DE4031188A1 - 6-Tetra-hydro:pyrrolo:thiadiazol:ylidene:1,4-benzoxazinone prepn. - Google Patents
6-Tetra-hydro:pyrrolo:thiadiazol:ylidene:1,4-benzoxazinone prepn.Info
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-(3(4H)-onen der allgemeinen Formel IThe invention relates to a new method and new intermediates for Preparation of substituted 6- (3,5,6,7-tetrahydropyrrolo [2,1-c] [1,2,4] - thiadiazol-3-ylidenimino) -7-fluoro-2H-1,4-benzoxazin- (3 (4H) -ones of the general Formula I.
in der
R¹ einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₂-C₆-Alkenylrest oder einen C₃-C₆-Alkinylrest
R² ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest und
R³ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest
bedeuten.in the
R¹ is a C₁-C₆ alkyl group, a C₂-C₆ alkenyl group or a C₃-C₆ alkynyl group
R² is a hydrogen atom or a C₁-C₄ alkyl radical and
R³ is a hydrogen atom or a C₁-C₄ alkyl radical
mean.
Diese Verbindungen weisen eine ausgezeichnete herbizide Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum monokotyler und dikotyler Unkrautarten in landwirtschaftlichen Hauptkulturen auf. Ihre Herstellung und Verwendung sind in der Europäischen Patentanmeldung 03 11 135 beschrieben.These compounds have excellent herbicidal activity a wide range of monocotyledonous and dicotyledonous weed species in agricultural Main crops on. Their manufacture and use are in the European patent application 03 11 135 described.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Verfahrens, welches eine problemlose Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unter milden Reaktionsbedingungen ermöglicht.The object of the present invention is to provide a new method, which is a trouble-free connection of the general Formula I allows under mild reaction conditions.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 6-(3,5,6,7-Tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,2,4]-thiadiazol-3-ylidenimino)- 7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-onen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß manThis object is achieved by a process for the production of substituted 6- (3,5,6,7-tetrahydropyrrolo [2,1-c] [1,2,4] thiadiazol-3-ylidenimino) - 7-fluoro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -ones, which characterized is that one
- a) 2-Amino-5-fluorphenol der Formel II mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,a) 2-Amino-5-fluorophenol of the formula II with acetyl chloride or acetic anhydride, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, if appropriate in a suitable solvent,
- b) das so gebildete Acetanilid der Formel III mit Salpetersäure oder einem seiner anorganischen oder organischen Derivate gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel nitriert,b) the acetanilide of the formula III thus formed nitrated with nitric acid or one of its inorganic or organic derivatives, optionally in a suitable solvent,
- c) das so gebildete 5-Nitro-acetanilid der Formel IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hydriert oder mit einem chemischen Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert,c) the 5-nitro-acetanilide of the formula IV thus formed hydrogenated with hydrogen in the presence of a suitable catalyst in an inert solvent or reduced with a chemical reducing agent in the presence of an inert solvent,
- d) das so gebildete 5-Amino-acetanilid der Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der X für Chlor oder Imidazol und Y für Chlor, Inidazol oder eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt,d) the 5-amino-acetanilide of the formula V thus formed with a compound of general formula VI in which X represents chlorine or imidazole and Y represents chlorine, inidazole or a dialkylamino group, if appropriate in a suitable inert solvent with the addition of an acid-binding agent,
- e) das so gebildete 5-Isothiocyanato-acetanilid der Formel VII mit Chloracetylchlorid in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe cyclisiert,e) the 5-isothiocyanato-acetanilide of the formula VII thus formed cyclized with chloroacetyl chloride in the presence of an inorganic or organic base, with simultaneous removal of the acetyl group,
- f) das so gebildete Benzoxazinon-isothiocyanat der Formel VIII mit einem 2-Aminopyrrolin der allgemeinen Formel IX in der R² und R³ die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zum Iminothiadiazolring cyclisiert und schließlichf) the benzoxazinone isothiocyanate of formula VIII thus formed with a 2-aminopyrroline of the general formula IX in which R² and R³ have the meanings given in the general formula I, reacted in an inert solvent and cyclized in the presence of an oxidizing agent to form the iminothiadiazole ring and finally
- g) die gebildeten Iminothiadiazole der allgemeinen Formel X in der R² und R³ die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIR¹-Z (XI)in der R¹ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für Chlor, Brom, Jod, einen p-Toluolsulfonyloxyrest oder einen Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.g) the iminothiadiazoles of the general formula X formed in which R² and R³ have the meanings given in the general formula I, with a compound of the general formula XIR¹-Z (XI) in which R¹ has the meaning given in the general formula I and Z for chlorine, bromine, iodine, ap -Toluenesulfonyloxy residue or a methanesulfonyloxy residue, optionally with the addition of a base in a suitable solvent.
Die Verfahrensstufe a) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien mit oder ohne Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen 0° und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Zweiphasengemisch, wie z. B. Wasser - Methylisobutylketon, durchgeführt werden.Process stage a) is advantageously carried out in such a way that the Starting materials with or without solvent, optionally with addition an inorganic or organic base at temperatures between 0 ° and 150 ° C to react. If appropriate, the reaction can also be carried out in a two-phase mixture, such as. B. water - methyl isobutyl ketone, be performed.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate beziehungsweise -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates can be used as bases or bicarbonates, tertiary aliphatic and aromatic Amines and heterocyclic bases are used. Exemplary be sodium and potassium hydroxide, sodium and potassium carbonate, sodium and called potassium hydrogen carbonate, triethylamine and pyridine.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ketone, wie z. B. Aceton, Butanon oder Methylisobutylketon, oder auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, oder aber Zweiphasengemische mit Wasser in Frage.As solvents come hydrocarbons such. B. toluene, chlorinated Hydrocarbons such as B. methylene chloride or chloroform, Ethers such as B. diethyl ether or tetrahydrofuran, ketones, such as B. acetone, butanone or methyl isobutyl ketone, or nitriles, such as B. acetonitrile, or two-phase mixtures with water in question.
Das erhaltene N-(4-Fluor-2-hydroyphenyl)-2-acetamid ist neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.The N- (4-fluoro-2-hydroyphenyl) -2-acetamide obtained is new and likewise Subject of this invention.
Die Verfahrensstufe b) wird zweckmäßigerweise gemäß den bekannten Verfahren für die Nitrierung eines Phenoles, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Band X/1, Seite 559 ff., beschrieben sind, durchgeführt.Process step b) is expediently carried out in accordance with the known processes for the nitration of a phenol, as described, for example, in Houben-Weyl, Volume X / 1, page 559 ff.
Beispielsweise hat sich die Nitrierung des Aromaten in schwefelsaurer Lösung unter Zugabe von Schwefelsäure/Salpetersäuremischungen unter Eiskühlung bewährt.For example, the nitration of the aromatics in sulfuric acid solution with the addition of sulfuric acid / nitric acid mixtures with ice cooling proven.
Das erhaltene N-(4-Fluor-2-hydroxy-5-nitrophenyl)-2-acetamid ist neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.The N- (4-fluoro-2-hydroxy-5-nitrophenyl) -2-acetamide obtained is new and also the subject of this invention.
Die Verfahrensstufe c) wird zweckmäßigerweise gemäß den bekannten Verfahren für die Reduktion einer aromatischen Nitrogruppe, wie sie beispielsweise in Houben-Weyl, Band XI/1, Seite 360 ff., beschrieben sind, durchgeführt. Process step c) is expediently carried out in accordance with the known processes for the reduction of an aromatic nitro group, as described for example in Houben-Weyl, Volume XI / 1, page 360 ff.
Beispielsweise hat sich die Reduktion mit Eisenpulver in verdünnter Essigsäure bei Anwesenheit von Eisessig und Essigester bewährt. Es kann aber auch in einem Lösungsmittel unter Zugabe eines Katalysators mit Wasserstoff hydriert werden.For example, the reduction with iron powder in dilute acetic acid proven in the presence of glacial acetic acid and ethyl acetate. But it can also in a solvent with the addition of a catalyst with hydrogen be hydrogenated.
Das erhaltene N-(5-Amino-4-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-acetamid ist neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.The N- (5-amino-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2-acetamide obtained is new and also the subject of this invention.
Die Verfahrensstufe d) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C zur Reaktion gebracht werden. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Zweiphasengemisch, gegebenenfalls unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators, durchgeführt werden.Process stage d) is expediently carried out in such a way that the starting materials in a suitable solvent, optionally under Add an inorganic or organic base at temperatures between 0 ° and 50 ° C are reacted. The reaction can optionally also in a two-phase mixture, optionally with the addition of a phase transfer catalyst, be performed.
Als Basen können, Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, sowie tertiäre aliphatische und aromatische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat und Triethylamin genannt.As bases, alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and hydrogen carbonates, as well as tertiary aliphatic and aromatic Amines are used. Examples include sodium and potassium hydroxide, Sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate and called triethylamine.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan, Ketone, wie z. B. Aceton oder Butanon, oder auch Wasser in Frage.As solvents come hydrocarbons such. B. toluene, chlorinated Hydrocarbons such as B. methylene chloride or 1,2-dichloroethane, Ketones such as B. acetone or butanone, or water in question.
Das erhaltene N-(4-Fluor-2-hydroxy-5-isothiocanatophenyl)-2-acetamid ist neu und ebenfalls Gegenstand dieser Erfindung.The N- (4-fluoro-2-hydroxy-5-isothiocanatophenyl) -2-acetamide obtained is new and also the subject of this invention.
Es ist bereits bekannt, daß bei der Umsetzung von Anilinen zu den entsprechenden Isothiocyanaten bisweilen weitere funktionelle Gruppen nicht störend wirken (Houben-Weyl, Band E 4, vierte Auflage 1983, Seite 838). Andererseits gelingt beispielsweise die Herstellung von 4-Hydroxyphenylisothiocyanat aus 4-Hydroxyanilin mit Thiophosgen nicht(Coll. Czech. Chem. Commun. 30 (1965) 3658, siehe auch "The chemistry of the -NCS group" in Patai "The chemistry of cyanates and their derivatives" Part 2 (1977), Verlag John Wiley + Sons Ltd.). It is already known that when converting anilines to the corresponding ones Isothiocyanates sometimes do not interfere with other functional groups act (Houben-Weyl, Volume E 4, fourth edition 1983, page 838). On the other hand succeeds, for example, in the production of 4-hydroxyphenyl isothiocyanate from 4-hydroxyaniline with thiophosgene not (Coll. Czech. Chem. Commun. 30 (1965) 3658, see also "The chemistry of the -NCS group" in Patai "The chemistry of cyanates and their derivatives" Part 2 (1977), Publisher John Wiley + Sons Ltd.).
Steht die zweite reaktive Gruppe in einer zum Ringschluß günstigen Position, wie z. B. beim 1,2-Diaminobenzol oder 2-Aminophenol, so kommt es zur Bildung der entsprechenden cyclischen Thiokohlensäurederivate Benzimidazolthion beziehungsweise Benzoxazolthion (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58 (1925) 2151 und J. Soc. Chem. Ind. 45 (1926) 81).If the second reactive group is in a position favorable for ring closure, such as B. in 1,2-diaminobenzene or 2-aminophenol, so comes it to form the corresponding cyclic thiocarbonic acid derivatives benzimidazolthione or benzoxazolthione (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58 (1925) 2151 and J. Soc. Chem. Ind. 45 (1926) 81).
Deshalb ist es überraschend, daß die Umsetzung von N-(5-Amino-4-fluor-2-hydroxyphenyl)- 2-chloracetamid glatt und in guten Ausbeuten zum entsprechenden Isothiocyanat führt, ohne daß es zur Bildung des entsprechenden Benzoxazolthions kommt.It is therefore surprising that the reaction of N- (5-amino-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) - 2-chloroacetamide smooth and in good yields to the corresponding Isothiocyanate leads without the formation of the corresponding benzoxazolthione is coming.
Die Verfahrensstufe e) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß das Ausgangsmaterial in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen 0° und 150°C zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch im einem Zweiphasengemisch, wie z. B. Wasser-Methylisobutylketon, durchgeführt werden.Process stage e) is expediently carried out in such a way that the starting material in a suitable solvent, optionally with addition an inorganic or organic base, at temperatures between 0 ° and 150 ° C is reacted. The reaction can optionally also in a two-phase mixture, such as. B. water methyl isobutyl ketone, be performed.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkoholate, Alkali- und Erdalkalicarbonate und -hydrogencarbonate, tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Kaliumtertiärbutanolat, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Triethylamin und Pyridin genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alcoholates, alkali and Alkaline earth carbonates and bicarbonates, tertiary aliphatic and aromatic Amines and heterocyclic bases are used. Exemplary be sodium and potassium hydroxide, potassium tertiary butanolate, sodium and Potassium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate, triethylamine and pyridine called.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie z. B. Diisopropylether oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie z. B. tertiär-Butanol, Ketone, wie z. B. Aceton oder Methylisobutylketon, oder auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, in Frage.As solvents come hydrocarbons such. B. toluene, chlorinated Hydrocarbons such as B. methylene chloride or chloroform, Ethers such as B. diisopropyl ether or tetrahydrofuran, alcohols, such as B. tertiary butanol, ketones, such as. B. acetone or methyl isobutyl ketone, or nitriles, such as. B. acetonitrile, in question.
Die Verfahrensstufe f) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß die Reaktionspartner in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Ether, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, bei einer Temperatur zwischen -50°C und +50°, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, zur Reaktion gebracht werden. Es kann aber auch in einem Zweiphasensystem mit Wasser, gegebenenfalls unter Mitwirkung eines Phasentransferkatalysators, gearbeitet werden.Process step f) is advantageously carried out so that the reactants in an inert solvent, such as. B. ether, methylene chloride, Chloroform or ethyl acetate, at a temperature between -50 ° C and + 50 °, optionally with the addition of an inorganic or organic Base to be reacted. But it can also be in one Two-phase system with water, if necessary with the assistance of a phase transfer catalyst.
Die zunächst entstehende Verbindung der allgemeinen FormelThe first compound of the general formula
in der R² und R³ die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, ist thermisch instabil und wird deshalb vorzugsweise ohne Isolierung wieter verarbeitet.in which R² and R³ have the meanings given under general formula I. have is thermally unstable and is therefore preferably without insulation wieter processed.
Die Ringbildung wird unter Verwendung eines Oxidationsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Es kann aber auch in einem Zweiphasensystem mit Wasser, gegebenenfalls unter Mitwirkung eines Phasentransferkatalysators, gearbeitet werden.Ring formation is accomplished using an oxidizer in one inert organic solvents. But it can also be in one Two-phase system with water, if necessary with the assistance of a phase transfer catalyst.
Als Lösungsmittel kommen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Chlorbenzol, Amide, wie z. B. N,N-Dimethylformamid, und Ester, wie z. B. Ethylacetat, in Frage.As a solvent, halogenated hydrocarbons such. B. Methylene chloride, chloroform or chlorobenzene, amides, such as. B. N, N-dimethylformamide, and esters, such as. B. ethyl acetate in question.
Die Kondensationsreaktion unter Ringbildung kann in Gegenwart von wirksamen Säureakzeptoren, je nach Art des Oxidationsmittels, durchgeführt werden.The condensation reaction with ring formation can be effective in the presence of Acid acceptors, depending on the type of oxidizing agent.
Als Säureakzeptoren kommen organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Pyridin oder Dimethylanilin, sowie anorganische Basen, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat, in Frage.As acid acceptors come organic bases, such as. B. triethylamine, Pyridine or dimethylaniline, and inorganic bases, such as. B. Sodium hydroxide, potassium carbonate or calcium carbonate.
Als Oxidationsmittel können z. B. Brom, Chlor oder Natriumhypochlorit eingesetzt werden. As an oxidizing agent such. B. bromine, chlorine or sodium hypochlorite be used.
Die Verfahrensstufe g) wird zweckmäßigerweise so durchgeführt, daß man die Ausgangsmaterialien in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zugabe einer anorganischen oder organischen Base, bei Temperaturen zwischen -10°C und 150°C zur Reaktion bringt. Die Reaktion kann auch unter Zugabe eines Phasentransferkatalysators in einem Zweiphasensystem mit Wasser durchgeführt werden.Process stage g) is advantageously carried out in such a way that the Starting materials in a suitable solvent, optionally under Add an inorganic or organic base, at temperatures between -10 ° C and 150 ° C to react. The reaction can also be added a phase transfer catalyst in a two-phase system with water be performed.
Als Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkoholate, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydride eingesetzt werden. Beispielhaft seien Natrium- und Kaliumhydroxid, Natrium- und Kaliumtertiärbutanolat, Natrium- und Kaliumcarbonat sowie Natriumhydrid und Butyllithium genannt.Alkali and alkaline earth metal hydroxides, alcoholates, alkali and Alkaline earth carbonates and alkali hydrides are used. Be exemplary Sodium and potassium hydroxide, sodium and potassium tertiary butanolate, sodium and potassium carbonate as well as sodium hydride and butyllithium.
Als Lösungsmittel kommen Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, wie z. B. Diisopropylether oder Tetrahydrofuran, Alkohole, wie z. B. Methanol oder Ethanol, Ketone, wie z. B. Aceton oder Butanon, Amide, wie z. B., Dimethylformamid, Sulfoxide, wie z. B. Dimethylsulfoxid, oder auch Nitrile, wie z. B. Acetonitril, in Frage.As solvents come hydrocarbons such. B. toluene, chlorinated Hydrocarbons such as B. methylene chloride or chloroform, Ethers such as B. diisopropyl ether or tetrahydrofuran, alcohols, such as As methanol or ethanol, ketones, such as. B. acetone or butanone, amides, such as. B., dimethylformamide, sulfoxides, such as e.g. B. dimethyl sulfoxide, or nitriles, such as. B. acetonitrile, in question.
Man löst 97 g, 5-Fluor-2-aminophenol in 500 ml Ethanol und gibt 84 g Essigsäureanhydrid tropfenweise zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, wobei das Produkt zum Teil auskristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und engt den Rückstand im Vakuum ein. Man wäshct den Rückstand mit Hexan und trocknet im Vakuum.97 g of 5-fluoro-2-aminophenol are dissolved in 500 ml of ethanol and 84 g of acetic anhydride are added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour, where the product partially crystallized. The crystals are sucked off and concentrated the residue in vacuo. The residue is washed with hexane and dried in a vacuum.
Ausbeute: 115 g=89% der Theorie
Fp.: 174-176°CYield: 115 g = 89% of theory
Mp .: 174-176 ° C
Man löst 45 g N-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 350 ml konzentrierter Schwefelsäure, kühlt auf -10°C und tropft bei dieser Temperatur eine gekühlte Lösung bestehend aus 27 g 65%iger Salpetersäure und 27 g konzentrierter Schwefelsäure zu. Man rührt 15 Minuten bei -10°C und gießt das Reaktionsgemisch auf 400 g Eiswasser. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.45 g of N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetamide are dissolved in 350 ml more concentrated Sulfuric acid, cools to -10 ° C and drops a chilled at this temperature Solution consisting of 27 g 65% nitric acid and 27 g concentrated Sulfuric acid too. The mixture is stirred at -10 ° C. for 15 minutes and poured Reaction mixture on 400 g ice water. The precipitate is suctioned off with Washed water and dried in vacuo.
Ausbeute: 45 g=72% der Theorie
Fp.: 257°C
Yield: 45 g = 72% of theory
Mp: 257 ° C
Man löst 44 g N-(4-Fluor-2-hydroxy-5-nitrophenyl)-acetamid in 1000 ml Ethanol und gibt 3 g Paladium/Kohle hinzu. Man hydriert bei Raumtemperatur unter Zugabe von Wasserstoff. Nach 3 Stunden ist die Reaktion beendet. Man saugt vom Katalysator ab und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Das Produkt wird ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.44 g of N- (4-fluoro-2-hydroxy-5-nitrophenyl) acetamide are dissolved in 1000 ml Ethanol and add 3 g of palladium / coal. It is hydrogenated at room temperature with the addition of hydrogen. The reaction is complete after 3 hours. It is suctioned off from the catalyst and the solvent is removed in vacuo from. The product is used in the next stage without further purification.
Ausbeute: 35,5 g=94% der Theorie
Fp.: 165°CYield: 35.5 g = 94% of theory
Mp: 165 ° C
Man löst 34 g N-(5-Amino-4-fluor-2-hydroxyphenyl)-acetamid in 1 Liter Ethanol, kühlt auf 0°C, gibt 39,6 g Natriumhydrogencarbonat hinzu und tropft anschließend 27,1 g Thiophosgen ein. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Das Produkt kristallisiert zu Teil aus. Man saugt die Kristalle ab und engt die Mutterlauge ein. Man kristallisiert den Rückstand aus wenig Essigester um.34 g of N- (5-amino-4-fluoro-2-hydroxyphenyl) acetamide are dissolved in 1 liter Ethanol, cools to 0 ° C, adds 39.6 g of sodium hydrogen carbonate and 27.1 g of thiophosgene are then added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 1 hour to. The product crystallizes in part. You suck it Crystals and concentrated the mother liquor. The residue is crystallized out of a little ethyl acetate.
Ausbeute: 39,7 g=95% der Theorie
Fp.: 222-224°C
Yield: 39.7 g = 95% of theory
Mp: 222-224 ° C
Man löst 2 g N-(Fluor-2-hydroxy-5-isothiocyanatophenyl)-acetamid in 100 ml Methylisobutylketon und gibt 3 g Kaliumcarbonat hinzu. Bei Raumtemperatur werden nun 1,24 g Chloracetylchlorid zugetropft. Man erwärmt 1 Stunde auf 120°C gibt weitere 0,8 g Kaliumcarbonat und 0,3 g Chloracetylchlorid hinzu und hält weitere 5 Stunden bei 120°C. Man filtriert die abgekühlte Methylisobutylketonlösung ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in wenig Essigester auf. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus wenig Essigester umkristallisiert.2 g of N- (fluoro-2-hydroxy-5-isothiocyanatophenyl) acetamide are dissolved in 100 ml Methyl isobutyl ketone and adds 3 g of potassium carbonate. At room temperature 1.24 g of chloroacetyl chloride are then added dropwise. You heat 1 Hour at 120 ° C gives a further 0.8 g of potassium carbonate and 0.3 g Add chloroacetyl chloride and hold for another 5 hours at 120 ° C. Man If the cooled methyl isobutyl ketone solution is filtered off, the filtrate is concentrated in the Vacuum and takes up the residue in a little ethyl acetate. The precipitated crystals are suctioned off and from a little ethyl acetate recrystallized.
Ausbeute: 0,9 g=45% der Theorie
Fp.: 244-246°CYield: 0.9 g = 45% of theory
Mp: 244-246 ° C
Man legt 1,6 g 2-Amino-4,4-dimethyl-1-pyrrolin-hydrochlorid in 20 ml Dichlormethan vor und tropft bei 0° bis 3°C eine Lösung von 0,4 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser hinzu und rührt 1 Stunde bei 0°C nach. Anschließend wird bei 0°C eine Lösung von 1,8 g 7-Fluor-6-isothiocyanato-2H-1,4-benzoxazin- 3(4H)-on in 200 ml Dichlormethan so zugetropft, so daß 5°C nicht überschritten werden. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, kühlt auf -20°C ab und tropft langsam eine Lösung bestehend aus 0,4 ml Brom und 30 ml Dichlormethan zu. Man rührt weitere 3 Stunden ohne Kühlung nach, trennt die Phasen, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird mehrfach aus Hexan/Essigester umkristallisiert.1.6 g of 2-amino-4,4-dimethyl-1-pyrroline hydrochloride are placed in 20 ml of dichloromethane before and drips a solution of 0.4 g of sodium hydroxide at 0 ° to 3 ° C. in 5 ml of water and stir at 0 ° C for 1 hour. Subsequently a solution of 1.8 g of 7-fluoro-6-isothiocyanato-2H-1,4-benzoxazin- 3 (4H) -one in 200 ml dichloromethane was added dropwise so that it did not exceed 5 ° C will. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and cooled -20 ° C and slowly drips a solution consisting of 0.4 ml bromine and 30 ml Dichloromethane too. The mixture is stirred for a further 3 hours without cooling and separated Phases, the organic phase washes with water, dries over magnesium sulfate and removes the solvent in vacuo. The backlog is multiple recrystallized from hexane / ethyl acetate.
Ausbeute: 1,23 g=47% der Theorie
FP.: 258-259°C
Yield: 1.23 g = 47% of theory
FP .: 258-259 ° C
Man löst 0,20 g 6-(6,6-Dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo[2,1-c] [1,2,4]- thiadiazol-3-ylidenimino)-7-fluor-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on in 10 ml Dimethylformamid und kühlt auf -5°C ab. Nun werden 34 mg Natriumhydrid zugegeben. Man rührt 1 Stunde bei 0°C und tropft anschließend 94 mg Propargylchlorid zu. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur nach und gibt das Reaktionsgemisch auf Eiswasser. Man extrahiert dreimal mit Essigester, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird aus Diisopropylether/Essigester umkristallisiert.0.20 g of 6- (6,6-dimethyl-3,5,6,7-tetrahydropyrrolo [2,1-c] [1,2,4] - thiadiazol-3-ylidenimino) -7-fluoro-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one in 10 ml of dimethylformamide and cools down to -5 ° C. Now 34 mg sodium hydride are added. The mixture is stirred at 0 ° C. for 1 hour and then 94 mg of propargyl chloride are added dropwise to. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours and the reaction mixture is added on ice water. It is extracted three times with ethyl acetate and dried the combined organic phases over magnesium sulfate and draws the solvent in a vacuum. The residue is made from diisopropyl ether / ethyl acetate recrystallized.
Ausbeute: 0,20 g=90% der Theorie
Fp.: 144-146°CYield: 0.20 g = 90% of theory
Mp .: 144-146 ° C
Claims (2)
R¹ einen C₁-C₆-Alkylrest, einen C₂-C₆-Alkenylrest oder einen C₃-C₆-Alkinylrest
R² ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest und
R³ ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₄-Alkylrest
bedeuten, dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) 2-Amino-5-fluorphenol der Formel II mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt,
- b) das so gebildete Acetanilid der Formel III mit Salpetersäure oder einem seiner anorganischen oder organischen Derivate gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel nitriert,
- c) das so gebildete 5-Nitro-acetanilid der Formel IV mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem inerten Lösungsmittel hydriert oder mit einem chemischen Reduktionsmittel in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels reduziert,
- d) das so gebildete 5-Amino-acetanilid der Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI in der X für Chlor oder Imidazol und Y für Chlor, Imidazol oder eine Dialkylaminogruppe stehen, in einem geeigneten inerten Lösungsmittel gegebenenfalls unter Zusatz eines säurebindenden Mittels umsetzt,
- e) das so gebildete 5-Isothiocyanato-acetanilid der Formel VII mit Chloracetylchlorid in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Base, unter gleichzeitiger Abspaltung der Acetylgruppe cyclisiert,
- f) das so gebildete Benzoxazinon-isothiocyanat der Formel VIII mit einem 2-Aminopyrrolin der allgemeinen Formel IX in der R² und R³ die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und in Gegenwart eines Oxidationsmittels zum Iminothiadiazolring cyclisiert und schließlich
- g) die gebildeten Iminothiadiazole der allgemeinen Formel X in der R² und R³ die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIR¹-Z (XI)in der R¹ die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und Z für Chlor, Brom, Jod, einen p-Toluolsulfonyloxyrest oder einen Methansulfonyloxyrest steht, gegebenenfalls unter Zusatz einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt.
R¹ is a C₁-C₆ alkyl group, a C₂-C₆ alkenyl group or a C₃-C₆ alkynyl group
R² is a hydrogen atom or a C₁-C₄ alkyl radical and
R³ is a hydrogen atom or a C₁-C₄ alkyl radical
mean, characterized in that one
- a) 2-Amino-5-fluorophenol of the formula II with acetyl chloride or acetic anhydride, if appropriate in the presence of an acid-binding agent, if appropriate in a suitable solvent,
- b) the acetanilide of the formula III thus formed nitrated with nitric acid or one of its inorganic or organic derivatives, optionally in a suitable solvent,
- c) the 5-nitro-acetanilide of the formula IV thus formed hydrogenated with hydrogen in the presence of a suitable catalyst in an inert solvent or reduced with a chemical reducing agent in the presence of an inert solvent,
- d) the 5-amino-acetanilide of the formula V thus formed with a compound of general formula VI in which X represents chlorine or imidazole and Y represents chlorine, imidazole or a dialkylamino group, if appropriate in a suitable inert solvent with the addition of an acid-binding agent,
- e) the 5-isothiocyanato-acetanilide of the formula VII thus formed cyclized with chloroacetyl chloride in the presence of an inorganic or organic base, with simultaneous removal of the acetyl group,
- f) the benzoxazinone isothiocyanate of formula VIII thus formed with a 2-aminopyrroline of the general formula IX in which R² and R³ have the meanings given in the general formula I, reacted in an inert solvent and cyclized in the presence of an oxidizing agent to form the iminothiadiazole ring and finally
- g) the iminothiadiazoles of the general formula X formed in which R² and R³ have the meanings given in the general formula I, with compounds of the general formula XIR¹-Z (XI) in which R¹ has the meaning given in the general formula I and Z for chlorine, bromine, iodine, a p- Toluene sulfonyloxy or a methanesulfonyloxy is, optionally with the addition of a base in a suitable solvent.
Z ein Wasserstoffatom, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe oder eine Isothiocyanatogruppe
bedeutet.2. N- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -2-acetamides of the general formula XII in the
Z is a hydrogen atom, a nitro group, an amino group or an isothiocyanato group
means.
Priority Applications (3)
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| DE19904031188 DE4031188A1 (en) | 1990-09-29 | 1990-09-29 | 6-Tetra-hydro:pyrrolo:thiadiazol:ylidene:1,4-benzoxazinone prepn. |
| EP19910250066 EP0448188A3 (en) | 1990-03-15 | 1991-03-12 | Process and intermediates for the preparation of substituted 6-(3,5,6,7-tetrahydropyrrolo-(2,1-c)(1,2,4)-thiadiazol-3-ylidenimino)-7-fluoro-2h-1,4-benzoxazin-3(4h)-ones |
| JP3049616A JPH0532672A (en) | 1990-03-15 | 1991-03-14 | Preparation of substituted 6-(3,5,6,7-tetrahydropyrrolo (2.1-c)(1.2.4)-thiadiazole-3- iridenimino)-7-fluoro-2h-1,4-beozooxazine- 3(4h)-one and n-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)- 2-chloroacetoamide |
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