DE4131878A1 - METHOD FOR PRODUCING LIPOSOME - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Citronen- und Bernsteinsäure estern als Vesikel-Bildner.The invention relates to the use of citric and succinic acid esters as vesicle formers.
Liposome, die auch als Vesikel bezeichnet werden, sind mikroskopische Aggregate von im allgemeinen sphärischer Form, mit konzentrisch geschich teten Membranen, die aus Doppelschichten amphiphiler Moleküle bestehen und in ihrem Inneren eine wäßrige Phase enthalten. Die Lamellen der Liposomen sind voneinander durch jeweils eine Wasserschicht getrennt. Die Größe von Liposomen ist sehr unterschiedlich und hängt in der Regel von der Her stellungsart ab. Im allgemeinen beträgt der Durchmesser zwischen 25 und 30 000 nm, wobei die Dicke des Lipidfilms der Lamellen in der Größenord nung zwischen 3 und 10 nm liegt.Liposomes, also called vesicles, are microscopic Aggregates of generally spherical shape, with concentric history tested membranes consisting of double layers of amphiphilic molecules and contain an aqueous phase inside. The lamellae of the liposomes are separated from each other by a layer of water. The size of Liposomes are very different and usually depend on the fro type of position. Generally the diameter is between 25 and 30,000 nm, the thickness of the lipid film of the lamellae of the order of magnitude voltage is between 3 and 10 nm.
Liposome haben in den letzten Jahren zunehmende Bedeutung erlangt, insbe sondere im Hinblick auf ein verbessertes Verständnis der Funktion von Bio membranen sowie als Transportmedium von Wirkstoffen auf dem Gebiet der Kosmetik und Pharmazie.Liposomes have become increasingly important in recent years, especially especially with regard to an improved understanding of the function of organic membranes and as a transport medium for active substances in the field of Cosmetics and pharmacy.
Zur Herstellung von Liposomen werden in der Regel Lecithine verwendet. Daneben sind in der Literatur zum Beispiel folgende Substanzen als Vesi kel-Bildner beschrieben:Lecithins are generally used to produce liposomes. In addition, the following substances are known in the literature as Vesi described by kel-Bildner:
- 1. Seifen, Alkylsulfate (W.R. Hargreaves, D.W. Deamer; Biochemistry Vol. 17, No 18 (1978), 3759);1. Soaps, alkyl sulfates (W.R. Hargreaves, D.W. Deamer; Biochemistry Vol. 17, No 18 (1978), 3759);
- 2. Dioctadecyl-dimethylammoniumchlorid (J.Am.Chem.Soc. 1978, 100, 1622 und 1984, 106, 4279);2. Dioctadecyldimethylammonium chloride (J.Am.Chem.Soc. 1978, 100, 1622 and 1984, 106, 4279);
- 3. Sulfobernsteinsäure-dialkylester (T. Kunitake, Y. Okahate, Bull. Chem. Soc. Japan 1978, 51 (6), 1877);3. sulfosuccinic acid dialkyl ester (T. Kunitake, Y. Okahate, Bull. Chem. Soc. Japan 1978, 51 (6), 1877);
- 4. Di-myristoyl-weinsäure (T. Kunitake, Y. Okahate, Bull. Chem. Soc. Japan 1978, 51 (6), 1877);4. Di-myristoyl-tartaric acid (T. Kunitake, Y. Okahate, Bull. Chem. Soc. Japan 1978, 51 (6), 1877);
Es besteht jedoch generell ein ständiger Bedarf an vesikelbildenden Sub stanzen, die sich günstig und mit gleichbleibender Qualität herstellen und sich leicht unter Anwendung der üblichen Techniken, z. B. durch Ultrabe schallung in Liposome überführen lassen. Es wurde daher nach Verbindungen gesucht, die in der Lage sind, in wäßriger Lösung Liposome zu bilden.However, there is generally a constant need for vesicle-forming sub punching, which are cheap and with constant quality and easily using common techniques, e.g. B. by Ultrabe have the sound transferred to liposomes. It was therefore after connections sought who are able to form liposomes in aqueous solution.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch Di- und Triester der Ci tronensäure sowie Diester der Bernsteinsäure, wobei die Estergruppe je weils eine Gruppe R(O-CH2CH2)xO- ist, worin R eine lineare Alkylgruppe mit 8 bis 22 C-Atomen und x eine Zahl von 3 bis 15 ist und die Ester ins gesamt bis zu 20 Mol Ethylenoxid - bezogen auf ein Mol der Säure - ent halten.This object was achieved according to the invention by di- and triesters of citronic acid and diesters of succinic acid, the ester group being a group R (O-CH 2 CH 2 ) x O-, where R is a linear alkyl group with 8 to 22 C- Atoms and x is a number from 3 to 15 and the total esters contain up to 20 moles of ethylene oxide, based on one mole of the acid.
Unter einer Estergruppe einer organischen Säure R1-C(O)OR2 wird dabei der Rest -OR2 verstanden. Wird z. B. durch Umsetzung von 2 Mol eines Fettalko holethoxylates der Formel C12/14-O-(CH2-CH2-O)7H mit 1 Mol Bersteinsäure anhydrid der entsprechenden Diester der Bernsteinsäure hergestellt, so werden die Estergruppen durch die Gruppe (C/14-O-CH2-CH2-O)7- repräsen tiert.An ester group of an organic acid R 1 -C (O) OR 2 is understood to mean the radical -OR 2 . Is z. B. by reacting 2 moles of a fatty alcohol ethoxylate of the formula C 12/14 -O- (CH 2 -CH 2 -O) 7 H with 1 mole of succinic anhydride of the corresponding diesters of succinic acid, the ester groups are prepared by the group ( C / 14 -O-CH 2 -CH 2 -O) 7 - represents.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Her stellung von Liposomen, wobei amphiphile Substanzen ausgewählt aus der Gruppe der Di- und Triester der Citronensäure oder der Diester der Bern steinsäure, wobei die Estergruppe jeweils eine Gruppe R-(O-(H2(H2)xO- ist, worin R eine lineare Alkylgruppe mit 8 bis 22 C-Atomen und x eine Zahl von 3 bis 15 ist und die Ester insgesamt bis zu 20 Mol Ethylenoxid - bezogen auf ein Mol der Säure - enthalten, in Wasser dispergiert und diese Dispersionen anschließend ultrabeschallt werden.The present invention therefore relates to a process for the preparation of liposomes, amphiphilic substances selected from the group consisting of the di- and triesters of citric acid or the diesters of succinic acid, the ester group in each case a group R- (O- (H 2 ( H 2 ) x O-, in which R is a linear alkyl group with 8 to 22 carbon atoms and x is a number from 3 to 15 and the esters contain a total of up to 20 moles of ethylene oxide, based on one mole of the acid, in water dispersed and these dispersions are then sonicated.
Besonders eignen sich diejenigen Ester, bei denen R eine lineare Alkyl gruppe mit 12 bis 18 C-Atomen und x eine Zahl von 3 bis 10 ist. Ganz be sonders eignen sich diejenigen Ester, bei denen R eine lineare Alkylgruppe mit 10 bis 16 C-Atomen und eine Zahl von 3 bis 8 ist.Those esters in which R is a linear alkyl are particularly suitable group with 12 to 18 carbon atoms and x is a number from 3 to 10. Be completely esters in which R is a linear alkyl group are particularly suitable with 10 to 16 carbon atoms and a number from 3 to 8.
Die Herstellung der Di- und Triester der Citronensäure sowie der Diester der Bernsteinsäure geschieht in an sich bekannter Weise. Beispielsweise erhält man Diester der Bernsteinsäure durch Umsetzung von 2 Mol eines Al koholethoxylates mit 1 Mol Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart eines sau ren Katalysators. Di- und Triester der Citronensäure lassen sich z. B. erhalten, in dem man Citronensäure und Alkoholethoxylat im Molverhältnis 2 : 1 bzw. 3 : 1 in Gegenwart eines sauren Katalysators und eines inerten or ganischen Lösungsmittels, z. B. Toluol, azeotrop verestert.The production of di- and triesters of citric acid and diesters succinic acid occurs in a manner known per se. For example diesters of succinic acid are obtained by reacting 2 moles of an Al alcohol ethoxylates with 1 mole of succinic anhydride in the presence of a sau ren catalyst. Di- and triesters of citric acid can e.g. B. obtained by using citric acid and alcohol ethoxylate in a molar ratio 2: 1 or 3: 1 in the presence of an acid catalyst and an inert or ganic solvent, e.g. B. toluene, esterified azeotropically.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ester verwendeten Alkoholethoxy late werden in üblicher Weise durch Anlagerung von x mol Ethylenoxid an 1 mol Fettalkohol in Gegenwart eines Ethoxylierungskatalysators, z. B. Na triummethylat, hergestellt. Dabei wird kein einheitliches Addukt erhalten, sondern ein Gemisch aus Restmengen freien Fettalkohols und einer Reihe homologer (oligomerer) Anlagerungsprodukte von 1, 2, 3, . . . x, x+1, x+2 usw. Molekülen Ethylenoxid je Molekül Fettalkohol. Der mittlere Ethoxy lierungsgrad (x) wird dabei definiert durch die Ausgangsmengen an Fettal kohol und Ethylenoxid. Die Verteilungskurve des Homologengemisches weist in der Regel ein Maximum im Bereich zwischen x-3 und x+3 auf. Nähere In formationen hierzu können beispielsweise der Zeitschrift Soap/Cosmetics/ (hemical Specialities, Heft Januar 1988, S. 34, entnommen werden.The alcohol ethoxy used to prepare the esters according to the invention latexes are prepared in the usual way by adding x mol of ethylene oxide to 1 moles of fatty alcohol in the presence of an ethoxylation catalyst, e.g. B. Well trium methylate. No uniform adduct is obtained, but a mixture of residual amounts of free fatty alcohol and a number homologous (oligomeric) addition products of 1, 2, 3,. . . x, x + 1, x + 2 etc. Molecules of ethylene oxide per molecule of fatty alcohol. The middle ethoxy Degree of lation (x) is defined by the initial quantities of fatty alcohol alcohol and ethylene oxide. The distribution curve of the homologue mixture points usually a maximum in the range between x-3 and x + 3. Closer in Information on this can be found in Soap / Cosmetics / (hemical specialties, issue January 1988, p. 34.
In wäßrigen Dispersionen der erfindungsgemäßen Bernstein- und Citronen säureester lassen sich polarisationsmikroskopisch flüssig-kristalline Strukturen in Form multilamellarer Vesikel nachweisen. Der Durchmesser dieser Vesikel beträgt bis zu 20 µm. Bei der Ultrabeschallung gehen diese Vesikel in kleinere Partikel über. Die ursprüngliche Trübung der Disper sion verschwindet und es entsteht eine klare Lösung, die im Lichtmikroskop keine anisotropen Strukturen mehr zeigt. Diese Lösung weist beim Durch strahlen mit einer Kaltlichtquelle eine Tyndall-Streuung auf.In aqueous dispersions of the amber and lemon according to the invention Acid esters can be liquid-crystalline by polarization microscopy Detect structures in the form of multilamellar vesicles. The diameter this vesicle is up to 20 µm. With ultrasound, these go Vesicles into smaller particles. The original cloudiness of the disper sion disappears and a clear solution emerges, which can be seen in the light microscope no longer shows anisotropic structures. This solution shows when through radiate a Tyndall scatter with a cold light source.
Die Vesikel wurden auch lichtstreu-photometrisch untersucht. Der mittlere Teilchendurchmesser betrug nach der unter Standard-Bedingungen durchge führten Ultrabeschallung (20 Minuten) 120 bis 190 µm, je nach Substanz. Kleinere Partikel (< 120 µm) konnten durch Verlängerung der Beschalldauer erhalten werden. Schließlich wurden die Vesikel elektronenmikroskopisch nach den in der Literatur beschriebenen Standard-Verfahren identifiziert. Die elektronenmikroskopischen Aufnahmen zeigten sphärische Gebilde mit Durchmessern, die größenordnungsmäßig übereinstimmen mit denen der licht streu-photometrisch ermittelten Werte. Die Partikel bestehen außen aus einer membran-ähnlichen Schicht, die offenbar durch die Vesikel-bildenden Substanzen gebildet wird. Der innere Teil der Partikel wird durch einen Hohlraum gebildet und entspricht dem in wäßriger Dispersion vorliegenden inneren Phase des Vesikels.The vesicles were also examined by light scatter photometry. The middle one Particle diameter was the according to the standard conditions performed ultrasound (20 minutes) 120 to 190 µm, depending on the substance. Smaller particles (<120 µm) were able to extend the exposure time be preserved. Finally, the vesicles became electron microscopic identified according to the standard procedures described in the literature. The electron micrographs showed spherical structures Diameters that correspond in size to those of the light Scattered photometric values. The particles consist of outside a membrane-like layer, evidently due to the vesicle-forming Substances is formed. The inner part of the particle is covered by a Cavity formed and corresponds to that in aqueous dispersion inner phase of the vesicle.
Setzt man wäßrigen Suspensionen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden, eine wasserunlösliche Verbindung zu, so bilden sich nach Ultrabeschallung stabile wäßrige Lösungen dieses Stoffes. If aqueous suspensions are used, the process according to the invention were obtained to form a water-insoluble compound Ultrasound stable aqueous solutions of this substance.
Desgleichen lassen sich im Inneren der erfindungsgemäßen Liposome auch wasserlösliche Substanzen einschließen. Wird z. B. der wäßrigen Suspension vor der Ultrabeschallung Glucose zugesetzt, so werden Liposome gebildet, die in ihrem inneren Wasservolumen Glucose enthalten.The same can also be done inside the liposomes according to the invention Include water soluble substances. Is z. B. the aqueous suspension glucose is added before ultrasonication, liposomes are formed, which contain glucose in their internal water volume.
In gleicher Art lassen sich auch andere hydrophile oder lipophile Sub stanzen einkapseln. Dadurch können die Moleküle z. B. vor dem chemischen Angriff anderer Lösungskomponenten geschützt werden.Other hydrophilic or lipophilic sub can also be used in the same way punch encapsulate. This allows the molecules e.g. B. before the chemical Attack of other solution components are protected.
Der Einsatzbereich derartiger, in Liposome verkapselter Substanzen be schränkt sich nicht nur auf den medizinischen Sektor. Vielmehr ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Liposome auch im kosmetischen Bereich, bei flüssigen Wasch- und Reinigungsmitteln oder auf anderen Sektoren möglich. Die Vorteile der erfindungsgemäßen Liposome aus Di- und Triestern der Ci tronensäure oder aus Diestern der Bernsteinsäure gegenüber dem nach dem Stand der Technik bekannten Liposomen, z. B. aus Lecithin, sind darin zu sehen, daß die Ausgangsmaterialien preiswert und im großtechnischen Maß stab zugänglich sind. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß Citronensäu re- und Bernsteinsäureester aus toxikologischen Gründen unbedenklich sind.The application of such substances encapsulated in liposomes be is not limited to the medical sector. Rather, it is Use of the liposomes according to the invention also in the cosmetic field liquid detergents and cleaning agents or in other sectors. The advantages of the liposomes according to the invention from di- and triesters of Ci tronic acid or from diesters of succinic acid compared to that after Liposomes known in the art, e.g. B. from lecithin, are in it see that the starting materials are inexpensive and on an industrial scale are accessible. Another advantage is that citric acid Re- and succinic acid esters are harmless for toxicological reasons.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Liposomen sind bei Normaltemperatur lagerstabil, so daß sich keinerlei Einschränkungen in bezug auf den Einsatz zur Verkapselung von Substanzen ergeben. Unter Normaltemperatur wird dabei der Bereich von ca. 3 bis 40°C verstanden.The liposomes obtained by the process according to the invention are in the Normal temperature stable in storage, so that there are no restrictions in in relation to the use for encapsulating substances. Under Normal temperature is understood to be the range from approx. 3 to 40 ° C.
Die folgenden Beispiel dienen der Erläuterung der Erfindung und sind nicht einschränkend zu verstehen. The following examples serve to illustrate the invention and are not to be understood restrictively.
L57: Anlagerungsprodukt von 7 Mol Ethylenoxid an 1 Mol eines Gemisches von Laurin- und Myristinalkohol (Dehydol® LS7; Fa. Henkel/Düsseldorf).L57: adduct of 7 moles of ethylene oxide with 1 mole of a mixture of Laurin and myristic alcohol (Dehydol® LS7; Henkel / Düsseldorf).
BDS: Diester der Bernsteinsäure, hergestellt durch Umsetzung von 2 Mol 157 mit 1 Mol Bernsteinsäureanhydrid. Dazu wurden 975 g des Fettalkoholethoxy lats mit 97,7 g Bernsteinsäureanhydrid in Gegenwart von 2,5 g Methansul fonsäure als Katalysator sowie 1 g 50%iger unterphosphoriger Säure als Farbstabilisator in einen Dreihalskolben mit Rührvorrichtung, Thermometer und Destillationsaufsatz bis zum Ende der Wasserabscheidung (ca. 15 Stun den) auf 220°C erhitzt. Das Produkt wies folgende analytischen Kennzahlen auf: Säurezahl = 5,2, Verseifungszahl = 103, Hydroxylzahl = 7,8.BDS: diester of succinic acid, prepared by reacting 2 mol 157 with 1 mole of succinic anhydride. 975 g of the fatty alcohol ethoxy were added lats with 97.7 g of succinic anhydride in the presence of 2.5 g of methanesul fonic acid as a catalyst and 1 g of 50% hypophosphorous acid as Color stabilizer in a three-necked flask with stirrer, thermometer and distillation head until the end of the water separation (approx. 15 hours den) heated to 220 ° C. The product had the following analytical indicators on: acid number = 5.2, saponification number = 103, hydroxyl number = 7.8.
CDE: Diester der Citronensäure, hergestellt durch Umsetzung von 2 Mol 157 mit 1 Mol Citronensäure. Dazu wurden 975 g des Fettalkoholethoxylates mit 207,7 g Citronensäuremonohydrat in Gegenwart von 2,5 g Methansulfonsäure und 1 g 50%iger unterphosphoriger Säure sowie 100 g Toluol ca. 20 Stunden bei Temperaturen von 150 bis 180°C azeotrop verestert. Nach dem Ab destillieren des Toluols fiel das Produkt in Form einer gelblichen Flüssigkeit an, die nicht näher charakterisiert wurde.CDE: diester of citric acid, prepared by reacting 2 moles of 157 with 1 mole of citric acid. For this purpose, 975 g of the fatty alcohol ethoxylate were added 207.7 g of citric acid monohydrate in the presence of 2.5 g of methanesulfonic acid and 1 g of 50% hypophosphorous acid and 100 g of toluene for about 20 hours esterified azeotropically at temperatures of 150 to 180 ° C. After the Ab Distilling the toluene, the product fell in the form of a yellowish Fluid that has not been characterized in detail.
CTE: Triester der Citronensäure, hergestellt durch Umsetzung von 2 Mol 157 mit 0,67 Mol Citronensäure. Dazu wurden 975 g des Fettalkoholethoxylats mit 140 g Citronensäuremonohydrat in Gegenwart von 2,5 g Methansulfonsäure und 1 g 50%iger unterphosphoriger Säure in Gegenwart von 100 g Toluol 20 Stunden bei Temperaturen von 180 bis 200°C azeotrop verestert. Nach dem Abdestillieren des Toluols wurde das Produkt in Form einer gelblichen Flüssigkeit erhalten. Folgende Kennzahlen wurden bestimmt: Säurezahl 8,5, Verseifungszahl = 104, Hydroxylzahl = 23.CTE: Triester of citric acid, made by reacting 2 moles of 157 with 0.67 mol of citric acid. 975 g of the fatty alcohol ethoxylate were added with 140 g of citric acid monohydrate in the presence of 2.5 g of methanesulfonic acid and 1 g of 50% hypophosphorous acid in the presence of 100 g of toluene 20 Hours azeotropically esterified at temperatures from 180 to 200 ° C. After this The product was distilled off in the form of a yellowish toluene Get liquid. The following key figures were determined: Acid number 8.5, saponification number = 104, hydroxyl number = 23.
Jeweils 1gew.-%ige wäßrige Dispersionen der unter 1.) genannten Ester wurden kurzeitig auf 50°C erwärmt, mit verdünnter Natronlauge auf einen pH-Wert von 8,0 eingestellt und anschließend 24 Stunden bei 20°C gerührt. Bei den so erhaltenen milchig-weiß aussehenden Dispersionen wurden polari sationsmikroskopisch lamellare flüssig-kristalline Strukturen in Form mul tilamellarer Vesikel festgestellt.1% by weight aqueous dispersions of the esters mentioned under 1) were briefly heated to 50 ° C, with dilute sodium hydroxide solution on one pH adjusted to 8.0 and then stirred at 20 ° C for 24 hours. The milky-white dispersions obtained in this way became polar lamellar liquid crystalline structures in the form of mul tilamellar vesicle found.
Jeweils 40 ml der Dispersionen wurden anschließend 20 Minuten einer Ultra beschallung unterzogen (170 Watt), wobei transparente Dispersionen ent standen. Diese zeigten bei der anschließenden Untersuchung mit einer Kalt lichtquelle Tyndall-Streuung, während im Lichtmikroskop keine anisotropen Strukturen mehr erkennbar waren. Das Verschwinden der ursprünglichen Trü bung der Dispersionen ist auf die Bildung kleinerer Partikel zurückzufüh ren. Der Durchmesser dieser Partikel wurde lichtstreu-photometrisch unter sucht (Zeta-Sizer III, Fa. Malvern). Außerdem konnten elektronenmikrosko pisch sphärische Gebilde mit einer äußeren Schicht (die offensichtlich aus den vesikelbildenden Verbindungen besteht) und einem inneren Hohlraum iden tifiziert werden.40 ml of the dispersions were then subjected to an Ultra for 20 minutes subjected to sonication (170 watts), whereby transparent dispersions ent stood. These showed during the subsequent examination with a cold light source Tyndall scattering, while in the light microscope no anisotropic Structures were more recognizable. The disappearance of the original cloudy Practice of the dispersions is due to the formation of smaller particles ren. The diameter of these particles was under light scatter photometrically addiction (Zeta-Sizer III, Malvern). In addition, electron microscopes spherical structures with an outer layer (which obviously consists of vesicle-forming connections) and an internal cavity be certified.
Die auf die oben beschriebene Weise hergestellten Lipsomen wurden 30 Tage bei 3, 25 sowie 40°C gelagert. Dabei blieben die Lösungen klar, im Indiz für die Lagerstabilität der Liposomen.The lipsomes prepared in the manner described above were 30 days stored at 3, 25 and 40 ° C. The solutions remained clear, in the indication for the storage stability of the liposomes.
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