DE4121001C1 - - Google Patents

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DE4121001C1 DE19914121001 DE4121001A DE4121001C1 DE 4121001 C1 DE4121001 C1 DE 4121001C1 DE 19914121001 DE19914121001 DE 19914121001 DE 4121001 A DE4121001 A DE 4121001A DE 4121001 C1 DE4121001 C1 DE 4121001C1
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Abstract

The invention concerns pyrimidine and purine nucleosides intended for use against infections caused by adenoviruses.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyrimidin- und Purinnucleosiden als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Adenoviren verursachten Infektionen, insbesondere in der Humanmedizin.The invention relates to the use of pyrimidine and purine nucleosides as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of adenovirus-induced infections, especially in the Human medicine.

Adenoviren verursachen fieberhafte Infektionen der Schleimhäute der oberen Luftwege oder des Intestinaltraktes, hämorrhagische Zystitiden, das Pharyngokonjunktivitisfieber oder epidemisch auftretende langwierige Keratokonjunktivitiden. Von schweren durch Adenoviren verursachte Bronchopneumonien mit tödlichem Ausgang sind insbesondere Säuglinge und Kleinkinder mit herabgesetzter Immunabwehr betroffen. Auch bei AIDS-Patienten und Transplantatempfängern spielen Adenovirusinfektionen eine zunehmend größere Rolle. Bisher gibt es keine wirksame antivirale Therapie. Einzig in EP 03 05 117 sind 5-substituierte 3′-fluormodifizierte Desoxyuridinderivate als potentielle Hemmstoffe von Adenovirusinfektionen beschrieben, wobei eine antivirale Wirksamkeit nur von 3′- Fluorthymidin nachgewiesen wurde, von dem aus einer Reihe anderer Untersuchungen bekannt ist, daß es auch die Zellvermehrung relativ stark beeinträchtigt (Matthes et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 153, 825-831 (1988); Hartmann et al., AIDS Res. and Human Retroviruses 4, 457-466 (1988); Herdewÿn et al. J. Med. Chem., 30, 1270-1278 (1987). Damit verfügt es nicht über die hohe Selektivität, die für einen klinischen Einsatz bei Adenovirusinfektionen erforderlich ist. Adenoviruses cause feverish infections of the mucous membranes upper respiratory tract or intestinal tract, haemorrhagic Cystitis, pharyngoconjunctivitis or epidemic lengthy keratoconjunctivitis. From heavy through Adenoviruses caused fatal lung bronchopneumonia especially infants and toddlers are depressed Immune defense affected. Also in AIDS patients and transplant recipients adenovirus infections play an increasingly larger role Role. So far there is no effective antiviral therapy. Only in EP 03 05 117 are 5-substituted 3'-fluorine-modified deoxyuridine derivatives as potential inhibitors of adenovirus infections with antiviral activity of only 3'- Fluorothymidine has been detected, from a number of others Studies are known that it is also the cell proliferation relatively severely impaired (Matthes et al., Biochem. Res. Commun. 153, 825-831 (1988); Hartmann et al., AIDS Res Human Retroviruses 4, 457-466 (1988); Herdewn et al. J. Med. Chem., 30, 1270-1278 (1987). So it does not have the high Selectivity for clinical use in adenovirus infections is required.  

Die Erfindung hat die Aufgabe, pharmazeutische Mittel für die Prophylaxe und/oder die Behandlung entsprechender Infektionen bereitzustellen, die neben einer hohen Wirksamkeit eine gute Verträglichkeit und geringe Toxizität aufweisen. Die Erfindung wird gemäß Anspruch 1 realisiert. Die Unteransprüche sind entsprechende Vorzugsvarianten. Erfindungsgemäß werden Pyrimidin- und Purinnuceleoside mit den allgemeinen Formeln I, II, III oder IVThe invention has the object, pharmaceutical agents for the Prophylaxis and / or the treatment of appropriate infections to provide, in addition to high efficacy good compatibility and have low toxicity. The invention is realized according to claim 1. The dependent claims are corresponding preferred variants. According to the invention, pyrimidine and purine glucosides with the general formulas I, II, III or IV

in denenin which

R¹ = Thymin, Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Ethylcytosin, 5-Formylcytosin, Adenin, 6-Monoalkyladenin (C₁-C₃), Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin,
R² = H, F, N₃,
R³ = OH, O-Acetyl, O-Plamitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. andere Precursorgruppen für die 5-Hydroxylgruppe,
R⁴ = Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin,
mit folgender Einschränkung:
wenn R¹ = Thymin, dann ist R² ≠ F
bedeuten als Wirkstoffe allein oder als Kombination mit üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln verwendet.
R¹ = thymine, cytosine, 5-methylcytosine, 5-ethylcytosine, 5-formylcytosine, adenine, 6-monoalkyladenine (C₁-C₃), guanine, 6-chloro-guanine, 6-thioguanine, 6-methoxy-guanine, 2,6-diaminopurine,
R² = H, F, N₃,
R³ = OH, O-acetyl, O-plamitoyl, O-alkoxycarbonyl, phosphonate, mono-, di-, triphosphate or other precursor groups for the 5-hydroxyl group,
R⁴ = guanine, 6-chloroguanine, 6-thioguanine, 6-methoxyguanine, 2,6-diaminopurine,
with the following restriction:
when R¹ = thymine, then R² ≠ F
mean as active ingredients used alone or as a combination with conventional carriers and diluents.

Diese Pyrimidin- und Purinnucleoside stellen Wirkstoffe gegen Adenovirusinfektionen dar, die als solche sowie in Form pharmazeutischer Mittel zusammen mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Adenovirusinfektionen insbesondere in der Humanmedizin vorteilhaft eingesetzt werden können.These pyrimidine and purine nucleosides counteract drugs Adenovirus infections, as such and in the form of pharmaceutical Agent together with suitable excipients and / or carriers for the treatment and / or prophylaxis of adenovirus infections used particularly advantageous in human medicine can be.

Als besonders wirksam erwiesen sich:
2′,3′-Didesoxycytidin (I)
2′,3′-Didesoxyadenosin (I)
2′,3′-Didesoxyguanosin (I)
2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin (I)
2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-methylcytidin (I)
2′,3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin (I)
3′-Azido-2′,3′-didesoxyguanosin (I)
2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxythymidin (II)
2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxyadenosin (II)
carbozyklisches 2′-Desoxyguanosin (III)
carbozyklisches 2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxyguanosin (IV)
Proved to be particularly effective:
2 ', 3'-dideoxycytidine (I)
2 ', 3'-dideoxyadenosine (I)
2 ', 3'-Dideoxyguanosine (I)
2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluorocytidine (I)
2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluoro-5-methylcytidine (I)
2 ', 3'-Dideoxy-3'-fluoroguanosine (I)
3'-azido-2 ', 3'-dideoxyguanosine (I)
2 ', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxythymidine (II)
2 ', 3'-Didehydro-2', 3'-dideoxyadenosine (II)
carbocyclic 2'-deoxyguanosine (III)
carbocyclic 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyguanosine (IV)

Sie sind gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik gut wirksam und weisen eine geringere Toxizität und weniger Nebenwirkungen auf.They are good over the compounds of the prior art effective and have lower toxicity and fewer side effects on.

Ihre Herstellung erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.They are prepared by methods known per se.

Die Pyrimindinnucleoside des Typs I werden im Zuckerteil modifiziert durch den nucleophilen Austausch bzw. die Hydrogenolyse geeigneter Gruppen. Dere Heterocyclus kann durch Aminierung leicht in der C-4-Position bzw. durch Bromierung einer Methylgruppe und nachfolgender Hydrolyse am C-5-Atom verändert werden.The pyrimidine nucleosides of type I are modified in the sugar part by nucleophilic exchange or hydrogenolysis appropriate groups. Dere heterocycle can be easily by amination in the C-4 position or by bromination of a methyl group and subsequent hydrolysis at the C-5 atom can be changed.

Purinnucleoside, deren 3′-Position modifiziert ist, werden durch Übertragung des entsprechenden Zuckerrestes eines Pyrimidinnucleosids auf das jeweilige Purin erhalten.Purine nucleosides whose 3'-position is modified are replaced by Transfer of the corresponding sugar residue of a pyrimidine nucleoside obtained on the respective purine.

Aus geeigneten 3′-Sulfonyloxyverbindungen werden in Elimierungsreaktionen die 2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxynucleoside vom Typ II erhalten, die durch katalytische Hydrogenolyse in die 2′,3′- Didesoxy-nucleoside überführt werden.Suitable 3'-sulfonyloxy compounds are used in elimination reactions the 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides of the type Obtained by catalytic hydrogenolysis in the 2 ', 3'- Dideoxy-nucleosides are transferred.

Die carbocyclischen 2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxy-2,6-disubstituierten Purinnucleoside werden [(R. VINCE and M. HUA, J. Med. Chem. 1990, 33, 17-21)] aus 2-Amino-4,6-dichlorpyrimidin und cis-4-C-hydroxymethyl) cyclopentylamin über (+-cis-[4-[C2,5-Diamino- 6-chlorpyrimidinyl)amino]-2-cyclo-pentenyl]carbinol als Zwischenstufe synthetisiert. The carbocyclic 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxy-2,6-disubstituted Purine nucleosides are [(R. Vince and M. Hua, J. Med. Chem. 1990, 33, 17-21)] from 2-amino-4,6-dichloropyrimidine and cis-4-C-hydroxymethyl) cyclopentylamine over (+ -cis- [4- [C2,5-diamino- 6-chloropyrimidinyl) amino] -2-cyclo-pentenyl] carbinol as Intermediate synthesized.  

Die Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen wird wie folgt belegt:The effectiveness of some of the compounds of the invention is as follows:

a) Antivirale Aktivitäta) Antiviral activity

Vero-Zellen wurden passagiert im Verhältnis 1 : 6 in Wachstumsmedium MEM unter Zusatz von 8% fötalem Kälberserum, und einer 0,075%igen Natriumbikarbonatlösung und 100 U Penicillin G und 100 µg Streptomycin/ml Medium.Vero cells were passaged in the ratio 1: 6 in growth medium MEM with the addition of 8% fetal calf serum, and one 0.075% sodium bicarbonate solution and 100 U penicillin G and 100 μg streptomycin / ml medium.

Diesen Zellkulturen wurden Suspensionen des Adenovirus Typ 5 zugesetzt, die nach einstündiger Adsorption entfernt und durch das obengenannte Medium ersetzt wurden.These cell cultures were suspensions of the adenovirus type 5 which is removed after one hour of adsorption and by the above medium has been replaced.

Die Inkubation erfolgte bei 37°C über einen Zeitraum von 4 Tagen bis zur Ausbreitung eines kompletten zytophatischen Effektes. Nach 3maligem Frieren und Tauen der Zellkultur wurde der virushaltige Überstand durch Zentrifugation gewonnen und bei -70°C bis zum Versuchsbeginn aufbewahrt. Die Titerbestimmung der Suspension ergab 105,5 TCID₅₀/0,1 ml.The incubation was carried out at 37 ° C over a period of 4 days until the spread of a complete cytopathic effect. After 3maligem freezing and thawing of the cell culture, the virus-containing supernatant was recovered by centrifugation and stored at -70 ° C until the start of the experiment. The titer determination of the suspension gave 10 5.5 TCID₅₀ / 0.1 ml.

Die Bestimmung der antiviralen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgte in 2 verschiedenen Testverfahren.The determination of the antiviral activity of the invention Compounds were made in 2 different test procedures.

Test 1: Hierbei wurden die Substanzen mit den Zellen (200 000/ ml) für 30 Minuten vorinkubiert und danach die Virussuspension in einer konstanten Dosis von 30 TCID₅₀ hinzugefügt. Das Auftreten des virusinduzierten zytophatischen Effektes wurde bis zu 7 Tage nach Inkubationsbeginn verfolgt. Das Ausmaß des zytopathischen Effektes unter Einwirkung der Substanzen wurde in Relation zu dem der unbehandelten Kontrollen gesetzt. In einer 2. Testvariante wurden Zellen, Viren und die zu testenden Substanzen gleichzeitig inkubiert. Zytotoxische Wirkungen auf die Vero-Zellen wurden erst bei Konzentrationen <100 µM gefunden. Test 1: The substances were incubated with the cells (200 000 / ml) for 30 minutes and then the virus suspension added in a constant dose of 30 TCID₅₀. The appearance of the virus-induced cytopathic effect was followed up to 7 days after incubation. The extent of the cytopathic effect under the influence of Substances were related to that of the untreated controls set. In a second test variant, cells, viruses and incubate the substances to be tested simultaneously. Cytotoxic effects on the Vero cells were only at Concentrations <100 μM found.  

Tabelletable

Hemmung der Vermehrung des Adenovirus Typ 5 durch einige der erfindungsgemäßen Verbindungen.Inhibition of the proliferation of the adenovirus type 5 by some of the invention Links.

Wiedergegeben sind die Konzentrationen (10-xM), die nach einer 4tägigen Inkubation zu einer 50% Hemmung des zytopathischen Effektes führen (ID₅₀).The concentrations (10 -x M) are shown, which after a 4-day incubation lead to a 50% inhibition of the cytopathic effect (ID₅₀).

b) Zytotoxizität der Nucleosidanalogab) Cytotoxicity of Nucleoside Analogs

Im Hinblick auf eine mögliche Anwendung der Verbindungen beim Menschen wurden ihre möglichen antiproliferativen Wirkungen außerdem auf die blutbildenden Stammzellen des Knochenmarks untersucht und damit auf diejenigen Zellen, die sich als besonders empfindlich gegenüber antiproliferativen Nebenwirkungen von Virostatika erwiesen haben (z. B. des Azidothymidins). In diesem Test wurde die Koloniebildung von Zellen des Knochenmarks (CFU-GM) der Maus durch 2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin und 2′,3′-Didesoxy-3′3-fluor-5-methylcytidin so gut wie nicht beeinträchtigt. Die Konzentrations-abhängige Wirkung weiterer Verbindungen auf die Koloniebildung von CFU-GM der Maus ist aus der Abbildung zu ersehen.With regard to a possible application of the compounds in People became their potential antiproliferative effects also on the hematopoietic stem cells of the bone marrow examined and thus on those cells that turned out to be special sensitive to antiproliferative side effects antivirals (eg azidothymidine). In this test, the colony formation of cells of the bone marrow (CFU-GM) mouse by 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorocytidine and 2 ', 3'-dideoxy-3'3-fluoro-5-methylcytidine as good as not impaired. The concentration-dependent effect Further links to the colony formation of CFU-GM Mouse can be seen from the picture.

AbbildungIllustration

Die Wirkung modifizierter Nucleoside auf die Koloniebildung von Knochenmarkzellen der Maus (CFU-GM).The effect of modified nucleosides on the colony formation of Bone marrow cells of the mouse (CFU-GM).

Abkürzungen: FCdR = 2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin; FMetCdr = 2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-methylcytidin; ddG = 2′,3′-Didesoxyguanosin; FGdR = 2′,3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin; ddA = 2′,3′- Didesoxyadenosin; ddeT = 2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxythymidin. Abbreviations: FCdR = 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorocytidine; FMetCdr = 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-5-methylcytidine; ddG = 2 ', 3'-dideoxyguanosine; FGdR = 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoroguanosine; ddA = 2 ', 3'- dideoxyadenosine; ddeT = 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxythymidine.  

Anliegend wird die Erfindung an Beispielen näher erläutert, die die Erfindung jedoch nicht beschränken sollen.The present invention will be explained in more detail by way of examples which However, the invention should not be limited.

Beispiel 1example 1 1-(2,3-Didesoxy-3-fluor-β-D-ribofuranosyl)cytosin (2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin))1- (2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-ribofuranosyl) cytosine (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorocytidine))

Die Verbindung wird nach G. Kowollik et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 895-900, gewonnen.
F. 230°c (Zers.) (Ethanol).
The compound is according to G. Kowollik et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 895-900.
F. 230 ° C (dec.) (Ethanol).

Beispiel 2Example 2 1-(2,3-Didesoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl)adenin (2′,3′-Didesoxyadenosin)1- (2,3-dideoxy-β-D-glycero-pent-2-enofuranosyl) adenine (2 ', 3'-dideoxyadenosine)

Aus Adenosin wird nach M. MM. Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785, die Titelverbindung erhalten.
F. 191-193°C.
Mansuri et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 4780-4785, the title compound is obtained from adenosine.
F. 191-193 ° C.

Beispiel 3Example 3 2′,3′-Didesoxyguanosin2 ', 3'-dideoxyguanosine

N²-Isobutyryl-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxyguanosin (C. K. CHU et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225) wird in Ethanol mit Palladium/Kohle (10%) hydrogenolysiert und mit Ammoniak/Methanol (gesättigt bei 0°C) behandelt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Celite säulenchromatographisch mit der oberen Phase des Systems Essigester/i-Propanol/Wasser (4/1/2) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird 2′,3′-Didesoxyguanosin isoliert.
F. <250°C.
N 2 -isobutyryl-2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyguanosine (CK CHU et al., J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225) is dissolved in ethanol with palladium / carbon (10%). hydrogenolysed and treated with ammonia / methanol (saturated at 0 ° C). After removal of the solvent, the residue is purified on Celite by column chromatography with the upper phase of the system ethyl acetate / i-propanol / water (4/1/2) as eluent. 2 ', 3'-Dideoxyguanosine is isolated from the appropriate fractions.
F. <250 ° C.

Beispiel 4Example 4 9-(2,3-Didesoxy-3-fluor-β-D-ribofuranosyl)-6-thioguanin (2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-6-thioguanosin)9- (2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-ribofuranosyl) -6-thioguanine (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-6-thioguanosine)

200 mg (0,7 mmol) 1-(5-O-Acetyl-2,3-didesoxy-3-fluor-β-D-ribofuranosyl)thymin werden in 15 ml Acetonitril mit 203 mg (0,5 mmol) N²-Palmitoyl-6-thioguanin und 1 ml (4,06 mmol) Bis-trimethylsilylacetamid für 30 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend werden 0,06 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester hinzugegeben und die Lösung wird für weitere 4 Std. zum Sieden erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird in 500 ml Ethanol/ wäßrigem Ammoniak, 4 : 1 (V/V) für 10 Std. aufbewahrt. Nach dem Vertreiben des Lösungsmittels i. Vak. verbleibt ein Rückstand, der an Kieselgel (200 g Kieselgel 40, 0,63-0,2 mm) mit 0,3 l Chloroform, 3 l Chloroform (2% bzw. 3% Methanol) und 1,7 l (10% Methanol) als Elutionsmittel säulenchromatographisch getrennt wird. Aus den entsprechenden Fraktionen werden 22 mg der Titelverbindung erhalten.
F. <290°C.
UV (Wasser): λmax 349,2 nm (ε 19100).
MS m/z (180°c, 70 eV). 285 (M⁺).
¹H-NMR (d₆-DMSO/TMS): δ 11,97 (s, 1H, H-N1).
8,18 (s, 1H, H-8), 7,13 (dd, 1H, H-1′,
J1′,2′ = 6,59 Hz), 649 (s, 2H, NH₂), 5,28
(m, 1H, H-3′), JF,3′ = 54,1 Hz), 5,02
(+, 1H, OH-5′), 4,76 (m, 1H, H-4′, JF,4′ = 26,1 Hz),
345 (m, 2H, H-5′), 3,37-3,55 (m, 2H, H-2′a, H-2′b).
200 mg (0.7 mmol) of 1- (5-O-acetyl-2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-ribofuranosyl) thymine are dissolved in 15 ml of acetonitrile with 203 mg (0.5 mmol) of N 2 Palmitoyl-6-thioguanine and 1 ml (4.06 mmol) of bis-trimethylsilylacetamide heated under reflux for 30 min. Subsequently, 0.06 ml Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester be added and the solution is heated for a further 4 hrs. Boil. The cooled solution is stored in 500 ml of ethanol / aqueous ammonia, 4: 1 (v / v) for 10 hrs. After expelling the solvent i. Vak. a residue which remains on silica gel (200 g silica gel 40, 0.63-0.2 mm) with 0.3 L chloroform, 3 L chloroform (2% or 3% methanol) and 1.7 L (10% methanol ) is separated as eluent by column chromatography. From the appropriate fractions, 22 mg of the title compound are obtained.
F. <290 ° C.
UV (water): λ max 349.2 nm (ε 19100).
MS m / z (180 ° c, 70 eV). 285 (M⁺).
1 H-NMR (d₆-DMSO / TMS): δ 11.97 (s, 1H, H-N1).
8.18 (s, 1H, H-8), 7.13 (dd, 1H, H-1 ',
J 1 ', 2' = 6.59 Hz), 649 (s, 2H, NH₂), 5.28
(m, 1H, H-3 '), J F, 3' = 54.1 Hz), 5.02
(+, 1H, OH-5 '), 4.76 (m, 1H, H-4', J F, 4 ' = 26.1 Hz),
345 (m, 2H, H-5 '), 3.37-3.55 (m, 2H, H-2'a, H-2'b).

Beispiel 5Example 5 9-(2,3-Didesoxy-3-fluor-β-D-ribofuranosyl)guanin (2′,3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin)9- (2,3-dideoxy-3-fluoro-β-D-ribofuranosyl) guanine (2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoroguanosine)

Gemäß dem Beispiel 4 werden aus 200 mg (0,7 mmol) 1-(5-O-Acetyl- 2,3-dideoxy-3-fluor-β-ribofuranosyl)thymin und 3 mmol N²-Palmitoylguanin (DD WP 209 197, 21.5.19881; Chem. Abstr. 101, 171 660 Y, 1984) nach säulenchromatographischer Trennung des Reaktionsgemisches 25 mg der Zielverbindung erhalten.
F. <269°C.
MS m/z (300°C, 70 eV): 269 (M⁺).
200 mg (0.7 mmol) of 1- (5-O-acetyl-2,3-dideoxy-3-fluoro-β-ribofuranosyl) thymine and 3 mmol of N²-palmitoylguanine (DD WP 209 197, Chem. Abstr. 101, 171 660 Y, 1984), after column chromatographic separation of the reaction mixture, 25 mg of the target compound were obtained.
F. <269 ° C.
MS m / z (300 ° C, 70 eV): 269 (M⁺).

Beispiel 6Example 6 9-(3-Azido-2,3-didesoxy-β-D-ribofuranosyl)guanin (2′,3′-Didesoxy-3′-azidoguanosin)9- (3-azido-2,3-dideoxy-β-D-ribofuranosyl) guanine (2 ', 3'-dideoxy-3'-azidoguanosin)

Die Verbindung wird nach dem von M. Imazawa und F. Eckstein, J. Org. Chem. 1973, 43, 3044-3048, beschriebenen Verfahren dargestellt.
F. <300°C.
The compound is prepared according to the method described by M. Imazawa and F. Eckstein, J. Org. Chem. 1973, 43, 3044-3048.
F. <300 ° C.

Beispiel 7Example 7 2′,3′-Didesoxycytidin2 ', 3'-dideoxycytidine

Aus N-Benzoyl-2′-desoxycytidin (G. S. TI, B. L. Gaffney and R. A. Joones, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 1316-1319) wird das entsprechende 3′,5′-Di-O-mesyl-derivat hergestellt. Über die 3′,5′-Epoxy- Verbindung als Zwischenstufe wird in Eliminierungsreaktionen zunächst das 2′,3′-ungesättigte Produkt erhalten, das durch Hydrogenolyse mit Palladium/Kohle (10%) in das 2′,3′-Didesoxycytidin überführt wird.
F. 214°C.
From N-benzoyl-2'-deoxycytidine (GS TI, BL Gaffney and RA Joones, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 1316-1319), the corresponding 3 ', 5'-di-O-mesyl- produced derivative. The 2 ', 3'-unsaturated product which is converted by hydrogenolysis with palladium / carbon (10%) into 2', 3'-dideoxycytidine is first obtained in elimination reactions via the 3 ', 5'-epoxy compound as an intermediate ,
F. 214 ° C.

Beispiel 8Example 8 (+)-2-Amino-1,9-dihydro-9[(1α, 3β, 4α)-3-hydroxy-4-(hydroxy- methyl)cyclopentyl]-6-H-purin-6-on(+) - 2-amino-1,9-dihydro-9 [(1α, 3β, 4α) -3-hydroxy-4- (hydroxy-) methyl) cyclopentyl] -6-H-purin-6-one

Aus dem entsprechenden Amino-6-chlorpurinderivat wird durch alkalische Hydrolyse die Titelverbindung erhalten (Y. F. Shealy, C. A. O′Dell, W. M. Shannon and G. Arnett, J. Med. Chem. 1984, 27, 1416-1421).
F. 243-247.
The title compound is obtained from the corresponding amino-6-chloropurine derivative by alkaline hydrolysis (YF Shealy, CA O'Dell, WM Shannon and G. Arnett, J. Med. Chem. 1984, 27, 1416-1421).
F. 243-247.

Beispiel 9Example 9

Injektionslösunginjection Wirkstoff|10 mgActive substance | 10 mg physiologische NaCl-Lösung aufphysiological NaCl solution 20 ml20 ml

Der Wirkstoff wird in physiologischer NaCl-Lösung unter geringem Schütteln aufgelöst. Diese Lösung wird unmittelbar vor der Applikation zubereitet. The active ingredient is dissolved in physiological NaCl solution under low Shaking dissolved. This solution will be right before the application prepared.  

Beispiel 10Example 10

Tablettenformulierungtablet formulation mg/Tablettenmg / tablet Wirkstoffactive substance 100100 Lactoselactose 200200 StärkeStrength 5050

Der Wirkstoff wird mit Lactose/Stärke zu Tabletten oder Drageekernen verpreßt, die mit einem magensaftresistenten Überzug entweder durch Überziehen der Tabletten mit z. B. Latex oder durch Dragierung der Drageekerne versehen werden.The active ingredient is made into tablets or dragee cores with lactose / starch pressed with an enteric coating either by coating the tablets with z. B. latex or by Dragee cores are provided.

Beispiel 11Example 11

Augentropfeneye drop Wirkstoff|20 mgActive substance | 20 mg Zephirol (Benzalkoniumchlorid)Zephirol (benzalkonium chloride) 1 mg1 mg isotonischer Phosphatpuffer pH 7 zuisotonic phosphate buffer pH 7 too 10 ml10 ml

In einem Teil des Puffers wird der Wirkstoff gelöst. Zephirol und der Rest der Pufferlösung werden zugesetzt. Die Lösung wird durch einen Sterilfilter filtriert und in eine sterile Augentropfenflasche gefüllt.In a part of the buffer, the active ingredient is dissolved. Zephyrole and the remainder of the buffer solution is added. The solution is going through Filter a sterile filter and place in a sterile eye dropper bottle filled.

Claims (3)

1. Verwendung eines Pyrimidin- oder Purinnucleosids der allgemeinen Formel I, II, III oderIV in der
R¹ = Thymin, Cytosin, 5-Methylcytosin, 5-Ethylcytosin, 5-Formylcytosin, Adenin, 6-Monoalkyladenin (C₁-C₃), Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin,
R² = H, F, N₃,
R³ = OH, O-Acetyl, O-Palmitoyl, O-Alkoxycarbonyl, Phosphonat, Mono-, Di-, Triphosphat bzw. andere Precursorgruppen für die 5-Hydroxylgruppe,
R⁴ = Guanin, 6-Chlorguanin, 6-Thioguanin, 6-Methoxyguanin, 2,6-Diaminopurin
mit folgender Einschränkung:
wenn R¹ = Thymin, dann ist R² ≠ F
bedeuten oder einer Kombination dieser Nucleoside zusammen mit üblichen Trägern und Verdünnungsmitteln, zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch Adenoviren hervorgerufenen Infektionen.
1. Use of a pyrimidine or purine nucleoside of the general formula I, II, III or IV in the
R¹ = thymine, cytosine, 5-methylcytosine, 5-ethylcytosine, 5-formylcytosine, adenine, 6-monoalkyladenine (C₁-C₃), guanine, 6-chloro-guanine, 6-thioguanine, 6-methoxy-guanine, 2,6-diaminopurine,
R² = H, F, N₃,
R³ = OH, O-acetyl, O-palmitoyl, O-alkoxycarbonyl, phosphonate, mono-, di-, triphosphate or other precursor groups for the 5-hydroxyl group,
R⁴ = guanine, 6-chloroguanine, 6-thioguanine, 6-methoxyguanine, 2,6-diaminopurine
with the following restriction:
when R¹ = thymine, then R² ≠ F
or a combination of these nucleosides together with conventional carriers and diluents, for the prophylaxis and / or treatment of adenovirus-induced infections.
2. Verwendung von 2′,3′-Didesoxycytidin(I); 2′,3′-Didesoxyadenosin(I); 2′,3′-Didesoxyguanosin(I); 2′,3′-Didesoxy-3′-fluorcytidin(I); 2′,3′-Didesoxy-3′-fluor-5-methylcytidin(I); 2′,3′-Didesoxy-3′- fluorguanosin(I); 3′-Azido-2′,3′-didesoxyguanosin(I); 2′,3′-Didehydro- 2′,3′-didesoxythymidin(II); 2′,3′-Didehydro-2′,3′- didesoxyadenosin(II); carbozyklisches 2′-Desoxyguanosin(III) oder carbozyklisches 2′,3′-Didehydro-2′,3′-didesoxyguanosin (IV) nach Anspruch 1.2. Use of 2 ', 3'-dideoxycytidine (I); 2 ', 3'-dideoxyadenosine (I); 2 ', 3'-dideoxyguanosine (I); 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluorocytidine (I); 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoro-5-methylcytidine (I); 2 ', 3'-dideoxy-3'- fluoroguanosine (I); 3'-azido-2 ', 3'-dideoxyguanosine (I); 2 ', 3'-didehydro 2 ', 3'-dideoxythymidine (II); 2 ', 3'-didehydro-2', 3'- dideoxyadenosine (II); carbocyclic 2'-deoxyguanosine (III) or carbocyclic 2 ', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxyguanosine (IV) according to claim 1. 3. Verwendung der Wirkstoffkombinationen 2′,3′-Didesoxy-3′-fluorguanosin mit 2′,3′-Didesoxycytidin oder 2′,3′-Didesoxyadenosin mit 2′,3′- Didesoxy-3′-fluorcytidin nach Anspruch 1.3. Use of Drug combinations 2 ', 3'-dideoxy-3'-fluoroguanosine with 2 ', 3'-dideoxycytidine or 2', 3'-dideoxyadenosine with 2 ', 3'- Dideoxy-3'-fluorocytidine according to claim 1.
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