DE4000213A1 - O-HYDROXY-SS- (1-NAPHTHYL) -PROPIOPHENONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICAMENT CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

O-HYDROXY-SS- (1-NAPHTHYL) -PROPIOPHENONE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICAMENT CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE4000213A1 DE19904000213 DE4000213A DE4000213A1 DE 4000213 A1 DE4000213 A1 DE 4000213A1 DE 19904000213 DE19904000213 DE 19904000213 DE 4000213 A DE4000213 A DE 4000213A DE 4000213 A1 DE4000213 A1 DE 4000213A1
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Abstract

o-Hydroxy- beta -(1-naphthyl)-propiophenone derivatives of general formula (I) and their acid addition salts, process for producing them and drugs containing these compounds.

Description

Die Erfindung betrifft neue o-Hydroxy-β-(1-naphthyl)-propiophenonderivate und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.The invention relates to novel o-hydroxy-β- (1-naphthyl) propiophenone derivatives and their physiologically acceptable salts with acids, processes for their preparation and these compounds containing drugs.

Aus der DE-PS 20 01 431 sind 2-(2′-Hydroxy-3′-alkylamino- propoxy)-β-phenylpropiophenone der allgemeinen FormelFrom DE-PS 20 01 431 2- (2'-hydroxy-3'-alkylamino propoxy) -β-phenylpropiophenones of the general formula

sowie deren Säureadditionssalze bekannt. Die n-Propylaminoverbindung, R=n-C₃H₇ (Propafenon) weist eine antiarrhythmische Wirksamkeit auf.and their acid addition salts known. The n-propylamino compound, R = n-C₃H₇ (propafenone) has an antiarrhythmic Effectiveness.

Aus der EP-B-00 74 014 sind das 2-[2′Hydroxy-3′-[1,1-dimethylpropylamino)- propoxy]-β-phenylpropiophenon (Diprafenon) und seine Säureadditionssalze bekannt. Diprafenon ist ein Antiarrhythmikum.EP-B-00 74 014 discloses the 2- [2'-hydroxy-3 '- [1,1-dimethylpropylamino) - propoxy] -β-phenylpropiophenone (diprafenone)  and its acid addition salts known. Diprafenon is a Antiarrhythmic.

Ferner sind aus der EP-A-00 75 207 Aminopropanolderivate der allgemeinen FormelFurthermore, from EP-A-00 75 207 Aminopropanolderivate the general formula

und deren Salze bekannt.and their salts are known.

Typische Beispiele für R¹-R⁴ sind Wasserstoffatome oder Alkylreste; n hat einen Wert von 1, 2 oder 3.Typical examples of R¹-R⁴ are hydrogen atoms or alkyl; n has a value of 1, 2 or 3.

Diese Verbindungen sind Arzneistoffe, die als Antiarrhythmika verwendet werden. Beim Test am isolierten Vorhof des Meerschweinchenherzens sind zahlreiche dieser Verbindungen ähnlich stark wirksam wie die Standard-Verbindung Propafenon.These compounds are drugs that act as antiarrhythmic agents be used. When tested on the isolated atrium of the Guinea pig heart are numerous of these compounds similarly powerful as the standard compound Propafenone.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue o-Hydroxy-β- (1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel IThe object of the present invention is to provide novel o-hydroxy-β- (1-naphthyl) propiophenone derivatives of general formula I.

und ihre Säureadditionssalze, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfügung zu stellen. Eine weitere Aufgabe ist es, Arzneimittel, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz, vorzugsweise ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz enthalten, zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgaben werden durch die Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.and their acid addition salts, and a method for their To provide production. Another task  it is, drugs that are a compound of the general Formula I or its acid addition salt, preferably a physiologically acceptable acid addition salt, for To make available. These tasks are achieved by the invention solved. The invention thus relates to the in the claims marked items.

In der allgemeinen Formel I sind R¹ und R² gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder,
R¹ und R² bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei ein zusätzliches Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
R³ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen.In the general formula I, R¹ and R² are identical or different and denote hydrogen atoms, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or hydroxyalkyl radicals having in each case up to 6 C atoms, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or dialkylaminoalkyl radicals having in each case up to 9 C atoms, or phenylalkyl or phenoxyalkyl radicals having up to 6 C atoms in the alkyl moiety, where appropriate the phenyl radical being substituted by an alkyl or alkoxy radical having in each case up to 3 C atoms, or
R¹ and R², together with the nitrogen atom connecting them, form a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring, which may optionally be substituted by one or two phenyl and / or hydroxy groups and may contain an oxygen atom or nitrogen atom as another heteroatom in the ring Nitrogen atom can be substituted by an alkyl radical having 1 to 3 C atoms or a phenyl radical,
R³ is a hydrogen atom, an alkyl radical having up to 3 C atoms, a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy group or an alkoxy group having up to 6 C atoms.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen NR¹R² eine tert.-Pentylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe und R³ ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellt.Preference is given to compounds of the general formula I, in NR¹R² is a tert-pentylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, morpholino or piperidino group and R³ represents a hydrogen atom or methyl group.

Besonders bevorzugt sind folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 2)
3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 3)
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 6)
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid, (Beispiel 9).Particular preference is given to the following compounds of general formula I:
3- (1-Naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride, (Example 2)
3- (1-Naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) phenyl] -1-propanone hydrochloride, (Example 3)
3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-n-propylaminopropoxy) phenyl] -1-propanone hydrochloride, (Example 6)
3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-piperidino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride, (Example 9).

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Phenoläther der allgemeinen Formel IIThe invention further relates to a process for the preparation the compounds of general formula I and their acid addition salts, which is characterized in that one a phenol ether of the general formula II

mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIwith an amine of general formula III

HNR¹R² (III)HNR¹R² (III)

umsetzt.implements.

R¹, R² und R³ haben die vorstehend angegebene Bedeutung.R¹, R² and R³ have the meaning given above.

Gegebenenfalls wird die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt. Die Umsetzung kann beispielsweise nach dem in der EP- B 00 74 014 beschriebenen Verfahren erfolgen. Optionally, the obtained compound of the general Formula I is converted with an acid into an acid addition salt. The reaction can be carried out, for example, according to the method B 00 74 014 described method.  

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 10 bis 120°C, d. h. bei Raumtemperatur oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120°C, unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt.The reaction is carried out at temperatures of 10 to 120 ° C, d. H. at room temperature or at higher temperatures, appropriate at temperatures of 50 to 120 ° C, under atmospheric pressure or in a closed vessel under increased pressure carried out.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III können ohne Verdünnungs- oder Lösungsmittel umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch durchgeführt in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Ethanol, eines niederen gesättigten Dialkylethers, Dialkylglykolethers oder cyclischen Ethers, wie Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines Benzolkohlenwasserstoffs, wie Benzol selbst oder eines Alkylbenzols, insbesondere Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan oder Octan, Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder Mischungen der genannten Lösungsmittel.The starting compounds of the formula II and III can without Diluent or solvent are reacted. Conveniently, However, the reactions are carried out in the presence an inert diluent or solvent, for example a lower alcohol having 1 to 4 C atoms, such as methanol, ethanol or propanol, preferably isopropanol or ethanol, a lower saturated dialkyl ether, Dialkyl glycol ethers or cyclic ethers, such as Diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran or dioxane, a benzene hydrocarbon, such as benzene itself or an alkylbenzene, especially toluene or xylene, or an aliphatic hydrocarbon such as hexane, heptane or octane, dimethyl sulfoxide or in the presence of water or mixtures of the solvents mentioned.

Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der allgemeinen Formel III gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.Also, the amine used in excess amount is the general formula III optionally as a dilution or Solvent suitable.

Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel, Überführen in ein Säureadditionssalz oder durch Säulenchromatographie. The complete reaction depends on the reaction temperature and is generally within 2 to 15 hours completed. The reaction product can in a conventional manner be obtained, for. B. by filtration or distilling off of the diluent from the reaction mixture. A cleaning the compound obtained is in the usual way, for example, by recrystallization from a solvent, Conversion into an acid addition salt or by column chromatography.  

Der Phenolether der allgemeinen Formel II kann durch Alkylierung eines 3-(1-Naphthyl)-1(2′-hydroxyphenyl)-1-propanons der allgemeinen Formel IVThe phenol ether of the general formula II can be obtained by alkylation of a 3- (1-naphthyl) -1 (2'-hydroxyphenyl) -1-propanone the general formula IV

mit einem Epihalogenhydrin erhalten werden. R³ hat die vorstehend angegebene Bedeutung. Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epÿodhydrin in Betracht.with an epihalohydrin. R³ has the above given meaning. Come as epihalohydrins Epichlorohydrin, epibromohydrin and Epÿodhydrin into consideration.

Die Umsetzung der Verbindungen IV zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II wird zweckmäßig bei Temperaturen von 0 bis 120°C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt. Als Lösungs- oder Verdünnungsmittel werden zweckmäßig ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Butanol, ein niederer aliphatischer oder cyclischer Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diethylformamid, oder Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid oder überschüssiges Alkylierungsmittel verwendet.The reaction of the compounds IV for the preparation of the starting compounds the general formula II is appropriate at temperatures from 0 to 120 ° C and under normal pressure or carried out in a closed vessel under elevated pressure. As a solvent or diluent be appropriate a lower aliphatic ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, a lower alcohol with 1 to 4 C atoms, such as methanol, ethanol, propanol or butanol, a lower aliphatic or cyclic ether, such as Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, a dialkylformamide, such as dimethylformamide or diethylformamide, or dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphoric triamide or excess Alkylating agent used.

Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hydroxide, -hydride oder -alkoholate, insbesondere von Natrium und Kalium, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triethylamin, oder Piperidin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.The reactions are preferred in the presence of a base as acid-binding agent carried out. Suitable bases are alkali metal carbonates, hydrogencarbonates, hydroxides, hydrides or alcoholates, in particular of sodium and potassium, basic oxides, such as alumina or calcia, organic tertiary bases, such as pyridine, lower trialkylamines, such as Trimethyl- or triethylamine, or piperidine. It can the bases in relation to the alkylating agent used  in catalytic amount or in stoichiometric amount or be used in slight excess.

Bevorzugt wird die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Epichlorhydrin oder Epibromhydrin in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Natriumhydrid, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen von 0 bis 50°C umgesetzt.Preference is given to the compound of general formula IV Epichlorohydrin or epibromohydrin in a polar, aprotic Solvent, in particular dimethyl sulfoxide, in the presence of at least one molar equivalent of base, in particular Sodium hydride, based on the alkylating agent, at Temperatures of 0 to 50 ° C implemented.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, d. h. das 3-(1-Naphthyl)-1-(2′-hydroxyphenyl)-1-propanon und seine Analoga sind in an sich bekannter Weise herstellbar.The starting compounds of general formula IV, d. H. the 3- (1-Naphthyl) -1- (2'-hydroxyphenyl) -1-propanone and its Analogs can be prepared in a conventional manner.

Gegebenenfalls wird die erhaltene erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I in eine Säureadditionssalz, vorzugsweise in ein Salz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beschrieben z. B. in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977). Bevorzugt ist Salzsäure.Optionally, the resulting compound of the invention of general formula I in an acid addition salt, preferably in a salt of a physiologically acceptable Acid transferred. Usual physiologically compatible inorganic and organic acids are, for example, hydrochloric acid, Hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, Maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, Citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid. Other usable acids are described for. B. in Advances in Drug Research, Vol. 10, p 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, and Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pp. 1-5 (1977). Preference is given to hydrochloric acid.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch verträgliche wäßrige Lösungen von Säureadditionssalzen der Verbindung der Formel I in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.The acid addition salts are generally known in the art By mixing the free base or its solutions with the appropriate acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower one Alcohol, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, or a lower ketone, such as acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone, or an ether such as Diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. to better crystal deposition can also mixtures of the above  Solvent can be used. In addition, you can pharmaceutically acceptable aqueous solutions of acid addition salts the compound of formula I in an aqueous Acid solution can be produced.

Die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel I können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.The acid addition salts of the compound of the formula I can in a conventional manner, for. With alkalis or ion exchangers, be transferred to the free base. Of the Free base can be obtained by reaction with inorganic or organic acids, especially those used for formation are suitable for therapeutically acceptable salts, to win more salts. These or other salts of new connection, such as As the picrate, can also be used for cleaning Serve the free base by placing the free base in transferred a salt, this separated and from the salt again releases the base.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindung und ihrer physiologisch verträglichen Salze bei der Behandlung von Herzrhythmusstörungen.The present invention also relates to medicaments for oral, rectal, intravenous or intramuscular administration, in addition to usual carriers and diluents a compound of formula I or its acid addition salt as an active ingredient, as well as the use of the new compound and their physiologically acceptable salts in the Treatment of cardiac arrhythmias.

Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. The drugs of the invention are fixed with the usual or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical Auxiliaries according to the desired type of application prepared with a suitable dosage in a known manner. The preferred preparations consist in a dosage form, which is suitable for oral administration. Such Dosage forms are, for example, tablets, Film-coated tablets, dragees, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.  

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.Of course, parenteral preparations, like injection solutions, into consideration. Furthermore, as preparations for example, also called suppositories.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets, for example, by mixing the active ingredient with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, Mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, Lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve a depot effect such as carboxypolymethylene, Carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate, to be obtained. The tablets can also take off consist of several layers.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Accordingly, coated tablets by coating analogous Tablets produced cores usually in coated coatings used agents, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. This can also be the dragee consist of several layers, with the above at The additives mentioned in the tablets can be used.

Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.Solutions or suspensions with the active ingredient according to the invention can also taste-improving agents such as Saccharin, cyclamate or sugar and z. B. flavorings such as Vanillin or orange extract, included. You can also Suspension adjuvants such as sodium carboxymethylcellulose or Preservatives such as p-hydroxybenzoates. drugs containing capsules can be prepared, for example by mixing the active ingredient with an inert carrier, like lactose or sorbitol, mixes and in gelatine capsules encapsulates.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyethylenglykol bzw. deren Derivaten, herstellen.Suitable suppositories can be, for example, by Mix with appropriate carriers such as neutral fats  or polyethylene glycol or derivatives thereof.

Die Einzeldosierung liegt beim Menschen
für die orale Anwendung zwischen 0,5-5 mg/kg
für die i. v. Anwendung zwischen 0,05-2 mg/kg
für die i. m. Anwendung zwischen 0,1-3 mg/kg
für die rektale Anwendung zwischen 0,5-10 mg/kg.The single dose is in humans
for oral use between 0.5-5 mg / kg
for iv use between 0.05-2 mg / kg
for those in use between 0.1-3 mg / kg
for rectal use between 0.5-10 mg / kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze sind stark antiarrhythmisch. Sie weisen ferner eine antidepressive Wirksamkeit auf. Somit eignen sie sich vor allem zur Pharmakotherapie von Herzrhythmusstörungen, zur Behandlung der koronaren Herzkrankheit und zur Prophylaxe des plötzlichen Herztodes. Da Patienten mit Herzleiden häufig unter Depressionen leiden, ist die Kombination von antiarrhythmischen und antidepressiven Eigenschaften besonders wünschenswert.The compounds of the invention and their physiological Compatible acid addition salts are highly antiarrhythmic. They also have an antidepressant activity on. Thus, they are especially suitable for pharmacotherapy of cardiac arrhythmias, for the treatment of coronary Heart disease and prophylaxis of sudden cardiac death. Because patients with heart disease often suffer from depression, is the combination of antiarrhythmic and antidepressant Properties particularly desirable.

Die antiarrhythmische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde sowohl anhand von elektrophysiologischen Studien an Purkinje-Fasern aus Hundeherzen sowie mit Hilfe von Ouabain-induzierten ventrikulären Tachykardien bei Hunden bestimmt.The antiarrhythmic activity of the compounds according to the invention was determined both by electrophysiological Studies on Purkinje fibers from dog hearts and with help of ouabain-induced ventricular tachycardias in dogs certainly.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle (I) mit Propafenon und verglichen.The compounds of the invention are described in the following Table (I) with propafenone and compared.

Die Wirkung auf die Kontraktionskraft des Herzens wurde am Meerschweinchen-Papillarmuskel untersucht. Hämodynamische Studien wurden bei gesunden, wie auch akut infarzierten Hunden durchgeführt. In der folgenden Tabelle (I) wird als wichtigstes Kriterium der Sicherheitsfaktor (S.F.) dargestellt, der sich aus der Beziehung zwischen der antiarrhythmischen Wirksamkeit, der negativen Inotropie und der spezifisch stärkeren Wirksamkeit bei höheren Frequenzen nach der Formel:The effect on the contraction force of the heart was on Guinea pig papillary muscle examined. hemodynamic Studies were conducted in healthy as well as acutely infarcted dogs carried out. In the following table (I) is called most important criterion of safety factor (S.F.), deriving from the relationship between the antiarrhythmic Efficacy, negative inotropy and specific greater effectiveness at higher frequencies after Formula:

S.F.=Rate Faktor von Vmax·(C20CF/C20Vmax)SF = rate factor of V max * (C20CF / C20V max )

ergibt. Vergleichend sei hierbei erwähnt, daß die zur Zeit führenden Antiarrhythmika Propafenon und Flecainid einen S.F. von 1,5 bzw. 1,7 haben.results. By comparison, it should be mentioned that at the time leading antiarrhythmics propafenone and flecainide one S. F. of 1.5 and 1.7, respectively.

Als zusätzliches Kriterium wurde der Vorzeitigkeitsindex (Prematurity-Faktor) bestimmt, der die erwünschte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen bei vorzeitigen Extrasystolen charakterisiert. An additional criterion was the prewarning index (Prematurity factor) determines the desired efficacy the compounds of the invention in premature Extrasystoles characterized.  

Tabelle I Table I

Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.

A) Herstellung der AusgangsverbindungenA) Preparation of the starting compounds Beispiel Iexample I 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1-propanon3- (1-naphthyl) -1- [2 '- (2,3-epoxypropoxy) phenyl] -1-propanone

276,3 g (0,1 Mol) 3-(1-Naphthyl)-1-(2′-hydroxyphenyl)-1-propanon werden mit 400 ml Epichlorhydrin, 250 ml 2-Isopropanol und 40,0 g (0,1 Mol) Natriumhydroxid 4 Std. unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstandene Salz wird abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 329 g (99%) der Titelverbindung.276.3 g (0.1 mol) of 3- (1-naphthyl) -1- (2'-hydroxyphenyl) -1-propanone with 400 ml of epichlorohydrin, 250 ml of 2-isopropanol and 40.0 g (0.1 mole) of sodium hydroxide for 4 hours under reflux heated and stirred. The resulting salt is filtered off and the solution concentrated to dryness under reduced pressure. The oily residue is without purification in the next Step used. Yield: 329 g (99%) of the title compound.

Analog wurde folgende Verbindung hergestellt:
3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2,3-epoxypropoxy)-phenyl]-1- propanonThe following compound was prepared analogously:
3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2,3-epoxypropoxy) -phenyl] -1-propanone

B) Herstellung der erfindungsgemäßen VerbindungenB) Preparation of the compounds of the invention Beispiel 1Example 1 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid3- (1-naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-tert.-pentylamino-propoxy) - phenyl] -1-propanone hydrochloride

19 g (0,057 Mol) 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2,3-epoxypropoxy)- phenyl]-1-propanon und 31 ml (0,17 Mol) tert.-Pentylamin werden in 100 ml Methanol gelöst und 6 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel und das überschüssige Amin werden unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und bis zur sauren Reaktion (pH 1-2) mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Der Ansatz wird zum Sieden erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zur Kristallisation gebracht und die erhaltenen Kristalle werden aus Ethylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (88,5%) der Titelverbindung vom Fp. 140-142°C.19 g (0.057 mol) of 3- (1-naphthyl) -1- [2 '- (2,3-epoxypropoxy) - phenyl] -1-propanone and 31 ml (0.17 mol) of tert-pentylamine are dissolved in 100 ml of methanol and refluxed for 6 hrs heated. The solvent and the excess amine become removed under reduced pressure. The oily residue is dissolved in 100 ml of isopropanol and acidic reaction (pH 1-2) with concentrated hydrochloric acid. The approach becomes heated to boiling and under reduced pressure to dryness  concentrated. The residue is crystallized and the resulting crystals are recrystallized from ethyl acetate. Yield: 23 g (88.5%) of the title compound of Mp 140-142 ° C.

Beispiele 2 bis 10Examples 2 to 10

Analog wurden hergestellt:Analog were produced:

  •  2. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 134-135,5°C.    2. 3- (1-Naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 134-135.5 ° C.
  •  3. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 129-131°C.    3. 3- (1-Naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 129-131 ° C.
  •  4. 3-(1-Naphthyl)-1-[2′-(2-hydroxy-3-morpholino-propoxy)- phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 181-183°C.    4. 3- (1-naphthyl) -1- [2 '- (2-hydroxy-3-morpholino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 181-183 ° C.
  •  5. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-tert.-pentylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 148-150°C.    5. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-tert-pentylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 148-150 ° C.
  •  6. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 146-148°C.    6. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 146-148 ° C.
  •  7. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-morpholino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 197-200°C.    7. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-morpholino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 197-200 ° C.
  •  8. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 136-138°C.     8. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 136-138 ° C.
  •  9. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 192-195°C.    9. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 192-195 ° C.
  • 10. 3-(1-Naphthyl)-1-[5′-methyl-2′-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino- propoxy)-phenyl]-1-propanon-hydrochlorid,
    Fp. 169-171°C.    10. 3- (1-Naphthyl) -1- [5'-methyl-2 '- (2-hydroxy-3-tert-butylaminopropoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride,
    Mp 169-171 ° C.
Beispiel 11example 11

Herstellungsvorschrift für TablettenManufacturing instructions for tablets

a) Rezeptura) recipe Verbindung von Beispiel 1|75,00 gCompound of Example 1 | 75.00 g Mikrokristalline Cellulose (Pulver, 50 μm)Microcrystalline cellulose (powder, 50 μm) 15,75 g15.75 g Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon)Poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) 5,00 g5.00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g3.75 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 0,50 g 0.50 g 100,00 g100.00 g

b) Mischen und Granulierenb) mixing and granulating

Die Verbindung von Beispiel 1 wird bei Bedarf gesiebt, dann werden alle Rohstoffe außer Magnesiumstearat in einem Mischer gemischt und ebenfalls im Mischer mit einer geeigneten Menge einer Granulierflüssigkeit (z. B. Wasser oder Isopropanol- Dichlormethan 1 : 1) befeuchtet. Die feuchte Mischung wird mit einem geeigneten Sieb gesiebt, im Trockenschrank getrocknet und nochmals gesiebt. Der trockene Granulat wird mit dem Magnesiumstearat im Mischer vermengt.The compound of Example 1 is screened if necessary, then All raw materials except magnesium stearate are mixed in one mixed and also in the mixer with a suitable Amount of granulating fluid (eg water or isopropanol) Dichloromethane 1: 1) moistened. The wet mixture will sieved with a suitable sieve, dried in a drying oven and sieved again. The dry granules will mixed with the magnesium stearate in the mixer.

c) Pressen von Tablettenc) pressing tablets

Aus der nach a) hergestellten Mischung werden in einer Tablettenpresse Tabletten mit einem Gewicht zwischen 40 und 400 mg gepreßt. Die Preßkraft und der Tablettendurchmesser werden so gewählt, daß die Zerfallzeit im Testgerät nach Ph. Eur. unter 15 Minuten liegt und die Tabletten mechanisch genügend stabil sind.From the mixture prepared according to a) are in a tablet press Tablets weighing between 40 and 400 mg pressed. The pressing force and the tablet diameter are chosen so that the decay time in the test device according to Ph. Eur.  less than 15 minutes and the tablets are mechanically sufficient are stable.

Beispiel 12example 12

Herstellungsvorschrift für FilmtablettenManufacturing instructions for film-coated tablets

  • A. Rezeptur
    • a) Tablette
      (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel 11)
    • b) Filmüberzug
      Gesamtauftragsmenge 5-20% des Tablettengewichts
      davon: Hydroxypropylmethylcellulose 2910|77% Macrogol® 6000 (Weichmacher) 23%
    A. recipe
    • a) tablet
      (see manufacturing instructions for tablets, Example 11)
    • b) film coating
      Total order amount 5-20% of the tablet weight
      from that: Hydroxypropylmethylcellulose 2910 | 77% Macrogol® 6000 (plasticizer) 23%
  • B. Herstellung der Tabletten
    (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten, Beispiel 11).    B. Preparation of the tablets
    (see manufacturing instructions for tablets, Example 11).
  • C. Herstellung der FilmtablettenC. Preparation of the film-coated tablets

Die Bestandteile des Filmüberzugs werden in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Wasser oder Ethanol/Wasser 70 : 30) gelöst. Die Tabletten werden in einer Filmcoation-Anlage mit der Lösung des Filmbildners und des Weichmachers besprüht und im Heißluftstrom getrocknet. Die Filmtabletten werden im Trockenschrank nachgetrocknet. The components of the film coating are in a suitable Solvent (eg., Water or ethanol / water 70:30) dissolved. The tablets are used in a filmcoating plant the solution of the film former and the plasticizer sprayed and dried in a stream of hot air. The film-coated tablets are used in the Drying oven dried.  

Beispiel 13example 13

Herstellungsvorschrift für DrageesProduction instructions for dragees

  • A. Rezeptur
    • a) Drageekern
      (siehe Herstellungsvorschrift für Tabletten)
    • b) Drageedecke
      Gesamtauftragsmenge 25-100% des Kerngewichts
      davon: Saccharose|51,4% Talkum 24,0% Calciumsulfat-Hemihydrat 10,3% Stärkesirup 5,0% Arabisches Gummi 3,9% Macrogol® 6000 2,9% Titan(IV)-oxid 1,6% Hochdisperses Siliciumdioxid 0,8% Natriumdodecylsulfat 0,1% 100,0%
    A. recipe
    • a) Dragee kernels
      (see manufacturing instructions for tablets)
    • b) Dragee
      Total order amount 25-100% of the core weight
      from that: Sucrose | 51.4% talc 24.0% Calcium sulfate hemihydrate 10.3% Corn syrup 5.0% Arabian gum 3.9% Macrogol® 6000 2.9% Titanium (IV) oxide 1.6% Highly disperse silica 0.8% sodium 0.1% 100.0%
  • B. Herstellung der Drageekerne
    (siehe Herstellungvorschrift für Tabletten)    B. Production of Dragee Kernels
    (see manufacturing instructions for tablets)
  • C. Herstellung der Dragees
    Zusammensetzung der verwendeten Dragierlösung,
    Andeckmischung und Dragiersuspension
    • a) Dragierlösung Saccharose|47,6% Stärkesirup 19,1% Arabisches Gummi 3,8% dest. Wasser 29,5% 100,0%
    • b) Andeckmischung Talkum|70,0% Calciumsulfat-Hemihydrat 26,7% Hochdisperses Siliciumdioxid 3,3% 100,0%
    • c) Dragiersuspension Saccharose|47,8% Talkum 9,6% Calciumsulfat-Hemihydrat 4,8% Arabisches Gummi 3,6% Stärkesirup 3,2% Macrogol® 6000 2,9% Titan (IV)-oxid 1,6% Natriumdodecylsulfat 0,1% dest. Wasser 26,4% 100,0%
    C. Preparation of dragees
    Composition of the coating solution used,
    Covering mixture and dragee suspension
    • a) coating solution Sucrose | 47.6% Corn syrup 19.1% Arabian gum 3.8% least. water 29.5% 100.0%
    • b) Covering mixture Talc | 70.0% Calcium sulfate hemihydrate 26.7% Highly disperse silica 3.3% 100.0%
    • c) Dripping suspension Sucrose | 47.8% talc 9.6% Calcium sulfate hemihydrate 4.8% Arabian gum 3.6% Corn syrup 3.2% Macrogol® 6000 2.9% Titanium (IV) oxide 1.6% sodium 0.1% least. water 26.4% 100.0%
Überziehen der DrageekerneCoating the dragee cores

Die Drageekerne werden zunächst im rotierenden Kessel mit der Dragierlösung angefeuchtet und dann mit soviel Andeckmischung abgepudert, bis sie wieder frei rollen. Nach dem Trocknen der Kerne wird dieser Vorgang wiederholt. Dann werden die Kerne im Trockenschrank nachgetrocknet. Danach werden die Kerne mit der Dragiersuspension schichtweise überzogen, bis das gewünschte Endgewicht erreicht ist. Jeweils nach dem Auftrag einer Schicht müssen die Kerne getrocknet werden. The dragee kernels are first in the rotating kettle with moistened the coating solution and then with so much Andeckmischung powdered until they roll free again. After this Drying the cores, this process is repeated. Then be the cores are dried in a drying oven. After that will be the cores coated with the coating suspension layer by layer, until the desired final weight is reached. Each after applying a layer, the cores must be dried become.  

Beispiel 14example 14

Herstellungsvorschrift für KapselnManufacturing instructions for capsules

  • A. Wirkstoffdosierung ab 75 mg
    • 1. Rezeptur Verbindung von Beispiel 2|75,00 g Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 16,25 g Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g 100,00 g
    • 2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b
    • 3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
    A. Active ingredient dosage from 75 mg
    • 1st recipe Compound of Example 2 | 75.00 g Microcrystalline cellulose, powder, 50 μm 16.25 g Poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) 5.00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3.75 g 100.00 g
    • 2. Mix and granulate according to Example 11b
    • 3. Filling the granules in capsules
  • Das Granulat wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapsel der Größe 3, 2, 1 oder 0 abgefüllt. Die Füllmenge pro Kapsel richtet sich dabei nach der gewünschten Dosierung des Wirkstoffs.The granules are added with the help of a capsule filling machine Filled hard gelatin capsule size 3, 2, 1 or 0. The Capacity per capsule depends on the desired Dosage of the active ingredient.
  • B. Wirkstoffdosierung 30-75 mg
    • 1. Rezeptur Verbindung von Beispiel 4|30,00-75,00 g Mikrokristalline Cellulose, Pulver, 50 μm 61,25-16,25 g Poly-(1-vinyl-2-pyrrolidon) 5,00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3,75 g 100,00 g
    B. Active ingredient dosage 30-75 mg
    • 1st recipe Compound of Example 4 | 30.00-75.00 g Microcrystalline cellulose, powder, 50 μm 61.25-16.25 g Poly (1-vinyl-2-pyrrolidone) 5.00 g Hydroxypropylmethylcellulose 2910 3.75 g 100.00 g
  • Die Summe der Einwaagen von Wirkstoff und mikrokristalliner Cellulose soll immer 91,25 g betragen. Die Wirkstoffmenge beträgt das Tausendfache der Einzeldosierung.
    • 2. Mischen und Granulieren gemäß Beispiel 11b)
    • 3. Abfüllen des Granulats in Kapseln
    The sum of the weights of active ingredient and microcrystalline cellulose should always be 91.25 g. The amount of active ingredient is one thousand times the single dose.
    • 2. Mixing and granulating according to Example 11b)
    • 3. Filling the granules in capsules
  • Je 100 mg Granulat werden mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatinekapseln der Größe 3 oder 2 abgefüllt.Each 100 mg of granules are using a capsule filling machine filled into hard gelatin capsules size 3 or 2.
Beispiel 15example 15

Herstellungsvorschrift für AmpullenManufacturing instructions for ampoules

  • 1. Rezeptur
    Verbindung von Beispiel 8 1,5 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 100,0 ml    1st recipe
    Compound of Example 8 1.5 g
    Water for injections ad 100.0 ml
  • 2. Herstellung der Lösung
    90% des für die gewählte Ansatzgröße benötigten Wassers werden vorgelegt; der Wirkstoff wird unter Erwärmen darin gelöst. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf das Endvolumen aufgefüllt.    2. Preparation of the solution
    90% of the water needed for the chosen batch size is presented; the active ingredient is dissolved therein with heating. The solution is filled after cooling to the final volume.
  • 3. Abfüllen der Lösung
    Die fertige Lösung wird in Glasampullen, deren Füllmenge sich nach der gewünschten Dosierung richtet, abgefüllt. Sodann werden die Glasampullen zugeschmolzen.    3. Filling the solution
    The finished solution is filled in glass ampoules, whose capacity depends on the desired dosage. Then the glass ampoules are sealed.
  • 4. Sterilisation
    Die Ampullen werden 20 Minuten bei 120°C im Dampf sterilisiert.    4. Sterilization
    The ampoules are sterilized for 20 minutes at 120 ° C in a steam.
Beispiel 16example 16

Herstellungsvorschrift für SuppositorienProduction instructions for suppositories

  • a. Rezeptur
    Verbindung von Beispiel 1-10 30-200 mg
    Hartfett (Schmelzpunkt 35-36,5°C) ad 2000 mg    a. recipe
    Compound of Example 1-10 30-200 mg
    Hard fat (melting point 35-36.5 ° C) ad 2000 mg
  • b. Herstellung der wirkstoffhaltigen Schmelze
    Die für eine bestimmte Anzahl Suppositorien benötigte Menge Hartfett wird bei 40°C im Wasserbad geschmolzen. Der Wirkstoff wird durch ein 0,8 mm Sieb gedrückt und in die Schmelze eingerührt, so daß eine Suspension entsteht.    b. Production of the active substance-containing melt
    The amount of hard fat required for a certain number of suppositories is melted at 40 ° C in a water bath. The active ingredient is forced through a 0.8 mm sieve and stirred into the melt, so that a suspension is formed.
  • c. Herstellung der Suppositorien
    Die Schmelze wird auf 37-38°C abkühlen gelassen und unter ständigem Rühren in Zäpfchenformen so abgefüllt, daß das Gewicht eines Suppositoriums 2000 mg beträgt. Die Zäpfchenform wird nach dem Erstarren der Schmelze verschlossen.    c. Production of suppositories
    The melt is allowed to cool to 37-38 ° C and filled with continuous stirring in suppository forms so that the weight of a suppository is 2000 mg. The suppository mold is closed after the solidification of the melt.

Claims (8)

1. o-Hydroxy-β-(1-naphthyl)-propiophenonderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze, in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyalkylreste mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, Alkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl- oder Dialkylaminoalkylreste mit jeweils bis zu 9 C-Atomen, oder Phenylalkyl- oder Phenoxyalkylreste mit bis zu 6 C-Atomen im Alkylteil bedeuten, wobei gegebenenfalls der Phenylrest durch einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils bis zu 3 C-Atomen substituiert ist, oder,
R¹ und R² bilden zusammen mit dem sie verbindenden Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen gesättigten, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Phenyl- und/oder Hydroxyreste substituiert sein und ein Sauerstoffatom oder Stickstoffatom als weiteres Heteroatom im Ring enthalten kann, wobei das zusätzliche Stickstoffatom durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder einen Phenylrest substituiert sein kann,
R³ ist ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit bis zu 6 C-Atomen. 1. o-hydroxy-β- (1-naphthyl) propiophenone derivatives of general formula I. and their acid addition salts in which R¹ and R² are the same or different and are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or hydroxyalkyl having in each case up to 6 C atoms, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or dialkylaminoalkyl radicals each having up to 9 C atoms, or phenylalkyl or phenoxyalkyl radicals having up to 6 C atoms in the alkyl moiety, where appropriate the phenyl radical being substituted by an alkyl or alkoxy radical having in each case up to 3 C atoms, or
R¹ and R², together with the nitrogen atom connecting them, form a 5- to 7-membered saturated heterocyclic ring which may optionally be substituted by one or two phenyl and / or hydroxy groups and may contain an oxygen atom or nitrogen atom as another heteroatom in the ring Nitrogen atom can be substituted by an alkyl radical having 1 to 3 C atoms or a phenyl radical,
R³ is a hydrogen atom, an alkyl radical having up to 3 C atoms, a fluorine, chlorine or bromine atom, a hydroxy group or an alkoxy group having up to 6 C atoms. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß NR¹R² eine tert.-Pentylamino-, n-Propylamino-, Isopropylamino-, tert.-Butylamino-, Morpholino- oder Piperidinogruppe und R³ ein Wasserstoffatom oder Methylgruppe darstellt.2. Compounds according to claim 1, characterized in that NR¹R² is a tert-pentylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, morpholino or piperidino group and R³ is a hydrogen atom or methyl group represents. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[2′- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.3. A compound according to claim 1, namely 3- (1-naphthyl) -1- [2'- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[2′- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.4. A compound according to claim 1, namely 3- (1-naphthyl) -1- [2'- (2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[5′- methyl-2′-(2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy)-phenyl]-1- propanon-hydrochlorid.5. A compound according to claim 1, namely 3- (1-naphthyl) -1- [5'- methyl-2 '- (2-hydroxy-3-n-propylamino-propoxy) -phenyl] -1- propanone hydrochloride. 6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-Naphthyl)-1-[5′- methyl-2′-(2-hydroxy-3-piperidino-propoxy)-phenyl]-1-propanon- hydrochlorid.6. A compound according to claim 1, namely 3- (1-naphthyl) -1- [5'- methyl-2 '- (2-hydroxy-3-piperidino-propoxy) -phenyl] -1-propanone hydrochloride. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Phenolether der allgemeinen Formel II in der R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIHNR¹R² (III)in der R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt.7. A process for the preparation of the compounds according to claim 1 and their acid addition salts, characterized in that a phenol ether of the general formula II in which R³ has the meaning given in claim 1, with an amine of the general formula IIIHNR¹R² (III) in which R¹ and R² have the meaning given in claim 1, and if appropriate converting the resulting compound with an acid into an acid addition salt. 8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.8. Medicines characterized by a content of one A compound according to any one of claims 1 to 6.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3907512C2 (en) * 1989-03-08 1997-08-14 Laevosan Gmbh & Co Kg Aryloxy-alkylamines, their preparation and medicaments containing them
AT401726B (en) * 1993-05-17 1996-11-25 Gerhard Dr Ecker O-acylaryloxypropanolamines with tertiary or quaternary nitrogen as reversion modulators for p-glycoprotein- mediated multidrug resistance

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE2001431C3 (en) * 1970-01-06 1974-12-12 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2- (2'-Hydroxy-3'-alkylaminopropoxy) -Omega-phenyl-propiophenones and processes for making the same
DE3133814C2 (en) * 1981-08-25 1983-12-22 Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin 2- [2'-Hydroxy-3 '- (1,1-dimethylpropylamino) -propoxy] -β-phenylpropiophenone, its acid addition salts and drugs
DE3226863A1 (en) * 1981-09-18 1983-04-07 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen AMINOPROPANOL DERIVATIVES OF 2-HYDROXY-SS-PHENYL-PROPIOPHENONES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THERAPEUTIC AGENTS CONTAINING THEM

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372643A (en) * 2010-08-13 2012-03-14 天津市科林化工有限公司 Preparation method for sarpogrelate hydrochloride

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