DE4142189A1 - Substd. 1,3-oxazolidine 4-carboxylic acid cycloalkyl ester derivs. - for use in the synthesis of biologically active peptide(s) and peptide mimetic(s) - Google Patents

Substd. 1,3-oxazolidine 4-carboxylic acid cycloalkyl ester derivs. - for use in the synthesis of biologically active peptide(s) and peptide mimetic(s)

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DE4142189A1
DE4142189A1 DE19914142189 DE4142189A DE4142189A1 DE 4142189 A1 DE4142189 A1 DE 4142189A1 DE 19914142189 DE19914142189 DE 19914142189 DE 4142189 A DE4142189 A DE 4142189A DE 4142189 A1 DE4142189 A1 DE 4142189A1
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract

1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid cycloalkyl esters of formula (I) are new. R1 and R2 together form a 3-6 membered opt. satd. carbocycle (opt. substd. with 1-3 gps. chosen from opt. branched up to 8C alkyl or alkoxy, OH, PhO, benzyl or one 5-7-membered opt. satd. heterocycle contg. 1-3 heteroatoms chosen from S, N and O, 6-10C aryl or NR4R5 gp.); R3 = CONR6R7; R4 and R5 = each H, opt. branched up to 8C alkyl, Ph or benzyl; R6 and R7 together with the N to which they are attached form a heterocycle of formula (R); R8, R9, R10, R11, R12 and R13 = each H, opt. branched up to 8C alkyl, Ph or 3-6C alkyl or each pair R8 and R9, R10 and R11 and/or R12 and R13 together forms a 3-6 membered satd. carbocycle; A = opt. branched up to 8C alkyl or alkenyl (opt. substd. with 1-3 gps. chosen from OH, Ph or 3-7C cycloalkyl or one NR14R15, HNCOOR16, SiR17R18R19 or SnR17R18R19 gp.), opt. branched up to 8C acyl, 3-7C cycloalkyl or cycloalkenyl (these 2 gps. opt. substd. with OH), COOH, up to 4C alkoxycarbonyl, SiR17R18R19, SnR17R18R19 or R20CO; R14 and R15 = as R4 and R5; R16 = opt. branched up to 6C alkyl (opt. substd. with Ph); R17,R18 and R19 = each opt. branched up to 6C alkyl or Ph; R20 = H, opt. branched up to 8C alkyl or alkenyl (opt. substd. with 1-3 Ph gps. or NHCOOR16). Intermediates of formula (II), (IV) and (V) are also claimed. USE/ADVANTAGE - (I) can be used in the synthesis of 1-hydroxy-substd. cycloalkyl cpds. which can themselves be used in the synthesis of pharmaceuticals, esp. biologically active peptides and peptide mimetics. (II), (IV) and (V) are intermediates in the prepn. of (I).

Description

Die Erfindung betrifft neue substituierte 1,3-Oxazolidin-4-carbonsäure- cycloalkylester, die wichtige Zwischenprodukte zur Synthese von pharmazeutischen Wirkstoffen, insbesondere zur Synthese von Peptiden und Peptid-Mimetika sind, sowie ein neues enantioselektives Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention relates to new substituted 1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid cycloalkyl esters, the important intermediates for the synthesis of pharmaceutical Active substances, in particular for the synthesis of peptides and peptide mimetics, as well as a new enantioselective process for their production.

Es ist bekannt, daß die Herstellung von (1-substituierten Cyclopropyl)lithium- Verbindungen mit großen Schwierigkeiten verbunden ist. Bisher ist dies nur an wenigen, sterisch extrem gehinderten Verbindungen, beispielsweise dem 2,4,6-Tri(isopropyl)benzosäure- cyclopropylestern, gelungen [vgl. zum Beispiel R. C. Gadwood et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3255-3260]. Außerdem verlaufen die literaturbekannten Verfahren über eine aufwendige reduktive Spaltung von schwierig zugänglichen Ausgangsstoffen, wie beispielsweise 1-Phenylthio-, 1-Brom- oder 1-Trialkylstannyl- cyclopropylethern.It is known that the production of (1-substituted cyclopropyl) lithium Connections are associated with great difficulty. So far this is only on few, sterically extremely hindered compounds, for example 2,4,6-tri (isopropyl) benzoic acid cyclopropyl esters, successful [cf. for example R.C. Gadwood et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 3255-3260]. In addition, the literary ones run Process via a complex reductive splitting of difficult to access Starting materials such as 1-phenylthio, 1-bromo or 1-trialkylstannyl cyclopropyl ethers.

Die Erfindung betrifft substituierte 1,3-Oxazolidin-4-carbonsäure-cycloalkylester der allgemeinen Formel (I)The invention relates to substituted 1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid cycloalkyl esters of the general formula (I)

in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen 3- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden, der bis zu 3fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatmen, Hydroxy, Phenoxy, Benzyl oder durch einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der Formelin which
R¹ and R² together form a 3- to 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is identical or different up to 3-fold by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, hydroxy, phenoxy, benzyl or by a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N or O, is substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic radical of the formula

bilden
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ und/oder R¹² und R¹³ gemeinsam einen 3- bis 6gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Hydroxy, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
für Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
für Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.form
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or each R⁸ and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ and / or R¹² and R¹³ together form a 3- to 6-membered, saturated carbocycle,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by hydroxy, phenyl or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or by a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted,
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ have the meaning given above of R⁴ and R⁵ and are the same or different with this
and
R¹⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
represents cycloalkyl or cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, or
for carboxy, alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms or
represents a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above.

Heterocyclus in der Untersubstitution steht im allgemeinen für einen 5- bis 7gliedrigen, bevorzugt 5- bis 6gliedrigen, geesättigten oder ungesättigten Ring, der als Heteroatome bis zu 2 Sauerstoff-, Schwefel- und/oder Stickstoffatome enthalten kann. Bevorzugt sind 5- bis 6gliedrige Ringe mit einem Sauerstoff-, Schwefel- und/oder bis zu 2 Stickstoffatomen. Besonders bevorzugt werden genannt: Pyrrolyl, Pyridyl oder Morpholinyl.Heterocycle in sub-substitution generally stands for a 5- to 7-membered, preferably 5 to 6-membered, saturated or unsaturated ring, the contain up to 2 oxygen, sulfur and / or nitrogen atoms as heteroatoms can. 5- to 6-membered rings with an oxygen, sulfur and / or up to 2 nitrogen atoms. The following are particularly preferred: pyrrolyl, Pyridyl or morpholinyl.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, die bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenoxy, Pyridyl, Morpholino, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein müssen,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der FormelCompounds of the general formula (I) are preferred
in which
R¹ and R² together form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring which are up to 2 times the same or different by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, hydroxy, phenoxy, pyridyl, morpholino, phenyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ must be substituted,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic radical of the formula

bilden,
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder R¹² und R¹³ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -NH-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für Cyclobutyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder
für Carboxy, Methoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO- steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.form,
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or each R jeweils and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ or R¹² and R¹³ together Form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times the same or different by hydroxy, phenyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or by a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -NH-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted,
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ have the meaning of R⁴ and R⁵ given above and are the same or different with this,
R¹⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
represents cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
represents carboxy, methoxycarbonyl or a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO-,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen Cyclopropylring bilden, der bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein muß,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der FormelCompounds of the general formula (I) are particularly preferred
in which
R¹ and R² together form a cyclopropyl ring which must be substituted up to twice the same or different by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, hydroxy, phenyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring of the formula

bilden
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder R¹² und R¹³ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -NHCO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁶ Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeutet,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ für Methyl oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
für Cyclobutyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind,
für Carboxy, Methoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO- steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.form
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or each R⁸ and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ or R¹² and R¹³ together Form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each having up to 4 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different through hydroxy, phenyl, cyclobutyl, cyclohexyl or through a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -NHCO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or - SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ are identical or different and have the meaning of R⁴ and R⁵ given above and are identical or different with this,
R¹⁶ denotes methyl, ethyl or benzyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ represent methyl or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
represents cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by hydroxy,
represents carboxy, methoxycarbonyl or a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO-,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 4 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above.

Die Erfindung betrifft auch ein neues Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
dadurch gekennzeichnet, daß man
Carbamate der allgemeinen Formel (II)The invention also relates to a new process for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention,
characterized in that one
Carbamates of the general formula (II)

in welcher
R¹, R², R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer selektiven Base, vorzugsweise sec.-Butyllithium, und eines chelatbildenden Diamins (im folgenden mit D bezeichnet) zu den Carbanion-Komplexverbindungen der allgemeinen Formel (III)in which
R¹, R², R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
first in inert solvents, in the presence of a selective base, preferably sec-butyllithium, and a chelating diamine (hereinafter referred to as D) to give the carbanion complex compounds of the general formula (III)

in welcher
R¹, R², R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
B für ein Lithium-, Magnesium-, Titan-, Zirkonium- oder Kaliumatom, vorzugsweise für Lithium steht,
und
D für ein chelatbildendes Diamin, wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin (TMEDA) oder (-)-Spartein, vorzugsweise für TMEDA steht,
enantioselektiv deprotoniert und anschließend mit Elektrophilen der allgemeinen Formeln (IV) und (V)in which
R¹, R², R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
B represents a lithium, magnesium, titanium, zirconium or potassium atom, preferably lithium,
and
D stands for a chelating diamine, such as, for example, tetramethylethylene diamine (TMEDA) or (-) - sparteine, preferably for TMEDA,
deprotonated enantioselectively and then with electrophiles of the general formulas (IV) and (V)

A-M (IV)A-M (IV)

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
M für Halogen oder für eine andere typische Abgangsgruppe, vorzugsweise für Chlor steht,
und
T und T′ gleich oder verschieden sind und für einen unter dem Substituenten A aufgeführten chemisch sinnvollen Rest stehen,
oder mit CO₂ umsetzt.in which
A has the meaning given above,
M represents halogen or another typical leaving group, preferably chlorine,
and
T and T ′ are identical or different and stand for a chemically meaningful radical listed under the substituent A,
or implemented with CO₂.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielhaft durch folgendes Formelschema erläutert werden:The method according to the invention can be exemplified by the following formula are explained:

Überraschenderweise liefert das erfindungsgemäße, enantioselektive Verfahren die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in guten Ausbeuten. Surprisingly, the enantioselective method according to the invention provides the desired compounds of general formula (I) in good yields.  

Das Verfahren zeichnet sich durch mehrere Vorteile aus: Im Gegensatz zum Stand der Technik sind stöchiometrische Mengen an Basen, vorzugsweise sec.-Butyllithium für die Deprotonierung ausreichend. Außerdem ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren sowohl eine Steuerung der Diastereoselektivität durch die Wahl der elektrophilen Substituenten als auch die Beeinflussung der asymmetrischen Induktion in Gegenwart von chiralen komplexbildenden Diaminen ((-)-Spartein).The process is characterized by several advantages: In contrast to the stand stoichiometric amounts of bases are preferred in the art sec-butyllithium sufficient for deprotonation. It also enables The inventive method both control the diastereoselectivity the choice of electrophilic substituents as well as influencing the asymmetric induction in the presence of chiral complex-forming diamines ((-) - Spartein).

Durch Einsatz von enantiomerenreinen Diaminverbindungen erfolgt die Deprotonierung der Verbindungen der Formel (II) enantioselektiv und in sehr guten Ausbeuten zu den entsprechenden chiralen, bevorzugt zu den (S)-Lithiumverbindungen der Formel (III), die durch weitere Umsetzung mit Elektrophilen, bevorzugt in der R-Konfiguration überführt werden können.By using enantiomerically pure diamine compounds Deprotonation of the compounds of formula (II) enantioselectively and in very good Yields to the corresponding chiral, preferably to the (S) -Lithiumverbindungen of formula (III) by further reaction with Electrophiles, preferably in the R configuration, can be converted.

Neben Chlor, Brom und Jod werden unter der Definition Abgangsgruppe auch die Reste Tosylat, Mesylat oder -OSO₂CF₃ erfaßt. Bevorzugt ist Chlor.In addition to chlorine, bromine and iodine, the term leaving group also includes Residues tosylate, mesylate or -OSO₂CF₃ detected. Chlorine is preferred.

Als Lösemittel für die Deprotonierung eignen sich bevorzugt inerte organische Lösemittel wie Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Pentan, Ligroin oder Toluol, und Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Diglyme, Triglyme oder tert.-Butylmethylether. Besonders bevorzugt sind Tetrahydrofuran und Diethylether.Inert organic solvents are preferred as solvents for the deprotonation Solvents such as hydrocarbons such as hexane, pentane, ligroin or toluene, and Ethers, for example tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, Diglyme, triglyme or tert-butyl methyl ether. Are particularly preferred Tetrahydrofuran and diethyl ether.

Die Deprotonierung erfolgt in einem Temperaturbereich von -100°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei ca. -78°C bis 0°C.Deprotonation takes place in a temperature range from -100 ° C to Room temperature, preferably at about -78 ° C to 0 ° C.

Die Deprotonierung kann sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5 bis 2 bar), vorzugsweise bei Normaldruck durchgeführt werden.Deprotonation can occur both at normal pressure and at elevated or reduced pressure (z. B. 0.5 to 2 bar), preferably carried out at normal pressure will.

Als selektive Basen eignen sich Alkyllithiumverbindungen mit bis zu 6 C-Atomen in der Alkylgruppe, vorzugsweise n-Butyllithium oder sec.-Butyllithium. Alkyl lithium compounds with up to 6 carbon atoms are suitable as selective bases in the alkyl group, preferably n-butyllithium or sec-butyllithium.  

Die Base wird in einer Menge von 0,5 bis 5 mol, vorzugsweise in stöchiometrischen Mengen, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.The base is used in an amount of 0.5 to 5 mol, preferably in stoichiometric Amounts based on 1 mol of the compounds of the general formula (II) are used.

Die elektrophile Substitution erfolgt ebenfalls in den oben aufgeführten Lösemitteln, bevorzugt in Tetrahydrofuran bei Normaldruck.The electrophilic substitution also takes place in the solvents listed above, preferably in tetrahydrofuran at normal pressure.

Die elektrophile Substitution wird in einem Temperaturbereich von ca. -100°C bis +40°C, vorzugsweise im Bereich von -78°C bis Raumtemperatur durchgeführt.The electrophilic substitution is in a temperature range of about -100 ° C to + 40 ° C, preferably in the range of -78 ° C to room temperature.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)The compounds of general formula (II) are new and can be prepared by
Compounds of the general formula (VI)

in welcher
R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
und
W zusammen mit den beiden -CH₂-Gruppen für eine Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, entsprechend der oben unter R¹ und R² aufgeführten Cycloalkylringgröße, steht, die wie dort beschrieben substituiert ist,
zunächst mit selektiven Basen, vorzugsweise sec.-Butyllithium, in Anwesenheit von (-)-Spartein, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ether,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)in which
R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
and
W together with the two -CH₂ groups represents an alkyl chain having 3 to 6 carbon atoms, corresponding to the cycloalkyl ring size listed above under R¹ and R², which is substituted as described therein,
first with selective bases, preferably sec-butyllithium, in the presence of (-) - sparteine, in one of the solvents listed above, preferably ether,
into the compounds of the general formula (VII)

in welcher
R⁶, R⁷, B und W die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem zweiten Schritt mit Lewis-Säuren, vorzugsweise Trimethylsilylchlorid eine Cyclisierung anschließt.in which
R⁶, R⁷, B and W have the meaning given above,
transferred and in a second step with Lewis acids, preferably trimethylsilyl chloride, followed by a cyclization.

Die Cyclisierung erfolgt in Abhängigkeit der Substituenten an der Alkylkette, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Ether, in einem Temperaturbereich von -78°C bis +30°C, vorzugsweise bei -78°C bis 0°C und Normaldruck.The cyclization takes place depending on the substituents on the alkyl chain, in one of the solvents listed above, preferably in ether, in one Temperature range from -78 ° C to + 30 ° C, preferably at -78 ° C to 0 ° C and Normal pressure.

Auch dieser Verfahrensschritt ist neu und nach Kenntnis des Standes der Technik nicht vorhersehbar gewesen. Es ist kein Verfahren bekannt, nach dem die zur Cyclisierung befähigten Zwischenstufen durch Deprotonierung mit Basen hergestellt werden können. Es ist überraschend, daß die metallierten Zwischenstufen der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in Gegenwart von (-)-Spartein Trimethylsilylchlorid zu optisch aktiven Endprodukten führt.This process step is also new and is known to the state of the art was unpredictable. There is no known method according to which the Cyclization-enabled intermediates prepared by deprotonation with bases can be. It is surprising that the metalated intermediates of the Compounds of the general formula (VII) in the presence of (-) - sparteine Trimethylsilyl chloride leads to optically active end products.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind ebenfalls neu und können aus den entsprechenden Dihydroxyverbindungen durch Umsetzung mit den aktivierten 1,3-Oxazolidin-3-carbonylchloriden in einem der oben aufgefühten Lösemittel, vorzugsweise Ether, in Anwesenheit von Natriumhydrid, in einem Temperaturbereich von -30°C bis +60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, hergestellt werden.The compounds of the general formula (VI) are also new and can be obtained from the corresponding dihydroxy compounds by reaction with the activated ones 1,3-oxazolidine-3-carbonylchlorides in one of the above  listed solvents, preferably ether, in the presence of sodium hydride, in a temperature range from -30 ° C to + 60 ° C, preferably at room temperature, getting produced.

Ebenso sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) neu und können nach den oben aufgeführten Verfahren hergestellt werden.Likewise, the compounds of general formula (VII) are new and can the procedures listed above.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach üblicher Methode hergestellt werden.The compounds of the general formulas (IV) and (V) according to the invention are known per se or can be produced by a customary method.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zeichnen sich auch dadurch aus, daß nach der enantioselektiven Einführung des Elektrophils, die Schutzgruppe -CO-NR⁶R⁷ unter Ausbildung der freien Hydroxygruppe sehr leicht abgespalten werden kann.The compounds of the formula I according to the invention are also notable for that after the enantioselective introduction of the electrophile, the protecting group -CO-NR⁶R⁷ split off very easily with formation of the free hydroxy group can be.

Die Abspaltung erfolgt nach üblicher Methode durch sequentielle Behandlung mit Säuren und Basen in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugweise in Methanol.The cleavage takes place according to the usual method by sequential treatment with Acids and bases in one of the solvents listed above, preferably in Methanol.

Als Säuren eignen sich starke anorganische Säuren und organische Sulfon- oder Carbonsäuren wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Essigsäure oder Propionsäure.Suitable acids are strong inorganic acids and organic sulfonic or Carboxylic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, Benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, acetic acid or propionic acid.

Als Basen eignen sich Alkali- und Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid. Bevorzugt ist Bariumhydroxid.Alkali and alkaline earth metal hydroxides such as, for example, are suitable as bases Sodium, potassium or barium hydroxide. Barium hydroxide is preferred.

Die Säuren und Basen werden in einer Menge von 0,01 bis 10 mol, vorzugsweise mit 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), eingesetzt.The acids and bases are preferred in an amount of 0.01 to 10 mol with 1 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (I), used.

Die Abspaltung erfolgt bei Normaldruck in einem Temperaturbereich von 0°C bis +130°C, vorzugsweise von +20°C bis +100°C. The cleavage takes place at normal pressure in a temperature range from 0 ° C to + 130 ° C, preferably from + 20 ° C to + 100 ° C.  

Die Abspaltung kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, erfolgen.The cleavage can also be carried out with lithium aluminum hydride in one of the above listed solvents, preferably tetrahydrofuran, take place.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von teilweise bekannten oder neuen 1-Hydroxy-substituierten Cycloalkylverbindungen, die wiederum für die Synthese von biologisch aktiven Peptiden und Peptid-Mimetika von großer Bedeutung sind.The compounds according to the invention are thus valuable intermediates for Production of partially known or new 1-hydroxy-substituted Cycloalkyl compounds, which in turn are used for the synthesis of biologically active Peptides and peptide mimetics are of great importance.

Die im folgenden benutzten Abkürzungen a und b haben die folgende Bedeutung:The abbreviations a and b used in the following have the following meaning:

Lösemittelgemische:
A = Ether : Pentan = 1 : 1.Solvent mixtures:
A = ether: pentane = 1: 1.

AusgangsverbindungenOutput connections Beispiel I (Formel VI)Example I (Formula VI) 2,2-Dimethylpropan-1,3-diyl-bis(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidin-3--carboxylat)2,2-dimethylpropane-1,3-diyl-bis (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidine-3-carboxylate)

Zu einer Suspension aus 1,95 g (65 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Paraffinöl) in 50 ml THF werden 3,12 g (30 mmol) 2,2-Dimethylpropan-1,3-diol langsam zugegeben und 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man injiziert 12,0 g (63 mmol) 2,2,4,4-Tetramethyl-1,3-oxazolidin-3-carbonylchlorid in 20 ml THF und rührt 48 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 100 ml 2 N Salzsäure gegossen, die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 50 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 50 ml ges. Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird flüssigkeitschromatographisch an 700 g Kieselgel mit Ether/Pentan (1 : 2) gereinigt.
Ausbeute: 8,94 g (72% der Theorie).
Rf=0,34 g (Kieselgel Ether/Pentan 1 : 1).3.12 g (30 mmol) of 2,2-dimethylpropane-1,3-diol are slowly added to a suspension of 1.95 g (65 mmol) of sodium hydride (80% in paraffin oil) in 50 ml of THF and 2.5 h stirred at room temperature. 12.0 g (63 mmol) of 2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidine-3-carbonyl chloride in 20 ml of THF are injected and the mixture is stirred at room temperature for 48 h. The reaction solution is poured onto 100 ml of 2N hydrochloric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of ether. The combined organic phases are sat with 50 ml. Washed sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed in vacuo. The crude product is purified by liquid chromatography on 700 g of silica gel with ether / pentane (1: 2).
Yield: 8.94 g (72% of theory).
R f = 0.34 g (silica gel ether / pentane 1: 1).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels I werden die in Tabelle I der Formel VI aufgeführten Beispiele hergestellt: In analogy to the procedure of Example I, those in Table I of Formula VI Examples listed:  

Tabelle I Table I

Beispiel III (Formel III)Example III (Formula III)

1,51 g (3,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 10 ml Ether gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 1,54 g (6,6 mmol) (-)-Spartein und 5 ml (6,7 mmol) sec.-Butyllithium (als 1,3-N-Lösung in Cyclohexan/Isopentan) in 15 ml Ether bei -78°C zugegeben. 1.51 g (3.7 mmol) of the compound from Example I are dissolved in 10 ml of ether and dropwise to a solution of 1.54 g (6.6 mmol) of (-) - sparteine and 5 ml (6.7 mmol) sec-butyllithium (as a 1.3 N solution in cyclohexane / isopentane) in 15 ml Ether added at -78 ° C.  

Beispiel IV (Formel II)Example IV (Formula II) 2,2-Dimethylcyclopropyl-(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidin-3-carbox-ylat)2,2-dimethylcyclopropyl- (2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidin-3-carboxy-ylate)

Die Reaktionslösung der Verbindung aus Beispiel III wird 2,5 h gerührt, mit 0,43 g (4,0 mmol) Trimethylsilylchlorid versetzt und 12 h nachgerührt, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird auf 20 ml 2 N Salzsäure gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 20 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel mit Ether/Pentan (1 : 7) gereinigt. Man erhält 0,78 g (88%) der Titelverbindung als farblose leicht bewegliche Flüssigkeit.
Rf=0,669 (Kieselgel Ether/Pentan = 1 : 1).
=+9,1 (c=1, Aceton).The reaction solution of the compound from Example III is stirred for 2.5 h, 0.43 g (4.0 mmol) of trimethylsilyl chloride is added and the mixture is stirred for a further 12 h, during which it warms to room temperature. The reaction mixture is poured onto 20 ml of 2N hydrochloric acid, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 20 ml of ether. The combined organic phases are washed with 15 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel with ether / pentane (1: 7). 0.78 g (88%) of the title compound is obtained as a colorless, easily mobile liquid.
R f = 0.669 (silica gel ether / pentane = 1: 1).
= + 9.1 (c = 1, acetone).

In Analogie zu den Vorschriften der Beispiele III und IV werden die in Tabelle II aufgeführten Beispiele der Formel II hergestellt: In analogy to the provisions of Examples III and IV, those in Table II Examples of formula II listed:  

Tabelle II Table II

Beispiel VI (Formel III)Example VI (Formula III)

362 mg (1,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV und 191 mg (1,65 mmol) Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 10 ml Ether werden bei -78°C mit 1,22 ml (1,65 mmol) sec.-Butyllithium (als ca. 1,3-N-Lösung in Cyclohexan/Isopentan) versetzt und 1,5 h gerührt. 362 mg (1.5 mmol) of the compound from Example IV and 191 mg (1.65 mmol) Tetramethylethylenediamine (TMEDA) in 10 ml ether are at -78 ° C with 1.22 ml (1.65 mmol) sec.-butyllithium (as approx.1.3 N solution in cyclohexane / isopentane) added and stirred for 1.5 h.  

Herstellungsbeispiele (Formel I)Manufacturing Examples (Formula I) Beispiel 1Example 1 2,2-Dimethyl-1-[(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidin-3-ylcarbonyl)oxy-]- cyclopropan-carbonsäuremethylester2,2-Dimethyl-1 - [(2,2,4,4-tetramethyl-1,3-oxazolidin-3-ylcarbonyl) oxy -] - cyclopropane-carboxylic acid methyl ester

Die Reaktionslösung aus Beispiel VI wird zu 184 mg (1,95 mmol) Chlorameisensäuremethylester zugetropft, 45 min nachgerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wird auf 10 ml 2 N Salzsäure gegossen, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 15 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wird chromatographisch an Kieselgel mit Ether/Pentan (1 : 4) gereinigt. Man erhält 411 mg (92%) der Titelverbindung.
Rf=0,51 (Kieselgel Ether/Pentan 1 : 1).
=-4,3 (c=1, Aceton).The reaction solution from Example VI is added dropwise to 184 mg (1.95 mmol) of methyl chloroformate, the mixture is stirred for a further 45 minutes and warmed to room temperature. The solution is poured onto 10 ml of 2N hydrochloric acid, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 15 ml of ether. The combined organic phases are washed with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo. The crude product is purified by chromatography on silica gel with ether / pentane (1: 4). 411 mg (92%) of the title compound are obtained.
R f = 0.51 (silica gel ether / pentane 1: 1).
= -4.3 (c = 1, acetone).

In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 und unter den dort angegebenen Bedingungen und Ausgangsverbindungen werden die in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele hergestellt: In analogy to the regulation of example 1 and among those specified there Conditions and starting compounds are those listed in Table 1 Examples produced:  

Tabelle 1 Table 1

Claims (9)

1. 1,3-Oxazolidin-4-carbonsäure-cycloalkylester der allgemeinen Formel I in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen 3- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden, der bis zu 3fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatmen, Hydroxy, Phenoxy, Benzyl oder durch einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der Formel bilden
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ und/oder R¹² und R¹³ gemeinsam eines 3- bis 6gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Hydroxy, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
für Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
für Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.1. 1,3-oxazolidine-4-carboxylic acid cycloalkyl ester of the general formula I in which
R¹ and R² together form a 3- to 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is identical or different up to 3-fold by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, hydroxy, phenoxy, benzyl or by a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N or O, is substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic radical of the formula form
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or each R⁸ and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ and / or R¹² and R¹³ together form a 3- to 6-membered, saturated carbocycle,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by hydroxy, phenyl or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or by a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted,
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ have the meaning given above of R⁴ and R⁵ and are the same or different with this
and
R¹⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
represents cycloalkyl or cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, or
for carboxy, alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms or
represents a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden, die bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenoxy, Pyridyl, Morpholino, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein müssen,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der Formel bilden,
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder R¹² und R¹³ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -NH-CO-CR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
für Cyclobutyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind, oder
für Carboxy, Methoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO- steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.2. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
R¹ and R² together form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring which are up to 2 times the same or different by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, hydroxy, phenoxy, pyridyl, morpholino, phenyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵ must be substituted,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic radical of the formula form,
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and represent hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or each R jeweils and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ or R¹² and R¹³ together Form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each having up to 6 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different by hydroxy, phenyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or by a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -NH-CO-CR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted,
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ have the meaning of R⁴ and R⁵ given above and are the same or different with this,
R¹⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 6 carbon atoms,
represents cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by hydroxy, or
represents carboxy, methoxycarbonyl or a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO-,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen Cyclopropylring bilden, der bis zu 2fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sein muß,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring der Formel bilden,
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ oder R¹² und R¹³ gemeinsam einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylring bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Phenyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -NHCO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind
worin
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R¹⁶ Methyl, Ethyl oder Benzyl bedeutet,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ für Methyl oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
für Cyclobutyl oder Cyclohexyl steht, die gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sind,
für Carboxy, Methoxycarbonyl oder für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO- steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.3. Compounds of general formula I according to claim 1, in which
R¹ and R² together form a cyclopropyl ring which must be substituted up to twice the same or different by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, hydroxy, phenyl or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic ring of the formula form,
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or each R⁸ and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ or R¹² and R¹³ together Form a cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl ring,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each having up to 4 carbon atoms, which may optionally be up to 2 times identical or different through hydroxy, phenyl, cyclobutyl, cyclohexyl or through a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -NHCO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or - SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ are identical or different and have the meaning of R⁴ and R⁵ given above and are identical or different with this,
R¹⁶ denotes methyl, ethyl or benzyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ represent methyl or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 4 carbon atoms,
represents cyclobutyl or cyclohexyl, which are optionally substituted by hydroxy,
represents carboxy, methoxycarbonyl or a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO-,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 4 carbon atoms, which are optionally substituted by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher
R¹ und R² gemeinsam einen 3- bis 6gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus bilden, der bis zu 3fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Phenoxy, Benzyl oder durch einen 5- bis 7gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N oder O, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert ist,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R³ für eine Gruppe der Formel -CO-NR⁶R⁷ steht,
worin
R⁶ und R⁷ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest der Formel bilden,
worin
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder jeweils R⁸ und R⁹, R¹⁰ und R¹¹ und/oder R¹² und R¹³ gemeinsam eines 3- bis 6gliedrigen, gesättigten Carbocyclus bilden,
A für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Hydroxy, Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituiert sind oder durch eine Gruppe der Formel -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ substituiert sind,
worin
R¹⁴ und R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben und mit dieser gleich oder verschieden sind
und
R¹⁶ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert ist,
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeuten,
oder
für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
für Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist, oder
für Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder
für eine Gruppe der Formel -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ oder R²⁰-CO steht,
worin
R¹⁷, R¹⁸ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben
und
R²⁰ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3fach durch Phenyl oder durch die Gruppe der Formel -NH-CO-OR¹⁶ substituiert sind,
worin
R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat,
dadurch gekennzeichnet, daß man Carbamate der allgemeinen Formel II in welcher
R¹, R², R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst in inerten Lösemitteln, in Anwesenheit einer selektiven Base und eines chelatbildenden Diamins (im folgenden mit D bezeichnet) zu den Carbanion-Komplexverbindungen der allgemeinen Formel (III) in welcher
R¹, R², R⁶ und R⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
B für ein Lithium-, Magnesium-, Titan-, Zirkonium- oder Kaliumatom steht,
und
D für ein chelatbildendes Diamin, wie beispielsweise Tetramethylethylendiamin (TMEDA) oder (-)-Spartein steht,
enantioselektiv deprotoniert und anschließend mit Elektrophilen der allgemeinen Formeln (IV) und (V)A-M (IV) in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
M für Halogen oder für eine andere typische Abgangsgruppe steht,
und
T und T′ gleich oder verschieden sind und für einen unter dem Substituenten A aufgeführten chemisch sinnvollen Rest stehen,
oder mit CO₂ umsetzt.4. Process for the preparation of compounds of general formula I. in which
R¹ and R² together form a 3- to 6-membered, saturated or unsaturated carbocycle which is identical or different up to 3-fold by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 8 carbon atoms, hydroxy, phenoxy, benzyl or by a 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 heteroatoms from the series S, N or O, is substituted by aryl with 6 to 10 carbon atoms or by a group of the formula -NR⁴R⁵,
wherein
R⁴ and R⁵ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or benzyl,
R³ represents a group of the formula -CO-NR⁶R⁷,
wherein
R⁶ and R⁷ together with the nitrogen atom form a heterocyclic radical of the formula form,
wherein
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² and R¹³ are the same or different and are hydrogen, straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, phenyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or each R⁸ and R⁹, R¹⁰ and R¹¹ and / or R¹² and R¹³ together form a 3- to 6-membered, saturated carbocycle,
A represents straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by hydroxy, phenyl or cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms or by a group of the formula -NR¹⁴R¹⁵, -HN-CO-OR¹⁶, -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ are substituted,
wherein
R¹⁴ and R¹⁵ have the meaning given above of R⁴ and R⁵ and are the same or different with this
and
R¹⁶ denotes straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by phenyl,
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl,
or
represents straight-chain or branched acyl having up to 8 carbon atoms,
represents cycloalkyl or cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, or
for carboxy, alkoxycarbonyl with up to 4 carbon atoms or
represents a group of the formula -SiR¹⁷R¹⁸R¹⁹, -SnR¹⁷R¹⁸R¹⁹ or R²⁰-CO,
wherein
R¹⁷, R¹⁸ and R¹⁹ have the meaning given above
and
R²⁰ is hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 8 carbon atoms, which are optionally substituted up to 3 times by phenyl or by the group of the formula -NH-CO-OR¹⁶,
wherein
R¹⁶ has the meaning given above,
characterized in that carbamates of the general formula II in which
R¹, R², R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
first in inert solvents, in the presence of a selective base and a chelating diamine (hereinafter referred to as D) to give the carbanion complex compounds of the general formula (III) in which
R¹, R², R⁶ and R⁷ have the meaning given above,
B represents a lithium, magnesium, titanium, zirconium or potassium atom,
and
D stands for a chelating diamine, such as, for example, tetramethylethylene diamine (TMEDA) or (-) - sparteine,
deprotonated enantioselectively and then with electrophiles of the general formulas (IV) and (V) AM (IV) in which
A has the meaning given above,
M represents halogen or another typical leaving group,
and
T and T ′ are the same or different and represent a chemically meaningful radical listed under the substituent A,
or implemented with CO₂. 5. Carbamate der allgemeinen Formel II in welcher
R¹, R², R⁶ und R⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.5. Carbamates of the general formula II in which
R¹, R², R⁶ and R⁷ have the meaning given in claim 1. 6. Verfahren zur Herstellung von Carbamaten der allgemeinen Formel II gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 4 angegebene Bedeutung haben,
und
W zusammen mit den beiden -CH₂-Gruppen für eine Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, entsprechend der in Anspruch 4 unter R¹ und R² aufgeführten Cycloalkylringgrößen, die auch wie dort substituiert sind,
zunächst mit selektiven Basen in Anwesenheit von (-)-Spartein, in einem inerten Lösemittel in Verbindung der allgemeinen Formel VII in welcher
R⁶, R⁷, B und W die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und in einem zweiten Schritt mit Lewis-Säuren eine Cyclisierung in inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen -78°C und +30°C anschließt. 6. A process for the preparation of carbamates of the general formula II according to claim 5, characterized in that compounds of the general formula IV in which
R⁶ and R⁷ have the meaning given in claim 4,
and
W together with the two -CH₂ groups stands for an alkyl chain with 3 to 6 carbon atoms, corresponding to the cycloalkyl ring sizes listed under R¹ and R² in claim 4, which are also substituted there,
first with selective bases in the presence of (-) - sparteine, in an inert solvent in combination with the general formula VII in which
R⁶, R⁷, B and W have the meaning given above,
transferred and in a second step with Lewis acids followed by cyclization in inert solvents at temperatures between -78 ° C and + 30 ° C. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel VI in welcher
R⁶ und R⁷ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und
W zusammen mit den beiden -CH₂-Gruppen für eine Alkylkette mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, entsprechend der in Anspruch 1 unter R¹ und R² aufgeführten Cycloalkylringgröße die wie dort substituiert ist.7. Compounds of the general formula VI in which
R⁶ and R⁷ have the meaning given in claim 1,
and
W together with the two -CH₂ groups represents an alkyl chain with 3 to 6 carbon atoms, corresponding to the cycloalkyl ring size listed in claim 1 under R¹ and R², which is substituted there. 8. Verbindungen der allgemeinen Formel VII in welcher
R⁶, R⁷, B und W die in Anspruch IV angegebene Bedeutung haben. 8. Compounds of the general formula VII in which
R⁶, R⁷, B and W have the meaning given in Claim IV. 9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 bei der Herstellung von 1-Hydroxy-substituierten Cycloalkylverbindungen die für die Synthese von biologisch aktiven Peptiden und Peptid-Mimetika eingesetzt werden können.9. Use of the compounds of general formula I according to claim 1 in the production of 1-hydroxy substituted cycloalkyl compounds those for the synthesis of biologically active peptides and peptide mimetics can be used.
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