DE4014006A1 - Imidazol- und triazolhaltige cyclische ketone - Google Patents

Imidazol- und triazolhaltige cyclische ketone

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Description

Die Erfindung betrifft Imidazol- sowie Triazolhaltige cyclische Ketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese Ketone enthalten sowie deren Verwendung in Arzneimitteln.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden beschrieben durch die allgemeine Formel I
worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel
steht,
in welchem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH₂) n-Gruppe mit n = 1, 2 oder 3 bedeuten und
entweder
  • a) R³ in W für ein Wasserstoffatom und
    R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁₀-Alkyl- oder eine C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppe stehen oder
  • b) R² die unter a) genannte Bedeutung hat und R¹ gemeinsam mit R³ eine -(CH₂) m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4 bildet.
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
Für W kommen dabei insbesondere, aber nicht ausschließlich nachstehend formelmäßig aufgeführte Reste infrage:
Die als Reste R¹ und R² infrage kommenden C₁- bis C₁₀-Alkylreste, die gleich oder verschieden sein können, können auch verzweigt sein. Beispielsweise seien der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hexyl-, Octyl- und Decylrest genannt; bevorzugt ist insbesondere der Propylrest, doch auch dem Ethyl- und Butylrest kommt im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere Bedeutung zu. Als typische Vertreter für einen C₃- bis C₇-Cycloalkylrest sollen der Cyclopentyl- und Cyclohexylrest angeführt werden.
Eine weitere Variationsmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß der Substituent R¹ und der an W vorhandene Substituent R³ gemeinsam eine -(CH₂) m-Gruppe (m = 2, 3 oder 4) als Brücke zwischen dem Aromaten und dem zentralen C-Atom (gemeint ist das C-Atom, an dem sich R¹ und R² befinden) bilden. Bei dieser Variante besitzt R² die vorstehend unter a) angegebene Bedeutung.
Für den Fall, daß R¹, R² und W in Formel I voneinander verschieden sind, liegen chirale Verbindungen vor. Gegenstand der Erfindung sind daher sowohl die reinen Enantiomeren als auch Gemische der Enantiomeren, zum Beispiel die Racemate.
Als mögliche Salze der Verbindung der allgemeinen Formel I sind physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze von organischen oder anorganischen Säuren zu nennen. Besonders geeignet sind das Malonat, Succinat, Hydrochlorid und das Hydrobromid.
Die nachstehenden Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:
5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon, Hydrochlorid,
7-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
6-(1-Imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[e]inden-3(2H)-on, Hydrochlorid,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,-
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-on,
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on,
5-[Cyclohexyl-(1-imidazolyl)-methyl]-1-indanon,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
5-[1-(1-Imidazolyl)-1-propyl-butyl]-1-indanon,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,-
5-(1-Imidazolylmethyl)-1-indanon,
5-[1-(1,2,4-Triazolyl)-methyl]-1-indanon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Östrogenbiosynthese (Aromatasehemmer). Sie sind damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Östrogene bedingt oder von Östrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stimmulierten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom oder Prostatahyperplasie (The Lancet, 1984, 1237-1239).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Fertilität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspiegeln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigem Alter als Antifertilitätsmittel verwendet werden, um Ovulationen durch Östrogenentzug zu hemmen.
Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herzinfarktes geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen können (US-Patent 42 89 762).
Bekannte, eine die aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen; wie die zum Beispiel in den europäischen Patentanmeldungen, Veröffentlichungsnummern 01 65 777 bis 01 65 784 beschriebenen diversen Stickstoffheterocyclen, die in J. Med. Chem. 1986, 29, Seiten 1362-1369 beschriebenen substituierten Glutarsäureimide, die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 01 65 904, beschriebenen substituierten Imidazobenzole und die in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 02 36 940, beschriebenen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile.
Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung zeichnen sich gegenüber den bisher bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aromatase stärker und zugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beeinträchtigt werden.
Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwanken innerhalb eines weiten Bereichs und können jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindungen 0,0001-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.
Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosierungseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromataseinhibitors) enthalten.
Zur Parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emulgiergemisches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nennen: Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesamöl.
Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.
Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Siliconkautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Applikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Präparate und die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung dieser Präparate zur Behandlung von östrogenbedingten Krankheiten.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen der allgemeinen Formel I.
Es wird dabei entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁₀-Alkyl- oder C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppe steht
    R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und
    X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
    gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxyfunktion in einer Verbindung der Formel II in eine bessere Abgangsgruppe, mit einer Verbindung der Formel II a oder einem Salz der Formel II b wobei in II a oder II b für ein N-Atom oder einen CH-Rest steht und Mn(+) in II b ein Metallion bedeutet, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umsetzt,
    oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin
    A, R¹, R², R³ und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben sowie
    Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    Z′ die Gruppierung mit m = 0, 1 oder 2,
    wobei Q für eine Abgangsgruppe und U für ein Wasserstoffatom stehen
    oder aber Q und U gemeinsam eine Bindung bedeuten,
    bedeutet,
    mit einer SE-Reaktion intramolekular zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
    oder
  • c) eine Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV worin
    A, R¹, R², R³ und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie
    entweder T ein Wasserstoffatom und T′ eine Abgangsgruppe oder T eine Abgangsgruppe und T′ ein Wasserstoffatom oder aber T und T′ gemeinsam eine Bindung bedeuten mit einer SE-Reaktion intramolekular zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert
    oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einer Dieckmann-Cyclisierung zum Ketoester der allgemeinen Formel cyclisiert (siehe z. B. J. J. Bloomfield, Org. React. 15 (1967) 1) und diesen nach allgemeinen bekannten Methoden verseift und decarboxyliert.
Für die unter a) genannten Umsetzungen ist es zweckmäßig, vor der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa oder IIb die Hydroxygruppe in II in eine bessere Abgangsgruppe zu überführen. Als Beispiel sei der Austausch der Hydroxygruppe gegen das Chloratom durch Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid oder in das Mesylat, Tosylat oder ähnliche nach Standardmethoden genannt.
Die nachfolgende Umsetzung mit den stickstoff-haltigen Heteroaromaten der allgemeinen Formel IIa oder II kann in einem Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel erfolgen. Es besteht auch die Möglichkeit, die Reaktion in der geschmolzenen Verbindung IIa bei 100-200°C auszuführen.
Bei Umsetzung mit den Salzen der Formel IIb enthalten diese als Kation ein Alkali-, Erdalkali-, das Ag⁺-, Cu⁺- oder Cu++-Ion. Natriumsalze sind die bevorzugten Reaktionspartner zur Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II.
Bei der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Keto-Verbindung der allgemeinen Formel III in einer SE-Reaktion über Angriff des entsprechenden Acyliumions auf den X enthaltenden Aromaten (Friedel Crafts-Acylierung) intramolekular cyclisiert. Steht Q in einer Verbindung der allgemeinen Formel III zunächst für eine Hydroxygruppe, so ist vor der Cyclisierung der Austausch von Q = OH gegen eine bessere Abgangsgruppe angezeigt. Die Umsetzung der Hydroxyverbindung mit Thionylchlorid zur Einführung von Q = Cl ist hier vor allem zu nennen.
Beispiele für weitere Abgangsgruppen sind gemischte Anhydride mit Essigsäure, Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure.
Danach erfolgt Cyclisierung der Cabonylverbindung unter Bildung des cyclischen Ketons durch Zugabe einer Säure. Sowohl Cyclisierung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Aluminiumchlorid (A. Mustafa: Benzofurans in "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", Hrsg. A. Weissberger, E. C. Taylor, J. Wiley & Sons [dort auch andere Cyclisierungsmethoden]) oder mit einer Protonensäure wie Fluorwasserstoff (J. Pharm. Sci., 52, 898 (1963) ) oder aber auch mit einer anderen sauren Komponente, die zur Erzeugung eines Acyliumkations aus III führt, liegt innerhalb des erfindungsgemäßen Rahmens.
Für den Fall, daß U und Q gemeinsam für eine Bindung stehen, handelt es sich bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III um ein Keton. Zur Cyclisierung eines derartigen Ausgangsproduktes wird im allgemeinen Erwärmung in einem Lösungsmittel auf 100 bis 200°C ausreichen; als Lösungsmittel kommen beispielsweise Toluol, Xylol, Chlorbenzol oder Diphenyl infrage.
Auch beim Verfahrenstyp c) handelt es sich um eine intramolekulare elektrophile Substitution nach Friedel-Crafts (L. Ross und C. Barklay in "Friedel-Crafts and Related Reactions", Hrsg. G. A. Olah, Interscience Publishers, 1964). Im Gegensatz zu b) tritt hier ein Carbeniumion als reaktive Spezies auf, welches aus einer vorhandenen oder erst aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IV durch (formale) Eliminierung von T-T′ (T = H, T′ bedeutet eine Abgangsgruppe) gebildeten C-C-Doppelbindung erzeugt wird.
Zur Eliminierung von T-T′ genügt im allgemeinen Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV auf 50 bis 150°C in einem Lösungsmittel. Durch Behandlung der α, β-ungesättigten Ketoverbindung mit Mineralsäure, vorzugsweise mit konzentrierter Schwefelsäure (Synth. Commun. 2 (1972) 375), entsteht aus der α, β-ungesättigten Verbindung das entsprechende Carbeniumion, welches die intramolekulare Cyclisierung einleitet.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Die Herstellung der zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a), b) und c) benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV kann wie nachfolgend beschrieben erfolgen:
Verfahrensvariante a)
E = H
Ein heterocyclisches Keton, beispielsweise
wird in das entsprechende Ketal überführt, beispielsweise nach dem in J. Org. Chem., 38 (1973), 146 beschriebenen Verfahren. Sodann wird in üblicher Weise, zum Beispiel mit prim.-, sek.- oder tert.-Butyllithium, in der α-Position zum Heteroatom metalliert und mit einem Aldehyd umgesetzt (vgl. z. B. L. Brandsma, H. D. Verknüjsse; Preparative Polar Organometallic Chemistry, Vol. I, Springer-Verlag 1987). Durch Behandlung mit wäßriger Säure wird dann das Keton wieder freigesetzt.
Beispiel
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen wird nach J. Org. Chem. 38, (1973) 146 in sein Ethylketal überführt. Dieses wird in Tetrahydrofuran bei 0°C mit n-Butyllithium metalliert und darauf mit Cyclohexanaldehyd umgesetzt. Die Aufarbeitung unter Verwendung von verdünnter Salzsäure ergibt Cyclohexyl-(4- oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-thiophen-2-yl)-methanol.
In analoger Weise wird aus 7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]thiophen Cyclohexyl- (7-oxo-4,5,6,7-tetrahydro-benzo[b]-thiophen-2-yl)-methanol erhalten.
Durch Reaktion mit anderen Aldehyden oder Ketonen lassen sich weitere analoge Produkte in der beschriebenen Weise herstellen.
E = Br. J
Ein Halogenketon, beispielsweise
wird nach Standardmethoden in das Ketal oder ein Enolderivat, z. B. in einen Enolether, überführt. Diese werden entweder mit Magnesium in die entsprechende Grignardverbindung oder mit einer Lithiumalkylverbindung bzw. mit metallischem Lithium in ein entsprechendes Lithiumderivat überführt.
Die Weiterverarbeitung erfolgt wie für E = H beschrieben.
Beispiel
6-Brom-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on wird nach Synth. 1974, 348 mit Orthoameisensäureethyl-(oder -methyl)ester und Amberlyst 15 in den entsprechenden Enolether überführt, der mit Magnesium unter Verwendung von 1,2-Dibromethan in die Grignardverbindung überführt wird. Die Aufarbeitung nach Umsetzung der Grignardverbindung mit Cyclohexanaldehyd unter Verwendung von verdünnter Salzsäure ergibt Cyclohexyl-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthyl)-methanol.
Verfahrensvariante b)
Eine geeignete substituierte heterocyclische Verbindung, beispielsweise
wird nach Standardmethoden in ein entsprechendes Säurederivat der allgemeinen Formel III, beispielsweise
überführt. Einzelheiten hierzu finden sich in den erfindungsgemäßen Synthesebeispielen (Seiten 29 ff und 40 ff).
Verfahrensvariante c)
Nach Standardmethoden werden ausgehend von bekannten Verbindungen Halogenketone oder α, β-ungesättigte Ketone hergestellt, wie etwa
Beispiel
4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzaldehyd (siehe Seite 30 und 32) wird analog Synth. Commun. 2 (1972) 375 mit Vinylmagnesiumbromid umgesetzt und der entstandene sekundäre Alkohol mit Mangandioxid oder Chromsäure/Pyridin zum α, β-ungesättigten Keton oxidiert.
Auch die in der EP-A 0 23 65 940 beschriebenen Verbindungen der Formel
sind als Ausgangsprodukte geeignet; sie müssen lediglich vor der Umsetzung analog obigem Beispiel zum Aldehyd reduziert werden, beispielsweise mit Aluminium-Nickel-Legierung in Ameisensäure, wie auf Seite 26 für den Fall der Reduktion von 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzonitril beschrieben ist.
Verfahrensvariante d)
Die hierfür benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel V werden ausgehend von einer Verbindung der Formel VI
hergestellt, in die zunächst analog nach den in den Beispielen beschriebenen Methoden die Hydroxygruppe durch einen Imidazol- oder Triazolrest ersetzt wird. Anschließend wird V nach gängigen Methoden in Abhängigkeit der Bedeutung von V funktionalisiert:
  • a) Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe R′′ und Umsetzung mit einem ω-Halogenalkancarbonsäureester Hal-(CH₂) n-COOR′;
  • b) Palladium-(O)-katalysierte Umsetzung mit einem Vinylcarbonsäureester (R. F. Heck, Palladium in Organic Syntheses, Academic Press 1985) und anschließende katalytische Hydrierung.
Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1 6-[1-(1-Imidazolyl)butyl]-1-indanon
450 mg 3-⟨4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl⟩-propionsäure werden in 3 ml Methylenchlorid mit 2,5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft, erneut in 5 ml Methylenchlorid gelöst und mit 2 g Aluminiumchlorid (wasserfrei) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegeben, mit Kaliumcarbonatlösung alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand am Kugelrohr destilliert; man erhält 108 mg der Titelverbindung als farbloses Öl. Siedepunkt: 210-220°C/0,03 hPa
Analog läßt sich unter Verwendung von Cyclohexyl-magnesiumbromid (siehe Ausgangsverbindung) 6-[1-(1-Imidazolyl)cyclohexyl]-1-indanon herstellen.
Beispiel 2 5-[1-(1-Imidazolyl)butyl]-1-indanon und 7-[1-(1-Imidazolyl)butyl]-1-indanon
5,4 g 3-⟨3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl⟩-propionsäure wird mit 35 ml Thionylchlorid 1 Stunde bei Raumtemperatur belassen. Nach Eindampfen des Thionylchlorids wird der Rückstand in 35 ml Methylenchlorid, und mit 20 g wasserfreiem Aluminiumchlorid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf Eis, alkalisiert mit 25%iger Natronlauge und extrahiert mit Methylenchlorid. Das so erhaltene Gemisch der beiden Isomeren (1,7 g) wird über eine Reversed-Phase-Säule (RP C₁₈; Fa. Waters) chromatographisch getrennt. (Laufmittel: 60% Methanol + 40% Wasser, enthaltend 1‰ Ammoniak). Man erhält 570 mg 5-[1-(1-Imidazolyl)butyl]-1-indanon, dessen Hydrochlorid bei 175°C schmilzt (umkristallisiert aus Essigester), und 400 mg 7-[1-(1-Imidazolyl)butyl]- 1-indanon als Öl.
Beispiel 3 6-(1-Imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[e]inden-3(2H)-on, Hydrochlorid
220 mg 3-[1-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl]-propionsäure werden mit 2 ml Thionylchlorid 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen im Vakuum und Entfernung der mit CH₂Cl₂ flüchtigen Verunreinigungen wird der Rückstand in 2 ml CH₂Cl₂ gelöst, mit 280 mg wasserfreiem AlCl₃ versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird gesättigte K₂CO₃-Lösung zugegeben und die wäßrige Lösung 3mal mit Essigester extrahiert; die vereinigten Extrakte werden 2mal mit Wasser und 1mal mit NaCl-Lösung gewaschen und mit Na₂SO₄ getrocknet. Eindampfen ergibt 110 mg eines Öls, das nach Lösen in Methanol mit Salzsäure/Methanol angesäuert und zur Entfernung von Verunreinigungen 2mal mit CH₂Cl₂ nachdestilliert wird. Die so erhaltenen 123 mg rohen Hydrochlorids der Titelverbindung werden aus wenig CH₂Cl₂ umkristallisiert; man erhält 29 mg der Titelverbindung (Hydrochlorid) als annähernd farblose Kristalle vom Fp. 210-218°C.
Beispiel 4 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]thiophen
260 mg des Hydrochlorids von 3-⟨5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-propionsäure werden mit 5 ml verflüssigtem Fluorwasserstoff über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man gibt Kaliumcarbonatlösung zu, extrahiert mit Essigester und dampft ein. Der Rückstand wird am Kugelrohr bei 250°C/0,03 mbar destilliert. Man erhält 110 mg der Titelverbindung als hellgelbes Öl.
Beispiel 5 6-[1-(Imidazolyl)-butyl]-2,3-dihydro-benzofuran-3-on
3,9 g {3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenoxy}-essigsäure werden mit 30 ml Methylenchlorid, 10 ml Thionylchlorid und 0,1 ml Dimethylformamid 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann dampft man im Vakuum ein, löst in 50 ml Methylenchlorid und setzt 5,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid zu. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an 75 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid unter Zusatz von 1-3% Methanol eluiert man 110 mg der Titelverbindung im Gemisch mit der strukturisomeren Verbindung. Diese werden durch Hochdruckchromatographie (HPLC) an einer Deltapak-Säule-C₁₈ der Fa. Waters (19 mm × 30 cm) durch Eluieren mit Methanol/Wasser (7 : 3) getrennt. Man erhält so 65 mg der reinen Titelverbindung als zähes Öl. Das mit methanolischer Salzsäure hergestellte Hydrochlorid schmilzt bei 155-160°C.
Beispiel 6 2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzothiophen-4-on, Hydrochlorid
1,7 g 2-(1-Hydroxybutyl)-6,7-dihydro-5H-benzothiophen-4-on und 2,0 g Imidazol werden 13 Stunden auf 130°C erwärmt. Dann wird mit 2 M Salzsäure versetzt, mit Ether extrahiert und die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach dreimaligem Waschen mit Wasser wird die Essigesterphase getrocknet, eingedampft und der Rückstand an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert. Mit Dichlormethan/Methanol (99,9 : 0,1 bis 99 : 1) werden 30 mg der Titelverbindung als Base eluiert, die mit etherischer Salzsäure in das Hydrochlorid (Harz) überführt wird.
Beispiel 7 5-[1-Cyclohexyl-1-(1-imidazolyl)-methyl]-indanon
a) 10 g 5-Cyano-indanon werden in 85 ml Ethanol und 140 ml Triethylorthoformiat suspendiert und mit 0,4 ml konz. Salzsäure 2,5 Stunden bei 25°C gerührt. Dann werden 5 ml Pyridin zugesetzt und anschließend bei 60°C Badtemperatur im Vakuum eingeengt. Man erhält 12,8 g rohes 5-Cyano-1-ethoxy-1-inden.
b) 15,4 g Magnesiumspäne in 315 ml Diethylether werden mit 11,4 ml Cyclohexylbromid versetzt. Nachdem die Reaktion begonnen hat, werden weitere 66 ml Cyclohexylbromid so zugetropft, daß der Diethylether milde rückfluxiert. Dann läßt man auf 25°C abkühlen und rührt 1 Stunde bei dieser Temperatur. Diese Lösung wird mit 230 ml Diethylether verdünnt und bei 0°C langsam mit einer Lösung von 11,8 g rohem 5-Cyano-1-ethoxy-1-inden in 85 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nun werden 20 mg Kupfer-I-bromid zugegeben und 27 Stunden bei 25°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 0°C abgekühlt, mit Ammoniumchloridlösung versetzt, auf Wasser gegeben, 5mal mit Diethylether extrahiert, mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 5,2 g 1-Cyclohexyl-1-(1-ethoxy-1-inden-5-yl)-keton.
c) 5,2 g 1-Cyclohexyl-1-(1-ethoxy-1-inden-5-yl)-keton werden in 120 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Methanol bei 0°C mit 1 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird bei 0°C Wasser zugegeben, 4mal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 4,7 g rohes 5-(Cyclohexyl-1-hydroxymethyl)-indanon. Die Kristallisation aus Diethylether ergibt das reine 5-(1-Cyclohexyl-1-hydroxymethyl)-indanon vom Schmelzpunkt 118,6°C.
d) 4,6 g rohes 5-(1-Cyclohexyl-1-hydroxymethyl)-indanon werden in 50 ml Dichlormethan mit 1,5 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,1 g rohes 5-(1-Chlor-1-cyclohexyl-methyl)-indanon.
e) 3 g rohes 5-(1-Chlor-1-cyclohexyl-methyl)-indanon werden in 30 ml Dimethylformamid mit 6 g Imidazolnatrium 5,5 Stunden bei 140°C Badtemperatur gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, 5mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert. Man erhält 728 mg 5-[1-Cyclohexyl- 1-(1-imidazolyl)-methyl]-indanon vom Schmelzpunkt 121,3°C.
Beispiel 8 5-[(1-Imidazolyl)-methyl]-indanon
a) 6,0 g 5-Cyano-indanon werden in 75 ml Ameisensäure und 25 ml Wasser mit 6,0 g Aluminium/Nickellegierung 1 Stunde bei 140°C Badtemperatur gerührt. Dann wird über Celite abgesaugt, mit Dichlormethan nachgewaschen, mit 20% Ammoniaklösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 5,2 g rohes 5-Formyl-indanon.
b) 25,7 g Tetrabutylammoniumborhydrid werden in 500 ml Benzol und 50 ml Dichlormethan bei 25°C mit einer Lösung von 17 ml Eisessig in 100 ml Benzol während 5 Minuten versetzt, 1 Stunde bei 25°C gerührt, bei 80°C Badtemperatur mit 3,2 g rohem 5-Formyl-indanon in 50 ml Benzol und 50 ml Dichlormethan versetzt und 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat- und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester liefert 1,24 g reines 5-(Hydroxymethyl)-indanon.
c) 1,24 g 5-(Hydroxymethyl)-indanon werden in 33 ml Tetrachlorkohlenstoff und 11,4 ml Acetonitril mit 3,3 g Triphenylphosphin 2 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wird auf Wasser gegeben, 3mal mit Dichlormethan extrahiert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Man erhält 1,25 g reines 5-(Chlormethyl)-indanon vom Schmelzpunkt 78,9°C.
d) 1 g 5-(Chlormethyl)-indanon werden in 12 ml Dimethylformamid bei 25°C mit 840 mg Imidazol und 360 mg Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 1 Stunde gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben, 4mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,8 g rohes 5-[(1-Imidazolyl)-methyl]-indanon. Nach der Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Aceton erhält man 1,1 g reines 5-[(1-Imidazolyl)-methyl]-indanon vom Schmelzpunkt 100,8°C.
Beispiel 9 5-[(1,2,4-Triazol-1-yl)-methyl]-indanon
1,1 g 5-(Chlormethyl)-indanon werden in 15 ml Dimethylformamid bei 25°C mit 850 mg 1,2,4-Triazol und 370 mg Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 2 Stunden gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegeben, 3mal mit Essigester extrahiert, mit Kochsalzlösung neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man erhält 1,2 g rohes 5-[(1,2,4-Triazol-1-yl)-methyl]-indanon. Die Kristallisation aus Diethylether liefert 754 mg reines 5-[(1,2,4-Triazol-1-yl)-methyl]-indanon vom Schmelzpunkt 101,8°C.
Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellung der Ausgangsverbindung für Beispiel 1 a) 3-⟨4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl⟩-propionsäure, Hydrochlorid
6 g 4-Formylbenzoesäure (20 mmol) werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 100 ml einer 1-molaren Lösung von Propylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird auf 100 ml 2 M Salzsäure gegeben, mit Ether extrahiert und die Etherphase eingedampft. Das kristalline Material wird mit Toluol abgenutscht und in 45 ml Dioxan und 5 ml Wasser gelöst und mit 1,5 g Natriumborhydrid behandelt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird auf 1 M Salzsäure gegeben, mit Essigester extrahiert, getrocknet, eingedampft und an 120 g Kieselgel chromatographiert. Mit Toluol/Essigsäure/Wasser (10 : 10 : 1 Oberphase nach Zusatz von wenig Wasser) werden 4,04 g 4-(1-Hydroxybutyl)-benzoesäure, Fp. 109-113°C eluiert.
500 mg davon werden mit 2,5 ml Thionylchlorid 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Abdestillieren des Thionylchlorids werden 2 ml Methanol und 1 ml Pyridin zugesetzt und nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 10 ml Salzsäure + 10 ml Ether verteilt. Die Etherphase wird getrocknet und eingedampft, der ölige Rückstand von 4-(1-Chlorbutyl)-benzoesäuremethylester wird in 2 ml Dimethylformamid gelöst und zu einer aus 270 mg Imidazol und 120 mg 80%iger Natriumhydrid-Ölsuspension in 3 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von Imidazol-Natrium gegeben. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf überschüssige 1 M Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die Wasserphase wird mit festem Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wird bei 210-230°C/0,03 hPa am Kugelrohr destilliert. Man erhält 264 mg 4-[1-(1-Imidazolyl)- butyl]-benzoesäuremethylester.
23 g dieses Esters werden in 200 ml konzentrierter Salzsäure 20 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit 50%iger Natronlauge auf pH 8 gebracht. Darauf wird mit 1 M Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt und zur Trockne eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mehrfach mit Essigester ausgekocht und filtriert. Aus dem Filtrat erhält man nach Einengen 20 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzoesäure, Hydrochlorid; Fp.: 172-175°C.
5 g dieses Hydrochlorids werden mit 20 ml Thionylchlorid 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen des überschüssigen Thionylchlorids erhält man das Hydrochlorid des Benzoesäurechlorids als zähes Öl.
2,5 g davon werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Man leitet 10 Minuten Ammoniak ein, zentrifugiert, engt den klaren Überstand ein und chromatographiert an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/Methanol (97 : 3) werden 170 mg 4-[1-(1- Imidazolyl)-buryl]-benzamid eluiert. Öl, das durchkristallisiert. Fp.: 132°C.
4,9 g dieses Amids werden in 50 ml Dioxan und 3,23 ml Pyridin gelöst und unter Eiskühlung bei 5°C Innentemperatur mit 3,16 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird auf kaltgesättigte Kaliumcarbonatlösung gegeben, mit Ether extrahiert und die Etherphase getrocknet und eingeengt. Nach Destillation am Kugelrohr bei 200-215°C/0,05 hPa erhält man 3,2 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzonitril, das nach Kristallisation aus Ether bei 63-71°C schmilzt.
10 g des so hergestellten Nitrils werden mit 10 g Aluminium-Nickel-Legierung in 150 ml Ameisensäure/Wasser (75 : 25) 1 Stunde im Rückfluß gekocht. Man filtriert über Kieselgel, alkalisiert das Filtrat mit festem Kaliumcarbonat, gibt 100 ml wäßrigen Ammoniak dazu und extrahiert mit Ether. Nach Trocknen und Eindampfen des Ethers wird am Kugelrohr destilliert; man erhält 9,1 g 4-[1-(1-Imidazolyl)- butyl]-benzaldehyd; Sdp. 200°C/0,03 hPa.
0,228 g (1 mmol) 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzaldehyd werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 0,35 g (1 mmol) Carbethoxymethylentriphenylphosphoran versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser eingegossen und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Sdp. 200-220°C/0,03 mbar. Erhalten werden 0,15 g E-4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]- zimtsäureethylester.
700 mg des obigen Zimtsäureethylesters in 20 ml Essigester werden mit 70 mg Palladium/Kohle (10%) hydriert. Man erhält 620 mg eines farblosen Öls vom Sdp. 190-200°C/0,03 hPa (Kugelrohr).
450 mg des Hydrierungsproduktes 3-⟨4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl⟩- propionsäureethylester werden mit 2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Methanol 2 Stunden im Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird in Wasser gelöst, mit Ether extrahiert, die Wasserphase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum eingedampft. Nach Lösen in Ethanol, Filtrieren und Eindampfen erhält man das Hydrochlorid der 3-⟨4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl⟩- propionsäure als Harz.
b) 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzonitril
Kann alternativ auch wie nachstehend beschrieben hergestellt werden.
Durch Umsetzung von 4-Brombenzaldehyd mit Propylmagnesiumbromid unter Standardbedingungen wird das 1-(4-Bromphenyl)-1-butanol, mit Sdp. 180°C/0,03 mbar, erhalten.
380 g 1-(4-Bromphenyl)-1-butanol werden in einem Kolben vorgelegt und bei -30°C mit 240 ml Thionylchlorid versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Gemisch wird über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 10 l Wasser eingefällt und anschließend mit Ether extrahiert. Die Etherphasen werden getrocknet und im Vakuum eingeengt. In einem zweiten Kolben werden 123 g Imidazol vorgelegt und in 1500 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Stickstoff werden nun 58 g Natriumhydrid langsam zugegeben. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt und die oben hergestellte Chlorverbindung langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in 10 l Wasser eingefällt und 3mal mit jeweils 1 l Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit insgesamt 5 l Wasser nachgewaschen. Dann wird am Vakuum das restliche Lösungsmittel abgezogen und der verbleibende Rückstand fraktioniert destilliert. Es werden 300 g (65% der Theorie), Sdp. 200°C/0,025 mbar, 1-[1-(4-Bromphenyl)-butyl]-imidazol erhalten.
2,79 g (10 mmol) 1-[1-(4-Bromphenyl)-butyl]-imidazol und 1,8 g (20 mmol) Kupfer-I-cyanid werden in 5 ml N-Methylpyrrolidon 4 Stunden bei 180°C unter einer Schutzgasatmosphäre (Argon) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 50 ml Ammoniaklösung eingefällt, 15 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Einengen im Vakuum werden, 1,95 g dunkles Öl erhalten. Dieses Öl wird am Kugelrohr destilliert (bei 200-215°C/0,05 mbar). Das erhaltene Destillat wird aus Ethanol/Petrolether umkristallisiert. Man erhält 1,54 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzonitril mit Fp. 63-71°C.
c) 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzaldehyd
Kann auch nach folgender Vorschrift gewonnen werden.
1,0 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzoesäuremethylester werden in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,15 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Die Reaktionslösung wird mit 50%iger Natronlauge versetzt und die organische Phase abdekantiert. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und am Kugelrohr destilliert, Sdp. 200°C/0,03 mbar. Erhalten werden 0,6 g (67% der Theorie) 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]- benzylalkohol.
0,1 g dieses Benzylalkohols werden in 10 ml CH₂Cl₂ gelöst und mit 0,15 g Mangandioxyd versetzt und 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird am Kugelrohr destilliert, Sdp. 200°C/0,03 mbar. Erhalten werden 0,08 g 4-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-benzaldehyd.
d) Variante zur Herstellung von E-4-[1-(Imidazol)-butyl]-zimtsäureethylester
Dieser kann auch hergestellt werden durch Umsetzung von 1-[1-(4-Bromphenyl)-butyl]- imidazol mit Acylsäureethylester unter Katalyse von zweiwertigen Palladiums, z. B. Palladium-(II)-acetat (analog der später beschriebenen Herstellung von 3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-zimtsäureethylester).
Herstellung der Ausgangsverbindung für Beispiel 2 3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl-3-propionsäure
3-Brombenzaldehyd wird mit Propylmagnesiumbromid unter Standardbedingungen zum 1-(3-Bromphenyl)-butanol umgesetzt.
4,0 g (17,5 mmol) 1-(3-Bromphenyl)-butanol werden bei -30°C in 4 ml Thionylchlorid gelöst und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 10 ml Toluol gegeben und im Vakuum eingeengt.
Es werden 1,3 g (19 mmol) Imidazol in 20 ml Dimethylformamid gelöst und unter Argon-Schutzgasatmosphäre mit 0,6 g (19 mmol) Natriumhydrid (80%ig in Öl) versetzt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Chlorverbindung wird in 15 ml Dimethylformamid verdünnt und langsam zum vorstehend erhaltenen Reaktionsgemisch zugetropft und über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wird in 200 ml Wasser eingefällt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Lösung wird im Vakuum eingeengt und anschließend am Kugelrohr destilliert. Das Produkt destilliert bei 150°C/0,03 mbar. Erhalten werden 1,6 g 1-[1-(3-Bromphenyl)-butyl]-imidazol als viskoses Öl.
11,0 g (40 mmol) 1-[1-(3-Bromphenyl)-butyl]-imidazol, 8,8 ml (82 mmol) Acrylsäureethylester, 20 ml (82 mmol) Tributylamin, 1,86 g (7,2 mmol) Triphenylphosphin und 0,82 g (3,6 mmol) Palladium-II-acetat werden zusammengegeben und 18 Stunden bei 100°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml 1 n Salzsäure eingefällt. Es wird 3mal mit Ether extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wäßrige Lösung wird mit 50%iger Natronlauge alkalisch gestellt und es wird erneut mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird am Kugelrohr destilliert, Sdp. 230°C/0,03 mbar. Erhalten werden 7,63 g 3′-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]- zimtsäureethylester.
7,6 g 3′-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-zimtsäureethylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit 50 ml 10%iger Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei 100°C zur Reaktion gebracht. Es wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt, das ausgefallene Salz wird abgesaugt und mit Ethanol gespült. Erhalten werden 5,26 g (67% der Theorie) 3-[1- (1-Imidazolyl)-butyl]-zimtsäure.
1,08 g (3,5 mmol) 3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-zimtsäure werden in 20 ml Methanol gelöst und mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator über Kieselgel abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Erhalten werden 1,05 g (96% der Theorie) 3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenyl-3-propionsäure.
Herstellung der Ausgangsverbindung für Beispiel 3 3-[1-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl]-propionsäure
a) 2,1 g 5-Brom-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on, gelöst in 45 ml 1,4-Dioxan + 5 ml H₂O werden 5 Stunden lang mit 1,2 g NaBH₄ gerührt; anschließend wird auf Wasser gegossen, 3mal mit Ether extrahiert und die etherische Phase 2mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit Toluol und 1mal mit CH₂Cl₂ abgeraucht; zurück bleiben 2,1 g 5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthol als farbloses Öl.
Das erhaltene farblose Öl wird mit 5 ml SOCl₂ übergossen (unter heftiger Gasentwicklung). 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur, Eindampfen im Vakuum sowie 2maliges Abrauchen mit CH₂Cl₂ liefert 5-Brom-1-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als gelbliches Öl.
Dieses wird ohne weitere Aufarbeitung mit 20 ml einer 1-molaren Lösung von Imidazol-Natrium in Dimethylformamid versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 2 N HCl gegeben. Anschließend wird 2mal ausgeethert, die wäßrige Phase mit festem K₂CO₃ alkalisiert und 2mal mit Essigester extrahiert und die vereinigten Extrakte 3mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird 2mal mit Toluol und 1mal mit CH₂Cl₂ nachdestilliert, wobei 1,88 g bräunliches Öl anfallen. Destillation am Kugelrohr (200-210°C/0,004 hPa) liefern 1,80 g 1-(5-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-imidazol als fast farbloses, zähes Öl, welches beim Stehenlassen durchkristallisiert (Fp.: 89-96°C).
1,67 g der vorstehend erhaltenen Verbindung werden gemeinsam mit 1,2 g Acrylsäureethylester, 2,22 g Tributylamin, 320 mg Triphenylphosphan, 135 mg Palladium-(II)-acetat 24 Stunden auf 100°C erwärmt. Die entstandene Reaktionsmischung wird zwischen 2 M HCl und Ether verteilt und die etherische Phase 1mal mit 1 M HCl nachgeschüttelt, die vereinigten wäßrigen Phasen nochmals ausgeethert und mit festem K₂CO₃ alkalisiert; dann wird 2mal mit Ether extrahiert, die vereinigten Etherphasen 3mal mit Wasser und 1mal mit NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Vom erhaltenen Rückstand wird eine erste, farblose Phase mit n-Pentan abdekantiert; zurück bleiben 1,75 g 3-[1-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl]-acrylsäureethyles-ter als Öl.
1,7 g dieses öligen Rohprodukts werden mit 2 g KOH in 20 ml CH₃OH 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Nach Verteilen des Reaktionsgemisches zwischen Wasser/Ether wird die Wasserphase nachgeethert und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0 eingestellt. Es wird zur Trockne eingedampft, mit Ethanol nachdestilliert, in Ethanol erwärmt und vom Unlöslichen abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft und ergibt 350 mg des Hydrochlorids der Acrylsäure als Harz.
350 mg des Rohproduktes aus vorstehender Reaktion werden in 15 ml Ethanol mit 60 mg Palladium/Kohle (10%) hydriert; nach ca. 1 Stunde findet keine weitere Aufnahme von Wasserstoff statt (Verbrauch insgesamt 15 ml = 0,6 mmol). Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in CH₂Cl₂ gelöst und über wenig KCl abfiltriert. Eindampfen des Filtrats liefert 220 mg rohe 3-[1-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl]-propionsäure als Harz.
b) Durch Reduktion von käuflichem 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H- naphthalin-2-on mit Natriumborhydrid in wäßrigem Dioxan (10% Wasser) wird der entsprechende Alkohol erhalten, der mit Thionylchlorid in das Chlorid überführt wird. 19,6 g des Chlorids werden mit einer aus 10,0 g Imidazol und 4,5 g Natriumhydrid (80%ige Ölsuspension) hergestellten Lösung von Imidazol-natrium in 200 ml Dimethylformamid 60 h bei Raumtemperatur belassen. Das Gemisch wird auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen des Essigesters erhält man 12,3 g (54%) 1-(1-Imidazolyl)-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126-129°C.
10,0 g davon werden mit 100 ml Bromwasserstoffsäure (63%ig) 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen zur Trockne und mehrfachem Nachdestillieren mit Ethanol erhält man 12,8 g 5-(1-Imidazolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1-naphthol als Hydrobromid, das in 170 ml Wasser gelöst und mit 32 ml 1 M Natronlauge versetzt wird. Nach Absaugen des ausgefallenen Materials und Neutralwaschen wird der Filterkuchen mit Ethanol und Toluol mehrfach nachdestilliert, so daß man 6,54 g (94%) der Base der vorstehenden Verbindung erhält.
Zu 4,28 g des Naphthols, gelöst in 45 ml Pyridin, werden unter Eiskühlung innerhalb 1 h 4,28 g Trifluormethansulfonsäureanhydrid getropft. Nach 5 h bei Raumtemperatur wird auf halbkonzentrierte Kaliumcarbonatlösung gegeben und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen des Essigesters hinterbleibt ein Rückstand, der mit Ether behandelt wird. Nach Abtrennen des etherunlöslichen Anteils und Eindampfen des Ethers erhält man 5,5 g (84%) des Triflats als Öl.
Dieses Material wird in 80 ml Tetrahydrofuran mit 4,5 g Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(0) und 4,5 g Natriumcyanid 10 h am Rückfluß gekocht. Man gibt auf Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht den Essigester zunächst mit verdünnter Kochsalzlösung und dann dreimal mit 1 M Salzsäure. Die vereinigten Salzsäureextrakte werden mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Darauf wird diese Essigesterphase dreimal mit 1 M Natronlauge und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,68 g (53%) 5-(1-Imidazolyl)-5,6,7,8- tetrahydro-1-naphtholsäurenitril, Schmelzpunkt 141-150°C.
1,5 g dieser Verbindung werden mit 2,25 g einer Aluminium- Nickel-Legierung in 25 ml Ameisensäure/Wasser (75 : 25) 16 h am Rückfluß gekocht. Man gibt auf überschüssige Ammoniaklösung und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 1,42 g 5-(1-Imidazolyl)-5,6,7,8-tetrahydro-1- naphthaldehyd als Schaum.
Diese Verbindung wird in 20 ml Dioxan mit 1,67 g Methoxycarbonyl- triphenylphosphoran 20 h bei Raumtemperatur belassen. Man gießt auf 1 M Salzsäure, extrahiert mit Ether, alkalisiert die wäßrige Phase mit Kaliumcarbonat und extrahiert sie mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 0,7 g 3-[1-(1-Imidazolyl)-1,2,3,4-tetrahydro-5- naphthyl]-acrylsäuremethylester als Öl, der analog dem Ethylester aus Vorschrift a) weiter umgesetzt wird.
Ausgangsverbindung für Beispiel 4 3-⟨5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-propionsäure, Hydrochlorid
  • a) Aus käuflichem 4-Bromthiophen-2-aldehyd und Propylmagnesiumbromid wird in üblicher Weise 1-(4-Brom-2-thienyl)-butanol erhalten, das mit Thionylchlorid in das entsprechende Chlorid überführt wird.
28,7 g dieses Chlorids werden zu einer aus 9,87 g Imidazol und 4,35 g Natriumhydrid-Ölsuspension (80%ig) in 100 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von Imidazol-Natrium gegeben und nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur auf 2 M Salzsäure gegeben. Es wird mit Ether extrahiert und dann die Wasserphase mit Kaliumcarbonat alkalisiert. Nach Extrahieren mit Essigester, Trocknen der Essigesterphase und Eindampfen wird der Rückstand am Kugelrohr destilliert. Man erhält 16,1 g 1-[1-(4-Brom-2-thienyl)-butyl]-imidazol, Sdp. 170-185°C/0,03 mbar.
2,5 g dieser Substanz, 0,68 ml Acrylsäureethylester, 1,5 ml Tributylamin, 0,144 g Triphenylphosphin und 63 mg Palladium-(II)-acetat werden 40 Stunden bei 100°C gehalten, dann auf 2 M Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen und Einengen erhält man ein Öl, das mit methanolischer Kalilauge (10%) 20 Stunden am Rückfluß gekocht wird. Nach Einengen wird in Wasser gelöst, mit Ether extrahiert und die Wasserphase mit Salzsäure angesäuert. Man dampft bis zur Trockne ein und extrahiert mit Ethanol 400 mg 3-⟨5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-acrylsäure als Hydrochlorid. Dieses wird in Methanol mit 50 mg Palladium/Kohle (10%) hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird Kaliumhydroxid zur methanolischen Lösung zugegeben und weiter wie oben bei der Herstellung der Acrylsäure verfahren. Man erhält 260 mg 3-⟨5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-propionsäure als Hydrochlorid.
  • b) Alternativ zur vorstehend beschriebenen Methode kann 3-⟨5-[1-(1- Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-acrylsäure, Hydrochlorid auch wie folgt hergestellt werden:
4 g 1-[1-(4-Brom-2-thienyl)-butyl]-imidazol (aus a) wird mit 4 g Kupfer-(I)- cyanid in 80 ml N-Methylpyrrolidon 5 Stunden auf 180°C erhitzt. Man gießt auf überschüssige Ammoniaklösung, extrahiert mit Ether, trocknet und dampft ein. Man erhält nach Destillation am Kugelrohr 2,7 g 5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]- thiophen-3-carbonitril, Sdp. 180°C/0,03 mbar.
2 g davon werden mit 2 g Aluminium-Nickel-Legierung in 25 ml Ameisensäure- Wasser (75 : 25) 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Man alkalisiert mit Kaliumcarbonat, gibt noch wäßrigen Ammoniak hinzu und extrahiert mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen destilliert man bei 180°C/0,03 mbar am Kugelrohr und erhält so 1,8 g 5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-thiophen-3-aldehyd.
500 mg davon werden mit 853 mg Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran in 10 ml Dioxan und 2 ml Methylenchlorid 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen wird der Rückstand mit methanolischer Kalilauge 2 Stunden am Rückfluß gekocht und nach Aufarbeitung wie unter a) werden 500 mg 3-⟨5-[1-(1- Imidazolyl)-butyl]-3-thienyl⟩-acrylsäure, Hydrochlorid, erhalten. Die Hydrierung und Weiterverarbeitung erfolgt wie unter a) beschrieben.
Ausgangsverbindung für Beispiel 5 {3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenoxy}-essigsäure
Durch Grignard-Reaktion von 3-Methoxybenzaldehyd mit Propylmagnesiumbromid erhält man nach Standardverfahren 1-(3-Methoxyphenyl)- butanol (Ausbeute: 78%).
20,0 g davon werden mit Thionylchlorid in das Chlorid überführt und darauf mit einer aus 10,0 g Imidazol und 4,4 g Natriumhydrid (80%ige Suspension) in 60 ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von Imidazol-natrium 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 2 M Salzsäure, Extraktion mit Ether, Alkalisieren der wäßrigen Phase mit Kaliumcarbonat und Extraktion mit Essigester erhält man aus der Essigesterphase 14,5 g (55%) 1-[1-(3-Methoxyphenyl)- butyl]-imidazol als braunes Öl. Dieses wird mit 63%iger Bromwasserstoffsäure 3 h am Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen wird der Rückstand in Wasser gelöst, mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält 13,5 g (99%) 3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenol als dunkles Öl, das kristallisiert, Fp. 123-125°C. 4,3 g davon werden in 50 ml Bromessigsäureethylester 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Kaliumcarbonats wird auf 1 M Salzsäure gegeben und mit Ether extrahiert. Die Wasserphase wird dann mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen der Essigesterphase mit Wasser und Kochsalzlösung wird eingedampft, der Rückstand in Ether gelöst und mit 1 M Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Nach Eindampfen des Ethers hinterbleiben 3,26 g {3-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-phenoxy}-essigsäureethylester als Öl.
Dieses wird mit 3,5 g Kaliumhydroxid in 35 ml Methanol 1 h am Rückfluß gekocht. Das Methanol wird eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, mit Ether extrahiert und darauf mit konzentrierter Salzsäure auf pH 0 gebracht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kocht den Rückstand mit Aceton aus. Nach Eindampfen der Acetonlösung erhält man 3,9 g der rohen {3-[1-(1- Imidazolyl)-butyl]-phenoxy}-essigsäure als Hydrochlorid, die in Beispiel 5 weiter umgesetzt wird.
Ausgangsverbindung für Beispiel 6 2-(1-Hydroxybutyl)-6,7-dihydro-5H-benzothiophen-1-on
9,5 g 4,4-Dimethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiophen (J. Org. Chem. 38 (1973) 146) werden in 60 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon bei 0°C mit 30 ml einer Lösung von Butyllithium in Hexan (1,6 M) langsam versetzt. Bei 0°C wird noch 1 h gerührt und dann werden 4,26 ml Butyraldehyd in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 20 h bei Raumtemperatur, gibt auf 2 M Salzsäure und rührt 30 min bei Raumtemperatur. Dann wird mit Ether extrahiert, die Etherphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan unter Zusatz von 0-25% Essigester chromatographiert. Man erhält so 4,9 g (46%) der Titelverbindung als Öl.

Claims (6)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A für ein N-Atom oder einen CH-Rest und W für einen Rest der Formel steht,
in welchem X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -CH=CH-Gruppe sowie Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und Z eine -(CH₂) n-Gruppe mit n = 1, 2 oder 3 bedeuten und
entweder
  • a) R³ in W für ein Wasserstoffatom und
    R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁₀-Alkyl- oder eine C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppe stehen oder
  • b) R² die unter a) genannte Bedeutung hat und R¹ gemeinsam mit R³ eine -(CH₂) m-Gruppe mit m = 2, 3 oder 4 bildet,
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Additionssalze mit Säuren.
2. 5-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon, Hydrochlorid,
7-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-1-indanon,
6-(1-Imidazolyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H-benz[e]inden-3(2H)-on, Hydrochlorid,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,-
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[b]thiophen-4-on,
6-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-2H-benzo[b]furan-3-on,
5-[Cyclohexyl-(1-imidazolyl)-methyl]-1-indanon,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
5-[1-(1-Imidazolyl)-1-propyl-butyl]-1-indanon,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6H-benzo[b]thiophen-7-on,
2-[1-(1-Imidazolyl)-butyl]-4,5-dihydro-6-oxo-cyclopenta[b]-thiophen,-
5-(1-Imidazolylmethyl)-1-indanon,
5-[1-(1,2,4-Triazolyl)-methyl]-1-indanon.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin A, W mit X, Y, Z und R³ sowie R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß entweder
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin
    R¹ und R² unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine C₁- bis C₁₀-Alkyl oder eine C₃- bis C₇-Cycloalkylgruppe steht,
    R³ ein Wasserstoffatom bedeutet und
    X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,
    gegebenenfalls nach Überführung der Hydroxyfunktion in einer Verbindung der Formel II in eine bessere Abgangsgruppe, mit einer Verbindung der Formel IIa oder einem Salz der Formel IIb wobei in IIa oder IIb A für ein N-Atom oder einen CH-Rest steht und Mn(+) in IIb ein Metallion bedeutet, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur umsetzt,
    oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III worin
    A, R¹, R², R³ und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben sowie
    Y eine Methylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
    Z die Gruppierung mit m = 0, 1 oder 2,
    wobei Q für eine Abgangsgruppe und U für ein Wasserstoffatom stehen
    oder aber Q und U gemeinsam eine Bindung bedeuten,
    bedeutet,
    mit einer SE-Reaktion intramolekular zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
    oder
  • c) eine α-Carbonyl-Verbindung der allgemeinen Formel IV worin
    B, R¹, R², R³ und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie
    entweder T ein Wasserstoffatom und T′ eine Abgangsgruppe oder T eine Abgangsgruppe und T′ ein Wasserstoffatom oder aber T und T′ gemeinsam eine Bindung bedeuten mit einer SE-Reaktion intramolekular zu einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert,
    oder
  • d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V in einer Dieckmann-Cyclisierung zum Ketoester der allgemeinen Formel cyclisiert.
4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
5. Verwendung mindestens einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114409680A (zh) * 2018-01-19 2022-04-29 上海怡立舍生物技术有限公司 Ppar激动剂及其应用

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