DE4207822C2 - New use of substituted pyridazines - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die neue Verwendung bekannter Pyridazine auf dem Gebiet der Pharmazie.The invention relates to the new use of known pyridazines in the field of pharmacy.
Aus den europäischen Patentanmeldungen bzw. Patenten EP 125 636, EP 163 965 und EP 393 500 sind Verbindungen bekannt, die sich aufgrund ihrer broncho spasmolytischen und cardiotonischen Wirkung zur Behandlung von Atemwegs- und Herzerkrankungen eignen sollen.From European patent applications or patents EP 125 636, EP 163 965 and EP 393 500, compounds are known which differ due to their broncho spasmolytic and cardiotonic effects for the treatment of respiratory and heart diseases are said to be suitable.
Es wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen Verbindungen der Formel I zur Verhütung und Behandlung von Krankheitszuständen, die durch bestimmte Zytokine sowie Leukotriene ausge löst werden, in hervorragender Weise geeignet sind.It has now been found that the compounds of Formula I for the prevention and treatment of Disease states caused by certain cytokines as well as leukotrienes be solved, are excellently suitable.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff, 1-5C-Alkoxy oder Difluormethoxy, und der andere 1-5C-Alkoxy, 4-7C-Cycloalkoxy, 3-7C-Cycloalkylmethoxy, 3-5C-Alkenyloxy oder 1-4C-Poly fluoralkoxy bedeutet, X Hydroxy oder Cyanamino bedeutet, und ihren pharma kologisch verträglichen Salzen mit Basen für die Verhütung und Behandlung des septischen Schocks bzw. des toxischen Schocksyndroms.The invention relates to the use of compounds of the formula I, wherein one of the substituents R1 and R2 Hydrogen, 1-5C-alkoxy or difluoromethoxy, and the other 1-5C-alkoxy, 4-7C-cycloalkoxy, 3-7C-cycloalkylmethoxy, 3-5C-alkenyloxy or 1-4C-poly fluoroalkoxy means, X means hydroxy or cyanamino, and their pharma ecologically acceptable salts with bases for prevention and treatment septic shock or toxic shock syndrome.
1-5C-Alkoxy ist geradkettig oder verzweigt. Als beispielhafte 1-5C-Alkoxy reste seien genannt der Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Bu toxy-, Isobutoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, n-Pentyloxy-, Isopentyloxy- und der 2,2-Dimethylpropoxyrest. 1-5C-Alkoxy is straight or branched. As an example 1-5C-alkoxy residues may be mentioned the methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-Bu toxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy and the 2,2-dimethylpropoxy radical.
4-7C-Cycloalkoxy steht beispielsweise für Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy und Cycloheptyloxy, wovon Cyclopentyloxy bevorzugt ist.4-7C-Cycloalkoxy stands for example for cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy and cycloheptyloxy, of which cyclopentyloxy is preferred.
3-7C-Cycloalkylmethoxy steht beispielsweise für Cyclopropylmethoxy, Cyclo butylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclohexylmethoxy und Cycloheptylmethoxy, wovon Cyclopropylmethoxy und Cyclobutylmethoxy bevorzugt sind.3-7C-Cycloalkylmethoxy stands for example for Cyclopropylmethoxy, Cyclo butyl methoxy, cyclopentyl methoxy, cyclohexyl methoxy and cycloheptyl methoxy, of which cyclopropyl methoxy and cyclobutyl methoxy are preferred.
3-5C-Alkenyloxy ist geradkettig oder verzweigt. Die Doppelbindung von Alk enyloxy geht nicht von dem Kohlenstoffatom aus, das an das Sauerstoffatom bindet. Als beispielhafte 3-5C-Alkenyloxyreste seien genannt der Buten-2- yloxy-, der Allyloxy- und der Methallyloxyrest.3-5C-alkenyloxy is straight or branched. The double bond of alk enyloxy does not start from the carbon atom attached to the oxygen atom binds. Examples of 3-5C-alkenyloxy radicals include butene-2- yloxy, the allyloxy and the methallyloxy radical.
1-5C-Alkoxy ist gegenüber 3-5C-Alkenyloxy bevorzugt.1-5C-alkoxy is preferred over 3-5C-alkenyloxy.
Unter 1-4C-Polyfluoralkoxy wird geradkettiges oder verzweigtes 1-4C-Alkoxy verstanden, bei dem mindestens 2 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind. Geradkettiges 1-3C-Alkoxy, bei dem mindestens 2 Wasserstoffatome durch Fluor ersetzt sind, ist bevorzugt. Bevorzugte 1-4C-Polyfluoralkoxygruppen sind Trifluormethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy und insbesondere Difluor methoxy und 2,2,2-Trifluorethoxy.1-4C-Polyfluoroalkoxy is straight-chain or branched 1-4C-Alkoxy understood, in which at least 2 hydrogen atoms are replaced by fluorine. Straight chain 1-3C-alkoxy, in which at least 2 hydrogen atoms pass through Fluorine are preferred. Preferred 1-4C polyfluoroalkoxy groups are trifluoromethoxy, 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy and especially difluoro methoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy.
Unter Cyanamino wird die Gruppe -NHCN verstanden.Cyanamino is understood to mean the group -NHCN.
Als Salze kommen alle pharmakologisch verträglichen Salze der in der Gale nik üblicherweise verwendeten anorganisch und organischen Basen in Be tracht. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserun lösliche Salze, wobei als Kationen für die Salzbildung vor allem die Kati onen der Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle verwendet werden; es kommen jedoch auch die entsprechenden Kationen organischer Stickstoffbasen, wie Amine oder Aminoalkanole, Aminozucker etc. zur Anwendung. Beispielsweise seien die Salze von Natrium, Magnesium, Calcium, Dimethylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Glucamin, N-Methylglucamin (Me glumin), Glucosamin und M-Methylglucosamin genannt, wobei bei der Salzher stellung die Basen in äquimolarem oder einem davon abweichenden Mengenver hältnis eingesetzt werden. All pharmacologically acceptable salts in the galle come as salts nik commonly used inorganic and organic bases in Be dress. For example, water-soluble and water-soluble ones are suitable as such soluble salts, with the Kati as cations for salt formation ones of the alkali metals or alkaline earth metals are used; it will come but also the corresponding cations of organic nitrogen bases, such as Amines or aminoalkanols, amino sugar etc. for use. For example be the salts of sodium, magnesium, calcium, dimethylamine, diethylamine, Ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, glucamine, N-methylglucamine (Me called glumin), glucosamine and M-methylglucosamine, with the Salzher position the bases in an equimolar or a different amount ratio can be used.
Es wird angenommen, daß eine überhöhte Freisetzung von Zytokinen sowie Leu kotrienen als Auslöser für eine ganze Reihe von krankhaften Veränderungen verantwortlich gemacht werden muß. Von den Zytokinen seien in diesem Zusammenhang die Interleukine sowie insbesondere der Tumornekrosefaktor (TNF) erwähnt (siehe z. B. EP-A-411 754, S. 17 und 18). Bei folgenden Krankheitsbildern wird eine überhöhte Freisetzung von TNF und Leukotrienen für die Signal-Vermittlung vom Auslöser (Antigen) zum Erfolgsorgan verantwortlich gemacht:It is believed that excessive cytokine release as well as Leu kotrienes as a trigger for a number of pathological changes must be held responsible. Of the cytokines are in this Relationship between the interleukins and especially the tumor necrosis factor (TNF) mentioned (see e.g. EP-A-411 754, pp. 17 and 18). The following The clinical picture is an excessive release of TNF and leukotrienes for signal transmission from the trigger (antigen) to the organ of success blamed:
- a) Formenkreis der Arthritis (Rheumatoide Arthritis, Rheumatoide Spondylitis, Osteoarthritis und andere arthritische Zustände),a) Type of arthritis (rheumatoid arthritis, rheumatoid Spondylitis, osteoarthritis and other arthritic conditions),
- b) Erscheinungsformen des Schocks [septischer Schock, Endotoxinschock, gram-negative Sepsis, Toxisches Schock-Syndrom und das ARDS (adult respiratory distress syndrom)] sowieb) manifestations of the shock [septic shock, endotoxin shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome and ARDS (adult respiratory distress syndrome)] and
- c) generalisierte Entzündungen im Magen-Darm-Bereich (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).c) Generalized inflammation in the gastrointestinal area (Crohn's and Ulcerative colitis).
Besonders hervorzuheben sind in diesem Zusammenhang der durch Endotoxine ausgelöste septische Schock bzw. das toxische Schocksyndrom und die Folge erscheinungen der Behandlung mit Anti-Lymphozyten-Antikörpern bei Trans plantatabstoßungen.In this context, particular mention should be made of those caused by endotoxins triggered septic shock or the toxic shock syndrome and the consequence symptoms of treatment with anti-lymphocyte antibodies in trans plant rejection.
Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt nach an sich bekannten, dem Fach mann geläufigen Verfahren. Als Arzneimittel werden die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen einge setzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt. The medicinal products are manufactured according to the known, the specialist common procedures. As a drug, the pharmacological active compounds of formula I (= active ingredients) either as such, or preferably in combination with suitable pharmaceutical auxiliaries or carriers in the form of tablets, coated tablets, capsules, suppositories, Plasters (e.g. as TTS), emulsions, suspensions or solutions sets, the active substance content advantageously between 0.1 and 95% is.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidan tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per meationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet wer den.Which auxiliaries or carriers for the desired pharmaceutical formulation are suitable due to his specialist knowledge fig. In addition to solvents, gel formers, suppository bases, tablets Excipients and other active ingredients can, for example, antioxidant tien, dispersing agents, emulsifiers, defoamers, flavoring agents, Preservatives, solubilizers, dyes or especially per meation promoters and complexing agents (e.g. cyclodextrins) are used the.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.The active ingredients can be administered orally, parenterally or percutaneously.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf grund seines Fachwissens erfolgen. In general, it has proven advantageous in human medicine the active ingredient (s) when administered orally in a daily dose of approximately 0.01 up to about 20, preferably 0.05 to 5, in particular 0.1 to 1.5 mg / kg body perweight, optionally in the form of several, preferably 1 to 4 individual gave to achieve the desired result. At a Parenteral treatment can be similar or (especially with intrave administration of the active substances) usually lower doses Application come. The determination of the optimum required in each case Dosage and type of application of the active ingredients can be determined by any specialist based on his specialist knowledge.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Verwendung der Verbindungen 6-(3-Methoxy-4-n-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, 6-(4-Isobutoxy-3-meth oxyphenyl)-3[2H]pyridazinon, 6-(3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazi non, 6-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon und 6-(4-Difluormeth oxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon und ihrer pharmakologisch verträgli chen Salze mit Basen. The use of the compounds according to the invention is particularly preferred 6- (3-methoxy-4-n-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone, 6- (4-isobutoxy-3-meth oxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone, 6- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazi non, 6- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone and 6- (4-difluorometh oxy-3-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone and its pharmacologically compatible Chen salts with bases.
Die Verbindungen der Formel I können als tautomere Formen vorliegen. Das Proton der Hydroxygruppe bzw. der Cyanaminogruppe in 3-Stellung des Pyri dinringes vermag zwischen diesen Gruppen und dem Stickstoff in 2-Stellung des Pyridazinrings zu wandern. Erfindungsgemäß ist bei Angabe oder Darstel lung nur eines Tautomeren jeweils auch das andere Tautomere zu verstehen.The compounds of formula I can exist as tautomeric forms. The Proton of the hydroxy group or the cyanamino group in the 3-position of the pyri dinringes is capable of 2-position between these groups and the nitrogen of the pyridazine ring. According to the invention is given or presented only one tautomer to understand the other tautomer.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt aus den europäischen Patentan meldungen bzw. Patenten EP 125 636, EP 163 965 und EP 393 500 bzw. sie kön nen auf analoge Weise wie dort beschrieben hergestellt werden. The compounds of formula I are known from the European patent reports or patents EP 125 636, EP 163 965 and EP 393 500 or you can NEN are produced in an analogous manner as described there.
Der Einfluß von Verbindungen der Formel I auf die Freisetzung von TNF sowie auf die Hemmung des Endotoxinschocks wurde an verschiedenen Modellen über prüft. Bei den nachfolgend aufgeführten Untersuchungsergebnissen wurden die untersuchten Verbindungen durch Nummern gekennzeichnet, die wie in Tabelle 1 angegeben zugeordnet sind.The influence of compounds of formula I on the release of TNF as well The inhibition of endotoxin shock has been demonstrated on various models checks. In the test results listed below, the examined compounds identified by numbers as in table 1 are assigned.
In vitro:
Peritonealmakrophagen von Thioglycollat-behandelten NMRI-Mäusen
(weiblich) werden durch Lavage gewonnen und durch Adhesion an
Kulturschalen isoliert. Diese Zellen sind durch die Vorbehandlung
in vivo stimuliert und ihre TNF-Produktion in vitro wird gemes
sen. Die Menge des über 2 h ins Medium ausgeschütteten TNF wird
durch einen Cytolysetest mit L929 Fibroblasten gemessen.In vitro:
Peritoneal macrophages from thioglycollate-treated NMRI mice (female) are obtained by lavage and isolated by adhesion to culture dishes. These cells are stimulated by the pretreatment in vivo and their TNF production in vitro is measured. The amount of TNF released into the medium over 2 h is measured by a cytolysis test with L929 fibroblasts.
In vivo:
wird der Serumspiegel von TNF in NMRI Mäusen 1 h nach der Injek
tion von GalNH2 (560 mg/kg) und LPS (1 µg/Maus) bestimmt. Sub
stanzen werden in DMSO (10 mg/ml) gelöst, mit Puffer verdünnt und
1 h vor LPS-Injektion i.v. injiziert.In vivo:
the serum level of TNF in NMRI mice is determined 1 h after the injection of GalNH 2 (560 mg / kg) and LPS (1 µg / mouse). Substances are dissolved in DMSO (10 mg / ml), diluted with buffer and injected iv 1 h before LPS injection.
In Kulturen von stimulierten Peritonealmakrophagen der Maus wurde die TNF- Freisetzung durch die eingesetzten Verbindungen 1 und 2 reduziert. Bei 1 (2,2 µmol/l) und 2 (1 µmol/l) betrug die Hemmung jeweils 40%. In cultures of stimulated mouse peritoneal macrophages, TNF- Release by the compounds 1 and 2 used is reduced. At 1st (2.2 µmol / l) and 2 (1 µmol / l) the inhibition was 40%.
In Galactosamin-sensibilisierten und LPS behandelten Mäusen wurde mit 1,8 und 0,07 µmol/kg 1 der TNF-Spiegel im Serum um 75% bzw. 40% gegenüber der Kontrolle erniedrigt. Mit 1,7 und 0,067 µmol/kg 2 wurden 55% bzw. 25% Re duktion gemessen.In galactosamine-sensitized and LPS-treated mice, 1.8 and 0.07 µmol / kg 1 of the TNF level in the serum by 75% and 40% compared to the Control lowered. With 1.7 and 0.067 µmol / kg 2 55% and 25% Re, respectively production measured.
Männliche NMRI-Mäuse werden mit Galaktosamin (700 mg/kg) und Endotoxin (33 µg/kg, LPS) behandelt (i.p.). Nach 9 h wird das Ausmaß der eingetretenen Leberschädigung anhand der Blutspiegel von GPT (L-alanin:2-oxoglutarate aminotransferase), GOT (L-asparat:2-oxoglutarate aminotransferase) und SDH (Sorbitdehydrogenase) quantifiziert. Diese Enzymspiegel steigen mehr als 100fach über die Normalwerte an. Substanzen werden 1 h vor LPS oral appli ziert. Es wurden Tiergruppen von n=5-6 verwendet, Lösungsmittelkontrollen wurden mit n=3 durchgeführt.Male NMRI mice are treated with galactosamine (700 mg / kg) and endotoxin (33 µg / kg, LPS) treated (i.p.). After 9 h the extent of the occurred Liver damage based on blood levels of GPT (L-alanine: 2-oxoglutarate aminotransferase), GOT (L-asparate: 2-oxoglutarate aminotransferase) and SDH (Sorbitol dehydrogenase) quantified. These enzyme levels rise more than 100 times above normal values. Substances are administered orally 1 hour before LPS graces. Animal groups of n = 5-6 were used, solvent controls were carried out with n = 3.
Die eingesetzte Substanz 1 kann die Mäuse gegen die Entstehung der LPS-in duzierten Leberentzündung schützen. Für die wirksame Unterdrückung der Le berschädigung werden 50 µmol/kg ermittelt.The substance 1 used can protect the mice against the formation of LPS-in protect induced liver inflammation. For the effective suppression of Le Damage is found to be 50 µmol / kg.
Claims (2)
6-(3-Methoxy-4-n-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon,
6-(4-Isobutoxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon,
6-(3-Isobutoxy-4-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon,
6-(4-Methoxy-3-propoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon und
6-(4-Difluormethoxy-3-methoxyphenyl)-3[2H]pyridazinon
und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen mit Basen.2. Use according to claim 1 of compounds of formula I selected from the group consisting of
6- (3-methoxy-4-n-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone,
6- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone,
6- (3-isobutoxy-4-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone,
6- (4-methoxy-3-propoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone and
6- (4-difluoromethoxy-3-methoxyphenyl) -3 [2H] pyridazinone
and their pharmacologically acceptable salts with bases.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19924207822 DE4207822C2 (en) | 1992-03-12 | 1992-03-12 | New use of substituted pyridazines |
Applications Claiming Priority (1)
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| DE19924207822 DE4207822C2 (en) | 1992-03-12 | 1992-03-12 | New use of substituted pyridazines |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4207822A1 DE4207822A1 (en) | 1993-09-16 |
| DE4207822C2 true DE4207822C2 (en) | 1994-03-03 |
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| DE19924207822 Expired - Fee Related DE4207822C2 (en) | 1992-03-12 | 1992-03-12 | New use of substituted pyridazines |
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| DE (1) | DE4207822C2 (en) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0469013T3 (en) * | 1989-04-17 | 1995-10-02 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | New aryl pyridazines, their preparation, their use, and drugs containing them |
-
1992
- 1992-03-12 DE DE19924207822 patent/DE4207822C2/en not_active Expired - Fee Related
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| DE4207822A1 (en) | 1993-09-16 |
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