DE4003783C2 - Phospholipid-containing gel, process for its preparation and use - Google Patents
Phospholipid-containing gel, process for its preparation and useInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein phospholipidhaltiges Gel mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung des Gels für die Herstellung liposomaler Lösungen.The invention relates to a phospholipid-containing gel with the features of the preamble of patent claim 1, a Process for its preparation and the use of the gel for the production of liposomal solutions.
Gele sind Materialien oder Zusammensetzungen, die in vielen technologischen Gebieten eine breite Anwendung finden, wie z. B. in der Lebensmittelindustrie, der Kosmetik und Pharmazie, der Photographie oder bei analytischen Methoden, wie den chromatographischen Trennungsverfahren. Gels are materials or compositions that come in many technological areas are widely used z. B. in the food industry, cosmetics and Pharmacy, photography or analytical methods, like the chromatographic separation method.
Gele werden im allgemeinen als hochviskose oder unendlich viskose Masse betrachtet, in denen ein kettenvernetztes makromolekulares System vorliegt.Gels are generally called high-viscosity or infinite viscous mass, in which a chain-linked macromolecular system is present.
Sehr oft ist die eigentliche Gel-Struktur selbst jedoch nicht geklärt, auch wenn eine mehr oder weniger viskose Masse als Gel betrachtet oder bezeichnet wird.Very often, however, the actual gel structure itself not clarified, even if a more or less viscous Mass is considered or designated as a gel.
Die am meisten bekannten und weitverbreitetsten Gele sind die wäßrigen Gele, in denen Wasser als immer vorhandene Hauptkomponente verwendet wird. Es wird dann eine Verbindung hinzugefügt, die die Gelbildung bewirkt und die Stärke der Erstarrung beeinflußt. Als bevorzugtes Material für die Erzeugung eines Gels wird Gelatine verwendet.The most common and widely used gels are the aqueous gels in which water is always present Main component is used. It will be one Added compound that causes the gelation and the Strength of the solidification affects. As a preferred material gelatin is used to make a gel.
Bekannt sind auch die sogenannten Organogele, in denen die flüssige Hauptkomponente ein organisches Lösungsmittel ist und ein zugesetztes apolares Polymer die Gelierung verursacht und ihre Stärke beeinflußt.Also known are the so-called organogels, in which the liquid main component is an organic solvent and an added apolar polymer gelling causes and affects their strength.
So beschreibt die PCT/WO 86/02264 ein System aus umgekehrten Micellen, das durch Zugabe von geeigneten Lösungsmitteln, wie z. B. Squalen, Miglyol oder Pflanzenölen, in entsprechende Gele überführt werden kann. Eine pharmazeutische Verwendung dieser bekannten Gele ist nicht möglich.Thus, PCT / WO 86/02264 describes a system reverse micelles by adding appropriate Solvents, such as. Squalene, miglyol or vegetable oils, can be converted into corresponding gels. A pharmaceutical use of these known gels is not possible.
Für eine pharmazeutische Anwendung kommen naturgemäß nur solche Gele in Betracht, die ausschließlich aus pharmazeutisch verträglichen Substanzen bestehen. Dabei tritt dann das Problem auf, daß viele in der Pharmazie verwendbare und benötigte Substanzen nicht in der Lage sind, Gele oder Gel-ähnliche Aggregatzustände auszubilden. For a pharmaceutical application naturally only such gels are made exclusively from consist of pharmaceutically acceptable substances. there Then the problem arises that many in pharmacy usable and needed substances are not able are to form gels or gel-like aggregate states.
Am meisten wurden bisher Systeme untersucht, in denen Gele aus Lecithin oder allgemeinen Phospholipiden, einem Lösungsmittel, Wasser und weiteren benötigten Hilfsstoffen gebildet werden. Solche Gele dienen oft jedoch nur als Zwischenstufe, um im Endeffekt ein Liposomen-Gel zu erhalten oder das gewünschte Endprodukt sind die Liposome selbst.Most systems have been studied so far, in which gels from lecithin or general phospholipids, one Solvent, water and other required excipients be formed. However, such gels are often only used as Intermediate, to finally a liposome gel or the desired end product are the liposomes even.
So wird in der EP 0 160 266 A eine Liposomen- Zusammensetzung beansprucht, die aus einem dreidimensionalen Netzwerk von Liposomen und einem Netzwerkmaterial besteht. Für das Netzwerkmaterial werden bevorzugt Polysaccharide verwendet, in dem die Liposome eingebettet sind.Thus, EP 0 160 266 A describes a liposome Composition claimed from a three-dimensional network of liposomes and one Network material exists. For the network material will be preferably uses polysaccharides in which the liposomes are embedded.
Nach der PCT/WO 85/03640 werden beladene Liposome in einer Gel-Matrix aus Stärke oder modifizierter Stärke beansprucht.According to PCT / WO 85/03640 loaded liposomes are in one Gel matrix of starch or modified starch claimed.
Gemäß der EP 0 211 647 A erhält man ein so genanntes Pre-Liposomen-Gel aus einem Gemisch von Phospholipiden, Fettsäuren und einem hydratisierenden Agens. Nach Zugabe von Wasser oder einer Pufferlösung bilden sich Liposome aus.According to EP 0 211 647 A, a so-called pre-liposome gel is obtained from a Mixture of phospholipids, fatty acids and a hydrating agent. After adding Water or a buffer solution form liposomes.
Ein phospholipidhaltiges, dünnflüssiges Gel wird in der PCT/WO 89/00077 für die Anwendung als Aerosol-Liposome beschrieben. Das System besteht aus Lecithin, einem organischen Lösungsmittel und wenig Wasser. In der bekannten Zubereitung tritt eine breite Spanne von Liposomendurchmessern im Bereich von 100 bis 2500 nm auf; für einen sinnvollen Anwendungsbereich muß ein hoher Lösungsmittelanteil gewählt werden. A phospholipid-containing, low-viscosity gel is used in the PCT / WO89 / 00077 for use as aerosol liposomes. The system consists of lecithin, one organic solvent and little water. In the known preparation occurs wide range of liposome diameters in the range of 100 up to 2500 nm; for a meaningful application must a high solvent content can be selected.
Ein phospholipidhaltiges Gel mit den Merkmalen des Oberbegriffs des Patentanspruchs 1 ist aus der EP 0 069 307 A bekannt. Hier bei tritt jedoch dieses bekannte Gel, das neben dem Phospholipid noch Wasser und einen Alkohol enthält, bei dem in der EP 0 069 307 A beschriebenen Verfahren lediglich als Zwischenstufe auf, wobei diese Zwischenstufe bevorzugt gemäß der EP 0 069 307 A zu einer Liposomenlösung verarbeitet wird. Obwohl die EP 0 069 307 A keine konkreten Bereiche für die Alkoholkonzentration in dem bekannten Gel benennt, läßt sich aus dem Beispiel 1 eine maximale Ethanolkonzentration von 7,6 Gew.% berechnen. Das so bei dem bekannten Verfahren als Zwischenstufe auftretende blasige Gel ist selbst nach Verdünnen mit Wasser, durch das die gewünschte Liposomenlösung erstellt wird, noch trüb und nicht durchsichtig. Desweiteren erfordert das bekannte Verfahren zur Herstellung der gelartigen Zwischenstufe und der Liposomenlösung eine aufwendige Ultraschallbehandlung.A phospholipid-containing gel with the features of the preamble of patent claim 1 is known from EP 0 069 307 A. here however, this known gel occurs next to the phospholipid contains water and an alcohol, wherein in EP 0 069 307 A only as an intermediate step, this intermediate is preferred according to EP 0 069 307 A to a liposome solution is processed. Although EP 0 069 307 A no specific ranges for the alcohol concentration in the calls known gel, can be from Example 1 a calculate maximum ethanol concentration of 7.6% by weight. That so occurring in the known method as an intermediate blistered gel, even after dilution with water, through which the desired liposome solution is created, still cloudy and not transparent. Furthermore, the known method for Preparation of the gel-like intermediate and the liposome solution a complex ultrasound treatment.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Gel mit verbesserten Eigenschaften sowie ein Verfahren zur besonders einfachen Herstellung eines derartigen Gels zur Verfügung zu stellen.The present invention is based on the object, a gel with improved properties as well as a special procedure easy preparation of such a gel available put.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein phospholipidhalti ges Gel mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 1 sowie durch ein Verfahren mit den kennzeichnenden Merkmalen des Patentanspruchs 7 gelöst. This object is achieved by a phospholipidhalti ges gel with the characterizing features of claim 1 and by a method with the characterizing features of Patent claim 7 solved.
Das erfindungsgemäße phospholipidhaltige Gel, das mindestens ein, aus Ölsaaten isoliertes Phospholipid, Wasser und einen Al kohol enthält, ist ein transparentes Gel, wobei die Konzentra tion des Alkohols in dem phospholipidhaltigen Gel zwischen 15 Gew.% und 20 Gew.% variiert.The phospholipid-containing gel of the invention, the at least a phospholipid isolated from oilseeds, water and an Al contains kohol, is a transparent gel, the concentra tion of the alcohol in the phospholipid-containing gel between 15 % By weight and 20% by weight varies.
Bedingt dadurch, daß das erfindungsgemäße Gel ein transparentes Gel ist, läßt es sich hervorragend beispielsweise im pharmazeu tischen oder kosmetischen Bereich anwenden, da es ohne Schwie rigkeiten visuell auf Fremdpartikel zu kontrollieren ist. Des weiteren ist das erfindungsgemäße Gel überraschend pyrogenfrei und keimarm und läßt sich auf äußerst einfache Weise in keimarme, pyrogenfreie liposomale Lösungen überführen.Due to the fact that the gel according to the invention is a transparent Gel is, it can be outstanding, for example, in pharmazeu table or cosmetic area, as it is without difficulty visually for foreign particles. of Further, the gel of the invention is surprising pyrogen-free and germ-free and can be in a very simple way in transfer low-germ, pyrogen-free liposomal solutions.
Bevorzugt werden in dem erfindungsgemäßen Gel pharmazeutisch verwendbare und physiologisch unbedenkliche Alkohole, wie Ethanol und Propanol-2, verwendet.In the gel according to the invention are preferably used pharmaceutically acceptable and physiologically acceptable alcohols, such as ethanol and propanol-2, used.
Die Herstellung des erfindungsgemäßen Gels ist durch ein besonders einfaches Verfahren gekennzeichnet, bei dem ein Phospholipid mit einer bestimmten Menge an Alkohol kurze Zeit gerührt wird und dann Wasser unter weiterem Rühren zugesetzt wird, bis die Gelbildung erfolgt und das so hergestellte Gel 15 Gew.% bis 20 Gew.% Alkohol aufweist. Dieses Verfahren besitzt den Vorteil, daß es mit jedem handelsüblichen Laborrührer in einem beliebigen geeigneten Gefäß ausgeführt werden kann. Grundvoraussetzung ist lediglich eine genügend große Drehzahl, so daß in kurzer Zeit eine starke Durchmischung erreicht wird.The preparation of the gel according to the invention is characterized by a particularly simple Characterized in that a phospholipid with a certain amount of Alcohol is stirred for a short time and then water is added is added further stirring until gelation takes place and the gel thus prepared 15 wt.% To 20 wt.% Alcohol. This method has the advantage that it with any standard laboratory stirrer in any suitable vessel can be executed. prerequisite is only a sufficiently high speed, so that in a short time a strong mixing is achieved.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Gels werden zwei
unterschiedliche Phospholipidgemische eingesetzt, wobei die
Mengenverhältnisse in folgenden Bereichen liegen:
In a preferred embodiment of the gel according to the invention, two different phospholipid mixtures are used, the proportions being in the following ranges:
Als besonders geeignet haben sich natürliche Phospholipidgemische erwiesen, wie sie etwa aus Ölsaaten gewonnen werden können. Hierzu gehören bevorzugt die Sojabohne, Raps, Sonnenblumenöl und andere.Particularly suitable natural Phospholipidgemische proven, such as from oilseeds can be won. These include the preferred Soybean, rapeseed, sunflower oil and others.
Die aus den Ölsaaten gewonnen, natürlichen Phospholipidgemische können etwa nach der EP-S 0 069 770 aufgearbeitet werden, wobei man die oben erwähnten Phospholipidgemische A und/oder B erhält. In diesen Gemischen gehören zu den "sonstigen Phospholipiden" etwa Lyso-Phosphatidylcholin und Phosphatidylinosit, während man die Phosphatidsäure, Phosphatidyl ethanolamin und N-Acyl-Phosphatidylethanolamin zu den vorstehend genannten sauren Phospholipiden rechnet.The natural won from the oilseeds Phospholipidgemische can be approximately according to EP-S 0 069 770 be worked up, taking the above-mentioned Phospholipidgemische A and / or B receives. In these Mixtures are among the "other phospholipids" about Lyso-phosphatidylcholine and phosphatidylinositol, while one the phosphatidic acid, phosphatidyl ethanolamine and N-acyl-phosphatidylethanolamine to the above calculates acidic phospholipids.
Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist auch darin zu sehen, daß für eine evtl. nachfolgend gewünschte Herstellung von Liposomen bzw. liposomaler Lösung keine zusätzlichen energieaufwendigen Schritte, wie Temperaturerhöhung, Ultraschall oder dergl. mehr nötig sind.A particular advantage of the invention is also in it see that for a possibly following desired Production of liposomes or liposomal solution None additional energy-consuming steps, such as Temperature increase, ultrasound or the like. More necessary are.
Das erfindungsgemäße Gel kann mit einem Gehalt von 5 bis 40 Gewichtsteilen Phospholipiden hergestellt werden. Bevorzugt werden jedoch solche mit 20-30 Gewichtsteilen Phospholipid hergestellt. The gel according to the invention can be used with a content from 5 to 40 parts by weight of phospholipids become. However, those with 20-30 are preferred Parts by weight of phospholipid produced.
Wie bereits vorstehend ausgeführt ist, besitzen die erfindungsgemäßen Gele einen Alkoholgehalt von 15% bis 20%, typischerweise 16 Gewichts prozent, so daß der Wasseranteil 44 bis 69 Gew.% beträgt, abhängig von der Menge an Phospholipid in der End formulierung. Selbstverständlich können anstelle von Wasser auch Pufferlösungen, wie etwa Phosphatpuffer oder physiologische Kochsalzlösung, verwendet werden.As already stated above, gels according to the invention have one Alcohol content of 15% to 20%, typically 16% percent, so that the water content is 44 to 69 wt.%, depending on the amount of phospholipid in the end formulation. Of course, instead of water also buffer solutions, such as phosphate buffer or physiological saline.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele
erläutert, wobei als Phospholipidgemische die Gemische I
oder II mit der folgenden Zusammensetzung verwendet werden
(Angaben in Gewichtsprozent).
The invention is illustrated by the following examples, in which the mixtures I or II having the following composition are used as phospholipid mixtures (percentages by weight).
10 g des Gemisches I werden in 8 g Ethanol unter Rühren aufgelöst. Die Lösung besitzt eine Viskosität von 806 mPas (bei 25°C) und ist homogen. Die Lösung wird mit 32 g entmineralisiertem Wasser während 3 Minuten homogenisiert, wobei ein handelsüblicher schnellaufender Laborrührer verwendet wird. Man erhält ein transparentes Gel mit 20 Gew.% Phospholipide. 10 g of the mixture I are stirred in 8 g of ethanol dissolved. The solution has a viscosity of 806 mPas (at 25 ° C) and is homogeneous. The solution is mixed with 32 g demineralized water for 3 minutes, a commercial high speed laboratory stirrer is used. This gives a transparent gel with 20% by weight of phospholipids.
Analog Beispiel 1 werden 15 g des Gemisches I in 8 g Ethanol gelöst. Die Lösung wird mit 27 g entmineralisiertem Wasser 3 Minuten gerührt, bis ein homogenes, transparentes Gel entsteht. Das Gel enthält 30 Gew.% Phospholipide.Analogously to Example 1, 15 g of the mixture I in 8 g of ethanol solved. The solution is mixed with 27 g of demineralized water Stirred for 3 minutes until a homogeneous, transparent gel arises. The gel contains 30% by weight of phospholipids.
Analog Beispiel 1 werden 10 g des Gemisches II in 8 g Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 32 g entmineralisertem Wasser wird 3 Minuten weiter gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 20 Gew.% Phospholipide.Analogously to Example 1, 10 g of the mixture II in 8 g Ethanol dissolved. After adding 32 g of demineralized Water is stirred for 3 minutes. It arises transparent gel with 20% by weight phospholipids.
Analog Beispiel 1 werden 20 g des Gemisches I in 8 g Propanol-2 gelöst. Es werden 27 g entmineralisiertes Wasser zugegeben und noch drei Minuten gerührt. Es entsteht ein transparentes Gel mit 27,5 Gew.% Phospholipide.Analogously to Example 1, 20 g of the mixture I in 8 g Propanol-2 dissolved. There are 27 g of demineralized water added and stirred for three minutes. It arises transparent gel with 27.5% by weight phospholipids.
Wie in Beispiel 1 werden 10 g des Gemisches I in 8 g Propanol-2 gelöst. Nach Zugabe von 37 g ent mineralisiertem Wasser wird 3 Minuten gerührt und man erhält ein transparentes Gel mit 18,2 Gew.% Phospholipide.As in Example 1, 10 g of the mixture I in 8 g Propanol-2 dissolved. After addition of 37 g ent mineralized water is stirred for 3 minutes and you receives a transparent gel with 18.2 wt.% Phospholipids.
Analog Beispiel 1 werden 15 g des Gemisches II - anstelle des Gemisches I - in 8 g Propanol-2 gelöst. Nach Zugabe von 27 g entmineralisiertem Wasser und einer Rührzeit von 3 Minuten erhält man ein transparentes Gel mit 30 Gew.% Phospholipide.Analogously to Example 1, 15 g of the mixture II - instead of Mixture I - dissolved in 8 g of 2-propanol. After addition of 27 g demineralized water and a stirring time of 3 minutes one obtains a transparent gel with 30% by weight Phospholipids.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen, wie durch einfachste Verfahrensschritte aus dem phospholipidhaltigen Gel keimarme und konservierte liposomale Lösungen erhalten werden können. Bei allen Endprodukten liegt die Keimzahl unter 100 Keime/g und entspricht damit den USP21- und DAB9-Normen. The following examples show how simple Process steps from the phospholipid-containing gel low-germ and preserved liposomal solutions were obtained can be. For all end products the germ count is Below 100 germs / g and thus corresponds to the USP21 and DAB9 standards.
Die gesamte Menge des nach Beispiel 1 erhaltenen Phospholipid-Gels (50 g) wird mit 42 g 0,2 molarer NaKHPO4- Pufferlösung versetzt und 4 Minuten gerührt. Die entstehende dünnflüssige Dispersion wird mit 8 g Ethanol versetzt und noch 1 Minute bis zum fertigen Endprodukt weitergerührt. Die Verhältnisse Phospholipide : Ethanol : Wasser betragen 10 : 16 : 74. Die Teilchengröße, gemessen nach der Laserstreulichtmethode, beträgt 204 nm (+20%); die Keimzahl liegt unter 100 Keime/g.The entire amount of the obtained according to Example 1 phospholipid gel (50 g) is added 42 g of 0.2 molar NaKHPO 4 buffer solution and stirred for 4 minutes. The resulting low-viscosity dispersion is mixed with 8 g of ethanol and stirred for another 1 minute to the finished end product. The ratios phospholipids: ethanol: water are 10: 16: 74. The particle size, measured by the laser scattered light method, is 204 nm (+ 20%); the germ count is below 100 germs / g.
Die gesamte Menge des nach Beispiel 2 erhaltenen Phospholipid-Gels (50 g) wird mit 84 g Leitungswasser versetzt, 4 Minuten verrührt und dann 16 g Ethanol zugegeben. Nach einer weiteren Rührzeit von 1 Minute erhält man als Endprodukt eine liposomale Lösung mit einem Gehalt von 16 Gew.% Phospholipid und einer mittleren Teilchengröße von 194 nm (+20%). Trotz der Verwendung von Leitungswasser, das üblicherweise mit Mikroorganismen und Salzen verunreinigt ist, enthält das Produkt weniger als 100 Keime/g.The total amount of the obtained according to Example 2 Phospholipid gels (50 g) are mixed with 84 g of tap water mixed, stirred for 4 minutes and then 16 g of ethanol added. After a further stirring time of 1 minute the end product is a liposomal solution containing 16% by weight Phospholipid and a mean particle size of 194 nm (+ 20%). Despite the use of tap water, usually with microorganisms and salts Contaminated, the product contains less than 100 germs / g.
50 g des nach Beispiel 3 erhaltenen Phospholipid-Gels werden mit 42 g Salzlösung versetzt, 4 Minuten gerührt, 8 g Ethanol zugegeben und noch 1 Minute gerührt. Die Vesikel in der so entstandenen gebrauchsfertigen liposomalen Lösung weisen einen mittleren Durchmesser von 154 nm (+20%) auf.50 g of the obtained according to Example 3 phospholipid gel are mixed with 42 g of brine, stirred for 4 minutes, 8 g of ethanol was added and stirred for 1 minute. The Vesicles in the resulting ready-to-use liposomal solution have a mean diameter of 154 nm (+ 20%).
Analog Beispiel 8 werden zu der gesamten Gel-Menge aus Beispiel 4 111 g physiologische Kochsalzlösung zugegeben. Nach 4 Minuten Rühren gibt man noch 24 g Propanol-2 hinzu und rührt eine weitere Minute. Die mittlere Teilchengröße der Vesikel in der liposomalen Lösung beträgt 122 nm (+20%). Analogously to Example 8 are from the total amount of gel Example 4 111 g of physiological saline solution added. After stirring for 4 minutes, 24 g of 2-propanol are added and stir for another minute. The mean particle size of the Vesicles in the liposomal solution is 122 nm (+ 20%).
Das nach Beispiel 5 erhaltene Phospholipid-Gel wird unter Rühren mit 37 g Pufferlösung (Phosphatpuffer) versetzt, 4 Minuten gerührt, 8 g Propanol-2 werden zugegeben und es wird noch 1 Minute weitergerührt. Die mittlere Teilchengröße der Vesikel in der liposomalen Lösung beträgt 187 nm (+20%).The obtained according to Example 5 phospholipid gel is under Stirring with 37 g buffer solution (phosphate buffer), 4 Stirred minutes, 8 g of 2-propanol are added and it is still 1 minute further stirred. The mean particle size of the vesicles in the liposomal solution is 187 nm (+ 20%).
Verwendet wird die Gesamtmenge des Gels aus Beispiel 6. Diese wird mit 111 g Phosphatpufferlösung versetzt, 4 Minuten gerührt, 16 g Propanol-2 werden zugegeben und es wird 1 Minute weitergerührt. Die mittlere Größe der Vesikel in der so erhaltenen liposomalen Lösung beträgt 162 nm (+20%).The total amount of gel used in Example 6 is used. This is mixed with 111 g of phosphate buffer solution, Stirred for 4 minutes, 16 g of 2-propanol are added and it is 1 minute further stirred. The mean size of the vesicles in the sun obtained liposomal solution is 162 nm (+ 20%).
Wie in den Beispielen 9-11, liegt auch hier die Keimzahl unter 100 Keime/g.As in Examples 9-11, the germ count is also here below 100 germs / g.
Claims (8)
80 Gew.% Phosphatidylcholin,
1-19 Gew.% saure Phospholipide und
19-1 Gew.% sonstige Phospholipide
enthält.2. A phospholipid-containing gel according to claim 1, characterized in that the at least one phospholipid is a phospholipid mixture, the
80% by weight phosphatidylcholine,
1-19% by weight acid phospholipids and
19-1% by weight of other phospholipids
contains.
60 Gew.% Phosphatidylcholin,
10-30 Gew.% saure Phospholipide,
10-30 Gew.% sonstige Phospholipide
enthält. 3. A phospholipid-containing gel according to claim 1, characterized in that the at least one phospholipid is a phospholipid mixture, the
60% by weight of phosphatidylcholine,
10-30% by weight acid phospholipids,
10-30% by weight of other phospholipids
contains.
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