942, EP-A-0240899, EP A-0254245, EP-A-0255028, EP-A-0268242, EP-A-0279681, EP-A-0284359, EP-A-0291594, EP-A- 0,298,466, EP-A-0315698, EP-A-0320992, EP-A-0342456, EP-A-0 338 992, EP-A-0328924, EP-A-0342587 , EP-A-0 338 993, EP-A-0367110, EP-A-0368175, EP-A-0387613, EP-A-0407955, and European Patent application with the file number 91114518 and also from the German Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316 40 15 137, which is hereby incorporated by reference, and in particular in these references as preferred and particularly preferred embodiments above.

Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der allgemeinen Formel Of particular interest are hetrazepines the general formula

worin wherein
R 1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, eine Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom; R 1 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxyl or halogen, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, halogen, preferably chlorine and bromine;
R 2 einen Rest der Formel R 2 is a radical of the formula

worin A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei wherein A is a branched or unbranched alkyl group with n carbon atoms, wherein
eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
R 6 und R 7 , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C 1 bis C 8 bevorzugt C 1 bis C 4 -Alkoxy substituiert sein kann; R 6 and R 7, which may be identical or different, denote hydrogen, phenyl, substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 10 - preferably 1-4 may be substituted carbon atoms, optionally substituted preferably by halogen, hydroxyl, nitro, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, C 1 to C 8 C 1 to C 4 alkoxy -;
R 6 oder R 7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring; R 6 or R 7 is an optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted, saturated or unsaturated via a carbon atom or nitrogen-bound 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring;
oder or
R 6 und R 7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R 6 and R 7 may together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 5-, 6- or contain as further heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur 7-membered ring, wherein each additional nitrogen atom may be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl;
R 8 Phenyl, substituiertes Phenyl; R 8 is phenyl, substituted phenyl;
R 9 Wasserstoff, C 1 bis C 4 Alkyl; R 9 is hydrogen, C 1 to C 4 alkyl;
R 3 Wasserstoff, C 1 -C 4 -Alkyl; R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl;
R 4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R 4 is phenyl, where the phenyl ring one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
R 5 Wasserstoff, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen, or
R 2 und R 3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel R 2 and R 3 together form a fused five- or six-membered ring of the formula

worin Ra einen Rest der Formel wherein Ra is a radical of formula

worin A, R 6 , R 7 , R 8 und R 9 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und wherein A, R 6, R 7, R 8 and R 9 have the abovementioned meaning and
R 10 C 1 -C 4 -Alkyl oder Cyclopropyl, R 10 is C 1 -C 4 alkyl or cyclopropyl,
R 4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R 4 is phenyl, where the phenyl ring one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
R 5 Wasserstoff, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen
und X Stickstoff oder CH bedeuten können. may mean and X is nitrogen or CH.

Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin Those compounds of general formula 1 are preferred wherein

R 3 = Wasserstoff, R 5 = Methyl oder Wasserstoff R 3 = hydrogen, R 5 = hydrogen or methyl
R 2 und R 3 zusammen R 2 and R 3 together

mit With
Ra = CONR 6 R 7 Ra = CONR 6 R 7
besonders bevorzugt ist R 6 /R 7 = C 3 H 7 oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten. more preferably R 6 / R 7 = C 3 H 7 or together with the nitrogen atom, form a morpholino radical.
R 5 = Wasserstoff, oder Methyl, X = N R 5 = hydrogen or methyl, X = N
R 4 = ortho Chlorphenyl. R 4 = ortho chlorophenyl.

Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl. Alkyl groups (including those which are part of other groups) are mentioned, for example. Methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decanyl.

Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl. As alkenyl groups above are alkyl groups, for example, designated as far as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no unstable enamines are formed), propenyl, iso-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.

Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl. As alkynyl above-mentioned alkyl groups are referred to, for example, provided that they have at least one triple bond, such as propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.

Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können. Examples of cycloalkyl groups having 3-6 carbon atoms, for example cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl be referred to, which may be substituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen.

Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt: 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Fluormethylphenyl, 2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 3,4, 5-Trimethoxyphenyl, 2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl, Examples of substituted phenyl are: 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 4-fluoromethylphenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 2,3-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 4 methylphenyl, 3-ethylphenyl, 4-propylphenyl, 4-isopropylphenyl, 4-butylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 4-iso-butylphenyl, 4-pentylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 3-trifluoromethylphenyl, 4 trifluoromethylphenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 2-propoxyphenyl, 4-butoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4, 5-trimethoxyphenyl, 2-chlorobenzyl, 2,3-dichlorobenzyl, 2-methylbenzyl , 2-trifluoromethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, 2- (2-chlorophenyl) ethyl,

Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind: Examples of optionally substituted saturated or unsaturated heterocyclic 5-, 6- or 7-membered rings or Heteroaryleste are:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C 1 -C 4 -Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, NN-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1, 2, 3, 4-Tetrazin, 1, 2, 3, 5-Tetrazin, 1, 2, 4, 5-Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können; Pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 3-methylpyrrolidine, piperidine - optionally mono- 4 alkyl or C 1 -C or polysubstituted - piperazine, N-methylpiperazine, N-ethylpiperazine, N, N-propylpiperazine, N-benzylpiperazine, morpholine , thiomorpholine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, triazine, 1, 2, 3, 4-tetrazine, 1, 2, 3, 5-tetrazine, 1, 2, 4, 5-tetrazine - wherein said heterocycles substituted by alkyl having 1 to 4 carbon atoms - preferably methyl - may be substituted;
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuran, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydropyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C 1 -C 4 -Alkyl, C 1 -C 4 -Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann. As heterocyclic radicals, which may be linked via a carbon atom, for example, thiophene, 2-methylthiophene, furan, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran, 2-hydroxymethylfuran, α-pyran, γ-pyran, 1,3-dioxolane, 1, 2-oxathiolane, 1,2-oxathiepan, tetrahydropyran, thiolane, 1,3-dithiane, 1,3-dithiolane, 1,3-dithiols, referred to, wherein the heterocycle C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy or halogen may be substituted.

Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt. As a heterocycle in the context of the definition given above in general stands for a 5- to 6-membered ring which may contain as hetero atoms oxygen, sulfur and / or nitrogen such as thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazinyl, called quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl, quinoxalyl, Thiozolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl and indolyl.

Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für die Anwendung gemäß der Erfindung. The PAF antagonists described above are suitable for use according to the invention. Hervorzuheben ist die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (WEB 2086)(I); Noteworthy is the use of 4- (2-chlorophenyl) -9-methyl-2- [3 (4-morpholinyl) -3-propanone-1-yl] -6H-thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepin (WEB 2086) (I); 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H- cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo [4,3-a]- [1,4]diazepin (Web 2170) oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Web 2347) sowie der in den oben genannten Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen. 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1- methyl-8 - [(4-morpholinyl) carbonyl] -4H, 7H-cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1, 2,4] triazolo [4,3-a] - [1,4] diazepine (Web 2170) or 6- (2-chlorophenyl) -8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl] -4H , 7H-cyclopenta [4,5] - thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine (Web 2347) and in the abovementioned European applications highlighted compounds.

Die gemäß der Erfindung einsetzbaren Anticholinergika sind aus dem Stand der Technik bekannt, so zum Beispiel Atrovent, Oxident, Tigloidin, Octamylamin, Fubrogonium iodide, Dibulinesulfat, Hyoscine hydrobromide, Homatropine hydrobromide, Hyoscinaminoxid, Amphiolen, Hyoscymine, Atropine oxide, Phenglutarimid, Eucatropine, Homatropine methylbromide, Octatropine methylbromide, Methdilazine, Heteronium bromide, Hyoscine methobromide, Thiozinamiummethylsulfat, Pentapiperide, Caramipheniumchlorid, Thihexinolmethylbromid, Hexasoniumjodid, Oxysoniumjodid, Piperphenidol, Amprotropin, Troxypyrroliumtosilat, Oxyphenhydrazoniumbromid, Penthienate-methobromide, Dimevamide, Fencarbamide, Dicarfen, Antiparkin, Naltropin, Aprobit, Cycrimine, Procyclidine, Glycopyrronium bromide, Barbetonii iodidum, Camylofin, Mepiperphenidol, Barespan, DICYCLOVERINE, Diphenethyl-nicotinamide, Metixen, Aminocarbofluorene, Triclazat, Pridinol, Diphemanil, Tifenamil, Benactyzine, Difemerine, Lachesine, Ambutoniumbromid The usable according to the invention anticholinergics are known from the prior art, such as Atrovent, Oxident, Tigloidin, Octamylamin, Fubrogonium iodide, Dibulinesulfat, hyoscine hydrobromide, hydrobromide Homatropine, Hyoscinaminoxid, Amphiolen, Hyoscymine, atropine oxide, Phenglutarimid, Eucatropine, Homatropine methyl bromide, Octatropine methyl bromide, Methdilazine, Heteronium bromide, methobromides hyoscine, Thiozinamiummethylsulfat, Pentapiperide, Caramipheniumchlorid, Thihexinolmethylbromid, Hexasoniumjodid, Oxysoniumjodid, Piperphenidol, Amprotropin, Troxypyrroliumtosilat, Oxyphenhydrazoniumbromid, Penthienate-methobromides, Dimevamide, Fencarbamide, Dicarfen, Antiparkin, Naltropin, Aprobit, Cycrimine , Procyclidine, glycopyrronium bromide, Barbetonii iodidum, camylofine, Mepiperphenidol, Barespan, DICYCLOVERINE, diphenethyl-nicotinamide, metixen, Aminocarbofluorene, Triclazat, pridinol, diphemanil, Tifenamil, Benactyzine, Difemerine, pool Sine, Ambutoniumbromid e, Emepronium bromide, Promandeline-263, Oxyclipin, Endobenzylinebromid, Dipiproverine, Trihexyphenidyl, Metacaraphen, Hexapyrronium bromide Tricyclamol, Hexocyclium metilsulfate, Dihexyverine, Piperidolate, Pepethanat, Benaprizine, Despasmin, Poldinmetilsulfat, Mepenzolate bromide, Parapenzolat, Methantheliniumbromid, Triperiden, Methylbenactyzii bromidum, Prampinmethylnitrat, Oxypyrronium-bromid, Fluoxyphenoniumbromid, Oxyphenoniumbromid, Trihexethylchlorid, Tropirin, Tropacine, Etybenzatropine Clidinium bromide, Acemydrite, Prifiniumbromid, Diprofene, Anacolin, Pipenzolate bromide, Oxybutynin, Mespenal, Benzomethamin, Decitropine, Benzetimide, Dexetimide, SCH-221, Ethpenal, Propantheline, Buzepide metiodide, Isopropamide iodide, Meletimide, Deptropinmethobromid, Alin "Dr. e, emepronium bromide, Promandeline-263, Oxyclipin, Endobenzylinebromid, Dipiproverine, Trihexyphenidyl, Metacaraphen, Hexapyrronium bromide Tricyclamol, hexocyclium metilsulfate, bromide Dihexyverine, Piperidolate, Pepethanat, Benaprizine, Despasmin, Poldinmetilsulfat, mepenzolate, bromidum Parapenzolat, methanthelinium bromide, Triperiden, Methylbenactyzii, Prampinmethylnitrat, Oxypyrronium bromide, Fluoxyphenoniumbromid, Oxyphenoniumbromid, Trihexethylchlorid, Tropirin, Tropacine, Etybenzatropine clidinium bromide, bromide Acemydrite, prifinium bromide, Diprofene, Anacolin, Pipenzolate, oxybutynin, Mespenal, Benzomethamin, Decitropine, Benzetimide, Dexetimide, SCH-221, Ethpenal, Propantheline , Buzepide metiodide, Isopropamide iodide, Meletimide, Deptropinmethobromid, Alin "Dr. Lazar", Hemicholiniumbromid, Tropodifen, Atropinoctylbromid, Bentipimine, Xenytropium-bromide, Fentonium bromide, Salfluverin, Domazoline, Hyoscyaminmethylbromid, Elucaine, Ritropyrroniumbromid, Elantrine, Pitofenon, Zepastin, Droclidinium Bromide, Noliniumbromid, Anisodamine, Ipragratine, Cimetropium Bromide, Levodopa, Dispan-compositum, Butetamate, Tropicamin, Cyclopentolate, Atromepine, Proglumide, Atropine methonitrate, Mecloxamine, Quinidine, Butinoline, Terodiline, Alverine, Oxyphencyclimine, Sultroponium, Benzatropine, Pramiverine, Biperiden, Benxilonium bromide, Bevonium metilsulfate, Ciclonium bromide, Deptropine, Trospium-chloride, Chlorbenzoxamine, Timepidiumbromide, Amixetrine, Rociverine, Trantelinium Bromid, Ethylpipethanate Bromide, Butropium Bromide, Tiropramide, Oxitropium Bromide, Bornaprine. Lazar "Hemicholiniumbromid, Tropodifen, Atropinoctylbromid, Bentipimine, Xenytropium bromides, Fentonium bromide, Salfluverin, Domazoline, Hyoscyaminmethylbromid, Elucaine, Ritropyrroniumbromid, Elan Trine, Pitofenon, Zepastin, Droclidinium bromides, Noliniumbromid, anisodamine, Ipragratine, cimetropium bromides, levodopa, Dispan- compositum, Butetamate, Tropic amine Cyclopentolate, Atromepine, Proglumide, Atropine methonitrate, Mecloxamine, Quinidine, Butinoline, Terodiline, Alverine, Oxyphencyclimine, Sultroponium, Benzatropine, Pramiverine, biperiden, Benxilonium bromide, metilsulfate Bevonium, Ciclonium bromide, Deptropine, trospium-chloride, Chlorbenzoxamine, Timepidiumbromide, Amixetrine, Rociverine, Trantelinium bromide, Ethylpipethanate bromides, Butropium bromides, Tiropramide, oxitropium bromide, Bornaprine.

Üblicherweise wird die erfindungsgemäße Kombination gleichzeitig in einer gemeinsamen Formulierung inhalativ, beispielsweise als Dosieraerosol, verabreicht. Usually, the combination of the invention is at the same time in a common formulation by inhalation, for example as a metered dose administered.

Unter gleichzeitiger Gabe ist aber auch die Applikation in zeitlichem Zusammenhang in getrennten Formulierungen zu verstehen. With concomitant administration but also the application in temporal relation is understood in separate formulations. Während das Anticholinergikum fast ausschließlich in einer inhalierbaren Formulierung angewendet wird, kann der PAF-Antagonist oral oder parenteral als Zäpfchen verabreicht werden. While the anticholinergic is used almost exclusively in inhalable formulation, the PAF antagonist can be administered orally or parenterally as a suppository. Die PAF-Antagonisten liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. The PAF antagonists are present as active ingredients in conventional preparations, eg. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. in compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. As tablets, Drag'es, capsules, lozenges, powders, solutions, suspensions, emulsions, syrups, suppositories, etc.

Eine wirksame orale Einzeldosis des PAF-Antagonisten Web 2086 beträgt zwischen 40 und 2000 mg, bevorzugt 80-150 mg, besonders bevorzugt 90-120 mg. An effective single oral dose of PAF antagonist WEB 2086 is between 40 and 2000 mg, preferably 80-150 mg, more preferably 90-120 mg. Die Einzeldosen anderer PAF-Antagonisten stufen sich im allgemeinen im Vergleich zu dieser Verbindung entsprechend ihrer relativen PAF-Rezeptorbindungsaffinitäten ab. The single doses are generally compared to this connection according to their relative PAF receptor binding affinities from other PAF antagonists in stages. Verbindungen mit einer höheren Rezeptoraffinität als (I) erfordern eine geringere therapeutische Dosis. Compounds having a higher receptor affinity than (I) require a lower therapeutic dose.

Beispiele für galenische Zubereitungen des PAF-Antagonisten sind im folgenden aufgeführt: Examples of pharmaceutical preparations of the PAF antagonists are listed below:

Beispiel 1 example 1 Tabletten, enthaltend 80 mg Substanz Tablets containing 80 mg of substance Zusammensetzung composition Wirkstoff|80,0 mg Drug | 80.0 mg
Maisstärke corn starch 57,0 mg 57.0 mg
Milchzucker lactose 48,0 mg 48.0 mg
Polyvinylpyrrolidon polyvinylpyrrolidone 4,0 mg 4.0 mg
Magnesiumstearat magnesium stearate 1,0 mg 1.0 mg
190,0 mg 190.0 mg
Herstellungsverfahren production method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. The active substance, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed and moistened with water. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. The moist mixture is forced through a sieve of 1.5 mm mesh width and dried at about 45 ° C. Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. The dry granules are beaten through a sieve of 1.0 mm mesh size and mixed with magnesium stearate. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten. The finished mixture is compressed in a tablet press with punches 7 mm in diameter, which are provided with a dividing notch, to form tablets.

Tablettengewicht: 190 mg. Tablet weight: 190 mg.

Beispiel 2 example 2 Drag´es, enthaltend 50 mg Substanz Drag'es containing 50 mg of substance Zusammensetzung composition Wirkstoff|50,0 mg Drug | 50.0 mg
Maisstärke corn starch 41,5 mg 41.5 mg
Milchzucker lactose 30,0 mg 30.0 mg
Polyvinylpyrrolidon polyvinylpyrrolidone 3,0 mg 3.0 mg
Magnesiumstearat magnesium stearate 0,5 mg 0.5 mg
125,0 mg 125.0 mg
Herstellungsverfahren production method

Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. The active substance, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are thoroughly mixed and moistened with water. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. The moist mass is forced through a sieve of 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C and the granules are then passed through the same screen. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Following the addition of magnesium stearate, convex Drag'ekerne are pressed with a diameter of 6 mm on a tableting machine. Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. The Drag'ekerne thus produced are coated in known manner with a covering consisting essentially of sugar and talc. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert. The finished Drag'es are polished with wax.
Drag´egewicht: 175 mg. Drag'egewicht: 175 mg.

Beispiel 3 example 3 Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz Tablets containing 50 mg of substance Zusammensetzung composition Wirkstoff|50,0 mg Drug | 50.0 mg
Calciumphosphat calcium phosphate 70,0 mg 70.0 mg
Milchzucker lactose 40,0 mg 40.0 mg
Maisstärke corn starch 35,0 mg 35.0 mg
Polyvinylpyrrolidon polyvinylpyrrolidone 3,5 mg 3.5 mg
Magnesiumstearat magnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg
200,0 mg 200.0 mg
Herstellung manufacturing

Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. The substance, calcium phosphate, lactose and corn starch are wetted with an aqueous polyvinyl pyrrolidone solution evenly. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. The mass is passed through a sieve of 2 mm mesh width, dried in a circulating air drying cabinet at 50 ° C and screened again. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt. After mixing of the lubricant, the granules are compressed on a tablet machine.

Beispiel 4 example 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz Capsules containing 50 mg of substance Zusammensetzung composition Wirkstoff|50,0 mg Drug | 50.0 mg
Maisstärke corn starch 268,5 mg 268.5 mg
Magnesiumstearat magnesium stearate 1,5 mg 1.5 mg
320,0 mg 320.0 mg
Herstellung manufacturing

Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. The substance and corn starch are mixed and moistened with water. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. The moist mass is screened and dried. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. The dry granules are screened and mixed with magnesium stearate. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt. The final mixture is filled into hard gelatin capsules size. 1

Beispiel 5 example 5 Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz Suppositories containing 50 mg of substance Zusammensetzung composition Wirkstoff|50,0 mg Drug | 50.0 mg
Adeps solidus Adeps solidus 1650,0 mg 1650.0 mg
1700,0 mg 1700.0 mg
Herstellung manufacturing

Das Hartfett wird geschmolzen. The hard fat is melted. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. At 40 ° C the ground active substance is homogeneously dispersed. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen. It is cooled to 38 ° C and poured into slightly chilled suppository molds.

Beispiel 6 example 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz pro 5 ml Oral suspension containing 50 mg of substance per 5 ml Zusammensetzung composition Wirkstoff|50 mg Drug | 50 mg
Hydroxyethylcellulose hydroxyethyl 50 mg 50 mg
Sorbinsäure sorbic acid 5 mg 5 mg
Sorbit 70%ig Sorbitol 70% solution 600 mg 600 mg
Glycerin glycerin 200 mg 200 mg
Aroma Aroma 15 mg 15 mg
Wasser ad water ad 5 ml 5 ml
Herstellung manufacturing

Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Distilled water is heated to 70 ° C. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Are dissolved therein with stirring hydroxyethylcellulose. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. After the addition of sorbitol solution and glycerin is cooled to room temperature. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. At room temperature, sorbic acid, flavoring and substance are added. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert. To vent the suspension is evacuated with stirring.

Beispiele für inhalierbare Formulierungen sind: Examples of inhalable formulations are:

1. Inhalationsaerosol 1. Inhalation Aerosol Zusammensetzung composition Kombination nach Anspruch 1 A combination according to claim 1 1,00 Gew.-Teile 1.00 parts by weight
Sojalecithin soy lecithin 0,20 Gew.-Teile 0.20 part by weight
verflüssigte Treibgasmischung (Frigene 11, 12 und 114) ad liquefied propellant gas mixture (Freon 11, 12 and 114) ad 100,00 Gew.-Teile 100.00 parts by weight

Die Zubereitung wird in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. The preparation is filled into aerosol containers with metering valve. Das Ventil ist so ausgelegt, daß die Einzeldosis 5 mg Wirkstoffkombination enthält. The valve is designed so that the unit dose contains 5 mg of active ingredient combination.

2. Dosieraerosol 2. metered dose inhaler Wirkstoffkombination gemäß der Erfindung Active ingredient combination according to the invention 0,005 Gew.-Teile 0.005 parts
Sorbitantrioleat trioleate 0,1 Gew.-Teile 0.1 parts by weight
Monofluortrichlormethan und Difluordichlormethan 2 : 3 ad Monofluorotrichloromethane and Difluorodichloromethane 2: 3 ad 100,00 Gew.-Teile 100.00 parts by weight

Die Suspension wird in einen üblichen Aerosolbehälter mit Dosierventil gefüllt. The suspension is transferred into a conventional aerosol container with metering valve. Pro Betätigung werden vorzugsweise 50 µl Suspension abgegeben. preferably 50 .mu.l suspension are delivered per actuation. Die Wirkstoffkombination kann gewünschtenfalls auch höher dosiert werden (z. B. 0,02 Gew.-%). The active ingredient combination can, if desired, also be metered in higher (z. B. 0.02 wt .-%).

Methoden und Ergebnisse Methods and Results

1. Kombination eines Anticholinergikum (Atrovent) mit einem PAF-Antagonisten im Modell der Antigen-induzierten Letalität an passiv sensibilierten Mäusen. 1. Combination of an anticholinergic (Atrovent) with a PAF antagonist in the model of antigen-induced lethality in mice passively sensibilierten.

Weibliche Balbc Mäuse (21-25 g) wurden 24 Std. vor Antigen/Ovalbumin Provokation passiv mit einem heterologen Serum von Kaninchen zu 1 ml/kg ip sensibilisiert. Female Balbc mice (21-25 g) were incubated for 24 hrs. Before antigen / ovalbumin sensitized passively challenge with a heterologous serum of rabbits to 1 ml / kg ip. Propanolol (zur Verstärkung der anaphylaktischen Reaktion, und Ausschaltung adrenerger Kompensationsreflexe) wurde zu 0,1 mg/kg ip 15 Min. vor OA, Atrovent und/oder WEB 2170 10 Min. vor OA iv injiziert. Propranolol (for reinforcing the anaphylactic reaction and elimination adrenergic compensation reflexes) was added to 0.1 mg / kg ip injected 15 min. Prior to OA, Atrovent and / or WEB 2170 10 min. Prior to OA iv. Die Letalitätsrate nach OA Provokation wurde zu den Zeitpunkten 30 Min. und 60 Min. ausgewertet. The mortality rate after OA challenge was at times 30 min. And 60 min. Evaluated.

Zusammenfassend zeigte die Kombination Atrovent + WEB 2170 in den gewählten Dosierungen überraschenderweise eine überadditive (wenn nicht synergistische) Wirkung gegen die Antigen-induzierte Letalität an passiv sensibilisierten Mäusen. In summary, the combination Atrovent + WEB 2170 in the dose levels showed, surprisingly, a super-additive (if not synergistic) effect against the antigen-induced lethality in passively sensitized mice.

2. Verschiebung der DWK (Dosis-Wirkungs-Kurve) eines PAF-Antagonisten gegen die PAF-induzierte Bronchokonstriktion in Gegenwart eines Anticholinergikum. 2. shift of the DWK (dose-response curve) of a PAF antagonist against the PAF-induced bronchoconstriction in the presence of an anticholinergic.

Nüchterne Meerschweinchen (Pirbright white, Ivanovas) wurden mit Urethan narkotisiert und eine Trachealkanüle (Messung des Peak-Atemflusses als Maß für den Atemwegswiderstand) sowie Kanülen in die V. jugularis (iv Application) sowie A. carotis (Aufzeichnung des Blutdruckes) implantiert. Fasted guinea pigs (Pirbright white, Ivanovas) were anesthetized with urethane, and a tracheal cannula (measurement of the peak respiratory flow as a measure of airway resistance) and cannulas in the jugular vein (iv Application), as well as carotid artery (recording of blood pressure) are implanted. Die Abnahme des max. The decrease in the max. Atemflusses und deren Hemmung wurden zum Zeitpunkt der max. Respiratory flow and its inhibition were at the time of max. Änderung (in den ersten Minuten) ausgewertet. Change evaluated (in the first minutes). Das Protokoll war wie folgt: WEB 2086 (Dosierungsbereich 0,001 mg/kg-0,1 mg/kg iv) wurde mit oder ohne Atropin (0,1 mg/kg iv) 10 Min. vor, Acetylcholin, Ach 0,02 mg/kg iv) 5 Min. vor PAF (100 µg/kg iv) verabreicht. The protocol was as follows: WEB 2086 (dosage range of 0.001 mg / kg-0.1 mg / kg iv) was treated with or without atropine (0.1 mg / kg iv) 10 min prior to, acetylcholine, Ach 0.02 mg / ml. kg iv) (5 min. prior to PAF administered 100 ug / kg iv).

Die DWK für WEB 2086 gegen PAF-induzierte Bronchokonstriktion wurde in Gegenwart des Anticholinergikum Atropin (0,1 mg/kg iv) tendenziell nach links verschoben (siehe Abb.). The DWK for WEB 2086 against PAF-induced bronchoconstriction in the presence of the anticholinergic atropine (0.1 mg / kg iv) tend to be shifted to the left (see Fig.). Dies stützt den Anspruch, daß Anticholinergika, obwohl sie nachgewiesenermaßen nicht direkt gegen PAF wirken, in vivo überraschenderweise die Dosis eines PAF-Antagonisten vermindern mögen, die notwendig ist, um die PAF-induzierten Bronchokonstriktion zu hemmen. This supports that anticholinergics, although shown not to act directly against PAF in vivo surprisingly may reduce the dosage of a PAF antagonist, which is necessary to inhibit PAF-induced bronchoconstriction the claim. Von daher erscheint die Kombination eins Anticholinergikum mit einem PAF-Antagonisten zur Therapie von chronisch obstruktiven Atemwegserkrankungen (Asthma bronchiale, Bronchitis) sinnvoll. Therefore, the combination of one anticholinergic with a PAF antagonist seems appropriate for the treatment of chronic obstructive airways disease (asthma, bronchitis).

Claims (11)

  1. 1. Verwendung von PAF-Antagonisten und Anticholinergika zur Behandlung des Asthmabronchiale. 1. The use of PAF antagonists and anticholinergics for the treatment of bronchial asthma.
  2. 2. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur in Kombination mit Anticholinergika zur therapeutischen Behandlung des Asthmabronchiale. 2. Use of PAF-antagonists hetrazepinoider structure in combination with anticholinergic agents for the therapeutic treatment of bronchial asthma.
  3. 3. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist die allgemeinen Formeln worin 3. Use of compounds according to claim 1 or 2, characterized in that the PAF antagonist wherein the general formulas
    R 1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom; R 1 is hydrogen, a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, which may optionally be substituted by hydroxyl or halogen, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, halogen, preferably chlorine and bromine;
    R 2 einen Rest der Formel worin A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei R 2 is a radical of formula wherein A is a branched or unbranched alkyl group with n carbon atoms, wherein
    n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 n one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
    R 6 und R 7 , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C 1 bis C 8 - bevorzugt C 1 bis C 4 -Alkoxy substituiert sein kann; R 6 and R 7, which may be identical or different, denote hydrogen, phenyl, substituted phenyl, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a branched or unbranched alkyl, alkenyl or alkynyl group having 1 to 10 - preferably 1-4 may be substituted is preferably C 1 to C 4 alkoxy - - carbon atoms, optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro, phenyl, substituted phenyl, amino, substituted amino, C 1 to C 8;
    R 6 oder R 7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring; R 6 or R 7 is an optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms substituted, saturated or unsaturated via a carbon atom or nitrogen-bound 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring;
    oder or
    R 6 und R 7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R 6 and R 7 may together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated optionally mono- or polysubstituted by branched or unbranched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, 5-, 6- or contain as further heteroatoms nitrogen, oxygen or sulfur 7-membered ring, , whilst each additional nitrogen atom may be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl;
    R 8 Phenyl, substituiertes Phenyl; R 8 is phenyl, substituted phenyl;
    R 9 Wasserstoff, C 1 bis C 4 Alkyl; R 9 is hydrogen, C 1 to C 4 alkyl;
    R 3 Wasserstoff, C 1 -C 4 -Alkyl; R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl;
    R 4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R 4 is phenyl, where the phenyl ring one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
    R 5 Wasserstoff, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen, or
    R 2 und R 3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel worin Ra einen Rest der Formel worin A, R 6 , R 7 , R 8 und R 9 die zuvor genannte R 2 and R 3 together form a fused five- or six-membered ring of the formula wherein Ra is a radical of formula wherein A, R 6, R 7, R 8 and R 9 have the above-mentioned
    Bedeutung aufweisen und have meaning and
    R 10 C 1 -C 4 -Alkyl oder Cyclopropyl, R 10 is C 1 -C 4 alkyl or cyclopropyl,
    R 4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann; R 4 is phenyl, where the phenyl ring one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
    R 5 Wasserstoff, Hydroxy, C 1 -C 4 -Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen
    und X Stickstoff oder CH bedeuten können, aufweist. may mean and X is nitrogen or CH, comprising.
  4. 4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 3 worin R 3 = Wasserstoff, R 5 = Methyl oder Wasserstoff R 2 und R 3 zusammen mit 4. Use of compounds of general formula according to claim 3 wherein R 3 = hydrogen, R 5 = hydrogen or methyl R 2 and R 3 together with
    Ra = CONR 6 R 7 besonders bevorzugt ist R 6 /R 7 = C 3 H 7 oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten. Ra = CONR 6 R 7 particularly preferably, R 6 / R 7 = C 3 H 7 or together with the nitrogen atom, form a morpholino radical.
    R 5 = Wasserstoff, oder Methyl, X = N R 5 = hydrogen or methyl, X = N
    R 4 = ortho Chlorphenyl. R 4 = ortho chlorophenyl.
  5. 5. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepins, eines Cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepins ist oder eines 2,3,4,5-Tetrahydro-8H-pyrido- [4′,3′ : 4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo- [4,3-a][1,4]diazepins ist. 5. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the PAF antagonist is a derivative of a thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] - diazepine , a cyclopenta [4,5] thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine or a 2,3,4,5-tetrahydro is thieno [3,2-f] [1,2,4] triazolo [4,3-a] [1,4] diazepine: -8H-pyrido [4,5 4 ', 3'].
  6. 6. Verwendung nach Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086 oder WEB 2170 verwendet wird. 6. Use according to claim 1-3, characterized in that is used as a PAF antagonist WEB 2086 or WEB 2170th
  7. 7. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird. 7. Use according to claim 1 or 2 characterized in that is used as a PAF antagonist Y 20 411 Y 24 180 RO 24 4736, E 6123, BN 50730, BN 50739 or BN 50726.
  8. 8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Alprazolam, BN 50.730, BN - 50.727, BN - 50.766, BN - 54.068, BN - 50.739, BN - 50.726, BN 52.022, BN - 52.021, BN - 52.020, BN - 52.025, BN - 52.115, BN - 52.111, BN - 52.023, BN - 52.024, BN - 50.580, BN - 50.585, Brotizolam, CV 6209, CN - 3988, Dilthiazem, E - 6123, E - 5880, F - 1850, FR - 49.175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, Kadsurenon, L - 653.150, L - 668.750, L - 652.731, L - 659.989, LG - 50.643, MK - 287, ONO - 6240, PCA - 4248, R - 74.654, RN - 70.727, RO - 244.736, RO - 19 3704, RP - 55.778, RP - 59.227, RP - 55 270, RP - 48 740, RP - 52 770, RU - 45 703, Sch - 37.370, SDZ - 64.412, SM - 10.661, SRI - 63.675, SRI - 441, SRI - 63 119, SRI - 63 072, TCV - 309, Triazolam, UK - 74.505, UR - 10.324, UR - 11.353, Y - 24.180, Y - 20.411, YM - 461, YM 264 verwendet wird. 8. Use according to claim 1, characterized in that the PAF antagonist Alprazolam, BN 50730, BN - 50727, BN - 50766, BN - 54068, BN - 50,739, BN - 50726, BN 52022, BN - 52021, BN - 52 020 , BN - 52,025, BN - 52,115, BN - 52111, BN - 52023, BN - 52024, BN - 50,580, BN - 50,585, brotizolam, CV 6209, CN - 3988, dilthiazem, e - 6123, e - 5880, F - 1850, FR - 49175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, kadsurenone, L - 653 150, L - 668 750, L - 652 731, L - 659 989, LG - 50643, MK - 287, ONO - 6240, PCA - 4248, R - 74,654, RN - 70727, RO - 244736, RO - 19 3704, RP - 55,778, RP - 59,227, RP - 55 270 RP - 48,740, RP - 52770, RU - 45 703 Sch - 37.370, SDZ - 64412 , SM - 10,661, SRI - 63675, SRI - 441, SRI - 63119, SRI - 63,072, TCV - 309, triazolam, UK - 74,505, UR - 10,324, UR - 11,353, Y - 24,180, Y - 20,411, YM - YM is used 264461.
  9. 9. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Anticholinergikum aus der Gruppe Atrovent, Oxident, Tigloidin, Octamylamin, Fubrogonium iodide, Dibulinesulfat, Hyoscine hydrobromide, Homatropine hydrobromide, Hyoscinaminoxid, Amphiolen, Hyoscymine, Atropine oxide, Phenglutarimid, Eucatropine, Homatropine methylbromide, Octatropine methylbromide, Methdilazine, Heteronium bromide, Hyoscine methobromide, Thiozinamiummethylsulfat, Pentapiperide, Caramipheniumchlorid, Thihexinolmethylbromid, Hexasoniumjodid, Oxysoniumjodid, Piperphenidol, Amprotropin, Troxypyrroliumtosilat, Oxyphenhydrazoniumbromid, Penthienate-methobromide, Dimevamide, Fencarbamide, Dicarfen, Antiparkin, Naltropin, Aprobit, Cycrimine, Procyclidine, Glycopyrronium bromide, Barbetonii iodidum, Camylofin, Mepiperphenidol, Barespan, DICYCLOVERINE, Diphenethyl-nicotinamide, Metixen, Aminocarbofluorene, Triclazat, Pridinol, Diphemanil, Tifenamil, Benactyzine, Difemerine, Lachesine, Ambutoniumbromide, Emepr 9. Use according to claim 1 or 2, characterized in that the anticholinergic from the group Atrovent, Oxident, Tigloidin, Octamylamin, Fubrogonium iodide, hydrobromide Dibulinesulfat, Hyoscine, Homatropine hydrobromide, Hyoscinaminoxid, Amphiolen, Hyoscymine, atropine oxide, Phenglutarimid, Eucatropine, Homatropine methyl bromide, methyl bromide Octatropine, Methdilazine, Heteronium bromide, methobromides hyoscine, Thiozinamiummethylsulfat, Pentapiperide, Caramipheniumchlorid, Thihexinolmethylbromid, Hexasoniumjodid, Oxysoniumjodid, Piperphenidol, Amprotropin, Troxypyrroliumtosilat, Oxyphenhydrazoniumbromid, Penthienate-methobromides, Dimevamide, Fencarbamide, Dicarfen, Antiparkin, Naltropin, Aprobit, Cycrimine, Procyclidine, glycopyrronium bromide, Barbetonii iodidum, Camylofin, Mepiperphenidol, Barespan, DICYCLOVERINE, diphenethyl-nicotinamide, metixene Aminocarbofluorene, Triclazat, pridinol, diphemanil, Tifenamil, Benactyzine, Difemerine, pool Sine, Ambutoniumbromide, Emepr onium bromide, Promandeline-263, Oxyclipin, Endobenzylinebromid, Dipiproverine, Trihexyphenidyl, Metacaraphen, Hexapyrronium bromide Tricyclamol, Hexocyclium metilsulfate, Dihexyverine, Piperidolate, Pepethanat, Benaprizine, Despasmin, Poldinmetilsulfat, Mepenzolate bromide, Parapenzolat, Methantheliniumbromid, Triperiden, Methylbenactyzii bromidum, Prampinmethylnitrat, Oxypyrronium-bromid, Fluoxyphenoniumbromid, Oxyphenoniumbromid, Trihexethylchlorid, Tropirin, Tropacine, Etybenzatropine Clidinium bromide, Acemydrite, Prifiniumbromid, Diprofene, Anacolin, Pipenzolate bromide, Oxybutynin, Mespenal, Benzomethamin, Decitropine, Benzetimide, Dexetimide, SCH-221, Ethpenal, Propantheline, Buzepide metiodide, Isopropamide iodide, Meletimide, Deptropinmethobromid, Alin "Dr. onium bromide, Promandeline-263, Oxyclipin, Endobenzylinebromid, Dipiproverine, Trihexyphenidyl, Metacaraphen, Hexapyrronium bromide Tricyclamol, hexocyclium metilsulfate, bromide Dihexyverine, Piperidolate, Pepethanat, Benaprizine, Despasmin, Poldinmetilsulfat, mepenzolate, Parapenzolat, methanthelinium bromide, Triperiden, Methylbenactyzii bromidum, Prampinmethylnitrat, Oxypyrronium bromide, Fluoxyphenoniumbromid, Oxyphenoniumbromid, Trihexethylchlorid, Tropirin, Tropacine, Etybenzatropine clidinium bromide, bromide Acemydrite, prifinium bromide, Diprofene, Anacolin, Pipenzolate, oxybutynin, Mespenal, Benzomethamin, Decitropine, Benzetimide, Dexetimide, SCH-221, Ethpenal, Propantheline, Buzepide metiodide, Isopropamide iodide, Meletimide, Deptropinmethobromid, Alin "Dr. Lazar", Hemicholiniumbromid, Tropodifen, Atropinoctylbromid, Bentipimine, Xenytropium-bromide, Fentonium bromide, Salfluverin, Domazoline, Hyoscyaminmethylbromid, Elucaine, Ritropyrroniumbromid, Elantrine, Pitofenon, Zepastin, Droclidinium Bromide, Noliniumbromid, Anisodamine, Ipragratine, Cimetropium Bromide, Levodopa, Dispan-compositum, Butetamate, Tropicamin, Cyclopentolate, Atromepine, Proglumide, Atropine methonitrate, Mecloxamine, Quinidine, Butinoline, Terodiline, Alverine, Oxyphencyclimine, Sultroponium, Benzatropine, Pramiverine, Biperiden, Benxilonium bromide, Bevonium metilsulfate, Ciclonium bromide, Deptropine, Trospium-chloride, Chlorbenzoxamine, Timepidiumbromide, Amixetrine, Rociverine, Trantelinium Bromid, Ethylpipethanate Bromide, Butropium Bromide, Tiropramide, Oxitropium Bromide, Bornaprine. ausgewählt ist. Lazar "Hemicholiniumbromid, Tropodifen, Atropinoctylbromid, Bentipimine, Xenytropium bromides, Fentonium bromide, Salfluverin, Domazoline, Hyoscyaminmethylbromid, Elucaine, Ritropyrroniumbromid, Elan Trine, Pitofenon, Zepastin, Droclidinium bromides, Noliniumbromid, anisodamine, Ipragratine, cimetropium bromides, levodopa, Dispan- compositum, Butetamate, Tropic amine Cyclopentolate, Atromepine, Proglumide, Atropine methonitrate, Mecloxamine, Quinidine, Butinoline, Terodiline, Alverine, Oxyphencyclimine, Sultroponium, Benzatropine, Pramiverine, biperiden, Benxilonium bromide, metilsulfate Bevonium, Ciclonium bromide, Deptropine, trospium-chloride, is Chlorbenzoxamine, Timepidiumbromide, Amixetrine, Rociverine, Trantelinium bromide, Ethylpipethanate bromides, Butropium bromide, Tiropramide, oxitropium bromide, Bornaprine selected..
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen PAF-Antagonisten und ein Anticholinergikum. 10. A pharmaceutical composition comprising a PAF antagonist and an anticholinergic.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Anticholinergikum wie Anspruch 9 definiert ist. 11. A pharmaceutical composition according to claim 10, characterized in that the anticholinergic is defined as in claim 9.
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