DE4101812A1 - Prodn. of new 1-methoxy-imino-3-formyl-cyclopentane derivs. - which are intermediates for prostaglandin E2 and derivs. - Google Patents

Prodn. of new 1-methoxy-imino-3-formyl-cyclopentane derivs. - which are intermediates for prostaglandin E2 and derivs.

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Sigfrid Prof Dipl Chem Schwarz
Joachim Dipl Chem Schaumann
Manfred Dipl Phys Wentzke
Florea Dipl Chem Dr Cecu
Constantin Dipl Ing Tanase
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Abstract

Prodn. of new 1-methoxyimino-2-hexenyl-3 -formyl-4-hydroxy-cyclopentane derivs. (I) comprises oxidising a 1-hydroxy-2-hexenyl-3-dimethoxymethyl -4-tetrahydropyranyl-cyclopentane (II), methoxyiminating the 1-oxo-2-hexenyl-3-dimethoxymethyl -4-tetrahydropyranyl-cyclopentane (II) obtd., hydrolysing the resulting 1-methoxyimino-2-hexenyl-3-dimethoxymethyl -4-tetrahydropyranyl-cyclopentane (III) and cleaving the acetal gp. in the 1-methoxyimino-2-hexenyl-3-dimethoxymethyl -4-hydroxy-cyclopentane (IV) obtd. In formulae, R= tetrahydropyranyloxy; R1= methoxy or N-methanesulphonylamido. USE/ADVANTAGE - (I) are intermediates for prostaglandin E2 and its derivs. Compared with the aldehydes known from FR 1563495, (I) are obtd. in less steps using environmentally harmless reagents and can be used as intermediates for prostaglandin E2 derivs.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel 8, in der R₁ eine Methoxy- oder N-Methansulfonylamido-Gruppe darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischensprodukte für die Synthese von Pro­ staglandinen der E₂-Reihe.The invention relates to a process for the preparation of aldehydes of the general formula 8, in which R₁ is a methoxy or Represents N-methanesulfonylamido group. The invention Compounds are intermediates for the synthesis of pro staglandines of the E₂ series.

Unter den Prostaglandinen der E₂-Reihe, die klinisch relevant sind, befinden sich das natürlich vorkommende Prostaglandin E₂ der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine Hydroxy- und R₂ eine n-Butyl-Gruppe darstellen, das Prostaglandinderivat Sulproston der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine N-Methansulfonylamido- und R₂ eine Phenoxy-Gruppe darstellen, sowie eine Verbindung mit der Codebezeichnung CL 116 069 der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine Hydroxy- und R₂ eine Phenoxy-Gruppe darstellen (Population Report, Dept. Medical and Public Affairs, The George Washington University Medical Center, Washington D. C., Series G., Nod. 1, April 1973; ibid. No. 6, September 1975; ibid. No. 7, September 1976. E. Kofler, E. Kubista, W. Grünberger, P. Husslein: Gynäk. Rdsch. 24 (1984) 31; P. Husslein, Ch. Egarter, P. Sevelda, H. Genger, H. Salzer, E. Kofler: Geburtsh. und Frauenheilk. 46 (1986) 83. G. Beck in "Arzneimittel-Fortschritte 1972 bis 1985", A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (Hrsg.), VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim/BRD, 1987, 838. "Organic- chemical drugs and their synonyms", M. Negwer (Hrsg.), Akademie- Verlag Berlin, 6. Aufl. 1987.Among the prostaglandins of the E₂ series that are clinically relevant are the naturally occurring prostaglandin E₂ of general formula 1, in which R₁ is a hydroxy and R₂ is a Represent n-butyl group, the prostaglandin derivative Sulproston of the general formula 1, in which R₁ is an N-methanesulfonylamido and R₂ represents a phenoxy group, and a compound with the code name CL 116 069 of the general formula 1, in the R₁ represent a hydroxy and R₂ a phenoxy group (Population Report, Dept. Medical and Public Affairs, The George Washington University Medical Center, Washington DC, Series G., Nod. April 1, 1973; ibid. No. September 6, 1975; ibid. No. 7, September 1976. E. Kofler, E. Kubista, W. Grünberger, P. Husslein: Gynäk. Rdsch. 24 (1984) 31; P. Husslein, Ch. Egarter, P. Sevelda, H. Genger, H. Salzer, E. Kofler: birth. and Gynecology 46 (1986) 83. G. Beck in "Drug Advances 1972 to 1985 ", A. Kleemann, E. Lindner, J. Engel (ed.), VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim / FRG, 1987, 838. "Organic- chemical drugs and their synonyms ", M. Negwer (ed.), Akademie- Verlag Berlin, 6th ed. 1987.

Prostaglandin E₂ wird zur Geburtseinleitung und zur Vorbereitung einer instrumentellen Ausräumung des Uterus bei intakter Schwangerschaft, bei verhaltenem Abort oder Blasenmole angewandt. Sulproston wird zur Abortinduktion bei intakter Schwangerschaft und bei missed abortion sowie zur Geburtseinleitung bei intrauterinem Fruchttod appliziert. Die Abortinduktion bei intakter Schwangerschaft kann vorteilhaft in Kombination von Sulproston mit einem Antigestagen, z. B. Mifepriston (RU 486), durchgeführt werden (DE-OS 33 37 450 vom 12. 10. 83). CL 116 069 kommt bei Nasenschleimhautschwellungen zum Einsatz.Prostaglandin E₂ is used for induction and preparation instrumental removal of the uterus during intact pregnancy, used in the case of restrained abortion or moles. Sulproston is used to induce abortion when pregnancy is intact and for missed abortion and for induction of labor in intrauterine Applied fruit death. Abortion induction with intact Pregnancy can be beneficial in combination with Sulproston  with an anti-gestagen, e.g. B. mifepristone (RU 486) be (DE-OS 33 37 450 from 12. 10. 83). CL 116 069 is used for swelling of the nasal mucosa.

Charakteristik der bekannten technischen LösungCharacteristic of the known technical solution

Nach dem Franz. Pat. 15 63 495 vom 17. 05. 68 kann der Aldehyd der Formel 2 in Prostaglandin E₁ (Formel 3) umgewandelt werden. Der Aldehyd der Formel 2 ist in einem vielstufigen Prozeß aus 2-Brom-nonan-1,9-dicarbonsäureester und Natrium-cyanessigsäureester zugänglich.According to French Pat. 15 63 495 from May 17, 1968, the aldehyde Formula 2 can be converted into prostaglandin E₁ (Formula 3). The aldehyde of formula 2 is in a multi-stage process 2-bromo-nonane-1,9-dicarboxylic acid ester and sodium cyanoacetic acid ester accessible.

Der Nachteil der Aldehyds der Formel 2 Prostaglandinzwischenprodukt besteht darin, daß zu seiner Herstellung 15 Reaktionsstufen benötigt werden, wobei zum Teil teure und umweltbelastende Chemikalien einzusetzen sind. Ein weiterer sehr wesentlicher Nachteil des Aldehyds der Formel 2 besteht darin, daß er nicht zur Synthese der klinisch relevanten Prostaglandine des E₂-Typs geeignet ist.The disadvantage of the aldehydes of formula 2 prostaglandin intermediate consists in that 15 reaction stages for its preparation are required, some of which are expensive and polluting Chemicals are to be used. Another very important one Disadvantage of the aldehyde of formula 2 is that it is not for the synthesis of the clinically relevant prostaglandins of the E₂ type suitable is.

Ziel der ErfindungAim of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, diese Nachteile zu beseitigen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Aldehyde herzustellen, die auf vergleichsweise kurzem Wege, effektiv sowie umweltfreundlich herstellbar sind und die sowohl zur Synthese von Prostaglandin E₂ als auch dessen Derivaten geeignet sind.The aim of the invention is to eliminate these disadvantages. The invention has for its object to produce aldehydes which are comparatively short, effective and environmentally friendly can be produced and both for the synthesis of prostaglandin E₂ and its derivatives are suitable.

Darlegung des Wesens der ErfindungState the nature of the invention

Die Aufgabe der Erfindung wird dadurch gelöst, daß man die Hy­ droxidverbindungen der allgemeinen Formel 4, in der R₁ eine Methoxy- oder N-Methansulfonylamido-Gruppe darstellt, zu den Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, oxidiert, die Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 in die Methoxime der allgemeinen Formel 6, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, umwandelt, die Tetrahydro­ pyranyloxy-Gruppe der Methoxime der allgemeinen Formel 6 hydro­ lysiert, wobei die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7, in der R₁ die obengenannte Bedeutung aufweist, entstehen, und die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7 einer Acetalspaltung unterwirft, wobei die Aldehyde der allgemeinen Formel 8, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, erhalten werden.The object of the invention is achieved in that the Hy hydroxide compounds of the general formula 4, in which R₁ one Represents methoxy or N-methanesulfonylamido group to the Oxo compounds of general formula 5, in which R₁ said Significant, oxidized, the oxo compounds of the general Formula 5 in the methoximes of the general formula 6 in which R₁ has the meaning given, converts the tetrahydro pyranyloxy group of methoximes of the general formula 6 hydro  lysed, the hydroxy compounds of the general formula 7, in which R₁ has the meaning given above, and the hydroxy compounds of general formula 7 one Subjects acetal splitting, the aldehydes of the general Formula 8, in which R₁ has the meaning given, obtained will.

Die Oxidation der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 4 zu den Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 kann mit Pyri­ diniumdichromat in Dichlormethan als Lösungsmittel unter Zusatz von Molsieb 4 A sowie Essigsäure erfolgen, oder mit Dimethyl­ sulfoxid/Triethylamin in Dichlormethan als Lösungsmittel unter Zusatz eines Aktivators, wie Oxalylchlorid oder Phosphor-V-oxid, durchgeführt werden. Die Umwandlung der Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 in die Methoxime der allgemeinen Formel 6 kann mit O-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid und Pyridin in Ethanol als Lösungsmittel oder in einem Gemisch aus Ethanol und Wasser in Gegenwart von Natriumacetat erfolgen.The oxidation of the hydroxy compounds of the general formula 4 to the oxo compounds of general formula 5 can with Pyri dinium dichromate in dichloromethane as solvent with addition of molecular sieve 4 A and acetic acid, or with dimethyl sulfoxide / triethylamine in dichloromethane as solvent under Addition of an activator, such as oxalyl chloride or phosphorus V-oxide, be performed. The conversion of the oxo compounds of the general Formula 5 in the methoximes of the general formula 6 can with O-methyl-hydroxylamine hydrochloride and pyridine in ethanol as a solvent or in a mixture of ethanol and water in the presence of sodium acetate.

Die Hydrolyse der Tetrahydropyranyloxy-Gruppe der Methoxime mit der allgemeinen Formel 6 zu den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7 kann mit p-Toluensulfonsäure in Methanol durchgeführt werden. Die Umwandlung der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7 zu den Aldehyden der allgemeinen Formel 8 kann in einem Gemisch aus Dichlormethan und wäßriger Chlorwasserstoffsäure erfolgen.Hydrolysis of the tetrahydropyranyloxy group of the methoximes with of the general formula 6 to the hydroxy compounds of the general Formula 7 can be carried out with p-toluenesulfonic acid in methanol will. The conversion of the hydroxy compounds of the general Formula 7 to the aldehydes of general formula 8 can in a mixture of dichloromethane and aqueous hydrochloric acid respectively.

Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel 4, in der R₁ eine Methoxy-Gruppe darstellt, kann in an sich bekannter Weise aus dem Lacton der Formel 2 hergestellt werden, z. B. nach K. B. Mallion, E. R. H. Walker: Synth. Commun. 5 (1975) 221. Das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel 4, in der R₁ eine N-Methansulfonylamido-Gruppe darstellt, kann aus dem Lacton der Formel 9 durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid, wobei das Lactol der Formel 10 mit dem Phosphoran der Formel 11 gewonnen werden.The starting material used in the process according to the invention of the general formula 4, in which R₁ represents a methoxy group, can in a known manner from the lactone of the formula 2 are manufactured, e.g. B. after K. B. Mallion, E. R. H. Walker: Synth. Commun. 5 (1975) 221. That in the invention Process used starting material of the general formula 4, in which R₁ represents an N-methanesulfonylamido group, can the lactone of formula 9 by reduction with diisobutyl aluminum hydride, wherein the lactol of formula 10 with the phosphorane of formula 11 be won.

Die erfindungsgemäß zugänglichen Aldehyde der allgemeinen For­ mel 8 erlauben in wenigen Reaktionsschritten eine effektive Herstellung verschiedener Prostaglandine der E₂-Reihe: Beispielsweise kann der Aldehyd der allgemeinen Formel 8, in der R₁ eine Methoxy-Gruppe darstellt, mit Dimethyl-(2-oxo-hep­ tan)phosphonat und wäßriger Natriumhydroxidlösung in Aceton in das Enon der allgemeinen Formel 12, in der R₁ eine Methoxy- und R₂ eine n-Butyl-Gruppe darstellen, umgewandelt werden. Reduktion des Enons der allgemeinen Formel 12 mit einem geeigneten Reduktions­ mittel, z. B. Zinkborhydrid, ergibt die Verbindung der allgemeinen Formel 13, in der R₁ eine Methoxy- und R₂ eine n-Butyl- Gruppe darstellen. Hydrolyse der Methoximino-Gruppe von Verbindung 13 mit wäßriger Formaldehydlösung in Gegenwart von Bortrifluorid- Etherat liefert Prostaglandin E₂-Methylester der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine Methoxy- und R₂ eine n-Butyl-Gruppe darstellen.The aldehydes of the general For  mel 8 allow an effective in a few reaction steps Production of various prostaglandins of the E₂ series: For example, the aldehyde of the general formula 8, in the R₁ represents a methoxy group, with dimethyl (2-oxo-hep tan) phosphonate and aqueous sodium hydroxide solution in acetone in the enone of the general formula 12, in which R₁ is a methoxy and R₂ represent an n-butyl group, are converted. reduction of the enone of the general formula 12 with a suitable reduction medium, e.g. B. zinc borohydride, gives the compound of general Formula 13, in which R₁ is methoxy and R₂ is n-butyl Represent group. Hydrolysis of the methoximino group of compound 13 with aqueous formaldehyde solution in the presence of boron trifluoride Etherate provides prostaglandin E₂ methyl ester general formula 1, in which R₁ is a methoxy and R₂ is an n-butyl group represent.

In analoger Weise entsteht aus dem erfindungsgemäß zugänglichen Aldehyd der allgemeinen Formel 8, in der R₁ eine Methoxy-Gruppe darstellt, und (2-Oxo-3-phenoxy)propyliden-triphenylphosphoran das Prostaglandinderivat der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine Methoxy- und R₂ eine Phenoxy-Gruppe bedeuten. Weiterhin kann aus dem erfindungsgemäß zugänglichen Aldehyd der allgemeinen Formel 8, in der R₁ eine N-Methansulfonylamido-Gruppe darstellt, und Dimethyl-(2-oxo-3-phenoxy-propan)phosphonat das Prostaglandinderivat Sulproston der allgemeinen Formel 1, in der R₁ eine N-Methansulfonylamido- und R₂ eine Phenoxy-Gruppe darstellen, gewonnen werden.In an analogous manner, the one accessible according to the invention arises Aldehyde of the general formula 8, in which R₁ is a methoxy group represents, and (2-oxo-3-phenoxy) propylidene triphenylphosphorane the prostaglandin derivative of the general formula 1, in which R₁ represent a methoxy and R₂ a phenoxy group. Farther can from the aldehyde accessible according to the invention of the general Formula 8, in which R₁ represents an N-methanesulfonylamido group, and dimethyl (2-oxo-3-phenoxypropane) phosphonate the prostaglandin derivative Sulproston of the general formula 1, in which R₁ one N-methanesulfonylamido and R₂ represent a phenoxy group, be won.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist sowohl auf Racemate als auch auf Enantiomere beliebiger optischer Reinheit anwendbar. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The process according to the invention is based on both racemates and applicable to enantiomers of any optical purity. The The following examples illustrate the process according to the invention.

AusführungsbeispieleEmbodiments Beispiel 1example 1

(1S,2R,3S,4R)-1-Hydroxy-2-(6-methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl)- 3-dimethoxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan (4, R=OMe) (6,8 g; 17 mmol), Pyridiniumdichromat (9,6 g; 25,5 mmol) und gemahlenes, frisch aktiviertes Molsieb A 4 (15,6 g) werden in einem Gemisch aus Dichlormethan (100 ml) und Essigsäure (1,2 ml; 19 mmol) 1 h bei Raumtemperatur gerührt. DC-ische Kontrolle zeigt, daß vollständige Oxidation stattgefunden hat.(1S, 2R, 3S, 4R) -1-hydroxy-2- (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl) - 3-dimethoxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentane (4, R = OMe) (6.8 g; 17 mmol), pyridinium dichromate (9.6 g; 25.5 mmol) and ground, freshly activated molecular sieve A 4 (15.6 g) are in a mixture of dichloromethane (100 ml) and acetic acid (1.2 ml;  19 mmol) stirred for 1 h at room temperature. TLC control shows that complete oxidation has occurred Has.

Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100 ml) und filtriert die Lösung über eine Schicht aus 1 cm wasserfreiem Natriumsulfat und 1 cm Kieselgel (0,2 bis 0,5 mm). Das Filtrat wird nacheinander mit gesättigter wäßriger Natrium­ hydrogensulfat- und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird einer Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (100 g; <0,08 mm), Eluent Toluen : Ethylacetat 1 : 1 unterworfen, wobei man (2R,3S,4R)-2- (6-Methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl)-3-dimethoxymethyl-4-tetra­ hydropyranyloxy-cyclopentanon (5, R=OMe) erhält.The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (100 ml) and filter the solution over a layer of 1 cm anhydrous Sodium sulfate and 1 cm silica gel (0.2 to 0.5 mm). The The filtrate is washed in succession with saturated aqueous sodium Hydrogen sulfate and saturated aqueous sodium chloride solution washed, dried over anhydrous sodium sulfate and in Vacuum rotary evaporator concentrated. The backlog becomes one Flash chromatography on silica gel 60 (100 g; <0.08 mm), eluent Toluene: subjected to ethyl acetate 1: 1, whereby (2R, 3S, 4R) -2- (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl) -3-dimethoxymethyl-4-tetra hydropyranyloxy-cyclopentanone (5, R = OMe).

¹H-NMR: δ=3,39; 3,40; 3,42; 3,44 (4xs, 6H, CH(OMe)₂); 3,53 (1H-m, -CHH-O(THP)); 3,66 (3H-s, COOMe); 3,83 (1H-m, -CHH-O(THP); 4,27 (0,5H-d, J 4 Hz, CH(OMe)₂; 4,71 (0,5-m, O-CH-O(THP)); 5,43 (2H-m, CH=CH; 4,35 (0,5H-d, J 4 Hz, CH(OMe)₂); 4,41 (1H-m, CHOTHP); 4,60 (0,5H-m, O-CH-O(THP)) ppm (CDCl₃/TMS)
DC: Kieselgel 60; Toluen : Ethylacetat 1 : 1; Rf4: 0,56; Rf5: 0,66.1 H NMR: δ = 3.39; 3.40; 3.42; 3.44 (4xs, 6H, CH (OMe) ₂); 3.53 (1H-m, -CHH-O (THP)); 3.66 (3H-s, COOMe); 3.83 (1H-m, -CHH-O (THP); 4.27 (0.5H-d, J 4 Hz, CH (OMe) ₂; 4.71 (0.5-m, O-CH- O (THP)); 5.43 (2H-m, CH = CH; 4.35 (0.5H-d, J 4 Hz, CH (OMe) ₂); 4.41 (1H-m, CHOTHP); 4.60 (0.5H-m, O-CH-O (THP)) ppm (CDCl₃ / TMS)
TLC: silica gel 60; Toluene: ethyl acetate 1: 1; R f 4: 0.56; R f 5: 0.66.

Beispiel 2Example 2

(2R,3S,4R)-2-(6-Methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl-3-dimethoxy­ methyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan (5, R=OMe) (4,0 g; 10 mmol) und O-Methyl-hydroxylamin Hydrochlorid (6,0 g; 72 mmol) werden in einem Gemisch aus Ethanol (40 ml) und Pyridin (20 ml) 1 h lang auf +50°C erwärmt. DC-ische Kontrolle zeigt, daß vollständige Umwandlung stattgefunden hat.(2R, 3S, 4R) -2- (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl-3-dimethoxy methyl 4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentane (5, R = OMe) (4.0 g; 10 mmol) and O-methyl-hydroxylamine hydrochloride (6.0 g; 72 mmol) are mixed in a mixture of ethanol (40 ml) and pyridine (20 ml) Warmed to + 50 ° C for 1 h. DC control shows that complete Conversion has taken place.

Man destilliert das Lösungsmittelgemisch im Vakuumrotationsverdampfer ab, nimmt den Rückstand in Toluen (100 ml) auf, wäscht die Toluenlösung mit Wasser (20 ml) und engt im Vakuumrotationsverdampfer ein. Der Rückstand besteht aus (2S,3S,4R)-1(Z,E)- Methoximino-2-(6-methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl)-3-dimethoxy- methyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan (6, R₁=OMe). The solvent mixture is distilled in a vacuum rotary evaporator decreases, takes up the residue in toluene (100 ml), washes the toluene solution with water (20 ml) and concentrated in a vacuum rotary evaporator a. The residue consists of (2S, 3S, 4R) -1 (Z, E) - Methoximino-2- (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl) -3-dimethoxy- methyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentane (6, R₁ = OMe).  

¹H-NMR: δ=3,33 (6H-br, CH(OMe)₂); 3,67 (3H-s, COOMe); 3,80 (3H-s, NOMe); 4,13 (1H-m, CH(OMe)₂); 4,60 (1H-m, CHO-THP); 5,42 (2H-m, CH=CH) ppm (CDCl₃/TMS).
MS: C₂₂H₃₇NO₇ (427,5); gef.. m/Z=427 (M⊕), 352 (M⊕-CH- (OMe)₂, 85 (THP), 75 (CH(OMe)₂).
DC: Kieselgel 60; n-Hexan : Ethylacetat : Essigsäure 5 : 3 : 0,1; Rf 5: 0,41, Rf6: 053 und 0,6.1 H NMR: δ = 3.33 (6H-br, CH (OMe) ₂); 3.67 (3H-s, COOMe); 3.80 (3H-s, NOMe); 4.13 (1H-m, CH (OMe) ₂); 4.60 (1H-m, CHO-THP); 5.42 (2H-m, CH = CH) ppm (CDCl₃ / TMS).
MS: C₂₂H₃₇NO₇ (427.5); found. m / Z = 427 (M⊕), 352 (M⊕-CH- (OMe) ₂, 85 (THP), 75 (CH (OMe) ₂).
TLC: silica gel 60; n-hexane: ethyl acetate: acetic acid 5: 3: 0.1; R f 5: 0.41, R f 6: 053 and 0.6.

Beispiel 3Example 3

(2S,3S,4R)-1(Z,E)-Methoximino-2-(6-methoxycarbonyl-hex-2(Z)- en-1-yl)-3-dimethoxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentan (6, R₁=OMe) (3,2 g; 7,5 mmol) und p-Toluensulfonsäure (/,16 g; 0,85 mol) werden in Methanol (40 ml) gelöst. Nach einstündigem Stehen der Lösung bei Raumtemperatur zeigt eine DC-Kontrolle, daß der Tetrahydropyranylether vollständig gespalten wurde. Man verdünnt die Reaktionslösung mit Ethylacetat (200 ml), wäscht die Lösung nacheinander mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuumrotationsverdampfer ein. Den Rückstand unterwirft man einer Flash-Cromatographie an Kieselgel 60 (100 g; <0,08 mm), Eluent Toluen : Ethylacetat 1 : 1, wobei (2S,3S,4R)-4-Hydroxy-1(Z,E)-methoximino-2-(6-methoxycarbonyl- hex-2(Z)-n-1-yl)-3-dimethoxymethyl-cyclopentan (7, R=OMe) erhalten wird.(2S, 3S, 4R) -1 (Z, E) -methoximino-2- (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) - en-1-yl) -3-dimethoxymethyl-4-tetrahydropyranyloxy-cyclopentane (6, R₁ = OMe) (3.2 g; 7.5 mmol) and p-toluenesulfonic acid (/, 16 g; 0.85 mol) are dissolved in methanol (40 ml). After one hour Standing the solution at room temperature shows a DC control, that the tetrahydropyranyl ether was completely cleaved. Man dilute the reaction solution with ethyl acetate (200 ml), wash the solution successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and sodium chloride solution, dries over anhydrous Sodium sulfate and concentrated in a vacuum rotary evaporator. The Residue is subjected to flash chromatography on silica gel 60 (100 g; <0.08 mm), eluent toluene: ethyl acetate 1: 1, where (2S, 3S, 4R) -4-hydroxy-1 (Z, E) -methoximino-2- (6-methoxycarbonyl- hex-2 (Z) -n-1-yl) -3-dimethoxymethylcyclopentane (7, R = OMe) is obtained.

¹H-NMR: δ=3,40 (3H-s, CH(OMe); 3,45 (3H-s, CH(OMe)); 3,67 (3H-s, COOMe); 3,81, 3,82 (2xs, 3H, NOMe(E,Z)); 4,19 (1H-m, CHOH); 4,37 (1H-d, 6 Hz, CH(OMe)₂); 5,46 (2H-m, CH=CH) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Toluen : Ethylacetat 1 : 1; Rf 7: 0,39 und 0,44; Rf6: 0,591 H-NMR: δ = 3.40 (3H-s, CH (OMe); 3.45 (3H-s, CH (OMe)); 3.67 (3H-s, COOMe); 3.81, 3, 82 (2xs, 3H, NOMe (E, Z)); 4.19 (1H-m, CHOH); 4.37 (1H-d, 6 Hz, CH (OMe) ₂); 5.46 (2H-m , CH = CH) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Toluene: ethyl acetate 1: 1; R f 7: 0.39 and 0.44; R f 6: 0.59

Beispiel 4Example 4

Eine Lösung von (2S,3S,4R)-4-Hydroxy-1(Z,E)-methoximino-2-(6- methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl)-dimethoxymethyl-cyclopentan (7, R=OMe) (3,0 g; 8,5 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wird mit wäßriger Chlorwasserstoffsäure (18%ig, 60 ml) 1 h lang bei Raumtemperatur intensiv gerührt. Eine dc-ische Kontrolle zeigt vollständige Acetalspaltung an.A solution of (2S, 3S, 4R) -4-hydroxy-1 (Z, E) -methoximino-2- (6- methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl) dimethoxymethyl cyclopentane  (7, R = OMe) (3.0 g; 8.5 mmol) in dichloromethane (100 ml) with aqueous hydrochloric acid (18%, 60 ml) for 1 h Room temperature stirred vigorously. A dc-ischeck shows complete acetal splitting.

Die beiden Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand besteht aus (2S,3S,4R)-3-Formyl-4-hydroxy- 1(Z,E)-methoximino-2(6-methoxycarbonyl-hex-2(Z)-en-1-yl)- cyclopentan (8, R₁=OMe).The two phases are separated, the organic phase is with saturated aqueous sodium chloride solution, washed over anhydrous Dried sodium sulfate and in a vacuum rotary evaporator constricted. The residue consists of (2S, 3S, 4R) -3-formyl-4-hydroxy- 1 (Z, E) -methoximino-2 (6-methoxycarbonyl-hex-2 (Z) -en-1-yl) - cyclopentane (8, R₁ = OMe).

¹H-NMR: δ=3,67 (3H-s, COOMe); 3,89, 3,91 (2xs, 3H, NOMe); 4,37 (1H-m, CHOH); 5,50 (2H-m, CH=CH); 9,79 (1H-br, CHO) ppm CCDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Toluen : Aceton 3 : 1; Rf8: 0,36; Rf7: 0,41.1 H NMR: δ = 3.67 (3H-s, COOMe); 3.89, 3.91 (2xs, 3H, NOMe); 4.37 (1H-m, CHOH); 5.50 (2H-m, CH = CH); 9.79 (1H-br, CHO) ppm CCDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Toluene: acetone 3: 1; R f 8: 0.36; R f 7: 0.41.

Der Aldehy 8 (R₁=OMe) und Dimethyl-2-oxo-heptanphosphonat (5,55 g; 25 mmol) werden in Aceton (30 ml) gelöst. Man gibt wäßrige Natriumhydroxidlösung (1n, 10 ml) hinzu und rührt das Gemisch 0,5 h bei Raumtemperatur. Die dc-ische Kontrolle ergibt, daß die Reaktion vollständig abgelaufen ist.The aldehyde 8 (R₁ = OMe) and dimethyl-2-oxo-heptane phosphonate (5.55 g; 25 mmol) are dissolved in acetone (30 ml). One gives watery ones Add sodium hydroxide solution (1N, 10 ml) and stir the mixture 0.5 h at room temperature. The dc-ischeck shows that the reaction is complete.

Man verdünnt die Lösung mit Wasser (20 ml), zieht das Aceton im Vakuumrotationsverdampfer weitgehend ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Ethylacetat (5×20 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Den Rückstand unterwirft man einer Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (100 g; 43 bis 60 μm), Eluent n-Hexan : Acetat 3 : 1, wobei 11α-Hydroxy-9(Z,E)-methox­ imino-15-oxo-prosta-5(Z), 13(E)-diensäuremethylester (12,R₁ = OMe, R₂=n-Bu) erhalten wird.The solution is diluted with water (20 ml), the acetone is extracted Vacuum rotary evaporator largely and extracted the aqueous Phase with ethyl acetate (5 x 20 ml). The combined extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and in a vacuum rotary evaporator constricted. One subjects the backlog Flash chromatography on silica gel 60 (100 g; 43 to 60 μm), Eluent n-hexane: acetate 3: 1, where 11α-hydroxy-9 (Z, E) -methox imino-15-oxo-prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester (12, R₁ = OMe, R₂ = n-Bu) is obtained.

¹H-NMR: δ=0,9 (3H-m, CH₃-(CH₂)₄); 3,06 (1H-dd, J 18 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3,69 (3H-s, COOMe); 3,87 (3H-s, NOMe); 4,00 (1H-m, CHOH); 5,44 (2H-m, H-5, H-6); 6,22 (1H-d, J 16 Hz, H-14); 6,72 (1H-dd), J 16 Hz, 7 Hz, H 13) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Toluen : Aceton 3 : 1, Rf8: 0,36; Rf12: 0,41. 1 H NMR: δ = 0.9 (3H-m, CH₃- (CH₂) ₄); 3.06 (1H-dd, J 18 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3.69 (3H-s, COOMe); 3.87 (3H-s, NOMe); 4.00 (1H-m, CHOH); 5.44 (2H-m, H-5, H-6); 6.22 (1H-d, J 16 Hz, H-14); 6.72 (1H-dd), J 16 Hz, 7 Hz, H 13) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Toluene: acetone 3: 1, R f 8: 0.36; R f 12: 0.41.

Beispiel 5Example 5

Zu einer Lösung von 11α-Hydroxy-9(Z,E)-methoximino-15-oxo- prosta-5(Z), 13(E)-diensäuremethylester (12, R₁=OMe, R₂= n-Bu) (1,1 g; 2,8 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wird bei Raumtemperatur eine Lösung von Zinkborhydrid in Tetrahydrofuran (0,5 m, 15 ml) gegeben. Man läßt das Reaktionsgemisch 20 h bei Raumtemperatur stehen. Eine dc-ische Kontrolle zeigt, daß die Reduktion vollständig abgelaufen ist.To a solution of 11α-hydroxy-9 (Z, E) -methoximino-15-oxo- prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester (12, R₁ = OMe, R₂ = n-Bu) (1.1 g; 2.8 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) is added Room temperature a solution of zinc borohydride in tetrahydrofuran (0.5 m, 15 ml). The reaction mixture is left Stand for 20 hours at room temperature. A DC check shows that the reduction is complete.

Es wird vorsichtig mit Wasser (50 ml) zersetzt. Im Vakuumrotationsverdampfer zieht man das Tetrahydrofuran bei einer Badtemperatur von +50°C weitgehend ab. Der Rückstand wird mit Ethylacetat (5×20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuumrotationsdampfer eingeengt. Den Rückstand unterwirft man einer Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (100 g; 40 bis 63 μm); Eluent Ethylacetat : n-Hexan 4 : 1. Hierbei wird (15S)-11α, 15-Dihydroxy-9(Z,E)-methoximino-prosta-5(Z), 13(E)-diensäure- methylester (13, R₁=OMe, R₂=n-Bu) erhalten.It is carefully decomposed with water (50 ml). In a vacuum rotary evaporator pull the tetrahydrofuran at a bath temperature largely from + 50 ° C. The arrears with Ethyl acetate (5 x 20 ml) extracted. The combined extracts are washed with saturated aqueous sodium chloride solution, Dried over anhydrous sodium sulfate and in a vacuum rotary evaporator constricted. One subjects the backlog Flash chromatography on silica gel 60 (100 g; 40 to 63 μm); Eluent ethyl acetate: n-hexane 4: 1. Here, (15S) -11α, 15-dihydroxy-9 (Z, E) -methoximino-prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid- methyl ester (13, R₁ = OMe, R₂ = n-Bu) obtained.

¹H-NMR: δ=0,89 (3H-m, CH₃-(CH₂)₄); 1,31 (6H-m, 17-, 18-, 19-CH₂); 3,025 (1H-dd, J 8 Hz, 18 Hz, 10β-H); 3,70 (3H-s, COOMe); 3,87 (3H-s, NOMe); 4,02 (2H-m, 11-H, 15-H); 5,47 (4H-m, 5H, 6H, 13-H, 14-H) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Ethylacetat : n-Hexan 4 : 1; Rf13: 0,39; Rf13 (15R): 0,55; Rf12: 0,7.1 H NMR: δ = 0.89 (3H-m, CH₃- (CH₂) ₄); 1.31 (6H-m, 17-, 18-, 19-CH₂); 3.025 (1H-dd, J 8 Hz, 18 Hz, 10β-H); 3.70 (3H-s, COOMe); 3.87 (3H-s, NOMe); 4.02 (2H-m, 11-H, 15-H); 5.47 (4H-m, 5H, 6H, 13-H, 14-H) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Ethyl acetate: n-hexane 4: 1; R f 13: 0.39; R f 13 (15R): 0.55; R f 12: 0.7.

Beispiel 6Example 6

Eine Lösung von (15S)-11α,15-Dihydroxy-9(Z,E)-methoximino- prosta-5(Z),13(E)-diensäuremethylester (13, R₁=OMe, R₂=n-Bu) (0,25 g; 0,63 mmol) in einem Gemisch aus Aceton (20 ml), gesättigter wäßriger Formaldehydlösung (10 ml) und Bortrifluorid Etherat (0,1 ml) läßt man 4 d bei Raumtemperatur stehen. Eine dc-ische Kontrolle zeigt, daß die Oximspaltung vollständig verlaufen ist. A solution of (15S) -11α, 15-dihydroxy-9 (Z, E) -methoximino- prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester (13, R₁ = OMe, R₂ = n-Bu) (0.25 g; 0.63 mmol) in a mixture of acetone (20 ml), saturated aqueous formaldehyde solution (10 ml) and boron trifluoride Etherate (0.1 ml) is left for 4 d at room temperature. A DC control shows that the oxime cleavage is complete is.  

Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml), extrahiert mit Ethylacetat (5×20 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt im Vakuumrotationsverdampfer ein. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (100 g; 40 bis 63 μm) gereinigt; Eluent Ethyl­ acetat : n-Hexan 5 : 1. Hierbei erhält man Prostaglandin E₂- Methylester (1; R₁=OMe, R₂=n-Bu).The reaction mixture is diluted with water (50 ml), extracted with ethyl acetate (5 x 20 ml), washes the combined extracts with saturated aqueous sodium chloride solution, dries over anhydrous sodium sulfate and concentrated in a vacuum rotary evaporator a. The residue is determined by means of flash chromatography cleaned on silica gel 60 (100 g; 40 to 63 μm); Eluent ethyl acetate: n-hexane 5: 1. This gives prostaglandin E₂- Methyl ester (1; R₁ = OMe, R₂ = n-Bu).

¹H-NMR: δ=0,91 (3H-m, CH₃-(CH₂)₄); 1,35 (6H-m, 17-, 18-, 19-CH₂); 2,19 (1H-dd, 8 Hz, 17 Hz, 10α-H); 2,77 (1H-dd, 8 Hz, 19 Hz, 10β-H); 3,70 (3H-s, COOMe); 3,97 (2H-m, 11-H, 15-H); 5,39 (2H-m, 5-H, 6-H); 5,56 (2H-m, 13-H, 14-H) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Ethylacetat : n-Hexan 5 : 1; Rf1: 0,35 Rf13: 0,46.1 H NMR: δ = 0.91 (3H-m, CH₃- (CH₂) ₄); 1.35 (6H-m, 17-, 18-, 19-CH₂); 2.19 (1H-dd, 8 Hz, 17 Hz, 10α-H); 2.77 (1H-dd, 8 Hz, 19 Hz, 10β-H); 3.70 (3H-s, COOMe); 3.97 (2H-m, 11-H, 15-H); 5.39 (2H-m, 5-H, 6-H); 5.56 (2H-m, 13-H, 14-H) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Ethyl acetate: n-hexane 5: 1; R f 1: 0.35 R f 13: 0.46.

Beispiel 7Example 7

Eine Lösung von (2S,3S,4R)-3-Formyl-4-hydroxy-1(Z,E)-methox­ imino-2-(6-methoxycarbonyl-hex-2-(Z)-en-1-yl)-cyclopentan (8, R₁=OMe) (0,88 g, 3 mmol), (2-Oxo-3-phenoxy)-propyliden-tri­ phenylphosphoran (2,0 g, 4,9 mmol) und Benzoesäure (37 mg, 0,3 mmol) in Toluen (50 ml) wird 5 h lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Eine dc-ische Kontrolle ergibt, daß die Reaktion vollständig verlaufen ist. Das Toluen wird anschließend im Va­ kuumrotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Flash- Chromatographie an Kieselgel 60 (50 g; 40 bis 63 μm, Eluent Toluen : Aceton 3 : 1, gereinigt. Man erhält 11α-Hydroxy-9 (Z,E)-methoximino-15-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 5(Z),13(E)-diensäuremethylester (12, R₁=OMe, R₂=OPh).A solution of (2S, 3S, 4R) -3-formyl-4-hydroxy-1 (Z, E) -methox imino-2- (6-methoxycarbonyl-hex-2- (Z) -en-1-yl) cyclopentane (8, R₁ = OMe) (0.88 g, 3 mmol), (2-oxo-3-phenoxy) propylidene tri phenylphosphorane (2.0 g, 4.9 mmol) and benzoic acid (37 mg, 0.3 mmol) in toluene (50 ml) is refluxed for 5 hours heated. A dc-ischeck shows that the reaction went completely. The toluene is then in Va vacuum rotary evaporator removed and the residue by means of flash Chromatography on silica gel 60 (50 g; 40 to 63 μm, eluent Toluene: acetone 3: 1, purified. 11α-Hydroxy-9 is obtained (Z, E) -methoximino-15-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester (12, R₁ = OMe, R₂ = OPh).

¹H-NMR: δ=3,06 (1H-dd, 19 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3,66 (3H-s, COOMe); 3,87 (3H-s, NOMe); 4,07 (1H-m, 11-H); 4,72 (2H-s, 16-CH₂); 5,40 (2H-m, 5-H, 6-H); 6,55 (1H-d, J 16 Hz, 14-H); 6,67 bis 747 (6H-m, 13-H, Ar) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Toluen : Aceton 3 : 1, Rf8: 0,4; Rf12: 0,5 1 H-NMR: δ = 3.06 (1H-dd, 19 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3.66 (3H-s, COOMe); 3.87 (3H-s, NOMe); 4.07 (1H-m, 11 H); 4.72 (2H-s, 16-CH₂); 5.40 (2H-m, 5-H, 6-H); 6.55 (1H-d, J 16 Hz, 14-H); 6.67 to 747 (6H-m, 13-H, Ar) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Toluene: acetone 3: 1, R f 8: 0.4; R f 12: 0.5

Beispiel 8Example 8

Analog Beispiel 5 wird 11α-Hydroxy-9(Z,E)-methoximino-15- oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5(Z),13(E)-dien­ säuremethylester (12, R₁=OMe, R₂=OPh) mit Zinkborhydrid reduziert. Nach Flash-Chromatographie an Kieselgel 60 (40 bis 63 μm), Eluent Toluen : Ethylacetat 1 : 1, erhält man (15R)- 11α,15-Dihydroxy-9(Z,E)-methoximino-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-prosta-5(Z), 13(E)-diensäuremethylester 13 (R₁=OMe, R₂=OPh).Analogously to Example 5, 11α-hydroxy-9 (Z, E) -methoximino-15- oxo-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5 (Z), 13 (E) -diene Acid methyl ester (12, R₁ = OMe, R₂ = OPh) with zinc borohydride reduced. After flash chromatography on silica gel 60 (40 to 63 μm), eluent toluene: ethyl acetate 1: 1, gives (15R) - 11α, 15-dihydroxy-9 (Z, E) -methoximino-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester 13 (R₁ = OMe, R₂ = OPh).

¹H-NMR: δ=2,10 (1H-dd, J 20 Hz, 8 Hz, 10α-H); 3,025 (1H-dd, J 20 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3,62 (3H-s, COOMe); 3,84 (3H-s, NOMe); 3,925 (3H-m, 11-H, 16-CH₂); 4,50 (1H-m, 15-H); 5,39 (2H-m, 5-H, 6-H); 5,71 (2H-m, 13-H, 14-H); 6,57 bis 7,45 (5H-m, Ar) ppm (CDCl₃/TMS).
DC: Kieselgel 60; Toluen : Ethylacetat 1 : 1; Rf13: 0,24; Rf13 (15-S): 0,311 H-NMR: δ = 2.10 (1H-dd, J 20 Hz, 8 Hz, 10α-H); 3.025 (1H-dd, J 20 Hz, 8 Hz, 10β-H); 3.62 (3H-s, COOMe); 3.84 (3H-s, NOMe); 3.925 (3H-m, 11-H, 16-CH₂); 4.50 (1H-m, 15H); 5.39 (2H-m, 5-H, 6-H); 5.71 (2H-m, 13-H, 14-H); 6.57 to 7.45 (5H-m, Ar) ppm (CDCl₃ / TMS).
TLC: silica gel 60; Toluene: ethyl acetate 1: 1; R f 13: 0.24; R f 13 (15-S): 0.31

Beispiel 9Example 9

Analog Beispiel 6 wird aus (15R)-11α, 15-Dihydroxy-9(Z,E)- methoximino-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5(Z),13(E)- diensäuremethylester (13, R₁=OMe, R₂=OPh)) das Prostaglandin- derivat (15)R-11α,15-Dihydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-prosta-5(Z),13(E)-diensäuremethylester (1, R₁=OMe, R₂=OPh) hergestellt. Zur Reinigung des Produkts führt man eine Flash-Chromatographie (Kieselgel 60, 40 bis 63 μm), Eluent Ethylacetat, durch.Analogously to Example 6, (15R) -11α, 15-dihydroxy-9 (Z, E) - methoximino-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta-5 (Z), 13 (E) - methyl dienoate (13, R₁ = OMe, R₂ = OPh)) the prostaglandin derivative (15) R-11α, 15-dihydroxy-9-oxo-16-phenoxy-17,18,19,20- tetranor-prosta-5 (Z), 13 (E) -dienoic acid methyl ester (1, R₁ = OMe, R₂ = OPh) manufactured. One leads to cleaning the product flash chromatography (silica gel 60, 40 to 63 μm), Eluent ethyl acetate, by.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der allgemeinen Formel 8, in der R₁ eine Methoxy- oder N-Methansulfonylamido- Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxy­ verbindungen der allgemeinen Formel 4, in der R₁ eine Methoxy- oder N-Methansulfonylamido-Gruppe darstellt, zu den Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, oxidiert, die Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 in die Methoxime der allgemeinen Formel 6, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, umwandelt, die Methoxime der allgemeinen Formel 7, in der R₁ die genannte Bedeutung aufweist, entstehen, und die Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7 einer Acetalspaltung unterwirft.1. A process for the preparation of aldehydes of the general formula 8, in which R₁ is a methoxy or N-methanesulfonylamido group, characterized in that the hydroxy compounds of the general formula 4, in which R₁ is a methoxy or N-methanesulfonylamido Group is oxidized to the oxo compounds of the general formula 5 in which R₁ has the meaning given, the oxo compounds of the general formula 5 are converted into the methoximes of the general formula 6 in which R₁ has the meaning given, the methoximes of the general formula 7, in which R₁ has the meaning given, arise, and subjects the hydroxy compounds of general formula 7 to acetal cleavage. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 4 zu den Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 mit Pyridinium­ dichromat in einem Gemisch aus Dichlormethan und Essigsäure in Gegenwart von Molsieb 4 A oder mit Dimethylsulfoxid/Triethylamin in Gegenwart eines Aktivators durchgeführt wird.2. The method according to claim 1, characterized in that the Oxidation of the hydroxy compounds of the general formula 4 to the oxo compounds of general formula 5 with pyridinium dichromate in a mixture of dichloromethane and acetic acid in the presence of molecular sieve 4 A or with dimethyl sulfoxide / triethylamine is carried out in the presence of an activator. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der Oxoverbindungen der allgemeinen Formel 5 in die Methoxime der allgemeinen Formel 6 mit O-Methylhy­ droxylamin Hydrochlorid in einem Gemisch aus Pyridin und Ethanol oder in einem Gemisch aus Ethanol und wäßriger Natrium­ acetatlösung erfolgt.3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the conversion of the oxo compounds of the general formula 5 in the methoximes of general formula 6 with O-methylhy droxylamine hydrochloride in a mixture of pyridine and Ethanol or in a mixture of ethanol and aqueous sodium acetate solution. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Tetrahydropyranyloxy-Gruppe der Methoxime der allgemeinen Formel 6, die zu Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7 führt, mit p-Toluensulfonsäure in methanolischer Lösung durchgeführt wird. 4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that hydrolysis of the tetrahydropyranyloxy group of the methoximes of the general formula 6, the hydroxy compounds of the general Formula 7 leads, with p-toluenesulfonic acid in methanolic Solution is carried out.   5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Acetalspaltung der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel 7, die die Aldehyde der allgemeinen Formel 8 ergibt, in einem Gemisch von Dichlormethan und wäßriger Chlor­ wasserstoffsäure durchgeführt wird.5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that the acetal splitting of the hydroxy compounds of the general Formula 7, which is the aldehydes of general formula 8 results in a mixture of dichloromethane and aqueous chlorine hydrochloric acid is carried out. 6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß sowohl Racemate als auch Enantiomere beliebiger optischer Reinheit eingesetzt werden.6. The method according to claim 1 to 5, characterized in that both racemates and enantiomers of any optical Purity can be used.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999012899A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 The Procter & Gamble Company A process for making prostaglandin f analogs

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