DE4218743A1 - Prodn. of 7-substd. 1,3,5-oestratriene derivs. - via reaction of new 6-organo:sulphonyl-1,3,5,6-oestratetraene derivs. with nucleophile(s) - Google Patents

Prodn. of 7-substd. 1,3,5-oestratriene derivs. - via reaction of new 6-organo:sulphonyl-1,3,5,6-oestratetraene derivs. with nucleophile(s)

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DE4218743A1 DE19924218743 DE4218743A DE4218743A1 DE 4218743 A1 DE4218743 A1 DE 4218743A1 DE 19924218743 DE19924218743 DE 19924218743 DE 4218743 A DE4218743 A DE 4218743A DE 4218743 A1 DE4218743 A1 DE 4218743A1
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Abstract

Prodn.of 7-substd. 1,3,5(10)-oestratrienes (I), where the substit. is bonded to the 7 posn. through a C atom, is effected by: (a) reacting a 6-organosulphonyl-1,3,5(10),6-oestratetraene deriv. of formula (II) with a cpd. (III) having a nucleophilic C atom; (b) opt. separating 7alpha and 7beta isomers; (c) opt. functionalising the 7-substit.; (d) reductively desulphonylating the prod.; and (e) opt. cleaving the 3-alkoxy gp. (if present): R1 = 1-8C alkyl, 1-10C alkanoyl or aroyl; R2 = 1-10C alkanoyl or aroyl; X = 1-8C alkyl or aryl. Also claimed are cpds. (II). USE - (I) include cpds. with oestrogenic or antioestrogenic activity, e.g, the antioestrogen 7alpha-(10-(N-butyl-N-methylcarbamoyl)-decyl)-1,3,5(10)- -oestratriene-3,17beta-diol (EP138504).

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra- 1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren.The present invention relates to a process for the preparation of C (7) -substituted estra- 1,3,5 (10) -triene and new starting products for this process.

Das dem C(7)-Atom des Estra-1,3,5(10)-triensystems unmittelbar benachbarte Atom des betreffenden Substituenten ist dabei in jedem Fall auch ein Kohlenstoffatom. Eine Reihe pharmakologisch interessanter 19-Norsteroide, vor allem Estra-1,3,5(10)-trien- Derivate, sind an C(7) in der α-Position substituiert. Das Spektrum der C(7)-Substituenten reicht von einfachen Alkylgruppen, insbesondere der Methylgruppe, bis hin zu komplexeren Aryl- oder langkettigen, funktionalisierten Alkyl-Resten mit stereogenen Zentren.The atom directly adjacent to the C (7) atom of the Estra-1,3,5 (10) triene system The relevant substituent is in any case also a carbon atom. A number of pharmacologically interesting 19-norsteroids, especially Estra-1,3,5 (10) -trien- Derivatives are substituted at C (7) in the α-position. The spectrum of the C (7) substituents ranges from simple alkyl groups, especially the methyl group, to more complex ones Aryl or long chain, functionalized alkyl radicals with stereogenic centers.

Estrogen wirksame 7α-Methylderivate des Estrons und Estradiols sind beispielsweise in fol­ genden Publikationen beschrieben: J. Med. Chem. 1989, 32, 2306; J. Chem. Soc. Perkin Trans.1 1991, 2485; Helv. Chim. Acta 1967, 50, 281.Estrogenically active 7α-methyl derivatives of estrone and estradiol are described, for example, in fol described publications: J. Med. Chem. 1989, 32, 2306; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1991, 2485; Helv. Chim. Acta 1967, 50, 281.

In jüngster Zeit wurden auch eine Reihe potenter kompetitiver Estrogenantagonisten, erstmals ohne estrogene Partialwirkung, beschrieben, die sich häufig durch einen N,N-Dialkylcarb­ amoylalkylsubstituenten in der C(7α)-Position auszeichnen. Folgende Fundstellen seien exemplarisch genannt: Steroids 1989, 54, 71; EP-A-0 346 014; EP-A-0 367 576; DE-A-4 018 828; J. Med. Chem. 1991, 34, 1624; Cancer Research 1991, 51, 3867; EP-A-138 504.Recently, a number of potent competitive estrogen antagonists have also become the first without estrogenic partial action, which is often characterized by an N, N-dialkylcarb Characterize amoylalkyl substituents in the C (7α) position. The following sites are exemplified: Steroids 1989, 54, 71; EP-A-0 346 014; EP-A-0 367 576; DE-A-4 018 828; J. Med. Chem. 1991, 34, 1624; Cancer Research 1991, 51, 3867; EP-A-138 504.

Die Synthese 7α-alkylsubstituierter Estra-1,3,5(10)-trien-Derivate, insbesondere der langket­ tigen Vertreter, wobei die Kette außerdem noch eine funktionelle Gruppe aufweist, erfolgt in einer aufwendigen vielstufigen linearen Synthese mit mäßiger Gesamtausbeute. In der Regel wird bei der Anknüpfung der Seitenkette an die Steroidkomponente ein Derivat des 6-Dehy­ dro-19-nortestosterons, das etwa über Birch-Reduktion eines im A-Ring aromatischen Aus­ gangsmaterials erhalten werden kann, durchlaufen.The synthesis of 7α-alkyl-substituted Estra-1,3,5 (10) -triene derivatives, especially the langket representative, the chain also has a functional group, takes place in a complex, multi-step linear synthesis with moderate overall yield. Usually when the side chain is attached to the steroid component, a derivative of 6-dehy dro-19-nortestosterone, which is via Birch reduction of an aromatic ring in the A ring gang material can be obtained, go through.

In einem späteren Stadium der Synthese ist dann wiederum eine Rearomatisierung notwendig. Außerdem läßt bisweilen die α-Stereoselektivität bei der Einführung des gegebenenfalls funktionalisierten Alkylrestes an C(7) zu wünschen übrig.At a later stage of the synthesis, rearomatization is again necessary. In addition, sometimes the α-stereoselectivity when introducing the functionalized alkyl radical at C (7) leaves something to be desired.

Derivate des Estradiols oder Estrons lassen sich an der benzylischen C(6)-Position unter Erhalt des aromatischen Ringes oxidativ in 6-Keto-Abkömmlinge überführen (Chem. Ber. 1973, 106, 723; Synthetic Commun. 1984, 14, 713; Steroids 1983, 42, 469). Durch Alkylie­ rung der entsprechenden 6-Ketoenolate mit Methyliodid sind strukturell einfach gebaute 7α- Methyl-estra-1,3,5(10)-trien-Derivate zugänglich (Liebigs Ann. 1982, 459).Derivatives of estradiol or estrone can be found at the benzylic C (6) position Convert the preservation of the aromatic ring into 6-keto derivatives by oxidation (Chem. Ber.  1973, 106, 723; Synthetic Commun. 1984, 14, 713; Steroids 1983, 42, 469). By alkylie The corresponding 6-ketoenolates with methyl iodide are structurally simple 7α- Methyl estra-1,3,5 (10) -triene derivatives available (Liebigs Ann. 1982, 459).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene, wobei das dem C(7)-Atom unmittelbar benachbarte Atom des betref­ fenden Substituenten in jedem Fall ein C-Atom sein soll, anzugeben. Das neue Verfahren soll Reaktivitätsprobleme, die bei der bekannten Alkylierung der 6-Ketoenolate auftreten, umgehen und eine größere Variabilität bei der Auswahl von Reagenzien zum C(7)- Seitenkettenaufbau gestatten.The object of the present invention is to provide a process for the preparation of C (7) -substituted Estra-1,3,5 (10) -triene, whereby the atom directly adjacent to the C (7) atom relates to the the substituent in each case should be a carbon atom. The new process is supposed to Reactivity problems that occur in the known alkylation of 6-ketoenolates, bypass and greater variability in the choice of reagents for C (7) - Allow side chain construction.

Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel IIThis object is achieved in that a vinyl sulfone of the general formula II

worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen­ falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe­ nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist,
der Ether gespalten wird.wherein
R 1 is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or a straight-chain or branched C 1 -C 10 -alkanoyl or aroyl radical,
R 2 is a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkanoyl or aroyl radical and
X is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or an aryl radical,
a compound with a nucleophilic carbon atom in the 7-position is added, if necessary, if a 7α / 7β product mixture is formed during the addition, this product mixture is separated and the alkyl or arylsulfonyl group is removed reductively, where appropriate between the nucleophilic addition and the Separation of the 7α / 7β product mixture and / or the reductive desulfonylation carried out further reaction steps for functionalizing the added C (7) substituent and, if appropriate, if R 1 is an alkyl radical,
the ether is split.

Als Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom wird gemäß vorliegender Erfin­ dung vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIAccording to the present invention, a compound having a nucleophilic carbon atom tion preferably a compound of general formula III

R4A (III),R 4 A (III),

worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff­ atomen, der endständig eine Trialkylsilylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe tragen kann und
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, bedeuten, eingesetzt.wherein R 4 is a straight-chain or branched, optionally having one or more double and / or triple bonds hydrocarbon radical having 1 to 15 carbon atoms, which may carry a trialkylsilyl group, a dialkylcarbamoyl group or a protected hydroxyl group and
A is a lithium atom or the radical -MgX, where X is a chlorine, bromine or iodine atom.

Als Beispiele für den Kohlenwasserstoffrest R4 seien der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl- und der tert.-Butylrest genannt; auch die höheren Alkylreste sind denkbar.Examples of the hydrocarbon radical R 4 are the methyl, ethyl, propyl, n-butyl and the tert-butyl radical; the higher alkyl radicals are also conceivable.

Als ungesättigter Kohlenwasserstoffrest, der gleichzeitig endständig eine Trialkylsilylgruppe trägt, ist beispielsweise der 2-Trimethylsilylethinylrest zu erwähnen.As an unsaturated hydrocarbon residue, which is also a trialkylsilyl group bears, for example, the 2-trimethylsilylethynyl radical.

Weiterhin sind erfindungsgemäß vor allem längerkettige Alk-1-inylgruppen, die endständig mit einer Dialkylcarbamoylgruppe, worin die beiden Alkylsubstituenten unabhängig vonein­ ander für einen Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butylrest stehen, oder mit einer geschützten Hydroxygruppe, wie beispielsweise einer Trialkylsilyloxy-, insbeson­ dere der tert.-Butyldimethylsilyloxygruppe, substituiert sind, als zu addierender Substituent R4möglich.Furthermore, according to the invention, especially longer-chain alk-1-ynyl groups which are terminated with a dialkylcarbamoyl group, in which the two alkyl substituents independently of one another, are tert for a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl. -Butylrest, or with a protected hydroxy group, such as a trialkylsilyloxy, in particular the tert-butyldimethylsilyloxy group, are substituted as the substituent R 4 to be added.

Als längerkettige, endständig substituierte Alk-1-inylgruppe kommen insbesondere die 10- (N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyl- oder die 9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1- inyl-Gruppe in Betracht.The longer-chain, terminally substituted alk-1-ynyl group in particular includes the 10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) dec-1-ynyl or the 9- (tert-butyldimethylsilyloxy) non-1- inyl group into consideration.

A in R4A soll bevorzugt für ein Lithiumatom stehen.A in R 4 A is preferably a lithium atom.

Folgende Verbindungen R4A haben sich im Rahmen der Erfindung als besonders geeignet zur Addition an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II erwiesen:The following compounds R 4 A have been found to be particularly suitable for addition to a vinyl sulfone of the general formula II in the context of the invention:

Methyllithium
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.Methyl lithium
n-butyllithium
tert-butyllithium
Trimethylsilylethynyl lithium
10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) dec-1-inyllithium
9- (tert-Butyldimethylsilyloxy) non-1-inyllithium.

Als Substrat der allgemeinen Formel II für die nucleophile Addition dient vorzugsweise das Sulfon 17β-Acetyloxy-3-methoxy-6-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10),6-tetraen. Dieses Aus­ gangsmaterial kann einfach in zwei Syntheseschritten aus dem aus Liebigs Ann. 1982, 459 bekannten 17β-Acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-6-on (1) erhalten werden.This is preferably used as the substrate of the general formula II for nucleophilic addition Sulfone 17β-acetyloxy-3-methoxy-6- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10), 6-tetraene. This out  gangsmaterial can easily be synthesized in two steps from the one from Liebigs Ann. 1982, 459 known 17β-acetyloxy-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-6-one (1) can be obtained.

Die Umsetzung von 1 mit Thiophenol in Methylenchlorid in Gegenwart von Triethylamin und einer Lewissäure wie Titantetrachlorid liefert eine Mischung aus dem 6-Thioketal und dem gewünschten 6-Phenylvinylsulfid 2 in etwa gleichen Anteilen. Die Elimination von Thiophenol aus dem Thioketal läßt sich durch Reaktion des Rohproduktes in Tetrahydrofuran mit Titantetrachlorid vervollständigen. Die anschließende Oxidation des Vinylsulfids 2 mit Natriumperborat in Essigsäure ergibt das Sulfon 3 (bevorzugte Vertreter der allgemeinen Formel II).The reaction of 1 with thiophenol in methylene chloride in the presence of triethylamine and a Lewis acid such as titanium tetrachloride provides a mixture of the 6-thioketal and the desired 6-phenyl vinyl sulfide 2 in approximately equal proportions. The elimination of Thiophenol from the thioketal can be obtained by reaction of the crude product in tetrahydrofuran complete with titanium tetrachloride. The subsequent oxidation of vinyl sulfide 2 with Sodium perborate in acetic acid gives sulfone 3 (preferred representative of the general Formula II).

Weitere Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich analog zur Herstellung von 3 aus entsprechenden, zur Verbindung 1 analogen Ausgangsprodukten herstellen, die in 3- und 17-Position bereits die letztendlich gewünschten Substituenten R1 und R2 aufweisen.Further compounds of the general formula II can be prepared analogously to the preparation of 3 from corresponding starting products which are analogous to compound 1 and which already have the ultimately desired substituents R 1 and R 2 in the 3- and 17-position.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und gehören daher auch zum Gegen­ stand der vorliegenden Erfindung.The compounds of the general formula II are new and therefore also belong to the counterpart stood of the present invention.

Schlüsselschritt des neuen Verfahrens ist die nucleophile Addition der metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III an das Vinylsulfon der allgemeinen Formel II. Das neue Verfahren beschreitet also einen Weg über Reaktanden mit inverser Polarität im Ver­ gleich zu dem aus Liebigs Ann. 1982, 459 bekannten Verfahren und gestattet somit auch die Herstellung von Derivaten, die durch eine Enolatalkylierung nicht zugänglich sind. The key step of the new process is the nucleophilic addition of the organometallic Compound of the general formula III to the vinyl sulfone of the general formula II new methods therefore take a route via reactants with inverse polarity in the ver same to that from Liebigs Ann. 1982, 459 known methods and thus allows the Production of derivatives that are not accessible by enolate alkylation.  

Der stereochemische Verlauf der nucleophilen Addition in 7-Position hängt ganz wesentlich von der Art der zu addierenden Verbindung der allgemeinen Formel III ab und unterliegt somit einer gezielten Steuerung.The stereochemical course of the nucleophilic addition in the 7-position depends very much on the type of compound of general formula III to be added and is subject thus targeted control.

Die Addition von Methyllithium an das Vinylsulfon 3 verläuft in Tetrahydrofuran bei -78°C unter Ausschluß von Sauerstoff recht glatt. Unter diesen Reaktionsbedingungen bleibt die Acetat-Schutzgruppe an C(17) teilweise - offenbar infolge partieller Enolatbildung - erhalten.The addition of methyl lithium to the vinyl sulfone 3 takes place in tetrahydrofuran at -78 ° C quite smooth in the absence of oxygen. The remains under these reaction conditions Acetate protecting group at C (17) partially - apparently due to partial enolate formation - preserved.

Nach vollständiger Verseifung des Rohproduktes in methanolischer Kalilauge wird schließ­ lich ein Gemisch der 7α/7β-Methylderivate im Verhältnis von ungefähr 55 : 45 isoliert.After complete saponification of the crude product in methanolic potassium hydroxide solution, close Lich a mixture of the 7α / 7β-methyl derivatives in the ratio of approximately 55:45 was isolated.

Das Produktgemisch ist chromatographisch trennbar. Soll jedoch nur das 7α-Methylderivat 4 isoliert werden, so gelingt dessen Gewinnung bequem durch zweifache Kristallisation aus Toluol in guter Ausbeute. Durch Chromatographie der vereinigten Mutterlaugen läßt sich die Ausbeute an 7α-Derivat einerseits weiter erhöhen, andererseits aber auch das 7β-Isomere rein erhalten.The product mixture can be separated chromatographically. However, only the 7α-methyl derivative 4 are isolated, it can be easily extracted by double crystallization Toluene in good yield. By chromatography of the combined mother liquors, the On the one hand, further increase the yield of 7α-derivative, but on the other hand also pure the 7β-isomer receive.

Die reduktive Abspaltung der Sulfonylgruppe erfolgt erfindungsgemäß am günstigsten mit Alkali-/Erdalkalimetallen, vorzugsweise mit Lithium, in flüssigem Ammoniak. Die freien Steroide werden durch Spaltung der 3-Alkylether mit einer Lewissäure, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei 110°C oder mit Natriumalkylthiolaten wie Natri­ ummethanthiolat, in Dimethylformamid bei 120-140°C erhalten. According to the invention, the reductive cleavage of the sulfonyl group is most advantageously carried out with Alkali / alkaline earth metals, preferably with lithium, in liquid ammonia. The free Steroids are obtained by cleaving the 3-alkyl ether with a Lewis acid, for example with Diisobutylaluminium hydride in toluene at 110 ° C or with sodium alkyl thiolates such as Natri ummethanethiolate, obtained in dimethylformamide at 120-140 ° C.  

Das erfindungsgemäße Verfahren ist vor allem zur stereoselektiven Darstellung von Deriva­ ten mit langkettigen Resten - wahlweise in α- oder β-Position - an C(7) geeignet.The method according to the invention is primarily for stereoselective preparation of deriva with long-chain residues - optionally in the α or β position - at C (7).

Bei der Umsetzung von 3 mit höheren gesättigten Lithiumorganylen verschiebt sich das 7α/7β-Isomerenverhältnis deutlich zugunsten des letzteren.When 3 is reacted with higher saturated lithium organyls, this shifts 7α / 7β isomer ratio clearly in favor of the latter.

Das 7α/7β-Isomerengemisch (20 : 80) aus der Reaktion mit n-Butyllithium ist nach vollstän­ diger Verseifung des Rohproduktes chromatographisch in seine Komponenten zerlegbar. Reduktive Entschwefelung mit Lithium in Ammoniak ergibt dann die beiden Methylether, die sich, wie bereits oben beschrieben, spalten lassen.The 7α / 7β isomer mixture (20:80) from the reaction with n-butyllithium is complete saponification of the raw product can be broken down into its components by chromatography. Reductive desulfurization with lithium in ammonia then gives the two methyl ethers that can be split, as already described above.

Aus der Reaktion der Verbindung 3 mit tert.-Butyllithium wird nur das 7β-tert.-Butylderivat erhalten. Reduktive Entschwefelung und Spaltung des Methylethers mit Diisobutylalumi­ niumhydrid liefert das freie 7β-(tert.-Butyl)estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (18).From the reaction of compound 3 with tert-butyllithium only the 7β-tert-butyl derivative receive. Reductive desulfurization and cleavage of the methyl ether with diisobutylalumi Nium hydride gives the free 7β- (tert-butyl) estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol (18).

Die Umsetzung gesättigter Alkyllithiumverbindungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, insbesondere mit dem Vinylsulfon 3, stellt somit eine wertvolle Methode zur Gewinnung 7β-substituierter Derivate des Estradiols dar.The reaction of saturated alkyl lithium compounds with a compound of the general Formula II, especially with the vinyl sulfone 3, thus provides a valuable method for Obtaining 7β-substituted derivatives of estradiol.

Zur Synthese analoger 7α-Abkömmlinge mit dem gleichen Substrat, nämlich einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel II und insbesondere der Verbindung 3 wird erfindungsgemäß anstelle eines gesättigten Alkyllithiumderivates eine 1-Lithiumalk-1-inyl-Verbindung als Ver­ bindung mit nucleophilem Kohlenstoffatom addiert, die am Kohlenstoffatom 2 eine Acetyl­ enschutzgruppe, beispielsweise die Trimethylsilylschutzgruppe (R4A ist also die Verbindung Trimethylsilylethinyllithium) oder endständig eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe tragen kann. Die Acetylenschutzgruppe ist im Falle der Addition des C2-Acetylids erforderlich.For the synthesis of analog 7α derivatives with the same substrate, namely a compound of the general formula II and in particular compound 3, a 1-lithium alk-1-ynyl compound is added as a compound with a nucleophilic carbon atom instead of a saturated alkyl lithium derivative according to the invention Carbon atom 2 can be an acetyl protecting group, for example the trimethylsilyl protecting group (R 4 A is the compound trimethylsilylethynyl lithium) or a dialkylcarbamoyl group or a protected hydroxyl group. The acetylene protecting group is required in the case of the addition of the C 2 acetylide.

Trimethylsilylethinyllithium, welches durch Deprotonierung von Trimethylsilylacetylen oder durch Desilylierung von Bis-(trimethylsilyl)acetylen mit Methyllithium erhalten werden kann, addiert bei -10° bis 0°C an das Vinylsulfon 3 unter vorwiegender Bildung des 7α-Iso­ meren. Das in geringem Anteil offenbar entstandene 7β-Isomere wird in den nachfolgenden Stufen bei chromatographischen Aufreinigungsschritten abgetrennt.Trimethylsilylethinyllithium, which by deprotonation of trimethylsilylacetylene or can be obtained by desilylating bis (trimethylsilyl) acetylene with methyl lithium can, added at -10 ° to 0 ° C to the vinyl sulfone 3 with predominant formation of the 7α-iso meren. The 7β-isomer apparently formed in a small proportion is described in the following Steps separated in chromatographic purification steps.

Das rohe 7α-Trimethylsilylethinylderivat wird zunächst der vollständigen Verseifung zur Freisetzung der 17β-Hydroxygruppe unterworfen, chromatographiert und anschließend desi­ lyliert. Das resultierende Ethinylsulfon wird katalytisch zur 7α-Ethylverbindung hydriert und dann reduktiv mit Lithium in flüssigem Ammoniak entschwefelt. Auf diese Weise fällt iso­ merenreines 7α-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol (23) an. The crude 7α-trimethylsilylethynyl derivative is first used for complete saponification Subjected release of the 17β-hydroxy group, chromatographed and then desi lylated. The resulting ethynyl sulfone is catalytically hydrogenated to the 7α-ethyl compound and then reductively desulfurized with lithium in liquid ammonia. In this way, iso falls pure 7α-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol (23).  

Die letzten Reaktionsschritte können auch vertauscht werden: Reduktive Entschwefelung und Demethylierung/Reduktion des Alkins 24 mit Diisobutylaluminiumhydrid in der Siedehitze ergibt die 7α-Ethylverbindung 23.The last reaction steps can also be interchanged: reductive desulfurization and Demethylation / reduction of alkyne 24 with diisobutyl aluminum hydride at the boiling point gives the 7α-ethyl compound 23.

Mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich auch komplexere Seitenketten in 7-Po­ sition einführen bzw. nach Einführung eines entsprechenden Vorläufers aufbauen. So lassen sich z. B. aus 1-Alkin-ω-carbonsäuren und sekundären Aminen die entsprechenden 1-Alkin-ω-carbonsäureamide herstellen, diese dann - etwa mit Methyllithium in Ether - zu den Lithium-acetyliden deprotonieren und anschließend stereoselektiv an 3 addieren. Kata­ lytische Reduktion der Dreifachbindung, schonende reduktive Entschwefelung und Spaltung liefert dann 7α-substituierte Derivate des Estradiols.The method according to the invention can also be used to make complex side chains in 7-Po Introduce sition or build after a corresponding precursor. So z. B. from 1-alkyne-ω-carboxylic acids and secondary amines the corresponding Prepare 1-alkyne-ω-carboxamides, then add them - for example with methyl lithium in ether deprotonate the lithium acetylidene and then add stereoselectively to 3. Kata lytic reduction of the triple bond, gentle reductive desulfurization and cleavage then provides 7α-substituted derivatives of estradiol.

Das Syntheseschema sei hier exemplarisch für die Synthese des Antiestrogens 7α-[10-(N- Butyl-N-methylcarbamoyl)decyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (29; EP-A 0 138 504) konkretisiert:
Undec-1-insäure liefert über das in situ hergestellte Säurechlorid durch Umsetzung mit N-Bu­ tyl-N-methylamin 10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-in. Dieses Amid läßt sich mit Me­ thyllithium bei -78/-20°C chemoselektiv deprotonieren und anschließend an das Vinylsulfon 3 addieren. Nach katalytischer Reduktion der Dreifachbindung über Palladium/Kohle wird die Phenylsulfonylgruppe mit Natriumamalgam in Methanol reduktiv entfernt. Die Methyl­ etherschutzgruppe wird abschließend mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid gespalten.The synthesis scheme here is exemplary for the synthesis of the antiestrogen 7α- [10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) decyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol (29; EP-A 0 138 504) concretizes:
Undec-1-acidic acid gives 10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) -dec-1-in via the acid chloride prepared in situ by reaction with N-butyl-N-methylamine. This amide can be deprotonated with methyl lithium at -78 / -20 ° C and then added to the vinyl sulfone 3. After catalytic reduction of the triple bond via palladium / carbon, the phenylsulfonyl group is removed reductively with sodium amalgam in methanol. The methyl ether protecting group is then cleaved with sodium ethanethiolate in dimethylformamide.

Verwandte Verbindungen können analog durch Verwendung entsprechend modifizierter Reaktionspartner hergestellt werden.Related connections can be modified analogously by using appropriately modified Reaction partners are made.

Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet auch die Herstellung von zentralen Zwischenpro­ dukten, die sich ihrerseits in weitere wertvolle Endprodukte mit pharmakologischer Wirksam­ keit überführen lassen. Als Beispiel sei hier die Synthese von 17β-Acetyloxy-7α-(9-hydroxy­ nonyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien (34) angeführt, aus welchem beispielsweise die anti­ estrogen wirksame Verbindung 7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentansulfinyl)nonyl]-estra- 1,3,5(10)-trien-3,17β-diol (40) zugänglich ist. Verbindung 40 ist beispielsweise Gegenstand der europäischen Patentanmeldung EP-A-0346014. The method according to the invention also allows the production of central intermediate projects products, which in turn turn into other valuable end products with pharmacological effects let convict. The synthesis of 17β-acetyloxy-7α- (9-hydroxy nonyl) -3-methoxyestra-1,3,5 (10) -triene (34), from which, for example, the anti estrogen-active compound 7α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) nonyl] estra- 1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol (40) is accessible. For example, compound 40 is the subject European patent application EP-A-0346014.  

Die Reaktionssequenz 34 → 40 führt über Zwischenverbindungen, von denen einige selbst als Antiestrogene von Interesse sind.The reaction sequence 34 → 40 leads to intermediates, some of which are themselves are of interest as antiestrogens.

BeispieleExamples 17β-Acetyloxy-3-methoxy-6-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10),6-tetraen 317β-acetyloxy-3-methoxy-6- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10), 6-tetraene 3

Zu 180 ml trockenem Tetrahydrofuran, das unter Rühren im Eisbad abgekühlt wurde, gibt man unter Argonatmosphäre 15 ml (25,95 g, 136,8 mmol) Titantetrachlorid vorsichtig zu. Anschließend tropft man eine Lösung von 20,0 g (58,4 mmol) 17β-Acetyloxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-6-on (1) in 200 ml trockenen Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren zu. Bei der gleichen Badtemperatur versetzt man dann mit einer Lösung von 16,0 g (145,0 mmol) Thiophenol und 14,67 g (145,0 mmol) Triethylamin in 150 ml Tetrahydrofuran. Nach vollständiger Zugabe entfernt man das Eisbad und rührt noch 40 Minuten bei Raumtempe­ ratur nach. Zur Aufarbeitung gibt man die Reaktionslösung in 2 l Eiswasser/0,5 molare Na­ tronlauge, extrahiert das Produktgemisch mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird erneut in Tetrahydrofuran (480 ml) gelöst, im Eisbad abgekühlt und unter einer Argonatmos­ phäre bei kräftigem Rühren mit 20 ml Titantetrachlorid versetzt. Das resultierende dunkel­ gefärbte Reaktionsgemisch wird anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionslösung in Eiswasser/0,5 molare Natronlauge (2 l), extrahiert das Produkt mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Filtration und Abziehen des Lösungs­ mittels wird das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in 300 ml Essigsäure gelöst, mit 60 g (390 mmol) Natriumperborat-Tetrahydrat versetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Zur Aufarbeitung gießt man dann in 2 l Wasser, extrahiert mit Essigester, neutrali­ siert die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonat, wäscht mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chro­ matographiert, (Methylenchlorid/Essigester, 95 : 5), Ausbeute 23,60 g (86%), Schmelzpunkt 148-150°C (Aceton/Hexan), -59,6° (c 0,51, CHCl₃)To 180 ml of dry tetrahydrofuran, which was cooled with stirring in an ice bath 15 ml (25.95 g, 136.8 mmol) of titanium tetrachloride are carefully added under an argon atmosphere. A solution of 20.0 g (58.4 mmol) of 17β-acetyloxy-3-methoxy is then added dropwise estra-1,3,5 (10) -trien-6-one (1) in 200 ml dry tetrahydrofuran with vigorous stirring to. At the same bath temperature, a solution of 16.0 g (145.0 mmol) thiophenol and 14.67 g (145.0 mmol) triethylamine in 150 ml tetrahydrofuran. To complete addition, remove the ice bath and stir for 40 minutes at room temperature according to. For working up, the reaction solution is poured into 2 l of ice water / 0.5 molar Na tron liquor, the product mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with Water, saturated saline and dries over sodium sulfate. The raw product is redissolved in tetrahydrofuran (480 ml), cooled in an ice bath and under an atmosphere of argon with vigorous stirring, 20 ml of titanium tetrachloride are added. The resulting dark colored reaction mixture is then stirred for 24 hours at room temperature. For Working up, the reaction solution is poured into ice water / 0.5 molar sodium hydroxide solution (2 l), extract the product with ethyl acetate, wash the organic phase with water, saturated Saline and dries over sodium sulfate. After filtration and removal of the solution the crude product is dissolved in 300 ml of acetic acid without further purification, with 60 g (390 mmol) sodium perborate tetrahydrate were added and at room temperature for 20 hours touched. For working up, it is then poured into 2 l of water, extracted with ethyl acetate, neutral siert the organic phase with sodium bicarbonate, washes with water, saturated Saline and dries over sodium sulfate. The crude product is chro on silica gel matographed, (methylene chloride / ethyl acetate, 95: 5), yield 23.60 g (86%), Melting point 148-150 ° C (acetone / hexane),  -59.6 ° (c 0.51, CHCl₃)

3-Methoxy-7α-methyl-6β-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 43-methoxy-7α-methyl-6β- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 4 3-Methoxy-7-methyl-6α-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 53-methoxy-7-methyl-6α- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 5

2,80 g (6,0 mmol) des Vinylsulfons 3 werden unter Argonatmosphäre in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, unter Rühren im Trockeneisbad auf -78°C abgekühlt und mit einer Lösung von 30 ml Methyllithium (40 mmol) in Diethylether versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei -78°C beendet man die Umsetzung durch Zugabe von 5 ml wäßriger Ammoni­ umchloridlösung. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Essigester und trennt die wäßrige Pha­ se ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt setzt sich im wesentlichen aus den bei­ den isomeren Verbindungen 4 und 5 im Verhältnis 55 : 45 zusammen (Analyse des 1HNMR, 300 MHz, CDCl3).2.80 g (6.0 mmol) of the vinyl sulfone 3 are dissolved in 30 ml of absolute tetrahydrofuran under an argon atmosphere, cooled to -78 ° C. with stirring in a dry ice bath and a solution of 30 ml of methyl lithium (40 mmol) in diethyl ether is added. After stirring for 30 minutes at -78 ° C., the reaction is terminated by adding 5 ml of aqueous ammonium chloride solution. For working up, the mixture is diluted with ethyl acetate and the aqueous phase is separated off. The organic phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product consists essentially of the 55: 45 ratio of isomeric compounds 4 and 5 (analysis of 1 HNMR, 300 MHz, CDCl 3 ).

Als geeignete Lösungsmittelsysteme für die dünnschichtchromatografische Trennung des Produktgemisches auf Kieselgel erweisen sich etwa Cyclohexan/Essigester (1 : 1) oder Toluol/tert.-Butylmethylether (3 : 2).As suitable solvent systems for the thin-layer chromatographic separation of the Product mixtures on silica gel prove to be cyclohexane / ethyl acetate (1: 1) or Toluene / tert-butyl methyl ether (3: 2).

Zur Trennung der beiden Isomeren wird das Rohprodukt zunächst in wenig Toluol gelöst und kristallisiert. Erneute Umkristallisation aus Toluol liefert dann zunächst 1,02 g (39%) des 7α- Isomeren 4, Schmelzpunkt 204-211°C (Toluol), -38,5°C (c 0,52, CHCl₃)To separate the two isomers, the crude product is first dissolved in a little toluene and crystallized. Recrystallization from toluene then initially provides 1.02 g (39%) of the 7α- Isomers 4, melting point 204-211 ° C. (toluene),  -38.5 ° C (c 0.52, CHCl₃)

Die vereinten Mutterlaugen der beiden Kristallisationen werden an Kieselgel chromatogra­ phiert (Toluol/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 0,850 g (32%) an 7β-Ver­ bindung 5 Schmelzpunkt 175-176°C (Aceton/Hexan), -87,7°C (c 0,52, CHCl₃)The combined mother liquors of the two crystallizations are chromatographed on silica gel phiert (toluene / tert-butyl methyl ether, gradient up to 3: 2), yield 0.850 g (32%) of 7β-Ver bond 5 melting point 175-176 ° C (acetone / hexane),  -87.7 ° C (c 0.52, CHCl₃)

Ferner fallen weitere 0,337 g des 7α-Isomeren 4 an. Die Gesamtausbeute für 4 beträgt also 1,36 g (51%).A further 0.337 g of the 7α isomer 4 are obtained. The total yield for 4 is therefore 1.36 g (51%).

3-Methoxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 63-methoxy-7α-methyltra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 6

Zu 20 ml kondensiertem Ammoniak tropft man eine Lösung von 0,440 g (1,0 mmol) des Sulfons 4 in 10 ml getrocknetem Tetrahydrofuran und versetzt mit 0,220 g Lithium in kleinen Stücken. Das tiefblau gefärbte Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -65°C gerührt und anschließend mit 3,0 g Ammoniumchlorid versetzt. Man entfernt das Trockeneisbad, läßt das Ammoniak abdunsten, nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigester, Gradient bis 3 : 1), Ausbeute 0,275 g (91%), Schmelzpunkt 131-132°C (Aceton/Hexan), +65,5° (c 0,51, CHCl₃) A solution of 0.440 g (1.0 mmol) of the is added dropwise to 20 ml of condensed ammonia Sulfones 4 in 10 ml of dried tetrahydrofuran and mixed with 0.220 g of lithium in small Pieces. The deep blue reaction mixture is stirred at -65 ° C for 30 minutes and then mixed with 3.0 g of ammonium chloride. You remove the dry ice bath, leave that Evaporate ammonia, take up the residue in ethyl acetate / water and separate the aqueous Phase. The organic phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride solution washed and dried over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (toluene / ethyl acetate, gradient up to 3: 1), yield 0.275 g (91%), Melting point 131-132 ° C (acetone / hexane),  + 65.5 ° (c 0.51, CHCl₃)  

3-Methoxy-7β-methylestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 73-methoxy-7β-methyltra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 7

In Analogie zur Umsetzung von 4 geben 0,440 g (1,0 mmol) des Sulfons 5 nach Entschwe­ felung 0,263 g (87%) des 7β-Isomeren 7, Schmelzpunkt 118-119°C (Aceton/Hexan) -63,0° (c 0,53, CHCl₃)In analogy to the reaction of 4, 0.440 g (1.0 mmol) of the sulfone 5 are obtained after decoiling precipitation 0.263 g (87%) of the 7β-isomer 7, melting point 118-119 ° C (acetone / hexane)  -63.0 ° (c 0.53, CHCl₃)

7α-(n-Butyl)-3-methoxy-6β-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 117α- (n-butyl) -3-methoxy-6β- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -triene-17β-ol 11 7β-(n-Butyl)-3-methoxy-6α-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 107β- (n-butyl) -3-methoxy-6α- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 10

Zu 1,87 g (4,0 mmol) des Vinylsulfons 3 in 25 ml absolutiertem Tetrahydrofuran gibt man unter einer Argonatmosphäre bei -70°C eine Lösung von 10 ml n-Butyllithium (16 mmol) in Hexan. Zur Vervollständigung der Additionsreaktion läßt man 1 Stunde bei -70°C nachrühren und versetzt dann mit 5 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung. Das Produktgemisch wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird dann in 50 ml 3%iger methanolischer Kalilauge gelöst und über Nacht der vollständigen Verseifung überlassen. Zur Aufarbeitung neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein und nimmt den Rück­ stand in Essigester/Wasser auf. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt setzt sich im wesentlichen aus den isomeren Verbindungen 10 und 11 im Verhältnis 80 : 20 zusammen. Chromatographische Trennung dieses Produktgemisches an Kieselgel (Toluol/tert.-Butyl­ methylether, Gradient bis 3 : 2) gibt 1,49 g (77%) des schneller eluierenden 7β-Isomeren, amorph, -55,5°C (c 0,52, CHCl₃).To 1.87 g (4.0 mmol) of vinyl sulfone 3 in 25 ml of absolute tetrahydrofuran is added under an argon atmosphere at -70 ° C a solution of 10 ml of n-butyllithium (16 mmol) in Hexane. To complete the addition reaction, the mixture is stirred at -70 ° C. for 1 hour and then mixed with 5 ml of aqueous ammonium chloride solution. The product mixture is with Extracted ethyl acetate, the organic phase with water, saturated aqueous sodium chloride solution washed and dried over sodium sulfate. The crude product is then 3% in 50 ml methanolic potassium hydroxide solution dissolved and left to saponify overnight. For Workup is neutralized with acetic acid, concentrated in vacuo and taken back got up in ethyl acetate / water. The organic phase is saturated with water, saturated aqueous Washed saline and dried over sodium sulfate. The raw product settles in essentially composed of the isomeric compounds 10 and 11 in a ratio of 80:20. Chromatographic separation of this product mixture on silica gel (toluene / tert-butyl methyl ether, gradient up to 3: 2) gives 1.49 g (77%) of the faster eluting 7β-isomer, amorphous,  -55.5 ° C (c 0.52, CHCl₃).

Das 7α-Isomere wird bei dieser ersten Chromatographie nicht rein erhalten. Erneute Chro­ matographie an Kieselgel (Cyclohexan/tert.-Butylmethylether, Gradient bis 2 : 3) liefert 0,317 g (16%) des 7α-Isomeren, amorph, -26,0°C (c 0,51, CHCl₃).The 7α isomer is not obtained pure in this first chromatography. Chro again Matography on silica gel (cyclohexane / tert-butyl methyl ether, gradient up to 2: 3) gives 0.317 g (16%) of the 7α isomer, amorphous,  -26.0 ° C (c 0.51, CHCl₃).

7α-(n-Butyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 137α- (n-butyl) -3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 13

In Analogie zur Entschwefelung von 4 geben 0,220 g (0,456 mmol) des Sulfons 11 in 10 ml Ammoniak/6 ml Tetrahydrofuran und 120 mg Lithium 0,127 g (81%) des 7α-Isomeren 13 nach Chromatographie an Kieselgel (Toluol/Essigester, Gradient bis 3 : 1), Schmelzpunkt 64-66°C (Pentan) 52,5° (c 0,53, CHCl₃).Analogously to the desulfurization of 4, 0.220 g (0.456 mmol) of sulfone 11 in 10 ml Ammonia / 6 ml tetrahydrofuran and 120 mg lithium 0.127 g (81%) of the 7α-isomer 13 after chromatography on silica gel (toluene / ethyl acetate, gradient up to 3: 1), Melting point 64-66 ° C (pentane)   52.5 ° (c 0.53, CHCl₃).

7β-(n-Butyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 127β- (n-butyl) -3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 12

Zu 40 ml kondensiertem Ammoniak tropft man eine Lösung von 0,963 g (2,0 mmol) des Sulfons 10 in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran und versetzt anschließend mit 0,430 g Li­ thium in kleinen Stücken. Die tiefblaue Reaktionsmischung wird 45 Minuten bei -70°C ge­ rührt und dann durch Zugabe von 2,0 g Ammoniumchlorid gequencht. Man entfernt das Trockeneisbad, läßt das Ammoniak abdunsten, nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäß­ riger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigester, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,578 g (84%), amorph, -37,6° (c 0,52, CHCl₃).A solution of 0.963 g (2.0 mmol) of the is added dropwise to 40 ml of condensed ammonia Sulfones 10 in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and then mixed with 0.430 g of Li thium in small pieces. The deep blue reaction mixture is ge for 45 minutes at -70 ° C. stirred and then quenched by adding 2.0 g of ammonium chloride. You remove that Dry ice bath, let the ammonia evaporate, take the residue in ethyl acetate / water and separates the aqueous phase. The organic phase is washed with water, saturated aq saline solution and dried over sodium sulfate. The raw product is on Chromatographed on silica gel (toluene / ethyl acetate, gradient up to 4: 1), yield 0.578 g (84%), amorphous,  -37.6 ° (c 0.52, CHCl₃).

7β-tert.-Butyl-3-methoxy-6α-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 167β-tert-butyl-3-methoxy-6α- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 16

1,87 g (4,0 mmol) des Vinylsulfons 3 werden unter einer Argonatmosphäre in einem trocke­ nen Reaktionsgefäß in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C gekühlt und mit 11,50 ml (16 mmol) einer Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wird anschließend noch eine Stunde bei -78°C gerührt und dann zur Aufarbeitung mit 5 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung bei -78°C gequencht. Das Produkt­ gemisch wird mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat filtriert man, zieht das Lösungsmittel ab und beläßt das Rohprodukt zur vollständigen Verseifung in 50 ml 3%iger methanolischer Kalilauge über Nacht. Zur Aufarbeitung neutralisiert man mit Essigsäure, engt im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Essigester, Gradient), Ausbeute 1,46 g (75%), Schmelzpunkt 186-187°C (Aceton/Hexan), -108,6° (c 0,52, CHCl₃). 1.87 g (4.0 mmol) of vinyl sulfone 3 are dried under an argon atmosphere NEN reaction vessel dissolved in 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to -78 ° C and 11.50 ml (16 mmol) of a solution of tert-butyllithium in pentane were added dropwise. The reaction solution is then stirred for a further hour at -78 ° C and then to Workup quenched with 5 ml aqueous ammonium chloride solution at -78 ° C. The product mixture is extracted with ethyl acetate, the organic phase with water and saturated Washed saline. After drying over sodium sulfate, filter, pull Solvent and leaves the crude product for complete saponification in 50 ml of 3% methanolic potassium hydroxide solution overnight. For working up, neutralize with acetic acid, concentrated in vacuo, takes up the residue in methylene chloride, washes with water and dries over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (Cyclohexane / ethyl acetate, gradient), yield 1.46 g (75%), melting point 186-187 ° C. (Acetone / hexane),  -108.6 ° (c 0.52, CHCl₃).  

7β-tert.-Butyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 177β-tert-butyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 17

Zu 40 ml kondensiertem Ammoniak gibt man bei -78°C unter Rühren eine Lösung von 0,964 g (2,0 mmol) des Sulfons 16 in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran. In diese Lösung wird 0,430 g Lithium portionsweise eingetragen und dann noch eine Stunde bei -70°C gerührt. Durch Zugabe von festem Ammoniumchlorid (10 g) wird gequencht. Man entfernt das Trocken­ eisbad und läßt das Ammoniak abdunsten. Der Rückstand wird in Wasser/Essigester auf­ genommen, die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Essigester, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,618 g (90%),
Schmelzpunkt 149-150°C (Aceton/Hexan), -76,2°C (c 0,53, CHCl₃).A solution of 0.964 g (2.0 mmol) of sulfone 16 in 40 ml of dry tetrahydrofuran is added to 40 ml of condensed ammonia at -78 ° C. with stirring. 0.430 g of lithium is introduced in portions into this solution and then stirred at -70 ° C. for one hour. Quench is added by adding solid ammonium chloride (10 g). The dry ice bath is removed and the ammonia is allowed to evaporate. The residue is taken up in water / ethyl acetate, the organic phase is washed with water, saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (toluene / ethyl acetate, gradient up to 4: 1), yield 0.618 g (90%),
Melting point 149-150 ° C (acetone / hexane), -76.2 ° C (c 0.53, CHCl₃).

3-Methoxy-6β-phenylsulfonyl-7α-(trimethylsilyl-ethinyl)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 193-methoxy-6β-phenylsulfonyl-7α- (trimethylsilylethynyl) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 19

9,0 ml (6,80 g, 40 mmol) Bistrimethylsilylacetylen werden in 30 ml Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre gelöst, im Eisbad unter Rühren abgekühlt, mit einer Lösung von 18,75 ml (30 mmol) Methyllithium in Diethylether versetzt und anschließend noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Die entstandene Lösung des Trimethylsilylethinyllithiums wird dann im Trockeneisbad auf -78°C abgekühlt, mit einer Lösung von 2,33 g (5,0 mmol) des Sulfons 19 in 15 ml getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt und noch 2 Stunden im Eisbad bei 0°C gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5 ml wäßriger Ammoniumchlorid­ lösung abgebrochen. Man verdünnt mit Essigester und trennt die wäßrige Phase ab. Die or­ ganische Phase wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/tert.- Butylmethylether, Gradient bis 7 : 3), Ausbeute 2,48 g (95%), amorph -23,5° (c 0,53, CHCl₃).9.0 ml (6.80 g, 40 mmol) of bistrimethylsilylacetylene are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran Dissolved argon atmosphere, cooled in an ice bath with stirring, with a solution of 18.75 ml (30 mmol) of methyl lithium in diethyl ether and then a further 30 minutes Stirred room temperature. The resulting solution of trimethylsilylethynyl lithium is then cooled in a dry ice bath to -78 ° C, with a solution of 2.33 g (5.0 mmol) of Sulfone 19 in 15 ml of dried tetrahydrofuran and another 2 hours in an ice bath stirred at 0 ° C. The reaction is carried out by adding 5 ml of aqueous ammonium chloride solution canceled. It is diluted with ethyl acetate and the aqueous phase is separated off. The or ganic phase is washed with water, saturated aqueous sodium chloride solution and over Dried sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (toluene / tert.- Butyl methyl ether, gradient up to 7: 3), yield 2.48 g (95%), amorphous  -23.5 ° (c 0.53, CHCl₃).

7α-Ethinyl-3-methoxy-6β-(phenylsulfonyl)estra-1,3,S(10)-trien-17β-ol 207α-ethynyl-3-methoxy-6β- (phenylsulfonyl) estra-1,3, S (10) -trien-17β-ol 20

2,70 g (5,16 mmol) des Silans 19 werden in einer Mischung aus 80 ml Acetonitril und 8 ml Wasser gelöst, mit 5,0 g Cäsiumfluorid versetzt und 2 Stunden bei 70°C Badtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Zur Aufarbeitung engt man im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf und trennt die wäßrige Phase ab. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat ge­ trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 2,10 g (90%), Schmelzpunkt 143-147°C, -25,10° (c 0,53, CHCl₃).2.70 g (5.16 mmol) of silane 19 are in a mixture of 80 ml of acetonitrile and 8 ml Dissolved water, mixed with 5.0 g of cesium fluoride and under for 2 hours at 70 ° C bath temperature Argon atmosphere stirred. For working up, the mixture is concentrated in vacuo and the residue is removed in ethyl acetate / water and separates the aqueous phase. The organic phase is with Washed water and saturated aqueous saline and over sodium sulfate  dries. The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, Gradient up to 4: 1), yield 2.10 g (90%), melting point 143-147 ° C,  -25.10 ° (c 0.53, CHCl₃).

7α-Ethyl-3-methoxy-6β-(phenylsulfony)estra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 217α-ethyl-3-methoxy-6β- (phenylsulfony) estra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 21

Eine Lösung von 1,0 g (2,22 mmol) des Alkins 20 in 50 ml Ethylacetat wird in Gegenwart von Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre im Schüttelgefäß bei Normal­ druck und Raumtemperatur hydriert. Man filtriert nach dem Ende der Wasserstoffaufnahme vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein und chromatographiert das Rohprodukt an Kiesel­ gel (Hexan/Essigester, Gradient), Ausbeute 0,995 g (98%), amorph, -32,5°C (c 0,52, CHCl₃).A solution of 1.0 g (2.22 mmol) of the alkyne 20 in 50 ml of ethyl acetate is in the presence from palladium on carbon under a hydrogen atmosphere in the shaker at normal pressure and room temperature hydrogenated. It is filtered after the end of the hydrogen uptake from the catalyst, concentrated in vacuo and chromatographed the crude product on silica gel (hexane / ethyl acetate, gradient), yield 0.995 g (98%), amorphous,  -32.5 ° C (c 0.52, CHCl₃).

7α-Ethyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 227α-ethyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trien-17β-ol 22

Zu 20 ml kondensiertem Ammoniak gibt man bei -78°C eine Lösung von 0,630 g (1,39 mmol) des Sulfons 21 in 12 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren und versetzt mit 0,240 g Lithium in kleinen Stücken. Die tiefblaue Lösung wird nach 45 Minuten bei -70°C gerührt und dann mit festem Ammoniumchlorid (2,00 g) versetzt. Das Trockeneisbad wird entfernt und der Rückstand nach Abdampfen des Ammoniak in Essigester/Wasser aufgenom­ men. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewa­ schen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Rohprodukt an Kieselgel chromato­ graphiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 1), Ausbeute 0,324 g (74%), Schmelzpunkt 68-72°C (Ether/Hexan) +64,8°C (c 0,53, CHCl₃).To 20 ml of condensed ammonia is added a solution of 0.630 g (1.39 mmol) of the sulfone 21 in 12 ml of absolute tetrahydrofuran with stirring and mixed with 0.240 g lithium in small pieces. The deep blue solution becomes after 45 minutes at -70 ° C stirred and then solid ammonium chloride (2.00 g) was added. The dry ice bath will removed and the residue after evaporating the ammonia in ethyl acetate / water men. The organic phase is washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution . After drying over sodium sulfate, the crude product is chromato on silica gel graphed (hexane / ethyl acetate, gradient up to 3: 1), yield 0.324 g (74%), Melting point 68-72 ° C (ether / hexane)  + 64.8 ° C (c 0.53, CHCl₃).

7α-Ethinyl-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol 247α-ethynyl-3-methoxyestra-1,3,5 (10) -triene-17β-ol 24

Man löst 0,400 g (0,89 mmol) des Sulfons 20 in 25 ml Methanol, versetzt mit 0,60 g Natri­ umdihydrogenphosphat, 6,0 g Na-Amalgam (2%ig) und rührt dann unter einer Argonatmos­ phäre bei 0°C 1 Stunde lang. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester verdünnt (200 ml), vom Metall abgehoben, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Roh­ produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 1 : 1), Ausbeute 0,250 g (90%), Schaum +28,4° (c 0,51, CHCl₃).0.400 g (0.89 mmol) of sulfone 20 is dissolved in 25 ml of methanol, mixed with 0.60 g of sodium umdihydrogenphosphat, 6.0 g Na-amalgam (2%) and then stirred under an argon atmosphere sphere at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (200 ml),  lifted from the metal, washed with water and dried over sodium sulfate. The raw product is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate, gradient up to 1: 1), yield 0.250 g (90%), foam  + 28.4 ° (c 0.51, CHCl₃).

7α-Ethylestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 237α-Ethylestra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol 23

0,190 g (0,61 mmol) des Methylethers 24 werden in einer Lösung von 5 ml Toluol und 6 ml einer 1,2 molaren Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol 4 Stunden lang unter ei­ ner Argonatmosphäre am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser-Weinsäure, extrahiert mit Essigester, wäscht die organi­ sche Phase mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis 9 : 1), Ausbeute 0,148 g (81%), +65,5° (c 0,53, Methanol).0.190 g (0.61 mmol) of the methyl ether 24 are in a solution of 5 ml of toluene and 6 ml a 1.2 molar solution of diisobutylaluminum hydride in toluene for 4 hours under egg ner argon atmosphere heated to reflux. After cooling to room temperature, pour the reaction mixture in ice-water-tartaric acid, extracted with ethyl acetate, washes the organi phase with water and dries over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (methylene chloride / acetone, gradient up to 9: 1), yield 0.148 g (81%),  + 65.5 ° (c 0.53, methanol).

7α-[10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)dec-1-inyl]-3-methoxy-6β-(phenylsulfonyl)estra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol 267α- [10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) dec-1-ynyl] -3-methoxy-6β- (phenylsulfonyl) estra- 1,3,5 (10) -triene-17β-ol 26

Man legt 10,0 g (40 mmol) 10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)dec-1-in in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Argonatmosphäre vor, kühlt die Lösung auf -78°C ab und tropft 18,75 ml (30 mmol) einer Lösung (1,60 molar) von Methyllithium in Diethylether innerhalb von 20 Minuten zu. Man läßt das Reaktionsgemisch auf -20°C erwärmen und gibt dann eine Lösung von 2,33 g (5,0 mmol) des Vinylsulfons 3 in wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Zur Vervoll­ ständigung der Umsetzung rührt man anschließend 1 Stunde bei 0°C. Durch Zugabe von 5 ml wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die Reaktion abgebrochen. Man versetzt mit Essig­ ester, wäscht die organische Phase mit Wasser, konzentrierter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie (Toluol/Essigester, Gradi­ ent) an Kieselgel gereinigt, Ausbeute 1,93 g (57%), amorph, +1,1° (c 0,54, CHCl₃). 10.0 g (40 mmol) of 10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) dec-1-in are placed in 30 ml of anhydrous Tetrahydrofuran under an argon atmosphere, the solution cools to -78 ° C and drips 18.75 ml (30 mmol) of a solution (1.60 molar) of methyl lithium in diethyl ether within 20 Minutes too. The reaction mixture is allowed to warm to -20 ° C. and then a solution is added of 2.33 g (5.0 mmol) of the vinyl sulfone 3 in anhydrous tetrahydrofuran. To complete Constant reaction is then stirred at 0 ° C for 1 hour. By adding 5 ml aqueous ammonium chloride solution, the reaction is stopped. Vinegar is added ester, wash the organic phase with water, concentrated saline and dry over sodium sulfate. The crude product is purified by chromatography (toluene / ethyl acetate, Gradi ent) purified on silica gel, yield 1.93 g (57%), amorphous,  + 1.1 ° (c 0.54, CHCl₃).  

7α-[10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)decyl]-3-methoxy-6β-(phenylsulfonyl)estra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol 277α- [10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) decyl] -3-methoxy-6β- (phenylsulfonyl) estra- 1,3,5 (10) -triene-17β-ol 27

Eine Lösung von 1,80 g (2,66 mmol) des Alkins 26 in 80 ml Essigester wird über Palladium auf Kohle unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Beendigung der Gasaufnahme geschüt­ telt. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab und engt im Vakuum ein. Das Roh­ produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Cyclohexan/Aceton, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 1,46 g (80%), amorph, -12,4° (c 0,52, CHCl₃).A solution of 1.80 g (2.66 mmol) of the alkyne 26 in 80 ml of ethyl acetate is poured over palladium poured on coal under a hydrogen atmosphere until gas absorption ceased telt. For working up, the catalyst is filtered off and the mixture is concentrated in vacuo. The raw product is chromatographed on silica gel (cyclohexane / acetone, gradient up to 3: 2), Yield 1.46 g (80%), amorphous,  -12.4 ° (c 0.52, CHCl₃).

7α-[10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)decyl]-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trie-n-17β-ol 287α- [10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) decyl] -3-methoxyestra-1,3,5 (10) -trie-n-17β-ol 28

1,24 g (1,82 mmol) des Sulfons 27 werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 2,0 g Natriumdihy­ drogenphosphatmonohydrat versetzt und bei 0°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Im Verlauf von 1,5 Stunden gibt man zu dieser Lösung insgesamt 11,0 g Natriumamalgan (2%ig) portionsweise zu. Nach Beendigung der Reaktion wird die überstehende Lösung abpi­ pettiert, das Quecksilber mit Methanol gewaschen, die vereinten organischen Phasen ein­ geengt und der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser, dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Toluol/Aceton, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,920 g (93%), amorph, +30,6° (c 0,51, CHCl₃).1.24 g (1.82 mmol) of sulfone 27 are dissolved in 50 ml of methanol, with 2.0 g of sodium dihydrate drug phosphate monohydrate are added and the mixture is stirred at 0 ° C. under an argon atmosphere. in the Over a period of 1.5 hours, a total of 11.0 g of sodium amalgan are added to this solution (2%) in portions. After the reaction has ended, the supernatant solution is abpi petted, the mercury washed with methanol, the combined organic phases concentrated and the residue taken up in ethyl acetate / water. The organic phase is with Water, then washed with saturated saline and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (toluene / acetone, gradient up to 4: 1), Yield 0.920 g (93%), amorphous,  + 30.6 ° (c 0.51, CHCl₃).

7α-[10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)decyl]-estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol 297α- [10- (N-Butyl-N-methylcarbamoyl) decyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol 29

0,125 g (0,23 mmol) des Methylethers 28 werden in 2 ml trockenem Dimethylformamid zunächst mit 0,205 g von insgesamt 0,615 g Natriummethanthiolat versetzt und unter Argon­ atmosphäre 14,5 Stunden bei 30°C Badtemperatur gerührt. Den Rest des Thiolats gibt man nach jeweils 3 Stunden Reaktionszeit in zwei Portionen zu. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Essigester, säuert mit 2 molarer Schwefelsäure an und trennt die organische Phase ab. Diese wird anschließend zunächst mit Wasser, dann mit gesättigter wäßriger Kochsalz­ lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis 4 : 1), Ausbeute 0,079 g (65%), amorph. 0.125 g (0.23 mmol) of the methyl ether 28 are in 2 ml of dry dimethylformamide initially mixed with 0.205 g of a total of 0.615 g of sodium methanethiolate and under argon atmosphere stirred for 14.5 hours at 30 ° C bath temperature. The rest of the thiolate is given after every 3 hours reaction time in two portions. Diluted after cooling one with ethyl acetate, acidified with 2 molar sulfuric acid and the organic phase separated from. This is then first with water, then with saturated aqueous common salt washed solution and dried over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (methylene chloride / acetone, gradient up to 4: 1), yield 0.079 g (65%), amorphous.  

17β-Acetyloxy-7α-[9-(t-butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyl]-3-methoxy-6β-(phenylsulfonyl)estra-1,3,5(10)-trien 3017β-acetyloxy-7α- [9- (t-butyldimethylsilyloxy) non-1-ynyl] -3-methoxy-6β- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10) -triene 30

Zu einer Lösung von 20,0 g (78,60 mmol) 9-(tert.-Butyldimethlsilyloxy)non-1-in in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran tropft man unter einer Argonatmosphäre bei -78°C innerhalb von 10 Minuten 42 ml (63,0 mmol) Methyllithium. Man rührt bei -78°C weiter bis die Gasent­ wicklung beendet ist, erwärmt auf -20°C, rührt bei dieser Temperatur 5 Minuten und tropft dann 6,0 g (12,86 mmol) des Vinylsulfons 3 in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Anschließend rührt man 30 Minuten bei 0°C, kühlt dann wieder auf -78°C ab und versetzt mit wäßriger Ammoniumchloridlösung. Zur Aufarbeitung läßt man auf Raumtemperatur auftauen und nimmt das Reaktionsgemisch in Essigester/Wasser auf. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Das eingeengte Rohprodukt wird zur Acetylierung in 20 ml Pyridin gelöst, mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung gibt man in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit 5%iger Weinsäurelösung, dann mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Die Rohprodukte zweier derartiger Ansätze werden vereint und an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 8,10 g (43%) amorph.To a solution of 20.0 g (78.60 mmol) of 9- (tert-butyldimethlsilyloxy) non-1-in in 40 ml Dry tetrahydrofuran is added dropwise under an argon atmosphere at -78 ° C within 42 ml (63.0 mmol) of methyl lithium for 10 minutes. The mixture is stirred at -78 ° C until the gas winding is complete, heated to -20 ° C, stirred at this temperature for 5 minutes and drips then 6.0 g (12.86 mmol) of vinyl sulfone 3 in 50 ml of dry tetrahydrofuran. The mixture is then stirred at 0 ° C. for 30 minutes, then cooled again to -78 ° C. and mixed aqueous ammonium chloride solution. For working up, it is allowed to thaw to room temperature and takes up the reaction mixture in ethyl acetate / water. The organic phase is over Dried sodium sulfate. The concentrated crude product is used for acetylation in 20 ml of pyridine dissolved, mixed with 10 ml of acetic anhydride and left at room temperature for 18 hours. For Workup is given in ice / water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is washed with 5% tartaric acid solution, then with water, saturated saline and dries over Sodium sulfate. The raw products of two such approaches are combined and on silica gel chromatographed (hexane / ethyl acetate, gradient up to 3: 2), yield 8.10 g (43%) amorphous.

7α-[9-(t-Butyldimethylsilyloxy)nonyl]-3-methoxyestra-1,3,S(10)-trien-1-7β-ol 327α- [9- (t-Butyldimethylsilyloxy) nonyl] -3-methoxyestra-1,3, S (10) -trien-1-7β-ol 32

Man löst 8,10 g (11,23 mmol) des Acetylens 30 in 300 ml Essigester und hydriert in Gegen­ wart von 3,50 g Palladium auf Kohle (10%ig) bei Normaldruck im Schüttelgefäß unter Was­ serstoffatmosphäre bis zum Stillstand der Gasaufnahme. Zur Aufarbeitung filtriert man vom Katalysator ab, engt ein und arbeitet mit dem Rohprodukt weiter.8.10 g (11.23 mmol) of acetylene 30 are dissolved in 300 ml of ethyl acetate and hydrogenated in counter were from 3.50 g of palladium on carbon (10%) at normal pressure in the shaker under What hydrogen atmosphere until gas absorption stops. For working up, filter off Catalyst, evaporates and continues to work with the raw product.

Zur reduktiven Entschwefelung löst man 10,0 g (13,79 mmol) des Sulfons in einer Mischung aus 400 ml flüssigem Ammoniak und 250 ml trockenem Tetrahydrofuran bei etwa -60°C, versetzt mit 3,0 g Lithium in kleinen Stücken und rührt unter einer Argonatmosphäre 60 Mi­ nuten lang. Zur Aufarbeitung versetzt man mit festem Ammoniumchlorid bis zur Entfärbung, läßt das Ammoniak abdampfen und nimmt den Rückstand in Essigester/Wasser auf. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wird das Reaktionsgemisch an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 9 : 1), Ausbeute 4,84 g (65%), amorph. For reductive desulfurization, 10.0 g (13.79 mmol) of the sulfone are dissolved in a mixture 400 ml of liquid ammonia and 250 ml of dry tetrahydrofuran at about -60 ° C, mixed with 3.0 g of lithium in small pieces and stirred under an argon atmosphere for 60 mi slots long. For working up, solid ammonium chloride is added until the color is removed, allows the ammonia to evaporate and takes up the residue in ethyl acetate / water. To drying over sodium sulfate, filtering and concentrating the reaction mixture Chromatographed silica gel (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 9: 1), yield 4.84 g (65%), amorphous.  

17β-Acetyloxy-7α-(9-hydroxynonyl)-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien 3417β-acetyloxy-7α- (9-hydroxynonyl) -3-methoxyestra-1,3,5 (10) -triene 34

Man löst 4,80 g (8,84 mmol) des Alkohols 32 in 20 ml Pyridin, versetzt mit 10 ml Essigsäu­ reanhydrid und läßt 24 Stunden bei Raumtemperatur acetylieren. Zur Aufarbeitung gießt man in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht zunächst mit verdünnter Natronlauge, dann mit verdünnter Salzsäure, schließlich mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung. Die orga­ nische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet.4.80 g (8.84 mmol) of alcohol 32 are dissolved in 20 ml of pyridine, mixed with 10 ml of acetic acid reanhydride and allowed to acetylate for 24 hours at room temperature. To work up, you pour in ice / water, extracted with ethyl acetate, washed first with dilute sodium hydroxide solution, then with dilute hydrochloric acid, finally with water and saturated saline. The orga African phase is dried over sodium sulfate.

Der rohe Silylether 33 wird in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 15 ml 3-normaler Salzsäu­ re versetzt und 90 Minuten bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird nach Abziehen des Lösungsmittels an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essig­ ester, Gradient bis 85 : 15), Ausbeute 4,00 g (96%), amorph, +26,0° (c 0,53, CHCl₃).The crude silyl ether 33 is dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran, with 15 ml of 3 normal hydrochloric acid re added and left at room temperature for 90 minutes. To work it up, pour it Reaction mixture in ice / water, extracted with ethyl acetate, the organic phase washes with Water, saturated saline and dries over sodium sulfate. The raw product is after removal of the solvent, chromatographed on silica gel (methylene chloride / vinegar ester, gradient up to 85:15, yield 4.00 g (96%), amorphous,  + 26.0 ° (c 0.53, CHCl₃).

17β-Acetyloxy-3-methoxy-7α-[9-(p-toluolsulfonyloxy)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien 3517β-acetyloxy-3-methoxy-7α- [9- (p-toluenesulfonyloxy) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene 35

Man löst 3,91 g (8,30 mmol) des Alkohols 34 in 10 ml Pyridin, versetzt mit 1,91 g (10 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid bei 0°C und rührt anschließend 2 Stunden bei dieser Temperatur un­ ter Feuchtigkeitsausschluß. Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit verdünnter Salzsäure, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Roh­ produkt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 4,01 g (77%), amorph, +20,3°C (c 0,53, CHCl₃).3.91 g (8.30 mmol) of alcohol 34 are dissolved in 10 ml of pyridine, mixed with 1.91 g (10 mmol) p-toluenesulfonyl chloride at 0 ° C and then stirred for 2 hours at this temperature moisture exclusion. For working up, the reaction mixture is poured into ice / water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is diluted with hydrochloric acid, water and saturated saline and then dried over sodium sulfate. The raw product is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate, gradient up to 3: 2), yield 4.01 g (77%), amorphous,  + 20.3 ° C (c 0.53, CHCl₃).

17β-Acetyloxy-3-methoxy-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorthiopentyl)nonyl]estra-1,3,5(10)- trien 3617β-acetyloxy-3-methoxy-7α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluorthiopentyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) - trien 36

Man löst 6,08 g (25,74 mmol)des Acetates von 4,4,5,5,5-Pentafluorpentylmercaptan in 50 ml trockenem sauerstofffreiem Methanol unter Argon, versetzt mit 0,984 g (18,22 mmol) Natri­ ummethylat und rührt diese Lösung 30 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Raumtem­ peratur. Dann tropft man eine Lösung von 3,84 g (6,15 mmol) des Tosylates 35 in 25 ml trocke­ nem Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zu und rührt noch 5 Stunden bei Raum­ temperatur. Zur Aufarbeitung wird mit Essigsäure neutralisiert, in Eis/Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird in 10 ml trockenem Pyridin gelöst, mit 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur be­ lassen. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch dieser Nachacetylierung in Eis/Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 molarer Schwefel­ säure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Hexan/Essigester, Gradient bis 85 : 15), Ausbeute 3,80 g (96%), amorph, +18,5°C (c 0,53, CHCl₃).6.08 g (25.74 mmol) of the acetate of 4,4,5,5,5-pentafluoropentyl mercaptan is dissolved in 50 ml dry oxygen-free methanol under argon, mixed with 0.984 g (18.22 mmol) of sodium ummethylate and stirred this solution for 30 minutes under an argon atmosphere at room temperature  temperature. A solution of 3.84 g (6.15 mmol) of tosylate 35 in 25 ml of dry is then added dropwise nem tetrahydrofuran within 10 minutes and stirring for 5 hours in the room temperature. For working up is neutralized with acetic acid, poured into ice / water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water, saturated saline washed and dried over sodium sulfate. The crude product is dry in 10 ml Dissolved pyridine, mixed with 5 ml of acetic anhydride and be overnight at room temperature to let. For working up, the reaction mixture of this post-acetylation in ice / water poured and extracted with ethyl acetate. The organic phase is mixed with 1 molar sulfur acid, water, saturated saline and dried over sodium sulfate. The The crude product is chromatographed on silica gel (hexane / ethyl acetate, gradient up to 85:15), Yield 3.80 g (96%), amorphous,  + 18.5 ° C (c 0.53, CHCl₃).

7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorthiopentyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien-3,17-β-diol 377α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluorothiopentyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17-β-diol 37

3,70 g (5,72 mmol) des Methylethers 36 werden in 50 ml Toluol gelöst und unter Rühren auf 0°C im Eisbad abgekühlt. Anschließend tropft man 74 ml einer 1,20 molaren Lösung von Di­ isobutylaluminiumhydrid in Toluol unter Argonatmosphäre zu, entfernt das Eisbad und er­ hitzt 5 Stunden am Rückfluß (140°C Badtemperatur). Zur Aufarbeitung gießt man die Reak­ tionslösung in schwefelsaures Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Essigester, Gradient bis 7 : 3), Ausbeute 3,0 g (88%), amorph, +26,3°C (c 0,51, CHCl₃).3.70 g (5.72 mmol) of the methyl ether 36 are dissolved in 50 ml of toluene and stirred up Cooled to 0 ° C in an ice bath. Then 74 ml of a 1.20 molar solution of Di are added dropwise Isobutylaluminiumhydrid in toluene under an argon atmosphere, the ice bath and he removed heats at reflux for 5 hours (140 ° C bath temperature). To work it up, pour the reak solution in sulfuric acid ice / water, extracted with ethyl acetate, washes the organic Phase neutral with water and dries over sodium sulfate. The crude product is on silica gel chromatographed (methylene chloride / ethyl acetate, gradient up to 7: 3), yield 3.0 g (88%), amorphous,  + 26.3 ° C (c 0.51, CHCl₃).

3,17β-Diacetyloxy-7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentansulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien 393,17β-diacetyloxy-7α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene 39

2,90 g (4,91 mmol) des Diols 37 werden in 15 ml trockenem Pyridin mit 7 ml Essigsäurean­ hydrid versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Zur Aufarbeitung gießt man die Reaktionsmischung in Eis/Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Phase mit 1 molarer Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und trocknet über Natriumsul­ fat.2.90 g (4.91 mmol) of diol 37 are dissolved in 15 ml of dry pyridine with 7 ml of acetic acid added hydride and left overnight at room temperature. To work it up, pour it Reaction mixture in ice / water, extracted with ethyl acetate, the organic phase washed with 1 molar sulfuric acid, water, saturated saline and dries over sodium sulfate fat.

Man löst das rohe Diacetat 38 in 30 ml Methanol, versetzt mit 5 ml Wasser, 1,50 g (7,01 mmol) Natriumperjodat und rührt bei Raumtemperatur 4 Stunden lang. Das Reaktionsge­ misch wird zur Aufarbeitung in Eis/Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Die or­ ganische Phase wird mit Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium­ sulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Es­ sigester, Gradient bis 3 : 2), Ausbeute 3,31 g (97%), amorph, +20,1°C (c 0,51, CHCl₃).The crude diacetate 38 is dissolved in 30 ml of methanol, 5 ml of water, 1.50 g (7.01 mmol) sodium periodate and stir at room temperature for 4 hours. The reaction ge The mixture is poured into ice / water for working up and extracted with ethyl acetate. The or  ganic phase is washed with water, saturated saline and over sodium dried sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / Es sigester, gradient up to 3: 2), yield 3.31 g (97%), amorphous,  + 20.1 ° C (c 0.51, CHCl₃).

7α-[9-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentansulfinyl)nonyl]estra-1,3,5(10)-trien--3,17β-diol 407α- [9- (4,4,5,5,5-pentafluoropentanesulfinyl) nonyl] estra-1,3,5 (10) -triene-3,17β-diol 40

1,90 g (2,75 mmol) des Diacetates 39 werden innerhalb von 5 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre in 60 ml methanolischer Kalilauge (3%ig) verseift. Das Reakti­ onsgemisch wird anschließend in schwefelsaures Eis/Wasser gegossen, mit Essigester extra­ hiert, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert (Methylenchlorid/Aceton, Gradient bis 7 : 3), Ausbeute 1,59 g (95%), als Öl, das langsam erstarrt, Schmelzpunkt 102-104°C, +13,0° (c 0,52, CHCl₃).1.90 g (2.75 mmol) of the diacetate 39 are within 5 hours at room temperature saponified under an argon atmosphere in 60 ml of methanolic potassium hydroxide solution (3%). The Reacti The mixture is then poured into sulfuric acid ice / water, with extra ethyl acetate hiert, the organic phase washed neutral with water and dried over sodium sulfate. The crude product is chromatographed on silica gel (methylene chloride / acetone, gradient to 7: 3), yield 1.59 g (95%), as an oil which slowly solidifies, Melting point 102-104 ° C,  + 13.0 ° (c 0.52, CHCl₃).

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene, wobei das dem C(7)- Atom unmittelbar benachbarte Atom des betreffenden Substituenten in jedem Fall ein C- Atom sein soll, dadurch gekennzeichnet, daß an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten,
eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom in 7-Position addiert, gegebenen­ falls, wenn bei der Addition ein 7α/7β-Produktgemisch entstanden ist, dieses Produktgemisch getrennt sowie die Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe reduktiv entfernt wird, wobei gegebe­ nenfalls zwischen der nucleophilen Addition und der Trennung des 7α/7β-Produktgemisches und/oder der reduktiven Desulfonylierung weitere Reaktionsschritte zur Funktionalisierung des addierten C(7)-Substituenten ausgeführt und gegebenenfalls, wenn R1 ein Alkylrest ist, der Ether gespalten wird.1. A process for the preparation of C (7) -substituted Estra-1,3,5 (10) -trienes, whereby the atom of the relevant substituent which is directly adjacent to the C (7) atom should in any case be a C atom, thereby characterized in that a vinyl sulfone of the general formula II wherein
R 1 is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or a straight-chain or branched C 1 -C 10 -alkanoyl or aroyl radical,
R 2 is a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkanoyl or aroyl radical and
X is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or an aryl radical,
a compound with a nucleophilic carbon atom in the 7-position is added, if necessary, if a 7α / 7β product mixture is formed during the addition, this product mixture is separated and the alkyl or arylsulfonyl group is removed reductively, where appropriate between the nucleophilic addition and the Separation of the 7α / 7β product mixture and / or the reductive desulfonylation carried out further reaction steps for functionalizing the added C (7) substituent and, if R 1 is an alkyl radical, the ether is cleaved. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom eine Verbindung der allgemeinen Formel III R4A (III),worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls ein oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisenden Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff­ atomen, der endständig eine Trialkylsilylgruppe, eine Dialkylcarbamoylgruppe oder eine geschützte Hydroxygruppe tragen kann und
A ein Lithiumatom oder den Rest -MgX, wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist,
bedeuten, eingesetzt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that as a compound having a nucleophilic carbon atom, a compound of general formula III R 4 A (III), wherein R 4 is a straight-chain or branched, optionally having one or more double and / or triple bonds hydrocarbon radical with 1 to 15 carbon atoms, which can carry a trialkylsilyl group, a dialkylcarbamoyl group or a protected hydroxyl group and
A is a lithium atom or the radical -MgX, where X is a chlorine, bromine or iodine atom,
mean is used. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel III Methyllithium
n-Butyllithium
tert.-Butyllithium
Trimethylsilylethinyllithium
10-(N-Butyl-N-methylcarbamoyl)-dec-1-inyllithium
9-(tert.-Butyldimethylsilyloxy)-non-1-inyllithium.an ein Vinylsulfon der allgemeinen Formel II addiert wird.3. The method according to claim 2, characterized in that as the compound of general formula III methyl lithium
n-butyllithium
tert-butyllithium
Trimethylsilylethynyl lithium
10- (N-butyl-N-methylcarbamoyl) dec-1-inyllithium
9- (tert-Butyldimethylsilyloxy) non-1-vinyl lithium is added to a vinyl sulfone of the general formula II. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß an ein 17β-Acetyloxy-3-meth­ oxy-6-(phenylsulfonyl)-estra-1,3,5(10),6-tetraen als Verbindung der allgemeinen Formel II eine Verbindung mit einem nucleophilen Kohlenstoffatom addiert wird.4. The method according to claim 1, characterized in that on a 17β-acetyloxy-3-meth oxy-6- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10), 6-tetraene as a compound of general formula II a compound with a nucleophilic carbon atom is added. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl- oder Arylsulfonyl­ gruppe reduktiv mit Lithium in flüssigem Ammoniak entfernt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that the alkyl or arylsulfonyl group is removed reductively with lithium in liquid ammonia. 6. Vinylsulfone der allgemeinen Formel II worin
R1 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest,
R2 einen geradkettigen oder verzweigten C1-C10-Alkanoyl- oder Aroylrest sowie
X einen geradkettigen oder verzweigten C1-C8-Alkylrest oder einen Arylrest bedeuten.6. vinyl sulfones of the general formula II wherein
R 1 is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or a straight-chain or branched C 1 -C 10 -alkanoyl or aroyl radical,
R 2 is a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkanoyl or aroyl radical and
X is a straight-chain or branched C 1 -C 8 -alkyl radical or an aryl radical. 7. 17β-Acetyloxy-3-methoxy-6-(phenylsulfonyl)-estra-1,3,5(10),6-tetraen.7. 17β-acetyloxy-3-methoxy-6- (phenylsulfonyl) estra-1,3,5 (10), 6-tetraene.
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