DE4036552C1 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
Description
Gegenstand der Erfindung sind 2-[(3-Nitro-benzyl)amino]alkylamine und ein Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro- imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thionen über die 2- [(3-Nitro-benzyl)amino]alkylamine als Zwischenprodukte.The invention relates to 2 - [(3-nitro-benzyl) amino] alkylamines and a process for producing 4,5,6,7-tetrahydro- imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepin-2 (1H) -thiones via the 2- [(3-Nitro-benzyl) amino] alkylamines as intermediates.
In der Zeitschrift Nature, Vol. 343, S. 470, wird die Wirkung von 4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-imidazo- [4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thionen und dessen 9-Chlor- Derivat beschrieben. Diese Verbindungen hemmen die HIV-1- Replikation, aber nicht HIV-2- oder andere DNA- oder RNA-Viren, so daß diese Verbindungen zur Behandlung von AIDS in Frage kommen.In the journal Nature, Vol. 343, p. 470, the effect of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thiones and its 9-chloro Described derivative. These compounds inhibit HIV-1 Replication, but not HIV-2 or other DNA or RNA viruses, making these compounds into question for the treatment of AIDS come.
Verfahren zur Darstellung 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo- [4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thionen sind zwar in der europäischen Patentanmeldung EP-A-03 84 522 beschrieben. Nach diesen Verfahren lassen sich die gewünschten Produkte jedoch nur in geringer Gesamtausbeute herstellen.Process for the preparation 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thiones are in the European patent application EP-A-03 84 522. To However, these processes can be used to produce the desired products produce only in low overall yield.
Es bestand nun die Aufgabe, ein wirtschaftliches und problemlos durchführbares Herstellungsverfahren für 4,5,6,7-Tetrahydro- imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thionen zu entwickeln. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.The task now was an economical and easy one feasible manufacturing process for 4,5,6,7-tetrahydro- imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thiones develop. This object is achieved by the present invention solved.
Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4,5,6,7-Tetrahydro-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]- benzodiazepin-2(1H)-thionen der allgemeinen Formel IThe invention relates to an improved method for Preparation of 4,5,6,7-tetrahydro-imidazo- [4,5, ljk] [1,4] - benzodiazepine-2 (1H) -thiones of the general formula I
in welcher
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen,
einen C₃-C₆-Alkinylrest, einen C₃-C₆-Cycloalkylrest oder
einen C₁-C₆-Alkylrest, der noch durch einen Phenylrest
oder einen C₃-C₆-Cycloalkylrest substituiert sein kann,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig
voneinander Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy-, C₁-C₆-Alkoxy-,
C₁-C₆-Alkyl- oder Amino bedeuten.
R₁ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt
sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-
Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl und die
Isohexylgruppe.
R₂ kann ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder
verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe bedeuten. Bevorzugt sind die
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,
Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl und Isohexylgruppe.
R₂ kann auch eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₆-Alkylengruppe
bedeuten. Bevorzugt sind die Allyl-, 2-Methylallyl,
Isobutenyl-, Pentenyl-, Isopentenyl-, Hexenyl- oder Isohexenylgruppe.
R₂ kann auch eine geradkettige oder verzweigte C₃-C₆-
Alkinylgruppe bedeuten. Hierunter versteht man im
besonderen einen 2-Propinyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-,
Pentinyl- oder Hexinylrest. Unter einem C₃-C₆-Cycloalkylrest
für R₃ versteht man einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-,
Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
R₃ und R₄ können gleich oder verschieden sein und bedeuten
unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, wie Fluor,
Chlor oder Brom, Hydroxy, Alkyl, wie Methyl oder Ethyl,
oder Alkoxy, wie Methoxy oder Ethoxy.
Abhängig von der Natur der verschiedenen Substituenten
können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein oder
mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen. Gegenstand
der Erfindung sind daher auch sämtliche optisch
aktiven und diastereomeren Formen und racemische und
diastereomeren Gemische.in which
R₁ is a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms,
R₂ is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl radical having 3-6 carbon atoms, a C₃-C₆-alkynyl radical, a C₃-C₆-cycloalkyl radical or a C₁-C₆-alkyl radical, which is still by a phenyl radical or a C₃-C₆ cycloalkyl radical can be substituted,
R₃ and R₄ are the same or different and are independently hydrogen, halogen, hydroxy, C₁-C₆ alkoxy, C₁-C₆ alkyl or amino.
R₁ represents a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl group having 1-6 carbon atoms. The methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and isohexyl groups are preferred.
R₂ can be a hydrogen atom or a straight-chain or branched C₁-C₆ alkyl group. The methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl and isohexyl group are preferred.
R₂ can also mean a straight-chain or branched C₃-C₆ alkylene group. The allyl, 2-methylallyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl or isohexenyl group are preferred.
R₂ can also mean a straight-chain or branched C₃-C₆ alkynyl group. This is understood in particular to mean a 2-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, pentynyl or hexynyl radical. A C₃-C₆-cycloalkyl radical for R₃ means a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical.
R₃ and R₄ may be the same or different and are independently hydrogen, halogen, such as fluorine, chlorine or bromine, hydroxy, alkyl, such as methyl or ethyl, or alkoxy, such as methoxy or ethoxy.
Depending on the nature of the various substituents, the compounds of general formula I can have one or more asymmetric carbon atoms. The invention therefore also relates to all optically active and diastereomeric forms and racemic and diastereomeric mixtures.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IThe compounds of general formula I
in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIin which R₁, R₂, R₃ and R₄ have the meanings given, are made by connecting a general Formula II
in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einer herkömmlichen Methode mit einem die Thiocarbonyl- Gruppe übertragenden Reagenz, wie z. B. mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyl-diimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff umsetzt.in which R₁, R₂, R₃ and R₄ have the meanings given, using a conventional method with a thiocarbonyl Group transferring reagent, such as. B. with carbon disulfide, Thiocarbonyl-diimidazole, thiophosgene or thiourea.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIThe compounds of the general formula II are prepared by in a compound of the general formula III
in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, nach einer dem Fachmann bekannten üblichen Methode die Nitrogruppe in eine Aminogruppe überführt.in which R₁, R₂, R₃ and R₄ have the meanings given, the nitro group by a conventional method known to those skilled in the art converted into an amino group.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IVThe compounds of general formula III can be represented by using a compound of general formula IV
in der R₁, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vin which R₁, R₃ and R₄ have the meanings given, with a compound of the general formula V
R₂-X (V)R₂-X (V)
in der X ein Halogenatom oder eine Sulfonestergruppierung darstellt, zur Reaktion bringt.in the X a halogen atom or a sulfonic ester grouping represents, brings to reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIThe compounds of general formula IV can be represented by using a compound of general formula VI
in der R₁, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen und Y ein Halogenatom bedeutet, einer Cyclisierungsreaktion unterwirft. in which R₁, R₃ and R₄ have the meanings given and Y represents a halogen atom, undergoes a cyclization reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden dargestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIThe compounds of the general formula VI are shown by using a compound of the general formula VII
in der R₁, R₃, R₄ und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Reduktion mit Borwasserstoff oder Diboran unterwirft.in which R₁, R₃, R₄ and Y have the meanings given, subject to a reduction with hydrogen boride or diborane.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIIThe compounds of the general formula VII can be represented by using a compound of general formula VIII
in der R₁, R₃, R₄ und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen, und R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, nach dem Fachmann bekannten Methoden einer Amidierungsreaktion unterzieht.in which R₁, R₃, R₄ and Y have the meanings given, and R₅ represents hydrogen or an alkyl radical, according to Methods known to those skilled in the art undergo an amidation reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IXThe compounds of general formula VIII can be represented by using a compound of general formula IX
in der R₃, R₄ und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Xin which R₃, R₄ and Y have the meanings given with a compound of the general formula X
in der R₁ die angegebene Bedeutung besitzt und R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, in üblicher Weise zur Reaktion bringt.in which R₁ has the meaning given and R₅ is hydrogen or denotes an alkyl radical, in the usual manner for Brings reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden dargestellt werden. The compounds of general formula IX are known from the literature or can be represented by methods known from the literature.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel X sind literaturbekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of the general formula X are known from the literature or can be produced by known methods.
Die Umsetzungen der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem eine Thiocarbonylgruppe übertragenden Reagenz zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden durchgeführt, indem man z. B. eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Schwefelkohlenstoff in einer wäßrig-alkoholischen Lösung in Gegenwart von Alkali nach einer dem Fachmann bekannten Methode zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II mit Thiocarbonyldiimidazol in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid zur Reaktion bringt.The reactions of the compounds of general formula II with a reagent transferring a thiocarbonyl group to a Compounds of general formula I are carried out by one z. B. with a compound of general formula II Carbon disulfide in an aqueous-alcoholic solution Presence of alkali by a method known to those skilled in the art react or by using a compound of the general Formula II with thiocarbonyldiimidazole in an inert Solvents such as B. brings dimethylformamide to the reaction.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden hergestellt, indem man in einer Verbindung der allgemeinen Formel die Nitrogruppe nach einer dem Fachmann bekannten Methode in eine Aminogruppe überführt.The compounds of the general formula II are prepared by the nitro group in a compound of the general formula into an amino group by a method known to those skilled in the art transferred.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zu Verbindungen der allgemeinen Formel III werden durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel V in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 40 und 60°C in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumkarbonat oder Kaliumcarbonat nach dem Fachmann bekannten Methoden zur Reaktion bringt.The reaction of the compounds of general formula IV with Compounds of the general formula V to compounds of general formula III are carried out that the compounds of the general formula IV with compounds of the general Formula V in an inert solvent, such as. B. Dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol at temperatures between room temperature and Reflux temperature of the solvent, preferably between 40 and 60 ° C in the presence of an alkaline condensing agent, such as B. sodium carbonate or potassium carbonate after Brings known methods to the reaction.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Aceton, Methylethylketon oder Alkohol in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt. The cyclization of a compound of general formula VI to a compound of general formula IV can be carried out by using a compound of general formula VI in an inert solvent, such as. B. dimethylformamide, Dimethylacetamide, acetone, methyl ethyl ketone or alcohol in Presence of an alkaline condensing agent such as e.g. B. Sodium carbonate or potassium carbonate at temperatures between Room temperature and reflux temperature of the solvent Brings reaction.
Die Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV kann auch durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie z. B. Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat ohne Zusatz eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 und 200°C, vorzugsweise zwischen 130 und 170°C, erhitzt.The cyclization reaction of a compound of the general Formula VI to a compound of general formula IV can also be carried out that a compound of general Formula IV in the presence of an alkaline condensing agent, such as B. sodium carbonate or potassium carbonate without Add a solvent at temperatures between 100 and 200 ° C, preferably between 130 and 170 ° C, heated.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden dargestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII mit Borwasserstoff oder Diboran in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels zur Reaktion bringt oder indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid der Reduktion mit einem Tetraalkylammoniumborhydrid unterwirft.The compounds of the general formula VI are shown that one has a compound of general formula VII with hydrogen boron or diborane in an inert solvent, such as e.g. B. tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether or methylene chloride at temperatures between room temperature and reflux temperature of the solvent or by reacting one Compound of the general formula VI in an inert solvent, such as B. methylene chloride reduction with a tetraalkylammonium borohydride submits.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden dargestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII nach dem Fachmann und literaturbekannten Methoden einer Amidbildungsreaktion unterzieht.The compounds of the general formula VII are shown by using a compound of general formula VIII according to Expert and methods known from the literature of an amide formation reaction undergoes.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können dargestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IX nach dem Fachmann bekannten Methoden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X zur Reaktion bringt.The compounds of general formula VIII can be represented by using a compound of general formula IX by methods known to those skilled in the art with a compound of general formula X brings to reaction.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein neues und wirtschaftliches
Verfahren zur Herstellung von
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-
imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion,
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-
imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion,
(+)-S-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2-
butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion und
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-9-chlor-5-methyl-6-(3-methyl-2-
butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thionThe invention relates in particular to a new and economical process for the production of
(+) - S-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] benzodiazepine-2 (1H) -thione,
(-) - R-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] benzodiazepine-2 (1H) -thione,
(+) - S-4,5,6,7-tetrahydro-9-chloro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thione and
(-) - R-4,5,6,7-tetrahydro-9-chloro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thione
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neu und
ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Bevorzugte Zwischenprodukte
der Formel VI sind z. B.
S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[(2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[(2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[(2-Chlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
S-2-[(2,5-Dichlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin
R-2-[(2,5-Dichlor-3-nitro-benzyl)-amino]-propylaminThe compounds of general formula VI are new and also a subject of the invention. Preferred intermediates of formula VI are e.g. B.
S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
S-2 - [(2-chloro-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
R-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
R-2 - [(2-chloro-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
S-2 - [(2,5-dichloro-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
R-2 - [(2,5-dichloro-3-nitro-benzyl) amino] propylamine
Das folgende Ausführungsbeispiel belegt insbesondere ein erfinderisches Verfahren zur Herstellung von (+)-S-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-imidazo- [4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion, auch unter dem Namen TIBO bekannt, welches ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung ist.The following exemplary embodiment proves in particular inventive method for the production of (+) - S-4,5,6,7- Tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepin-2 (1H) -thione, also under the name TIBO known, which is a preferred subject of the invention is.
6,5 g L-Alaninethylester werden in einer Mischung aus 50 ml Methylenchlorid und 8 ml Triethylamin gelöst. Hierzu gibt man 13,2 g 2-Brom-3-nitro-benzoylchlorid, gelöst in 50 ml Methylenchlorid. Man rührt über Nacht, gibt 50 ml 2 N-Salzsäure zu und trennt die Phasen. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Eindampfrückstand wird mit 100 ml Ether durchgearbeitet, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Man erhält 16,2 g (-)-S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]- propionsäureethylester vom Schmp. 148°C.6.5 g of L-alanine ethyl ester are mixed out 50 ml of methylene chloride and 8 ml of triethylamine dissolved. For this 13.2 g of 2-bromo-3-nitro-benzoyl chloride are dissolved in 50 ml methylene chloride. Stir overnight, add 50 ml Add 2 N hydrochloric acid and separate the phases. The methylene chloride phase is dried over sodium sulfate and constricted. The evaporation residue is mixed with 100 ml ether worked through, suction filtered and washed with ether. Man receives 16.2 g of (-) - S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzoyl) -amino] - ethyl propionate, mp. 148 ° C.
16 g (-)-S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propionsäureethylester werden in 400 ml konz. Ammoniak suspendiert und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Alkohol und Ether gewaschen. Man erhält 14,5 g (-)-S-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]- propionsäureamid vom Schmp. 198°C.16 g of ethyl (-) - S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzoyl) amino] propionate are concentrated in 400 ml. Ammonia suspended and stirred overnight at room temperature. The precipitation is suctioned off and washed with alcohol and ether. Man receives 14.5 g of (-) - S - [(2-bromo-3-nitro-benzoyl) amino] - propionic acid amide of mp. 198 ° C.
5,5 g (-)-S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzoyl)-amino]-propionsäureamid werden in 100 ml absol. Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 0°C zu 105 ml einer 1molaren Lösung von Borwasserstoff in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach beendeter Zugabe rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur weiter und erhitzt dann noch 1 Stunde unter Rückfluß. Man kühlt ab, gibt 35 ml halbkonzentrierte Bromwasserstoffsäure zu und destilliert das Tetrahydrofuran ab. Der Rückstand wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und die Wasserphase mit Essigester ausgeschüttet. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g eines amorphen Rückstands von S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin.5.5 g of (-) - S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzoyl) amino] propionic acid amide are absolute in 100 ml. Dissolved tetrahydrofuran and with stirring at 0 ° C to 105 ml of a 1 molar solution added dropwise by hydrogen boride in tetrahydrofuran. To when the addition is complete, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour and then refluxed for 1 hour. Man cools, gives 35 ml of semi-concentrated hydrobromic acid and distills off the tetrahydrofuran. The The residue becomes alkaline with dilute sodium hydroxide solution and the water phase is poured out with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried over sodium sulfate and evaporated. 4.5 g of an amorphous are obtained Residue of S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzyl) amino] propylamine.
5 g S-2-[(2-Brom-3-nitro-benzyl)-amino]-propylamin werden in 100 ml absol. Dimethylformamid gelöst. Hierzu gibt man 8 g Kaliumkarbonat und erhitzt die Mischung unter Rühren 3 Stunden auf 100°C. Dann wird i. Vak. eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rotbraune Öl wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Aceton/Toluol 2 : 1). Nach Eindampfen der Säulenfraktionen erhält man 1,8 g (=50% d. Th.) eines rotbraunen Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- (1H)-1,4-benzodiazepin.5 g of S-2 - [(2-bromo-3-nitro-benzyl) amino] propylamine in 100 ml absolute. Dimethylformamide dissolved. For this one gives 8 g of potassium carbonate and heat the mixture while stirring 3 Hours at 100 ° C. Then i. Vac. evaporated, the residue is mixed with 50 ml of water and with ethyl acetate extracted. The ethyl acetate phase is over sodium sulfate dried and evaporated. The remaining red-brown Oil is chromatographed on a silica gel column for cleaning (Eluent: acetone / toluene 2: 1). After evaporation the column fractions give 1.8 g (= 50% of theory) of one red-brown oil of S-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- (1H) -1,4-benzodiazepine.
1,4 g S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-(1H)-1,4- benzodiazepin werden in 20 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 4,7 g Kaliumkarbonat und 0,95 ml 3,3-Dimethylallylbromid und erwärmt 1 Stunde unter Rühren auf 50°C. Man dampft i. Vak. ein, gibt 20 ml Wasser zu und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Ether). Man erhält 1,2 g (=65% d. Th.) eines orangeroten Öls von S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3- methyl-4-(3-methyl-2-butenyl)-(1H)-1,4-benzodiazepin. 1.4 g S-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl- (1H) -1,4- benzodiazepine are dissolved in 20 ml of dimethylformamide. To 4.7 g of potassium carbonate and 0.95 ml are added to this solution 3,3-dimethylallyl bromide and heated for 1 hour with stirring to 50 ° C. You steam i. Vac. , add 20 ml of water and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is separated off, Dried over sodium sulfate and evaporated. The The residue is chromatographed on a silica gel column (Solvent: ether). 1.2 g (= 65% of theory) of one are obtained orange-red oil of S-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3- methyl-4- (3-methyl-2-butenyl) - (1H) -1,4-benzodiazepine.
1 g S-9-Nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4-(3-methyl-2- butenyl)-(1H)-1,4-benzodiazepin wurden in 10 ml konz. Salzsäure gelöst. Hierzu gibt man im Verlauf von einigen Minuten 2 g Zinkstaub, wobei sich die rote Lösung sofort entfärbt. Dann wird die Reduktionslösung unter Kühlung mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird eingedampft und der Eindampfrückstand mit einer Lösung von 250 mg Kaliumhydroxid in einer Mischung aus 1 ml Wasser und 5 ml Ethanol versetzt. Hierzu gibt man 0,25 ml Schwefel-Kohlenstoff und erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird verworfen. Die salzsaure Lösung wird alkalisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zur Reinigung an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel: Isohexan/Essigester 3 : 1). Man erhält 650 mg der Titelverbindung vom Schmp. 174-175°C.1 g S-9-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-4- (3-methyl-2- butenyl) - (1H) -1,4-benzodiazepine were concentrated in 10 ml. Hydrochloric acid dissolved. One gives in the course of some Minutes 2 g of zinc dust, the red solution immediately discolored. Then the reducing solution with cooling Sodium hydroxide solution made alkaline and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is evaporated and the Evaporation residue with a solution of 250 mg potassium hydroxide in a mixture of 1 ml of water and 5 ml Ethanol added. To do this, add 0.25 ml of sulfur-carbon and heated under reflux for 3 hours. The reaction solution is cooled, acidified with hydrochloric acid and with Extracted ethyl acetate. The ethyl acetate phase is discarded. The hydrochloric acid solution is made alkaline and with Extracted ethyl acetate. The ethyl acetate phase is dried and evaporated. The residue is cleaned on a Chromatographed silica gel column (eluent: Isohexane / ethyl acetate 3: 1). 650 mg of are obtained Title compound of mp 174-175 ° C.
[α]=+16° (c=1 in Ethanol).[α] = + 16 ° (c = 1 in ethanol).
Analog wurden dargestellt:
(-)-R-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)-
imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion aus 2-Brom-3-
nitro-benzoesäure und R-Alaninethylester.
Schmp.: 174-175°C;The following were represented in an analogous manner:
(-) - R-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] benzodiazepine-2 (1H) -thione from 2-bromo-3-nitro-benzoic acid and R-alanine ethyl ester.
Mp: 174-175 ° C;
[α]: -15,8° (c=1 in Ethanol).[α]: -15.8 ° (c = 1 in ethanol).
(+)-S-9-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-
butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion aus
2,5-Dichlor-3-nitro-benzoesäure und L-Alaninester.
Schmp.: 186-187°C;(+) - S-9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepin-2 (1H) -thione from 2,5-dichloro-3-nitro-benzoic acid and L-alanine ester.
M.p .: 186-187 ° C;
[α]=+12° (c=1 in Methanol).[α] = + 12 ° (c = 1 in methanol).
(+)-R-9-Chlor-4,5,6,7-Tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-
butenyl)-imidazo-[4,5,ljk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thion.
Schmp.: 186-187°C;(+) - R-9-chloro-4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6- (3-methyl-2-butenyl) imidazo- [4,5, ljk] [1,4] -benzodiazepine-2 (1H) -thione.
M.p .: 186-187 ° C;
[α]=12,5° (c=1 in Methanol).[α] = 12.5 ° (c = 1 in methanol).
Claims (4)
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkyl oder Amino bedeuten und Y Halogen darstellt, sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen.1. 2 - [(3-nitro-benzyl) amino] alkylamines of the general formula VI in which R 1 is a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms,
R₃ and R₄ are the same or different and are independently hydrogen, halogen, hydroxy, C₁-C₆-alkoxy, C₁-C₆-alkyl or amino and Y represents halogen, and their optically active and diastereomeric forms.
R₁ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen,
R₂ ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen, einen C₃-C₆-Alkinylrest, einen C₃- C₆-Cycloalkylrest oder einen C₁-C₆-Alkylrest, der noch durch einen Phenylrest oder einen C₃-C₆-Cycloalkylrest substituiert sein kann,
R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff-, Halogen-, Hydroxy-, C₁-C₆- Alkoxy-, C₁-C₆-Alkyl- oder Amino bedeuten,
sowie deren optisch aktive und diastereomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
- a) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
in der R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben und
Y ein Halogenatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X in der R₁ die angegebene Bedeutung hat und R₅ Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt, - b) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII in welcher R₁, R₃, R₄, R₅ und Y die angegebenen Bedeutungen haben nach üblichen Methoden einer Amidierungsreaktion unterwirft,
- c) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VII in der R₁, R₃, R₄ und Y die angegebenen Bedeutungen haben, mit Borwasserstoff oder Diboran reduziert,
- d) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI in der R₁, R₃, R₄ und Y die angegebenen Bedeutungen haben, cyclisiert,
- e) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R₁, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V R₂-X (V)in der R₂ die angegebene Bedeutung hat und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt,
- f) in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel III in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, die Nitro-Gruppen in üblicher Weise in eine Aminogruppe überführt und
- g) die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen haben, mit Schwefelkohlenstoff, Thiocarbonyldiimidazol, Thiophosgen oder Thioharnstoff in eine Verbindung der allgemeinen Formel I überführt.
R₁ is a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms,
R₂ is a hydrogen atom, a straight-chain or branched alkyl radical having 1-6 carbon atoms, a straight-chain or branched alkenyl radical having 3-6 carbon atoms, a C₃-C₆-alkynyl radical, a C₃- C₆-cycloalkyl radical or a C₁-C₆-alkyl radical which is still through a phenyl radical or a C₃-C₆ cycloalkyl radical can be substituted,
R₃ and R₄ are the same or different and are independently hydrogen, halogen, hydroxy, C₁-C₆alkoxy, C₁-C₆alkyl or amino,
and their optically active and diastereomeric forms, characterized in that in a manner known per se
- a) a compound of general formula IX in which R₃ and R₄ have the meanings given and Y represents a halogen atom,
with a compound of the general formula X in which R₁ has the meaning given and R₅ is hydrogen or an alkyl radical, - b) the compound of general formula VIII obtained in which R₁, R₃, R₄, R₅ and Y have the meanings given by customary methods of an amidation reaction,
- c) the compound of general formula VII obtained in which R₁, R₃, R₄ and Y have the meanings given, reduced with hydrogen boron or diborane,
- d) the compound of general formula VI obtained in which R₁, R₃, R₄ and Y have the meanings given, cyclized,
- e) the compound of general formula IV obtained in which R₁, R₃ and R₄ have the meaning given, with a compound of the general formula V R₂-X (V) in which R₂ has the meaning given and X represents a halogen atom,
- f) in the compound of general formula III obtained in which R₁, R₂, R₃ and R₄ have the meanings given, the nitro groups are converted into an amino group in the usual manner and
- g) the compound of general formula II obtained in which R₁, R₂, R₃ and R₄ have the meanings given, converted to a compound of general formula I with carbon disulfide, thiocarbonyldiimidazole, thiophosgene or thiourea.
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