DE4131242C2

DE4131242C2 - Process for the production of optically active 2-fluorocarboxylic acids and their derivatives

Info

Publication number: DE4131242C2
Application number: DE19914131242
Authority: DE
Inventors: Elke Dipl Chem Fritz-Langhals
Original assignee: Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Current assignee: Consortium fuer Elektrochemische Industrie GmbH
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1991-09-19
Publication date: 1993-11-11
Anticipated expiration: 2011-09-20
Also published as: DE4131242A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von op tisch aktiven 2-Fluorcarbonsäuren und deren Derivaten.The invention relates to a method for producing op table active 2-fluorocarboxylic acids and their derivatives.

Optisch aktive 2-Fluorcarbonsäuren und deren Derivate werden als Synthesebausteine zum Aufbau von ferroelektrischen flüs sigkristallinen Phasen eingesetzt. 2-Fluorcarbonsäure derivate finden außerdem Anwendung in der Biochemie, z. B. zur Untersuchung von Metabolismen.Optically active 2-fluorocarboxylic acids and their derivatives as synthesis building blocks for the construction of ferroelectric fluids sigcrystalline phases used. 2-fluorocarboxylic acid Derivatives are also used in biochemistry, e.g. B. for the study of metabolisms.

Es sind einige Verfahren zur Darstellung von 2-Fluorcarbon säuren und deren Derivaten bekannt. Die meisten führen aber zu racemischen Produkten. Optisch aktive 2-Fluorcarbonsäure derivate wurden bislang wie folgt dargestellt:There are some methods for making 2-fluorocarbon acids and their derivatives known. Most lead to racemic products. Optically active 2-fluorocarboxylic acid So far, derivatives have been presented as follows:

Aus der DE-A-38 36 855 (S. Arakawa und H. Tomimuro; offen gelegt am 11. 5. 1989 für Sony Corp., Japan) ist die Desaminierung von optisch aktiven 2-Aminocarbonsäuren mit Natriumnitrit in Gegenwart einer HF-Pyridin Mischung be kannt. Dieses Verfahren liefert optisch aktive 2-Fluor carbonsäuren in einer nur unbefriedigenden optischen Reinheit von etwa 57%. Die HF-Pyridin-Mischung ist in großem Überschuß zu verwenden und schwierig zu handhaben. Deshalb ist dieses Verfahren nicht für größere Substanzmengen geeig net.From DE-A-38 36 855 (S. Arakawa and H. Tomimuro; open laid on May 11, 1989 for Sony Corp., Japan) Deamination of optically active 2-aminocarboxylic acids with Sodium nitrite in the presence of an HF-pyridine mixture knows. This process provides optically active 2-fluorine carboxylic acids in an only unsatisfactory optical Purity of about 57%. The HF-pyridine mixture is large To use excess and difficult to manage. That's why this method is not suitable for larger amounts of substance net.

Ebenfalls in der DE-A-38 36 855 ist die Ringöffnung eines chiralen Epoxids mit einer HF-Pyridin-Mischung und nachfol gende Oxidation des β-Fluoralkohol-Zwischenprodukts mit Kaliumpermanganat beschrieben. Nachteilig ist hier ebenfalls die schwierige Handhabung der HF-Pyridin-Mischung und die Umständlichkeit des mindestens dreistufigen Verfahrens. Ferner beschreibt die DE-A-38 36 855 eine S_N2-Reaktion zwischen einem optisch aktiven O-Trifluormethansulfonyl-2- hydroxycarbonsäureester und Tetrabutylammoniumfluorid in Acetonitril. Jedoch ist Tetrabutylammoniumfluorid nur unter Verwendung von HF herstellbar oder teuer zu kaufen. Ferner ist Tetrabutylammoniumfluorid stark hygroskopisch.DE-A-38 36 855 also describes the ring opening of a chiral epoxide with an HF-pyridine mixture and subsequent oxidation of the β-fluoroalcohol intermediate with potassium permanganate. Another disadvantage here is the difficult handling of the HF-pyridine mixture and the complexity of the at least three-stage process. Furthermore, DE-A-38 36 855 describes an S _N 2 reaction between an optically active O-trifluoromethanesulfonyl-2-hydroxycarboxylic acid ester and tetrabutylammonium fluoride in acetonitrile. However, tetrabutylammonium fluoride can only be manufactured using HF or is expensive to buy. Furthermore, tetrabutylammonium fluoride is highly hygroscopic.

Aus der JP-A-1/157 929 (H. Nohira et al.; offengelegt am 21. 6. 1989 für Canon K. K., Japan) ist die Racematspaltung von 2-Fluorbuttersäure mit Hilfe von optisch aktivem 1-Phenyl-2- (4-methylphenyl)ethylamin bekannt. Dieses Verfahren liefert nur 26% der optisch aktiven 2-Fluorbuttersäure mit einer op tischen Reinheit von 97%.From JP-A-1/157 929 (H. Nohira et al .; published on 21 6. 1989 for Canon K.K., Japan) is the resolution of racemates 2-fluorobutyric acid using optically active 1-phenyl-2- (4-methylphenyl) ethylamine known. This procedure delivers only 26% of the optically active 2-fluorobutyric acid with an op table purity of 97%.

Aus D. O′Hagan, J. Fluorine Chem. 43 (1989) 371 ist die Dar stellung von (S)-2-Fluorpropionsäure aus (R)-1-Phenylethanol in zwei Stufen mit Hilfe von N,N-Diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa fluorpropylamin bekannt. Letztere Verbindung muß selbst dar gestellt werden. Das Produkt besitzt eine optische Reinheit von nur 55%.From D. O'Hagan, J. Fluorine Chem. 43 (1989) 371 is the Dar position of (S) -2-fluoropropionic acid from (R) -1-phenylethanol in two stages using N, N-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexa fluoropropylamine known. The latter connection itself be put. The product has an optical purity of only 55%.

In S. Colonna et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 2248 ist die Umsetzung von O-Methansulfonyl-2-hydroxycarbon säureestern mit einem Fluoridionen-beladenen Ionenaus tauscherharz beschrieben. Zur Herstellung des Harzes werden große Mengen an Flußsäure benötigt. Für die Herstellung ei nes Gramms Produkt sind 21,4 g Harz erforderlich.In S. Colonna et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1979, 2248 is the conversion of O-methanesulfonyl-2-hydroxycarbon acid esters with a fluoride ion-laden ion Exchanger resin described. To make the resin large amounts of hydrofluoric acid needed. For making egg Each gram of product requires 21.4 g of resin.

Aus der JP-A-62/111 939 (K. Tahohashi et al.; offengelegt am 22. 5. 1987 für Ajinomoto Co., Japan) ist die Umsetzung von 2-Tosyloxy-3-methylbuttersäureethylester mit Kaliumfluorid und [18]Krone-6 in DMF bei 100°C in 24 Stunden bekannt. Je doch ist [18]Krone-6 teuer und die lange Reaktionszeit bei hoher Temperatur führt zur Verminderung der optischen Aktivität.From JP-A-62/111 939 (K. Tahohashi et al .; published on May 22, 1987 for Ajinomoto Co., Japan) is the implementation of 2-Tosyloxy-3-methylbutyric acid ethyl ester with potassium fluoride and [18] Krone-6 in DMF at 100 ° C in 24 hours. Each however, [18] Krone-6 is expensive and the long response time increases high temperature leads to the reduction of the optical Activity.

Es bestand daher das Problem, ein einfach durchführbares Verfahren bereitzustellen, mit dem auf kostengünstige Weise optisch aktive 2-Fluorcarbonsäurederivate in hoher optischer Reinheit hergestellt werden können.So there was the problem of being easy to do Provide method by using the inexpensive way optically active 2-fluorocarboxylic acid derivatives in high optical Purity can be made.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel lung von optisch aktiven 2-Fluorcarbonsäuren und Derivaten der allgemeinen Formel 1,The invention relates to a method for the manufacture treatment of optically active 2-fluorocarboxylic acids and derivatives general formula 1,

in der
X die Bedeutung F, Cl, Br, O^-, NR¹R² oder OA hat, wobei A die Bedeutung R³ oder -COR⁴ hat und R¹, R², R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten gesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten und
R einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet;
wobei Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2,in the
X is F, Cl, Br, O ^- , NR¹R² or OA, where A is R³ or -COR⁴ and R¹, R², R³ and R⁴ are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical with 1 to Is 20 carbon atoms or R¹ and R² together with the nitrogen atom represent an optionally substituted saturated heterocyclic hydrocarbon radical having 5 to 20 carbon atoms and
R represents an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms;
where sulfonic acid esters of the general formula 2,

in der
R⁵ die Bedeutung von R aufweist und
R und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen,
mit KF in Lösungsmitteln der allgemeinen Formel 3in the
R⁵ has the meaning of R and
R and X have the meanings given above,
with KF in solvents of general formula 3

R⁶-CO-NHR⁷ (3)R⁶-CO-NHR⁷ (3)

umgesetzt werden, in der
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.be implemented in the
R⁶ and R⁷ each independently represent a hydrogen atom, a phenyl radical or an optionally substituted alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms.

Im erfindungsgemäßen Verfahren werden optisch aktive 2- Hydroxycarbonsäure-O-sulfonate mit Kaliumfluorid in Carbon säureamiden zu den entsprechenden optisch aktiven Fluoriden umgesetzt. Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Reaktion der optisch aktiven 2-Hydroxycarbonsäure-O-sulfonate mit Kalium fluorid durch Zusatz der Carbonsäureamide unter milden Be dingungen rasch verläuft, wodurch hohe chemische und optische Ausbeuten erzielt werden.In the method according to the invention, optically active 2- Hydroxycarboxylic acid O-sulfonates with potassium fluoride in carbon acid amides to the corresponding optically active fluorides implemented. It has been shown that the reaction of the optically active 2-hydroxycarboxylic acid O-sulfonates with potassium fluoride by adding the carboxamides with mild loading conditions run quickly, resulting in high chemical and optical yields can be achieved.

C* bedeutet ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, das R- oder S-Konfiguration aufweisen kann. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren findet am C* Konfigurationsumkehr statt. C * means an asymmetric carbon atom, the R- or S configuration can have. In the invention The procedure takes place at the C * configuration reversal.

Beispiele für Kohlenwasserstoffreste von R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylreste, wie der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl-, iso-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, iso-Pentyl-, neo-Pentyl-, tert.-Pentylrest, Hexylreste, wie der n-Hexylrest, Heptylreste, wie der n-Heptylrest, Oktylreste, wie der n-Octylrest und iso-Oktylreste, wie der 2,2,4-Trimethylpentylrest, Nonylreste, wie der n-Nonylrest, Decylreste, wie der n-Decylrest, Dodecylreste, wie der n-Dodecylrest, Oktadecylreste, wie der n-Oktadecylrest; Alkenylreste, wie der Vinyl- und der Allylrest; Cycloalkylreste, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptylreste und Methylcyclohexylreste; Arylreste, wie der Phenyl- Naphthyl- und Anthryl- und Phenanthrylrest; Alkarylreste, wie o-, m-, p-Tolylreste, Xylylreste und Ethylphenylreste; Aralkylreste, wie der Benzylrest, der alpha- und der β-Phenylethylrest.Examples of hydrocarbon radicals of R, R¹, R², R³, R⁴ and R⁵ are straight or branched chain alkyl radicals, such as the Methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl radical, hexyl radicals, such as the n-hexyl radical, heptyl radicals, like the n-heptyl radical, octyl radicals, like the n-octyl radical and iso-octyl radicals, such as the 2,2,4-trimethylpentyl radical, Nonyl radicals, such as the n-nonyl radical, decyl radicals, such as the n-decyl radical, Dodecyl radicals, such as the n-dodecyl radical, octadecyl radicals, like the n-octadecyl radical; Alkenyl residues like the vinyl and the allyl residue; Cycloalkyl radicals, such as cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl and methylcyclohexyl; Aryl radicals, such as the phenyl, naphthyl and anthryl and Phenanthryl residue; Alkaryl residues, such as o-, m-, p-tolyl residues, Xylyl residues and ethylphenyl residues; Aralkyl radicals, such as the Benzyl radical, the alpha and the β-phenylethyl radical.

Wenn die Kohlenwasserstoffreste von R, R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ substituiert sind, sollen die Substituenten sich im erfin dungsgemäßen Verfahren inert verhalten. Solche Substituenten sind beispielsweise Alkoxygruppen, Carbonsäurederivate, wie Carbonsäureester, -amide, -imide, -fluoride, -chloride, -bromide und Carboxylate, Nitrilgruppen oder Fluoratome.If the hydrocarbon radicals of R, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and R ^{5 are} substituted, the substituents should be inert in the process according to the invention. Such substituents are, for example, alkoxy groups, carboxylic acid derivatives, such as carboxylic acid esters, amides, imides, fluorides, chlorides, bromides and carboxylates, nitrile groups or fluorine atoms.

Falls die Substituenten, wie Alkoxygruppen und manche Car bonsäurederivate Kohlenwasserstoffreste enthalten, haben diese Kohlenwasserstoffreste vorzugsweise 1 bis 10 Kohlen stoffatome. Die vorstehend angegebenen Beispiele für Kohlen wasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen beziehen sich auch auf die Kohlenwasserstoffreste der Substituenten.If the substituents, such as alkoxy groups and some Car bonic acid derivatives contain hydrocarbon residues these hydrocarbon residues are preferably 1 to 10 carbons atoms of matter. The examples of coals given above obtain hydrogen residues with up to 10 carbon atoms also refer to the hydrocarbon residues of the substituents.

Beispiele für R¹ und R², die zusammen mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind einen gegebenenfalls substi tuierten gesättigten heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten sind der Pyrroli din-, Piperidin-, Azepin- Nortropan- und Norgranatanrest.Examples of R ¹ and R ² which, together with the nitrogen atom to which they are bound, mean an optionally substituted saturated heterocyclic hydrocarbon radical having 5 to 20 carbon atoms are the pyrrole dine, piperidine, azepine nortropane and norgranate residue.

Vorzugsweise ist R⁵ ein gegebenenfalls fluorierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter Phenylrest. Besonders bevorzugt sind die Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl- und 4-Methylphenylgruppe.R ⁵ is preferably an optionally fluorinated alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted with an alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms. The methyl, trifluoromethyl, phenyl and 4-methylphenyl groups are particularly preferred.

Die Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2 sind leicht in an sich bekannter Weise herstellbar aus den 2-Hydroxy carbonsäuren der allgemeinen Formel 4The sulfonic acid esters of general formula 2 are light Can be produced from the 2-hydroxy in a manner known per se carboxylic acids of the general formula 4

in der
R und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Umsetzung mit den Sulfonsäurechloriden und Sulfonsäureanhydriden, die aus dem Rest R⁵ und der funktionellen Gruppe bestehen. Eine Base, wie Pyridin, Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin wird dabei zugesetzt. Die Herstellung von optisch aktiven Sulfonsäureestern aus optisch aktiven Alkoholen unter Erhalt der Konfiguration am C* ist beispielsweise beschrieben in Freudenberg et al., Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 63, (1930) 2380.in the
R and X have the meanings given above, by reaction with the sulfonyl chlorides and sulfonic anhydrides which consist of the radical R⁵ and the functional group. A base such as pyridine, triethylamine or 2,6-dimethylpyridine is added. The production of optically active sulfonic acid esters from optically active alcohols while maintaining the configuration at the C * is described, for example, in Freudenberg et al., Reports of the Deutsche Chemische Gesellschaft 63, (1930) 2380.

Die Herstellung der optisch aktiven 2-Hydroxycarbonsäuren der allgemeinen Formel 4 kann in an sich bekannter Weise durch Desaminierung der entsprechenden optisch aktiven 2- Aminocarbonsäuren mit Natriumnitrit in verdünnter Säure er folgen. Die Desaminierung ist beispielsweise in M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2423 beschrieben. Optisch aktive Milchsäure und Milchsäureester sind käuflich und stehen in hoher optischer Reinheit zur Verfügung. The production of optically active 2-hydroxycarboxylic acids of the general formula 4 can in a manner known per se by deamination of the corresponding optically active 2- Aminocarboxylic acids with sodium nitrite in dilute acid consequences. The deamination is described, for example, in M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2423. Visually active lactic acid and lactic acid esters are commercially available and are available in high optical purity.

Als Fluorierungsreagens dient das handelsübliche problemlos handhabbare Kaliumfluorid. Besonders bevorzugt ist die Ver wendung von sprühgetrocknetem KF, das weniger hygroskopisch und gleichzeitig reaktiver ist. Die Sprühtrocknung ist in N. Ishikawa et al., Chem. Lett. 1981, 761 beschrieben.The commercially available one serves as a fluorination reagent without any problems manageable potassium fluoride. Ver is particularly preferred use of spray-dried KF, which is less hygroscopic while being more reactive. Spray drying is in N. Ishikawa et al., Chem. Lett. 1981, 761.

Die Sulfonsäureester der allgemeinen Formel 2 werden vor zugsweise mit einem Überschuß an KF umgesetzt. Gut geeignete Mengen sind 1,05 bis 10 Mol KF, insbesondere 2 bis 4 Mol KF pro Mol Sulfonsäureester.The sulfonic acid esters of general formula 2 are before preferably implemented with an excess of KF. Well suited Amounts are 1.05 to 10 moles of KF, in particular 2 to 4 moles of KF per mole of sulfonic acid ester.

Als Lösungsmittel dienen vorzugsweise die primären und se kundären Säureamide der allgemeinen Formel 3, in der R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet.The primary and secondary acid amides of the general formula 3, in which R ⁶ and R ⁷ each independently represent a hydrogen atom or a methyl radical, are preferably used as solvents.

Das primäre oder sekundäre Säureamid kann, wenn auch nicht bevorzugt, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verdünnt sein mit anderen Lösungsmitteln, wie Wasser; Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol; Ethern, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglycol dimethylether; chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Dichlor methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen; Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, n-Hexan, Hexan-Isomerengemische, Heptan, Oktan, Waschbenzin, Petrol ether, Benzol, Toluol, Xylole; Ketonen, wie Aceton, Methyl ethylketon, Methyl-isobutylketon; Schwefelkohlenstoff und Nitrobenzol, oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Lösungs mittel, die nicht der allgemeinen Formel 3 entsprechen, kön nen zur Erhöhung der Löslichkeit zugesetzt werden oder können von der Herstellung der Sulfonsäureester stammen. Mindestens 20 Gew.-% der Lösungsmittel sollen aber der all gemeinen Formel 3 entsprechen. The primary or secondary acid amide can, if not preferred to be diluted in the inventive method with other solvents such as water; Alcohols, like Methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol; Ethers like Dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether; chlorinated hydrocarbons, such as dichlor methane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, Trichlorethylene; Hydrocarbons, such as pentane, n-hexane, Hexane isomer mixtures, heptane, octane, white spirit, petrol ether, benzene, toluene, xylenes; Ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone; Carbon disulfide and Nitrobenzene, or mixtures of these solvents. Solution agents that do not correspond to the general formula 3 can NEN to increase the solubility or can originate from the production of the sulfonic acid esters. However, at least 20% by weight of the solvents should all correspond to general formula 3.

Die Bezeichnung Lösungsmittel bedeutet nicht, daß sich alle Reaktionskomponenten in diesem lösen müssen. Die Reaktion kann auch in einer Suspension oder Emulsion eines oder meh rerer Reaktionspartner durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch in einem Lösungsmittelgemisch mit einer Mischungs lücke ausgeführt werden, wobei in jeder der Mischphasen je weils mindestens ein Reaktionspartner löslich ist.The term solvent does not mean that everyone Reaction components in this must solve. The reaction can also one or more in a suspension or emulsion other reactants. The reaction can also be in a mixed solvent with a mixture gap are executed, with each in each of the mixed phases because at least one reaction partner is soluble.

Die Lösungsmittel werden vorzugsweise in der 2- bis 10fachen, insbesondere 2- bis 5fachen Gewichtsmenge bezogen auf die Sulfonsäureester eingesetzt. Bei diesen Mengen verhältnissen lassen sich inhomogene Mischungen gut rühren und es bestehen hohe Konzentrationen an Sulfonsäureester und KF, was sich günstig auf die Reaktionsgeschwindigkeit aus wirkt.The solvents are preferably 2 to 10 times, in particular 2 to 5 times the amount by weight used on the sulfonic acid ester. With these amounts inhomogeneous mixtures can be stirred well and there are high concentrations of sulfonic acid ester and KF, which has a favorable effect on the reaction rate works.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei 30 bis 150°C, insbesondere bei 50 bis 100°C durchgeführt. Bei höhe ren Temperaturen können Racemisierungsprozesse auftreten, die bei den bevorzugten Temperaturen keine Rolle spielen.The inventive method is preferably at 30 to 150 ° C, especially at 50 to 100 ° C. At height Racemization processes can occur at temperatures that don't matter at the preferred temperatures.

Die bevorzugten Reaktionszeiten liegen bei etwa 5 Minuten bis 1 Tag. Besonders bevorzugt ist die Einhaltung von Reak tionszeiten von höchstens 15 Stunden, weil dann die optische Reinheit der entstehenden 2-Fluorcarbonsäurederivate bei den bevorzugten Temperaturen besonders hoch ist. Neben dem Lö sungsmittel beeinflußt auch die Temperatur die erforder liche Reaktionszeit.The preferred reaction times are about 5 minutes up to 1 day. Compliance with reak is particularly preferred tion times of at most 15 hours, because then the optical Purity of the resulting 2-fluorocarboxylic acid derivatives in the preferred temperatures is particularly high. In addition to the Lö The temperature also affects the required temperature reaction time.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist A in den allgemeinen Formeln 1 und 2 ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. R bedeutet in die sem Fall vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 4, insbeson dere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Der gebildete optisch aktive 2-Fluorcarbonsäureester kann dabei aus dem Reaktions gemisch, vorzugsweise unter vermindertem Druck abdestilliert werden. Vorzugsweise ist dabei mindestens eine Komponente des Lösungsmittels schwerer flüchtig als der 2-Fluorcarbon säureester.In a preferred embodiment of the invention The procedure is A in general formulas 1 and 2 Alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms. R means in the sem case preferably an alkyl radical with 1 to 4, in particular those with 1 or 2 carbon atoms. The formed optically active 2-fluorocarboxylic acid esters can be from the reaction mixture, preferably distilled off under reduced pressure will. There is preferably at least one component the solvent is more volatile than the 2-fluorocarbon acid ester.

Die Überführung der 2-Fluorcarbonsäureester in freie 2-Fluorcarbonsäuren kann in an sich bekannter Weise, bei spielsweise durch saure oder alkalische Hydrolyse erfolgen. Vorzugsweise werden jedoch die 2-Fluorcarbonsäureester, ins besondere die Methyl- und Ethylester mit Ameisensäure unter Erwärmen behandelt. Der durch Umesterung entstehende nie drigsiedende Ameisensäureester wird dabei abdestilliert. Von Vorteil ist hierbei, daß die Herstellung der 2-Fluorcarbon säure ausgehend vom Sulfonsäureester in Abwesenheit von Was ser durchgeführt wird, und dadurch Substanzverluste aufgrund der großen Hydrophilie mancher 2-Fluorcarbonsäuren, wie 2- Fluorpropionsäure vermieden werden.The conversion of the 2-fluorocarboxylic acid esters into free ones 2-fluorocarboxylic acids can be added in a manner known per se for example, by acidic or alkaline hydrolysis. However, the 2-fluorocarboxylic acid esters, ins especially the methyl and ethyl esters with formic acid Heating treated. The one that arises from transesterification tri-boiling formic acid ester is distilled off. From The advantage here is that the production of 2-fluorocarbon acid starting from the sulfonic acid ester in the absence of what water is carried out, and thereby loss of substance due the great hydrophilicity of some 2-fluorocarboxylic acids, such as 2- Fluoropropionic acid can be avoided.

In den nachfolgenden Beispielen sind, falls jeweils nicht anders angegeben,In the examples below, if not otherwise stated

a) all quantities based on weight;
b) all pressures 0.10 MPa (abs.);
c) all temperatures 20 ° C.

Examples example 1 a) Methyl O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionate (1a)

Der käufliche (S)-2-Hydroxypropionsäuremethylester (Janssen Pharmaceutica, B-2340 Beerse) enthielt 1,32% des (R)- Enantiomeren. Zur Darstellung von (1a) wurden zu einer Mischung aus 416 g (4,00 mol) (S)-2-Hydroxypropionsäure methylester, 486 g (4,80 mol) Triethylamin und ca. 15 g N,N- Dimethylaminopyridin in 2 l Methyl-tert.-butylether (MTBE) unter Rühren 550 g (4,80 mol) Methansulfonsäurechlorid langsam zugetropft. Anschließend wurde noch 6 Stunden zum Sieden erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehen ge lassen. Danach wurde der Niederschlag abgesaugt und mit MTBE gewaschen. Die vereinigten MTBE-Phasen wurden mit Wasser ge schüttelt. Nach Trocknung über MgSO₄ wurde destilliert. Aus beute: 526 g (72%), Reinheit nach Gaschromatographie ca. 99%, Siedepunkt 94-96°C/0,01 hPa, IR (Film): 1755s (CO), 1360s (SO₂O)cm^-1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,62 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3,16 (s, CH₃SO₂), 3,81 (s, OCH₃), 5,13 (q, J = 8 Hz, CH).The commercially available (S) -2-hydroxypropionic acid methyl ester (Janssen Pharmaceutica, B-2340 Beerse) contained 1.32% of the (R) enantiomer. To prepare (1a), a mixture of 416 g (4.00 mol) of (S) -2-hydroxypropionic acid methyl ester, 486 g (4.80 mol) of triethylamine and about 15 g of N, N-dimethylaminopyridine in 2 l Methyl tert-butyl ether (MTBE), while stirring, slowly added dropwise 550 g (4.80 mol) of methanesulfonic acid chloride. The mixture was then heated to boiling for a further 6 hours and left overnight at room temperature. The precipitate was then filtered off and washed with MTBE. The combined MTBE phases were shaken with water. After drying over MgSO ₄ , the mixture was distilled. From prey: 526 g (72%), purity after gas chromatography approx. 99%, boiling point 94-96 ° C / 0.01 hPa, IR (film): 1755s (CO), 1360s (SO ₂ O) cm ^-1 , 1 H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 1.62 (d, J = 8 Hz, CH ₃ ), 3.16 (s, CH ₃ SO ₂ ), 3.81 (s, OCH ₃ ), 5.13 (q, J = 8 Hz, CH).

b) (R) -2-fluoropropionic acid methyl ester (1b)

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 90 ml Formamid wurde unter Rühren auf 60°C erwärmt und gleichzeitig bei ca. 20 hPa gebildetes (1b) in eine auf -78°C gekühlte Kühlfalle destilliert. Die Reak tionszeit betrug ca. 4 Stunden. Die Redestillation des Kühl falleninhalts zur Entfernung von kleinen Mengen Ameisen säuremethylester lieferte das reine Reaktionsprodukt (1b). Ausbeute: 11,0 g (65%), Siedepunkt 35°C/17 hPa, optische Reinheit: 96% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C (Träger: perpentyliertes α- bzw. β-Cyclodextrin, Fa. Macherey-Nagel, 5160 Düren)), [α] = 2,15 (subst.), IR (Film): 1765s, 1748s (CO) cm^-1, ₁H-NMR(CDCl₃): δ = 1,58 (dd, J_HF = 23 Hz, J_HH = 7 Hz, CH₃), 3,80 (s, OCH₃), 5,03 (qd, J_HF = 49 Hz, J_HH = 7 Hz, CH), ¹³C-NMR(CDCl₃): δ = 18,2 (d, J_CF = 22,4 Hz, CH₃), 52,5 (OCH₃), 85,6 (d, J_CF = 182 Hz, α-C), 170,8 (d, J_CF = 23,3 Hz, CO).A mixture of 30 g (0.16 mol) (1a) and 37.2 g (0.64 mol) of potassium fluoride in 90 ml of formamide was heated to 60 ° C. with stirring and (1b) formed at about 20 hPa distilled a cold trap cooled to -78 ° C. The reaction time was approximately 4 hours. Redistillation of the cold trap contents to remove small amounts of methyl formate gave the pure reaction product (1b). Yield: 11.0 g (65%), boiling point 35 ° C./17 hPa, optical purity: 96% (determined by gas chromatography on Lipodex A and C (carrier: perpentylated α- or β-cyclodextrin, from Macherey-Nagel, 5160 Düren)), [α] = 2.15 (subst.), IR (film): 1765s, 1748s (CO) cm ^-1 , ₁H-NMR (CDCl₃): δ = 1.58 (dd, J _HF = 23 Hz, J _HH = 7 Hz, CH₃), 3.80 (s, OCH₃), 5.03 (qd, J _HF = 49 Hz, J _HH = 7 Hz, CH), 13 C-NMR (CDCl₃): δ = 18.2 (d, J _CF = 22.4 Hz, CH₃), 52.5 (OCH₃), 85.6 (d, J _CF = 182 Hz, α-C), 170.8 (d, J _CF = 23.3 Hz, CO).

c) (R) -2-fluoropropionic acid

Zur Darstellung von (1c) wurden 148 g (1,39 mol) (1b) zusammen mit 70 g (1,53 mol) Ameisensäure und einer Spatelspitze p-Toluolsulfonsäure erhitzt und gleichzeitig der sich bildende Ameisensäuremethylester (Siedepunkt 34°C) abdestilliert. Die fraktionierte Vakuumdestillation lieferte (1c). Ausbeute: 79 g (62%), farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 64- 68°C/17 hPa, (α) = -0,320, IR (Film): 1730s (COOH) cm^-1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,65 (dd, J_HF = 23 Hz, J_HH = 8 Hz, CH₃), 5,07 (qd, J_HF = 48 Hz, J_HH = 8 Hz, CHF), 11,4 (s, COOH).To prepare (1c), 148 g (1.39 mol) (1b) were heated together with 70 g (1.53 mol) of formic acid and a spatula tip of p-toluenesulfonic acid, and at the same time the methyl formate which formed (boiling point 34 ° C.) was distilled off. Fractional vacuum distillation gave (1c). Yield: 79 g (62%), colorless liquid, boiling point 64-68 ° C / 17 hPa, (α) = -0.320, IR (film): 1730s (COOH) cm ^-1 , 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.65 (dd, J _HF = 23 Hz, J _HH = 8 Hz, CH₃), 5.07 (qd, J _HF = 48 Hz, J _HH = 8 Hz, CHF), 11.4 (s, COOH ).

Example 2 a) Isopropyl O-benzenesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionate

Der käufliche (S)-2-Hydroxypropionsäureisopropylester (E. Merck, W-6100 Darmstadt), welcher 0,32% des (R)-Enantiomeren enthielt, wird mit Benzolsulfonsäurechlorid analog zu der Vorschrift in Beispiel 1a zu (2a) umgesetzt. Ausbeute: 78%, Reinheit (gaschromatographisch) 99,8%, Siedepunkt 134-136°C/0,06 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,17 (dd, 2CH₃), 1,52 (d, J = 8 Hz, CH₃), 4,93 (m, 2CH), 7,5-7,7 (m, 3H), 7,93 (mc, 2H). The commercially available (S) -2-hydroxypropionic acid isopropyl ester (E. Merck, W-6100 Darmstadt), which contains 0.32% of the (R) -enantiomer contained, is analogous to with benzenesulfonyl chloride the regulation in Example 1a to (2a) implemented. Yield: 78%, purity (by gas chromatography) 99.8%, boiling point 134-136 ° C / 0.06 hPa, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.17 (dd, 2CH₃), 1.52 (d, J = 8 Hz, CH₃), 4.93 (m, 2CH), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.93 (mc, 2H).

b) (R) -2-fluoropropionic acid isopropyl ester

Für die Darstellung von (2b) wurden 40 g (0,15 mol) (2a) mit 100 ml Formamid und 35 g (0,60 mol) Kaliumfluorid unter Rühren bei 60°C und 5 hPa ca. 6 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsprodukt (2b) wurde in einer auf -78°C gekühlten Kühlfalle aufgefangen. Ausbeute: 7,0 g (35%), optische Reinheit (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C analog Beispiel 1) 96,6%, IR (Film): 1756s, 1739s (CO) cm^-1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,30 (dd, J₁ = 8 Hz, J₂ nicht aufgelöst, 2 CH₃), 1,57 (dd, J_HF = 23 Hz, J_HH = 8 Hz, CH₃), 4,96 (qd, J_HF = 49 Hz, J_HH = 8 Hz, CHF), 5,10 (sept, J = 8 Hz, OCH)To prepare (2b), 40 g (0.15 mol) (2a) were reacted with 100 ml of formamide and 35 g (0.60 mol) of potassium fluoride with stirring at 60 ° C. and 5 hPa for about 6 hours. The reaction product (2b) was collected in a cold trap cooled to -78 ° C. Yield: 7.0 g (35%), optical purity (determined by gas chromatography on Lipodex C analogously to Example 1) 96.6%, IR (film): 1756s, 1739s (CO) cm ^-1 , 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.30 (dd, J₁ = 8 Hz, J₂ not resolved, 2 CH₃), 1.57 (dd, J _HF = 23 Hz, J _HH = 8 Hz, CH₃), 4.96 (qd, J _HF = 49 Hz, J _HH = 8 Hz, CHF), 5.10 (sept, J = 8 Hz, OCH)

Example 3

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 110 ml Methylformamid wurde analog zu Bei spiel 1 bei 70°C und 25-30 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 8-12 Stunden, Ausbeute: 12,6 g (74%), optische Reinheit: 87,2% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).A mixture of 30 g (0.16 mol) (1a) and 37.2 g (0.64 mol) Potassium fluoride in 110 ml of methylformamide was analogous to Bei game 1 implemented at 70 ° C and 25-30 hPa, reaction time 8-12 Hours, yield: 12.6 g (74%), optical purity: 87.2% (determined by gas chromatography on Lipodex A and C analog Example 1).

Example 4

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 100 g Acetamid wurde analog zu Beispiel 1 bei 85°C und 12 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 8-10 Stunden, Ausbeute 13,2 g (78%), optische Reinheit: 96,8% (gaschro matographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).A mixture of 30 g (0.16 mol) (1a) and 37.2 g (0.64 mol) Potassium fluoride in 100 g acetamide was analogous to Example 1 implemented at 85 ° C and 12 hPa, reaction time 8-10 hours, Yield 13.2 g (78%), optical purity: 96.8% (gaschro Matographically determined on Lipodex A and C as in the example 1).

Example 5

Eine Mischung aus 30 g (0,16 mol) (1a) und 37,2 g (0,64 mol) Kaliumfluorid in 120 ml N-Methylacetamid wurde analog zu Beispiel 1 bei 80°C und 12-17 hPa umgesetzt, Reaktionszeit 14 Stunden, Ausbeute: 14,9 g (88%), optische Reinheit: 95,2% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex A und C analog Beispiel 1).A mixture of 30 g (0.16 mol) (1a) and 37.2 g (0.64 mol) Potassium fluoride in 120 ml of N-methylacetamide was analogous to Example 1 implemented at 80 ° C and 12-17 hPa, reaction time 14 hours, yield: 14.9 g (88%), optical purity: 95.2% (determined by gas chromatography on Lipodex A and C analog Example 1).

Example 6

1,82 g (10 mmol) (1a) wurden zusammen mit 2,0 g (35 mmol) Kaliumfluorid in 10 ml Propionsäureamid 8 Stunden auf 90°C erhitzt. Die gebildete Menge an (1b) wurde ¹H-NMR-spektros kopisch zu 43% der Gesamtmenge von (1a) und (1b) bestimmt unter Verwendung der charakteristischen Signale von (1b) und (1a) bei δ = 5,01 (qd, J_HF = 49 Hz, J_HH = 7 Hz) und 5,13 (q, J = 8 Hz, CH) ppm in THF-d₈. Bei einem analog durchgeführten Versuch bei 110°C betrug die gebildete Menge an (1b) nach 19 Stunden 88%.1.82 g (10 mmol) (1a) together with 2.0 g (35 mmol) of potassium fluoride in 10 ml of propionic acid amide were heated to 90 ° C. for 8 hours. The amount of (1b) formed was determined by ¹ H-NMR spectroscopy to be 43% of the total of (1a) and (1b) using the characteristic signals of (1b) and (1a) at δ = 5.01 (qd , J _HF = 49 Hz, J _HH = 7 Hz) and 5.13 (q, J = 8 Hz, CH) ppm in THF-d ₈ . In an experiment carried out analogously at 110 ° C., the amount of (1b) formed was 88% after 19 hours.

Example 7

Die Umsetzungen in Beispiel 6 wurden in 10 ml N-tert.-Butyl formamid anstelle von Propionsäureamid durchgeführt. Bei 90°C betrug die gebildete Menge an (1b) nach einer Reak tionszeit von 8 Stunden ca. 32%.The reactions in Example 6 were in 10 ml of N-tert-butyl formamide instead of propionic acid amide. At The amount of (1b) formed after a reak was 90 ° C time of 8 hours approx. 32%.

Example 8 a) O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxy-3-methylbutyric acid methyl ester (8a)

Nach M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 2423 wurden 29 g (0,25 mol) (S)-Valin in saurer Lösung bei 5°C mit Natriumnitrit zu (S)-2-Hydroxy-3-methylbuttersäure umge setzt. Das nach Eindampfen der Reaktionslösung erhaltene Rohprodukt wird zur Überführung in den Methylester mit 500 ml Methanol 2 Tage unter Rückfluß gekocht und dann fraktio niert destilliert, Ausbeute 12,1 g (37%), optische Reinheit 97,8% (gaschromatographische Untersuchung des Isopropylurethans auf der chiralen Stationärphase Chiral-XE-60-S-Val, Chrompak, W-8000 München), Siedepunkt 60°C (13 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 und 1,03 (2d, J = 8 Hz, 2 CH₃), 2,07 (mc, CH), 3,78 (s, OCH₃), 4,07 (d, nicht aufgelöst, CH), 4,80 (s, breit OH).According to M. Winitz et al., J. Am. Chem. Soc. 78, (1956) 2423, 29 g (0.25 mol) of (S) -valine in acidic solution at 5 ° C. with sodium nitrite were converted to (S) -2-hydroxy-3-methylbutyric acid. The crude product obtained after evaporation of the reaction solution is refluxed for transfer to the methyl ester with 500 ml of methanol for 2 days and then fractionally distilled, yield 12.1 g (37%), optical purity 97.8% (gas chromatographic analysis of the isopropyl urethane) the chiral stationary phase Chiral-XE-60-S-Val, Chrompak, W-8000 Munich), boiling point 60 ° C (13 hPa, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): δ = 0.87 and 1.03 (2d, J = 8 Hz, 2 CH ₃ ), 2.07 (mc, CH), 3.78 (s, OCH ₃ ), 4.07 (d, undissolved, CH), 4.80 (s, broad OH) .

10,6 g (75,7 mmol) (S)-2-Hydroxy-3-methylbuttersäuremethylester wurden mit Methansulfonsäurechlorid unter Zusatz von Triethylamin/Dimethylaminopyridin in Methyl-tert.butylether analog Beispiel 1 zu (8a) umgesetzt, Ausbeute: 11,9 g (74,4%), Siedepunkt 115°C/2 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,95 und 1,07 (2d, J = 8 Hz, 2 CH₃), 2,23-2,40 (mc, CH), 3,13 (s, OSO₂CH₃), 3,80 (s, OCH₃), 4,88 (d, J ca. 4 Hz, CH).10.6 g (75.7 mmol) of (S) -2-hydroxy-3-methylbutyric acid methyl ester were with methanesulfonyl chloride with the addition of Triethylamine / dimethylaminopyridine in methyl tert-butyl ether converted to (8a) analogously to Example 1, yield: 11.9 g (74.4%), Boiling point 115 ° C / 2 hPa, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.95 and 1.07 (2d, J = 8 Hz, 2 CH₃), 2.23-2.40 (mc, CH), 3.13 (s, OSO₂CH₃), 3.80 (s, OCH₃), 4.88 (d, J approx. 4 Hz, CH).

b) (R) -2-fluoro-3-methylbutyric acid methyl ester (8b)

Für die Umsetzung zu (8b) wurden 5,66 g (26,9 mmol) (8a) und 5,84 g (100 mmol) Kaliumfluorid in 31 g Acetamid auf 112°C erhitzt und das Reaktionsprodukt gleichzeitig bei 27 hPa über eine 10cm-Vigreux-Kolonne abdestilliert. Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Ausbeute 1 g (28%), optische Reinheit 90,8% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C analog Beispiel 1), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,97 und 1,06 (2d, J = 8 Hz, 2 CH₃), 2,3 (mc, CH), 3,80 (s, OCH₃), 4,73 (dd, J_HF = 50 Hz, J_HH = 5 Hz, CH), IR (Film): 2962 m (CH), 1760s, 1745s (CO) cm^-1. For the conversion to (8b), 5.66 g (26.9 mmol) (8a) and 5.84 g (100 mmol) of potassium fluoride in 31 g of acetamide were heated to 112 ° C. and the reaction product simultaneously at 27 hPa over a 10 cm -Vigreux column distilled off. The reaction time was 4 hours. Yield 1 g (28%), optical purity 90.8% (determined by gas chromatography on Lipodex C analogously to Example 1), 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.97 and 1.06 (2d, J = 8 Hz, 2nd CH₃), 2.3 (mc, CH), 3.80 (s, OCH₃), 4.73 (dd, J _HF = 50 Hz, J _HH = 5 Hz, CH), IR (film): 2962 m ( CH), 1760s, 1745s (CO) cm ^-1 .

Example 9 a) Methyl O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxy-3-methylvalerate (9a)

Aus 32,8 g (0,25 mol) (S)-Leucin wurden durch Umsetzung analog Beispiel 8a 13,7 g (38%) (S-)-2-Hydroxy-3-methylvaleriansäure erhalten, Siedepunkt: 72°C/17 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 (dd, 2 CH₃), 1,57 (dd, CH₂), 1,90 (mc, CH), 2,67 (s, breit, OH), 3,78 (s, OCH₃), 4,22 (dd, CH), und diese zu (9a) umgesetzt. Ausbeute 17 g (81%), Siedepunkt 87°C/0,1 hPa, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 (m, 2 CH₃), 1,72 (m, CH), 1,83 (m, CH₂), 3,13 (s, OSO₂CH₃), 3,75 (s, OCH₃), 5,08 (mc, CH), IR (Film): 2955m (CH), 1757s (CO), 1355s cm^-1.From 32.8 g (0.25 mol) of (S) -leucine, 13.7 g (38%) (S -) - 2-hydroxy-3-methylvaleric acid were obtained by reaction analogously to Example 8a, boiling point: 72 ° C./ 17 hPa, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.96 (dd, 2 CH₃), 1.57 (dd, CH₂), 1.90 (mc, CH), 2.67 (s, broad, OH) , 3.78 (s, OCH₃), 4.22 (dd, CH), and these converted to (9a). Yield 17 g (81%), boiling point 87 ° C / 0.1 hPa, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.98 (m, 2 CH₃), 1.72 (m, CH), 1.83 ( m, CH₂), 3.13 (s, OSO₂CH₃), 3.75 (s, OCH₃), 5.08 (mc, CH), IR (film): 2955m (CH), 1757s (CO), 1355s cm ^{- 1st}

b) Methyl 2-fluoro-4-methylvalerate (9b)

10,0 g (45,9 mmol) (9a) wurden mit 9,14 g (157 mmol) Kaliumfluorid in 100 g Acetamid bei 70°C 3,5 Stunden umgesetzt. Währenddessen wurde das Reaktionsprodukt bei 27 hPa analog Beispiel 8 abdestilliert. Man erhielt 1,11 g (15%) (9b), optische Reinheit 94,4% (gaschromatographisch bestimmt auf Lipodex C, analog Beispiel 1), ¹H-NMR (CDCl₃): 0,96 (m, 2 CH₃), 1,67-1,88 (m, CH₂ und CH), 3,71 (s, OCH₃), 2,90 (ddd, J_ff = 50 Hz, CHF). 10.0 g (45.9 mmol) (9a) were reacted with 9.14 g (157 mmol) potassium fluoride in 100 g acetamide at 70 ° C for 3.5 hours. In the meantime, the reaction product was distilled off at 27 hPa as in Example 8. This gave 1.11 g (15%) (9b), optical purity 94.4% (determined by gas chromatography on Lipodex C, analogously to Example 1), 1 H-NMR (CDCl₃): 0.96 (m, 2 CH₃), 1 , 67-1.88 (m, CH₂ and CH), 3.71 (s, OCH₃), 2.90 (ddd, J _ff = 50 Hz, CHF).

Example 10 a) (S) -2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid isopropyl ester

Man löste 82,6 g (0,50 mol) (S)-Phenylalanin in einer Mischung aus 800 ml Wasser, 300 ml Essigsäure und 400 ml 1N HCl und tropfte bei 0°C eine Lösung aus 350 g (5,0 Mol) NaNO₂ in 400 ml Wasser zu. Anschließend wurde noch 3 Std. bei 0-10°C gerührt und über Nacht bei Raumtemp. stehengelassen. Man versetzte mit 400 ml konz. HCl, rührte noch 1,5 Std. und dampfte i. Vak. ein. Der kristalline Rückstand wurde bis zur Gewichtskonstanz bei 0,1 Torr getrocknet, Auswaage 389,5 g. Hiervon wurden 379,5 g in 2,5 l Isopropanol suspendiert. Bei 20 bis -10°C wurde ca. 5 Std. lang HCl-Gas eingeleitet und dann bei Raumtemp. über Nacht stehengelassen. HCl wurde i. Vak. bei Raumtemp. entfernt, das ausgefällte Kochsalz abdekantiert und am Rotationsverdampfer bei 30-40°C auf ca. 11 eingeengt. Es wurde mit festem Kaliumcarbonat (Vorsicht, heftiges Aufschäumen) versetzt und 2d bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Es wurde dann mit ca. 11 Methylenchlorid verdünnt und die Lösung mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung und zuletzt mit Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfen i. Vak. wurden ca. 75 g eines gelben Öls erhalten. Diese wurden bei 0,05 Torr fraktioniert destilliert. Nach ca. 9 g Vorlauf vom Sdp. 60-65°C (Phenylessigsäureisopropylester) wurden 38 g Produkt (37%) erhalten. Sdp. 85-90°C/0,05 Torr, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,23 (mc, 2 CH₃), 2,8 (s, breit, OH), 3,03 (AB, CH₂), 4,39. 82.6 g (0.50 mol) of (S) -phenylalanine was dissolved in a mixture from 800 ml water, 300 ml acetic acid and 400 ml 1N HCl and dripped at 0 ° C a solution of 350 g (5.0 mol) NaNO₂ in 400 ml Water too. This was followed by 3 hours at 0-10 ° C stirred and overnight at room temp. ditched. Man mixed with 400 ml conc. HCl, stirred for another 1.5 hours and steamed i. Vac. a. The crystalline residue was until Weight constant at 0.1 torr, weight 389.5 g. 379.5 g of this were suspended in 2.5 l of isopropanol. At HCl gas was introduced at about 20 to -10 ° C. for about 5 hours then at room temp. left overnight. HCl became i. Vac. at room temp. removed the precipitated table salt decanted and on a rotary evaporator at 30-40 ° C to approx. 11 constricted. It was made with solid potassium carbonate (caution, violent foaming) and 2d until the end of the Gas evolution stirred. It was then mixed with about 11 methylene chloride diluted and the solution with aqueous potassium carbonate solution and finally shaken with water. After drying about magnesium sulfate and evaporation i. Vac. were about 75 g of a yellow oil. These were at 0.05 torr fractionally distilled. After approx. 9 g flow from the bp 60-65 ° C (Isopropyl phenylacetate) became 38 g of product (37%) received. Bp. 85-90 ° C / 0.05 Torr, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.23 (mc, 2 CH₃), 2.8 (s, broad, OH), 3.03 (AB, CH₂), 4.39.

b) Isopropyl O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxy-3-phenylpropionate (Formula 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH (CH₃) ₂)

19,5 g (93,8 mmol) (S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäureisopropylester, 16,0 ml (115 mmol) Triethylamin und 0,36 g 4-Dimethylaminopyridin wurden in 100 ml Methyl-tert.-butylether gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 8,9 ml (115 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Nach der Zugabe wurde noch 20 Std. weitergerührt. Der gebildete Niederschlag wurde abgesaugt, die Lösung mit Wasser ausgeschüttelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde i. Vak. fraktioniert destilliert.
Ausb. 55,6%, Sdp. 148-149°C/0,05 Torr, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.23 (m, 2 CH₃), 2,80 (s, CH₃SO₂O), 3,20 (AB, CH₂), 5,07 (sept., J = 8 Hz, CH), 5.11 (mc, CH), 7,1-7,4 (m, 5 aromat. H), S : R = 96,3 : 3,7 (gaschromatographisch auf Chiraldex G-TA (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA)).19.5 g (93.8 mmol) of (S) -2-hydroxy-3-phenylpropionate, 16.0 ml (115 mmol) of triethylamine and 0.36 g of 4-dimethylaminopyridine were dissolved in 100 ml of methyl tert-butyl ether and 8.9 ml (115 mmol) of methanesulfonic acid chloride were added dropwise with stirring. After the addition, stirring was continued for a further 20 hours. The precipitate formed was suction filtered, the solution was shaken out with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solvent i. Vac. fractionally distilled.
Educ. 55.6%, b.p. 148-149 ° C / 0.05 Torr, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.23 (m, 2 CH₃), 2.80 (s, CH₃SO₂O), 3.20 (AB, CH₂), 5.07 (sept., J = 8 Hz, CH), 5.11 (mc, CH), 7.1-7.4 (m, 5 aromatic H), S: R = 96.3: 3 , 7 (gas chromatography on Chiraldex G-TA (20 m capillary, Astec, Wippany / USA)).

c) (R) -2-fluoro-3-phenylpropionic acid isopropyl ester (formula 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH (CH₃) ₂)

Unter Feuchtigkeitsausschluß wurden 30 ml Formamid auf 75°C erwärmt und hierin unter Rühren 8,3 g (112 mmol) wasserfreies Kaliumfluorid suspendiert. Man versetzte mit 8,0 g (28 mmol) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxy-3-phenylpropionsäureisopropylester (Formel 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH(CH₃)₂) und rührte 16 Std. bei 75-80°C. Nach Verdünnen der Reaktionslösung mit Wasser wurde mit Methyl-tert.-butylether (MTBE) extrahiert, die MTBE-Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und destilliert. Ausb. 2,18 g Reinsubstanz (37%) Sdp. 69-71°C/0,1 Torr, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1.31 (2d, 2 CH₃), 3,0-3,3 (mc, CH₂), 5,05 (ddd, J_HF = 50 Hz, CHF), 5,07 (sept., J_HH = 9 Hz, CHO), 7,13-7,30 (m, 5 aromat. CH). R : S = 78 : 22. (gaschromatographisch bestimmt auf Chiraldex G-TA (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA)). With exclusion of moisture, 30 ml of formamide were heated to 75 ° C. and 8.3 g (112 mmol) of anhydrous potassium fluoride were suspended therein with stirring. 8.0 g (28 mmol) of isopropyl O-methanesulfonyl (S) -2-hydroxy-3-phenylpropionate (formula 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH (CH₃) ₂) were added and the mixture was stirred at 75- 80 ° C. After dilution of the reaction solution with water, the mixture was extracted with methyl tert-butyl ether (MTBE), the MTBE phase was dried over magnesium sulfate and distilled. Educ. 2.18 g pure substance (37%) bp 69-71 ° C / 0.1 Torr, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.31 (2d, 2 CH₃), 3.0-3.3 (mc, CH₂ ), 5.05 (ddd, J _HF = 50 Hz, CHF), 5.07 (sept., J _HH = 9 Hz, CHO), 7.13-7.30 (m, 5 aromatic CH). R: S = 78: 22. (determined by gas chromatography on Chiraldex G-TA (20 m capillary, Astec, Wippany / USA)).

Example 11

Die Umsetzung nach Beispiel 10 c) wurde bei 85°C in N-Methylformamid durchgeführt, Reaktionszeit 5 Std. Man erhielt 41% (R)-2-Fluor-3-phenylpropionsäureisopropylester (Formel 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH(CH₃)₂) mit R : S = 83 : 17.The reaction according to Example 10 c) was at 85 ° C in N-methylformamide carried out, reaction time 5 hours. 41% was obtained. (R) -2-fluoro-3-phenylpropionic acid isopropyl ester (formula 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH (CH₃) ₂) with R: S = 83: 17.

Example 12

Die Umsetzung nach Beispiel 10 c) wurde bei 85°C in N-Methylacetamid durchgeführt, Reaktionszeit 7 Std. Man erhielt 48% (R)-2-Fluor-3-phenylpropionsäureisopropylester (Formel 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH(CH₃)₂) mit R : S = 93,4 : 6,6.The reaction according to Example 10 c) was at 85 ° C in N-methylacetamide carried out, reaction time 7 hours 48% (R) -2-fluoro-3-phenylpropionic acid isopropyl ester (formula 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH (CH₃) ₂) with R: S = 93.4: 6.6.

Example 13

a) (S)-2-Hydroxy-3-phenylpropionsäuremethylester wurde analog zu Beispiel 10 a) mit Methanol dargestellt. Sdp. 72°C/0,2 Torr, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,03 (AB, CH₂), 3,73 (s, OCH₃), 4,43 (mc, CH), 7,2-7,3 (m, 5 aromat. H), [α] = -7,26 (c = 3,9, Aceton), Lit. (McKenzie und Martin, J. Chem. Soc. 103, 117): [α] = -8,5 (c = 3,9, Aceton).a) (S) -2-Hydroxy-3-phenylpropionic acid methyl ester was analogous to Example 10 a) with methanol. Bp 72 ° C / 0.2 Torr, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 3.03 (AB, CH₂), 3.73 (s, OCH₃), 4.43 (mc, CH), 7.2-7.3 (m, 5 aromatic H), [α] = -7.26 (c = 3.9, Acetone), Lit. (McKenzie and Martin, J. Chem. Soc. 103, 117): [α] = -8.5 (c = 3.9, acetone).

b) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxy-3-phenylpropionsäuremethylester (Formel 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH₃) wurde analog zu Beispiel 10 b) dargestellt. Ausb. 54,3%, Sdp. 140°C/0,05 Torr, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 2,77 (s, CH₃SO₂O), 3,22 (AB, CH₂), 3,79 (s, OCH₃), 5,17 (mc, CH), 7,2-7,4 (m, 5 aromat. H), S : R = 98,2 : 1,8 (gaschromatographisch auf Chiraldex G-TA (20 m Kapillare, Astec, Wippany/USA)). b) Methyl O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxy-3-phenylpropionate (Formula 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH₃) was analogous to Example 10 b) shown. Educ. 54.3%, bp 140 ° C / 0.05 Torr, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 2.77 (s, CH₃SO₂O), 3.22 (AB, CH₂), 3.79 (s, OCH₃), 5.17 (mc, CH), 7.2-7.4 (m, 5 aromatic H), S: R = 98.2: 1.8 (gas chromatography on Chiraldex G-TA (20 m Capillary, Astec, Wippany / USA)).

c) (R) -2-fluoro-3-phenylpropionic acid methyl ester (formula 1, R = CH₂C₆H₅, X = OCH₃).

Wie in Beispiel 10 c) wurde O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxy-3- phenylpropionsäuremethylester (Formel 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH₃) mit Kaliumfluorid in Formamid umgesetzt. Die Reaktionstemperatur betrug 87°C, die Reaktionszeit 2 Std. Durch fraktionierte Destillation isolierte man 51% Produkt 1, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,17 (mc, CH₂), 3,76 (s, OCH₃), 5,10 (ddd, J_HF = 50 Hz), 7,17-7,40 (m, 5 aromat. H), mit R : S = 91 : 9 und als Nebenprodukt im Destillationsrückstand 20% (R)-2-Fluor-3-phenylpropionsäureamid, (Formel 1, X = NH₂) ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,25 (mc, CH₂), 5,12 (ddd, J_HF = 50 Hz, CH), 5,50 und 6,15 (2s, breit, NH₂), 7,17-7,40 (m, 5 aromat H).As in Example 10 c), O-methanesulfonyl (S) -2-hydroxy-3-phenylpropionic acid methyl ester (formula 2, R = CH₂C₆H₅, X = OCH₃) was reacted with potassium fluoride in formamide. The reaction temperature was 87 ° C, the reaction time 2 hours. Fractional distillation isolated 51% of product 1, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 3.17 (mc, CH₂), 3.76 (s, OCH₃), 5th , 10 (ddd, J _HF = 50 Hz), 7.17-7.40 (m, 5 aromatic H), with R: S = 91: 9 and as a by-product in the distillation residue 20% (R) -2-fluorine -3-phenylpropionic acid amide, (Formula 1, X = NH₂) 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 3.25 (mc, CH₂), 5.12 (ddd, J _HF = 50 Hz, CH), 5.50 and 6.15 (2s, broad, NH₂), 7.17-7.40 (m, 5 aromat H).

d) (R)-2-Fluor-3-phenylpropionsäure (Formel 1, R = CH₂C₆H₅, R′ = H) wurde aus dem Methylester durch Umesterung mit Ameisensäure erhalten. Schmp. 62°C, ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,07-3,4 (mc, CH₂), 5,17 (ddd, J_HF = 48 Hz, CHF), 7,2-7,3 (mc, 5 aromat. H), 7.5 (breit, COOH).d) (R) -2-fluoro-3-phenylpropionic acid (formula 1, R = CH₂C₆H₅, R '= H) was obtained from the methyl ester by transesterification with formic acid. Mp 62 ° C, 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 3.07-3.4 (mc, CH₂), 5.17 (ddd, J _HF = 48 Hz, CHF), 7.2-7.3 (mc, 5 aromat. H), 7.5 (broad, COOH).

Example 14 a) O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid chloride

30 g (0,14 mol) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäureisopropylester (Darstellung s. Bsp. 10b) wurden in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 105 ml (0,21 mol) 2N Natronlauge gelöst und diese 16 Std. bei Raumtemp. stehengelassen. Anschließend wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, die gebildete Carbonsäure mit Ether ausgeschüttelt, die Etherphase mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 15 g (64%) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäure (Formel 2, R = CH₃, X = OH) in Form von farblosen Kristallen. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,63 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3,16 (s, CH₃), 5,15 (q, J = 8 Hz, CH), 7,45 (verbreitertes s, COOH). Hiervon wurden 14,3 g (85 mmol) in 40 ml Methylenchlorid gelöst und mit 42 g Oxalsäuredichlorid versetzt. Es wurde 8 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei 10 Torr eingedampft. Man erhielt 15,4 g (98%) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäurechlorid als farblose Flüssigkeit. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,74 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3,20 (s, CH₃), 5,30 (q, J = 8 Hz, CH).30 g (0.14 mol) of isopropyl O-methanesulfonyl (S) -2-hydroxypropionate (Illustration see Example 10b) were in a Mixture of 100 ml of methanol and 105 ml (0.21 mol) of 2N sodium hydroxide solution solved and this 16 hours at room temp. ditched. The mixture was then acidified with 2N hydrochloric acid Carboxylic acid shaken out with ether, the ether phase with Magnesium sulfate dried and evaporated. 15 g were obtained (64%) O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid (Formula 2, R = CH₃, X = OH) in the form of colorless crystals. 1 H NMR (CDCl₃): δ = 1.63 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3.16 (s, CH₃), 5.15 (q, J = 8 Hz, CH), 7.45 (broadened s, COOH). Of which were 14.3 g (85 mmol) dissolved in 40 ml methylene chloride and with 42 g Oxalic acid dichloride added. It was refluxed for 8 hours heated and then evaporated at 10 torr. You got 15.4 g (98%) O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid chloride as a colorless liquid. 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 1.74 (d, J = 8 Hz, CH₃), 3.20 (s, CH₃), 5.30 (q, J = 8 Hz, CH).

b) O-methanesulfonyl (S) -2-hydroxypropionic acid icosanyl ester (Formula 2, R = CH₃, X = O (CH₂) ₁₉CH₃)

4,9 g (15,6 mmol) Eicosanol wurden zusammen mit 1,5 g (19 mmol) (Pyridin in 30 ml Methylenchlorid gelöst und mit 3,5 g 19 mmol) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäurechlorid versetzt. Man rührte über Nacht bei Raumtemperatur, die Reaktionslösung wurde dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Ether umkristallisiert. Ausb. 3,2 g (46%), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 (mc, CH₃), 1,2-1,4 (m, 17 CH₂), 1,61 (d, J = 8 Hz, CH₃), 1,73 (m, CH₂), 3,16 (s, CH₃), 4,19 (mc, CH₂O), 5,13 (q, J = 8 Hz, CH).4.9 g (15.6 mmol) of eicosanol together with 1.5 g (19 mmol) (Pyridine dissolved in 30 ml methylene chloride and with 3.5 g 19 mmol) O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid chloride transferred. The mixture was stirred overnight at room temperature Reaction solution was then washed with water, over Magnesium sulfate dried and evaporated. The so obtained Crude product was recrystallized from ether. Educ. 3.2 g (46%), 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.88 (mc, CH₃), 1.2-1.4 (m, 17th CH₂), 1.61 (d, J = 8 Hz, CH₃), 1.73 (m, CH₂), 3.16 (s, CH₃), 4.19 (mc, CH₂O), 5.13 (q, J = 8 Hz, CH).

c) (R) -2-fluoropropionic acid icosanyl ester (formula 1, R = CH₃, X = O (CH₂) ₁₉-CH₃)

10 ml N-Methylformamid wurden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 80°C erhitzt und unter Rühren mit 1,56 g (27 mmol) Kaliumfluorid versetzt. Nach Zugabe von 1,50 g (3,34 mmol) O-Methansulfonyl- (S)-2-hydroxypropionsäureeicosanylester (Formel 2, R = CH₃, X = O(CH₂)₁₉CH₃) wurde 4 Std. bei 80°C gerührt, die Reaktionsmischung dann mit Wasser verdünnt, mit Ether ausgeschüttelt, die Etherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,8 g eines farblosen teilkristallinen Feststoffs in einer GC-Reinheit von 56% (39%), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 (mc, CH₃), 1,2-1,5 (m, 17 CH₂), 1,60 (dd, J_HF = 23 Hz, J_HH = 8 Hz, CH₃), 1,70 (mc, CH₂), 4,20 (mc, CH₂), 5,04 (dq, J_HF = 49 Hz, J_HH = 8 Hz, CHF). 10 ml of N-methylformamide were heated to 80 ° C. with exclusion of moisture and 1.56 g (27 mmol) of potassium fluoride were added with stirring. After addition of 1.50 g (3.34 mmol) of O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid eicosanyl ester (formula 2, R = CH₃, X = O (CH₂) ₁₉CH₃), the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours, the reaction mixture was then diluted with water, shaken out with ether, the ether phase dried over magnesium sulfate and evaporated. This gave 0.8 g of a colorless semi-crystalline solid in a GC purity of 56% (39%), 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.89 (mc, CH₃), 1.2-1.5 (m , 17 CH₂), 1.60 (dd, J _HF = 23 Hz, J _HH = 8 Hz, CH₃), 1.70 (mc, CH₂), 4.20 (mc, CH₂), 5.04 (dq, J _HF = 49 Hz, J _HH = 8 Hz, CHF).

Zur Bestimmung der optischen Reinheit wurde eine Substanzprobe (100 mg) unter Zusatz von katalyt. Mengen 4-Toluolsulfonsäure in 4 ml Methanol gelöst und die Mischung 2 d unter Rückfluß gekocht. Der gebildete 2-Fluorpropionsäuremethylester wurde gaschromatographisch (s. Beispiel 1) untersucht. Das Verhältnis R : S betrug 93 : 7.A substance sample was used to determine the optical purity (100 mg) with the addition of catalytic. Amounts of 4-toluenesulfonic acid dissolved in 4 ml of methanol and the mixture under reflux for 2 d cooked. The methyl 2-fluoropropionate formed was examined by gas chromatography (see Example 1). The relationship R: S was 93: 7.

Example 15

a) O-Methansulfonyl-(S)-2-hydroxypropionsäuredodecylester (Formel 2, R = CH₃, X = O(CH₂)₁₁CH₃) wurde analog zu Beispiel 14 b) aus Dodecanol dargestellt. ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 (mc, CH₃), 1,2-1,4 (m, 9 CH₂), 1,61 (d, J = 8 Hz, CH₃), 1,73 (m, CH₂), 3,16 (s, CH₃), 4,19 (mc, CH₂O), 5,13 (q, J = 8 Hz, CH).a) O-methanesulfonyl (S) -2-hydroxypropionic acid dodecyl ester (Formula 2, R = CH₃, X = O (CH₂) ₁₁CH₃) was analogous to Example 14 b) made from dodecanol. 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.89 (mc, CH₃), 1.2-1.4 (m, 9 CH₂), 1.61 (d, J = 8 Hz, CH₃), 1.73 (m, CH₂), 3.16 (s, CH₃), 4.19 (mc, CH₂O), 5.13 (q, J = 8 Hz, CH).

b) (R) -2-fluoropropionic acid dodecyl ester (formula 1, R = CH₃, X = O (CH₂) ₁₁-CH₃)

10 ml N-Methylformamid wurden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 80°C erhitzt und unter Rühren mit 1,56 g (27 mmol) Kaliumfluorid versetzt. Nach Zugabe von 0,62 g (1,8 mmol) O-Methansulfonyl- (S)-2-hydroxypropionsäuredodecylester (Formel 2, R = Ch₃, X = O(CH₂)₁₁CH₃) wurde 4 Std. bei 80°C gerührt und wie in Beispiel 14 c) aufgearbeitet. Man erhielt 0,84 g einer Flüssigkeit in einer GC-Reinheit von 40% (70%), ¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 (mc, CH₃), 1,2-1,5 (m, 9 CH₂), 1,59 (dd, J_HF = 23 Hz, J_HH = 8 Hz, CH₃), 1,67 (mc, CH₂), 4,19 (mc, CH₂), 5,03 (dq, J_HF = 49 Hz, J_HH = 8 Hz, CHF).10 ml of N-methylformamide were heated to 80 ° C. with exclusion of moisture and 1.56 g (27 mmol) of potassium fluoride were added with stirring. After adding 0.62 g (1.8 mmol) of O-methanesulfonyl- (S) -2-hydroxypropionic acid dodecyl ester (formula 2, R = Ch₃, X = O (CH₂) ₁₁CH₃), the mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours and worked up as in Example 14 c). This gave 0.84 g of a liquid in a GC purity of 40% (70%), 1 H-NMR (CDCl₃): δ = 0.87 (mc, CH₃), 1.2-1.5 (m, 9 CH₂), 1.59 (dd, J _HF = 23 Hz, J _HH = 8 Hz, CH₃), 1.67 (mc, CH₂), 4.19 (mc, CH₂), 5.03 (dq, J _HF = 49 Hz, J _HH = 8 Hz, CHF).

Claims

1. Process for the preparation of optically active 2-fluorocarboxylic acids and their derivatives of the general formula 1, in the
X is F, Cl, Br, O ^- , NR¹R² or OA, where A is R³ or -COR⁴ and R¹, R², R³ and R⁴ are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical with 1 to Is 20 carbon atoms or R¹ and R² together with the nitrogen atom represent an optionally substituted saturated heterocyclic hydrocarbon radical having 5 to 20 carbon atoms and
R represents an optionally substituted aliphatic or aromatic hydrocarbon radical having 1 to 20 carbon atoms;
where sulfonic acid esters of the general formula 2, in the
R⁵ has the meanings of R and
R and X have the meanings given above, are reacted with KF in solvents of the general formula 3R⁶-CO-NHR⁷ (3) in which
R⁶ and R⁷ each independently represent a hydrogen atom, a phenyl radical or an optionally substituted alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms.

2. The method according to claim 1, wherein spray-dried KF is used.

3. The method according to claim 1 or 2, wherein R ⁶ and R ⁷ each independently represent a hydrogen atom or a methyl radical.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein R ^{5 is} an optionally fluorinated alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical optionally substituted by an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.

5. The method according to any one of claims 1 to 4, wherein A is a Is alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms and the formed carboxylic acid esters from the reaction mixture is distilled off.

6. The method according to any one of claims 1 to 5, wherein the Implementation is carried out at 30 to 150 ° C.

7. Process for the preparation of 2-fluorocarboxylic acids general formula 1 from claim 1, wherein X is a Hydroxyl group and R means the above Has meanings, the 2- Fluorocarboxylic acid methyl or ethyl esters of the general Formula 1 can be implemented with formic acid.

8. The method of claim 7, wherein the formed Formic acid ester is distilled off.