DE3924683A1 - Prepn. of 2,3-di:chloro-5-chloro:methyl-pyridine - used as intermediates in prodn. of pharmaceuticals, comprises reacting 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxy-methyl derivs. with chlorinating agent - Google Patents

Prepn. of 2,3-di:chloro-5-chloro:methyl-pyridine - used as intermediates in prodn. of pharmaceuticals, comprises reacting 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxy-methyl derivs. with chlorinating agent

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DE3924683A1 DE19893924683 DE3924683A DE3924683A1 DE 3924683 A1 DE3924683 A1 DE 3924683A1 DE 19893924683 DE19893924683 DE 19893924683 DE 3924683 A DE3924683 A DE 3924683A DE 3924683 A1 DE3924683 A1 DE 3924683A1
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Abstract

Prepn. of 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine of formula (I) comprises reaction of 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl derivs. of formula (II) with a chlorinating agent at 0-200 deg.C, opt. in the presence of a diluent and/or a reaction auxiliary. In (I) and (II), R= alkyl. Cpds. (II) and cpds. of formula (III) are new. Pref. the chlorinating agent is an inorganic or organic acid chloride, esp. PCl5, PCl3, POCl3, SOCl2, CH3COCl, alpha, alpha, alpha-trichlorotoluene or phosgene, most esp. phosgene or POCl3. The mole ratio of acid chloride to (II) is 2-10:1. The reaction is at 10-120 deg.C. USE/ADVANTAGE - (I) are intermediates in the prodn. of pharmaceuticals. This prepn. of (I) gives good yields and is more suitable for industrial use than previous methods (see e.g. DE2406930) as not so many reaction steps are involved.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin, welches als Zwischenprodukt für pharmazeutische Präparate bekannt ist, neue Zwischenprodukte hierfür und Verfahren zu deren Herstellung.The invention relates to a new method of manufacture of 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine, which as Intermediate for pharmaceutical preparations known is, new intermediates for this and processes too their manufacture.

Es ist bekannt, daß man 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin erhält, wenn man 2,3-Dichlor-5-hydroxymethyl-pyridin mit Thionylchlorid umsetzt (vgl. DE-OS 24 06 930, Beispiel 43). Das als Vorprodukt benötigte 2,3-Dichlor-5- hydroxymethyl-pyridin wird durch Reduktion von 5,6-Dichlornicotinsäurechlorid mit Natriumborhydrid in Wasser erhalten.It is known that 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine obtained when 2,3-dichloro-5-hydroxymethyl-pyridine reacted with thionyl chloride (cf. DE-OS 24 06 930, example 43). The 2,3-dichloro-5- required as a preliminary product Hydroxymethyl-pyridine is obtained by reducing 5,6-dichloronicotinic acid chloride with sodium borohydride in water receive.

Dieser bekannte Syntheseweg zu 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin ist zur Übertragung in den industriellen Maßstab nicht geeignet.This well-known synthetic route to 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine  is for transmission in industrial Scale not suitable.

Es wurde nun gefunden, daß man 2,3-Dichlor-5-chlorme­ thyl-pyridin der Formel (I)It has now been found that 2,3-dichloro-5-chlorme thyl-pyridine of formula (I)

erhält, wenn man 1 Mol eines 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxy- methyl-pyridin-Derivats der allgemeinen Formel (II)obtained when 1 mol of a 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxy- methyl-pyridine derivative of the general formula (II)

in welcher R für Alkyl steht, mit Chlorierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Reaktionshilfsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis 200°C umsetzt.in which R represents alkyl, with chlorinating agent, optionally in the presence of Diluents and optionally in the presence of Reaction aids at temperatures from 0 ° C to 200 ° C implements.

Es ist als überraschend anzusehen, daß bei der Umsetzung von 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin-Derivaten der Formel (II) mit Chlorierungsmitteln nicht nur der erwartete Austausch der Hydroxygruppe gegen Chlor sondern zusätzlich auch ein Austausch der Alkoxygruppe gegen Chlor in nahezu quantitativer Ausbeute erfolgt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit für eine industrielle Herstellung von 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin der Formel (I) geeignet.It is surprising that the implementation of 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivatives of the formula (II) with chlorinating agents not only the  expected replacement of the hydroxy group for chlorine but additionally an exchange of the alkoxy group against chlorine in almost quantitative yield. The method according to the invention is thus for a industrial production of 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine of formula (I) suitable.

Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen in der guten Zugänglichkeit der als Ausgangsverbindungen benötigten 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin-Derivate (II) sowie in der insgesamt geringen Zahl der Synthesestufen und der Verwendung billiger Synthesechemikalien bei der Herstellung von (II), wobei als Basisverbindungen ebenfalls leicht herstellbare 6-Alkoxynicotinaldehyde eingesetzt werden können.Further advantages of the method according to the invention lie in the good accessibility of the starting connections required 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivatives (II) and in the overall small number of Synthesis stages and the use of cheap synthetic chemicals in the manufacture of (II), where as Basic compounds also easily prepared 6-alkoxynicotinaldehydes can be used.

Verwendet man beispielsweise 2-Methoxy-3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin und Phosgen als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf beim erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema skizziert werden:For example, 2-methoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine is used and phosgene as starting materials, so can the course of the reaction in the inventive method can be outlined by the following formula scheme:

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden 2-Alkoxy-3-chlor- 5-hydroxymethyl-pyridin-Derivate sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In Formel (II) steht R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. The 2-alkoxy-3-chloro- 5-hydroxymethyl-pyridine derivatives are represented by the formula (II) generally defined. In formula (II), R stands for straight-chain or branched alkyl, preferably with 1 to 6, in particular with 1 to 4 carbon atoms.  

Als Beispiele für die Ausgangsstoffe der Formel (II) seien genannt:
2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 2-Propoxy-, 2-Isopropoxy-, 2-Butoxy-, 2-Isobutoxy-, 2-sec-Butoxy und 2-tert.-Butoxy-3- chlor-5-hydroxymethyl-pyridin.The following may be mentioned as examples of the starting materials of the formula (II):
2-methoxy, 2-ethoxy, 2-propoxy, 2-isopropoxy, 2-butoxy, 2-isobutoxy, 2-sec-butoxy and 2-tert-butoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl -pyridine.

Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind noch nicht bekannt. Man erhält die neuen 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxy- methyl-pyridin-Derivate der Formel (II), wenn man 5- Chlor-6-alkoxy-nicotinaldehyd-Derivate der allgemeinen Formel (III)The starting materials of formula (II) are not yet known. The new 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxy- methyl-pyridine derivatives of the formula (II) when 5- Chloro-6-alkoxy-nicotinaldehyde derivatives of the general Formula (III)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie z. B. Raney-Nickel, und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Ethanol, bei Temperaturen von 0°C bis 100°C und bei Drücken von 1 bar bis 100 bar umsetzt und nach üblichen Methoden aufarbeitet (vgl. Herstellungsbeispiele).in which R has the meaning given above, with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst, such as B. Raney nickel, and in the presence of a Diluents, such as. As ethanol, at temperatures from 0 ° C to 100 ° C and at pressures from 1 bar to 100 bar implemented and processed using customary methods (cf. Manufacturing examples).

Die als Zwischenprodukte benötigten 5-Chlor-6-alkoxy­ nicotinaldehyd-Derivate sind durch die Formel (III) allgemein definiert. In Formel (III) steht R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. The 5-chloro-6-alkoxy required as intermediates Nicotinaldehyde derivatives are general by the formula (III) Are defined. In formula (III), R stands for straight-chain or branched alkyl, preferably with 1 to 6, especially with 1 to 4 carbon atoms.  

Als Beispiele für die Zwischenprodukte der Formel (III) seien genannt:
6-Methoxy-, 6-Ethoxy-, 6-Propoxy-, 6-Isopropoxy-, 6-Butoxy-, 6-Isobutoxy-, 6-sec-Butoxy- und 6-tert.-Butoxy- 5-chlor-nicotinaldehyd.The following may be mentioned as examples of the intermediates of the formula (III):
6-methoxy, 6-ethoxy, 6-propoxy, 6-isopropoxy, 6-butoxy, 6-isobutoxy, 6-sec-butoxy and 6-tert-butoxy-5-chloro-nicotinaldehyde.

Die Zwischenprodukte der Formel (III) sind noch nicht bekannt. Man erhält die neuen 5-Chlor-6-alkoxy-nicotin­ aldehyd-Derivate der Formel (IV)The intermediates of formula (III) are not yet known. The new 5-chloro-6-alkoxy-nicotine is obtained aldehyde derivatives of the formula (IV)

in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit elementarem Chlor in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Wasser, bei Temperaturen von 0°C bis 100°C umsetzt und nach üblichen Methoden aufarbeitet (vergleiche Herstellungsbeispiele).in which R has the meaning given above, with elemental chlorine in the presence of a diluent, such as B. water, at temperatures from 0 ° C to 100 ° C and processed according to usual methods (compare manufacturing examples).

Die als Vorprodukte benötigten 6-Alkoxy-nicotinaldehyd-Derivate sind durch die Formel (IV) allgemein definiert. In Formel (IV) steht R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise mit 1 bis 6, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.The 6-alkoxy-nicotinaldehyde derivatives required as precursors are generally defined by the formula (IV). In formula (IV), R stands for straight-chain or branched Alkyl, preferably with 1 to 6, in particular with 1 to 4 carbon atoms.

Als Beispiele für die Vorprodukte der Formel (IV) seien genannt:
6-Methoxy-, 6-Ethoxy-, 6-Propoxy-, 6-Isopropoxy-, 6-Butoxy-, 6-Isobutoxy, 6-sec-Butoxy- und 6-tert.-Butoxy- nicotinaldehyd.The following are examples of the precursors of the formula (IV):
6-methoxy, 6-ethoxy, 6-propoxy, 6-isopropoxy, 6-butoxy, 6-isobutoxy, 6-sec-butoxy and 6-tert-butoxy-nicotinaldehyde.

Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt und/oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden (vergleiche Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 12 (1977), 531-536; EP-A 3677; J. Med. Chem. 30 (1987), 1309-1313).The compounds of formula (IV) are known and / or can be produced by methods known per se (compare Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 12 (1977), 531-536; EP-A 3677; J. Med. Chem. 30 (1987), 1309-1313).

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren, d. h. bei der Herstellung von 2,3-Dichlor-5-chlormethylpyridin der Formel (I) aus 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxyme­ thyl-pyridin-Derivaten der Formel (II), kommen als Chlorierungsmittel vorzugsweise anorganische oder organische Säurechloride, wie z. B. Phosphor(V)-chlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphorylchlorid (Phosphoroxychlorid), Thionylchlorid, Phosgen, Acetylchlorid oder Benzotrichlorid in Betracht. Phosgen und Phosphorylchlorid werden als Chlorierungsmittel beim erfindungsgemäßen Verfahren besonders bevorzugt.When carrying out the method according to the invention, d. H. in the production of 2,3-dichloro-5-chloromethylpyridine of formula (I) from 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymes thyl-pyridine derivatives of the formula (II) come as Chlorinating agents are preferably inorganic or organic Acid chlorides, such as. B. phosphorus (V) chloride, Phosphorus (III) chloride, phosphoryl chloride (phosphorus oxychloride), Thionyl chloride, phosgene, acetyl chloride or Benzotrichloride into consideration. Phosgene and phosphoryl chloride are used as chlorinating agents in the invention Process particularly preferred.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann entweder ohne Zusatz eines Verdünnungsmittels in Substanz oder in Gegenwart eines geeigneten Verdünnungsmittels durchgeführt werden. Hierzu gehören insbesondere aliphatische, alicyclische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol, Xylole, Chlorbenzol, Dichlorbenzole, Petrolether, Hexan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dichlormethan, Chloroform oder Tetrachlormethan und insbesondere Dimethylformamid und Toluol. The method according to the invention can be used either without addition of a diluent in bulk or in the presence a suitable diluent. These include in particular aliphatic, alicyclic or aromatic, optionally halogenated hydrocarbons, such as benzene, xylenes, chlorobenzene, Dichlorobenzenes, petroleum ether, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, Dichloromethane, chloroform or carbon tetrachloride and especially dimethylformamide and toluene.  

Das erfindungsgemäße Verfahren kann gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Reaktionshilfsmittels durchgeführt werden. Als solche kommen tertiäre Amine, wie Triethylamin, N,N-Dimethyl-anilin, Pyridin oder 4-Dime­ thylamino-pyridin in Frage, außerdem auch katalytische Mengen an Formamiden, wie N,N-Dimethyl-formamid oder N,N-Dibutylformamid, oder Metallhalogenide wie Magnesiumchlorid oder Lithiumchlorid.The process according to the invention can optionally be carried out in In the presence of a suitable reaction auxiliary will. As such come tertiary amines such as Triethylamine, N, N-dimethyl-aniline, pyridine or 4-dime thylamino-pyridine in question, also catalytic Amounts of formamides, such as N, N-dimethylformamide or N, N-dibutylformamide, or metal halides such as magnesium chloride or lithium chloride.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen von 0°C bis 200°C, vorzugsweise von 10°C bis 120°C, insbesondere 10°C bis 100°C.The reaction temperatures can be carried out of the method according to the invention in a larger area can be varied. Generally one works at Temperatures from 0 ° C to 200 ° C, preferably from 10 ° C to 120 ° C, especially 10 ° C to 100 ° C.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man soviel Chlorierungsmittel ein, daß pro Molekül der Ausgangsverbindung der Formel (II) 2 Chloratome eingeführt werden. Im allgemeinen werden auf 1 Mol 2-Alkoxy- 3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin-Derivat der Formel (II) 2 bis 10 Mol, vorzugsweise 2 bis 5 Mol, Chlorierungs­ mittel eingesetzt. Dabei wird das Pyridin-Derivat der Formel (II) vorzugsweise vorgelegt und das Chlorierungsmittel in die Vorlage dosiert.To carry out the method according to the invention so much chlorinating agent that per molecule of Starting compound of formula (II) 2 chlorine atoms introduced will. In general, 1 mol of 2-alkoxy 3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivative of the formula (II) 2 to 10 moles, preferably 2 to 5 moles, of chlorination medium used. The pyridine derivative is the Formula (II) preferably submitted and the chlorinating agent dosed into the template.

Es ist aber ebenso möglich das Chlorierungsmittel vorzulegen und die Ausgangsverbindung der Formel (II) zuzugeben, oder aber die Reaktionspartner simultan einzuspeisen z. B. in einer kontinuierlich arbeitenden Anlage. However, the chlorinating agent is also possible to submit and the starting compound of the formula (II) admit, or the reactants simultaneously feed z. B. in a continuously working Investment.  

Im Falle von gasförmigen Chlorierungsmitteln, z. B. Phosgen, wird das Chlorierungsmittel vorzugsweise bis zum vollständigen Umsatz in oder die Vorlage geleitet.In the case of gaseous chlorinating agents, e.g. B. phosgene, the chlorinating agent is preferably used until full sales headed into or the template.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Ausgangsverbindung der Formel (II), in Mischung mit einem Verdünnungsmittel und/oder Reaktionshilfsmittel, vorgelegt und Phosgen bis zum vollständigen Umsatz in oder über die Mischung geleitet oder Phosphorylchlorid wird langsam zudosiert. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Ende der Umsetzung gerührt und nach üblichen Methoden aufgearbeitet (vergleiche Herstellungsbeispiele).In a preferred embodiment of the invention The process becomes the starting compound of formula (II), in a mixture with a diluent and / or Reaction aids, submitted and phosgene by full sales passed in or through the mixture or phosphoryl chloride is slowly added. The reaction mixture is stirred until the end of the implementation and worked up according to usual methods (compare manufacturing examples).

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herzustellende 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin der Formel (I) kann als Zwischenprodukt zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden (vergleiche DE-OS 24 06 930).The one to be produced by the method according to the invention 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine of the formula (I) can as an intermediate for the production of pharmaceutical Preparations are used (compare DE-OS 24 06 930).

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1Example 1

Zu 4,6 g (0,024 Mol) 2-Methoxy-3-chlor-5-hydroxymethylpyridin in 40 ml Dimethylformamid werden bei 0°C 4,47 ml (0,048 Mol) Phosphorylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 60 Minuten bei 20°C und 15 Stunden bei 80°C gerührt, anschließend in Eiswasser gegossen, mit Natriumcarbonat schwach alkalisch gestellt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Vom Filtrat wird das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum sorgfältig abdestilliert. Man erhält 4,1 g (87% der Theorie) 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin als öligen Rückstand, der allmählich kristallisiert.
Schmelzpunkt: 41°C.
¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,55 (CH)₂. 4.47 ml (0.048 mol) of phosphoryl chloride are added dropwise to 4.6 g (0.024 mol) of 2-methoxy-3-chloro-5-hydroxymethylpyridine in 40 ml of dimethylformamide at 0 ° C. The reaction mixture is then stirred for 60 minutes at 20 ° C. and 15 hours at 80 ° C., then poured into ice water, made slightly alkaline with sodium carbonate and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with water, dried with sodium sulfate and filtered. The solvent is carefully distilled off from the filtrate in a water jet vacuum. 4.1 g (87% of theory) of 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine are obtained as an oily residue which gradually crystallizes.
Melting point: 41 ° C.
1 H-NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4.55 (C H ) ₂.

Beispiel 2Example 2

In eine Mischung aus 5,3 g (0,031 Mol) 2-Methoxy-3- chlor-5-hydroxymethyl-pyridin, 16 ml Toluol und 1,1 ml N,N-Dibutyl-formamid wird bei 80°C bis zum praktisch vollständigen Umsatz (ca. 2 Stunden) Phosgen eingeleitet. Das überschüssige Phosgen wird dann mit Stickstoff ausgeblasen, die abgekühlte Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und im Wasserstrahlvakuum von den flüchtigen Komponenten befreit.In a mixture of 5.3 g (0.031 mol) of 2-methoxy-3- chloro-5-hydroxymethyl-pyridine, 16 ml of toluene and 1.1 ml N, N-dibutyl-formamide becomes practical at 80 ° C complete conversion (about 2 hours) phosgene initiated. The excess phosgene is then nitrogen blown out, the cooled reaction solution with saturated Sodium bicarbonate solution washed and in Water jet vacuum freed from the volatile components.

Man erhält 6,5 g eines hellbraunen, öligen Rückstandes, der durch Säulenchromatographie (Kieselgel) gereinigt wird.
Ausbeute: 5,2 g (96% Der Theorie) 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin.
Schmelzpunkt 41°C. 6.5 g of a light brown, oily residue are obtained, which is purified by column chromatography (silica gel).
Yield: 5.2 g (96% of theory) 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine.
Melting point 41 ° C.

Beispiel 3Example 3

Über eine Mischung aus 5,3 g (0,031 Mol) 2-Methoxy-3- chlor-5-hydroxymethyl-pyridin, 16 ml Toluol und 1,1 ml N,N-Dibutyl-formamid wird bei 80°C bis zum praktisch vollständigen Umsatz (ca. 2 Stunden) Phosgen geleitet. Das überschüssige Phosgen wird dann mit Stickstoff ausgeblasen, die abgekühlte Reaktionslösung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und im Wasserstrahlvakuum von den flüchtigen Komponenten befreit. Man erhält 6,5 g eines hellbraunen, öligen Rückstandes, der durch Säulenchromatographie (Kieselgel) gereinigt wird.
Ausbeute: 5,2 g (96% der Theorie) 2,3-Dichlor-5-chlormethyl-pyridin.
Schmelzpunkt: 41°C. A mixture of 5.3 g (0.031 mol) of 2-methoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine, 16 ml of toluene and 1.1 ml of N, N-dibutyl-formamide is used at 80 ° C. until practically complete Sales (about 2 hours) phosgene passed. The excess phosgene is then blown out with nitrogen, the cooled reaction solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and freed from the volatile components in a water jet vacuum. 6.5 g of a light brown, oily residue are obtained, which is purified by column chromatography (silica gel).
Yield: 5.2 g (96% of theory) 2,3-dichloro-5-chloromethyl-pyridine.
Melting point: 41 ° C.

Ausgangsstoffe der Formel (II)Starting materials of formula (II) Beispiel (II-1)Example (II-1)

Eine Lösung von 3,6 g (0,021 Mol) 5-Chlor-6-methoxy- nicotinaldehyd in 45 ml Ethanol wird nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel 3 Stunden bei 20°C und 50 bar Wasserstoff­ druck hydriert. Dann wird filtriert und vom Filtrat das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum sorgfältig abdestil­ liert.A solution of 3.6 g (0.021 mol) of 5-chloro-6-methoxy nicotinaldehyde in 45 ml of ethanol is added after adding 2 g Raney nickel for 3 hours at 20 ° C and 50 bar hydrogen pressure hydrogenated. Then it is filtered and the filtrate Carefully distill off the solvent in a water jet vacuum liert.

Man erhält 3,7 g (100% der Theorie) 2-Methoxy-3-chlor- 5-hydroxymethyl-pyridin als öligen Rückstand, der all­ mählich kristallisiert.
Schmelzpunkt: 40°C. 3.7 g (100% of theory) of 2-methoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine are obtained as an oily residue which gradually crystallizes.
Melting point: 40 ° C.

Ausgangsstoffe der Formel (III)Starting materials of formula (III) Beispiel (III-1)Example (III-1)

9,5 g (0,069 Mol) 6-Methoxy-nicotinaldehyd werden in 100 ml Wasser suspendiert und bei 45°C wird bis zum praktisch vollständigen Umsatz (ca. 2 Stunden) Chlor eingeleitet. Dann wird nach Abkühlen das kristallin angefallene Produkt durch Absaugen isoliert.9.5 g (0.069 mol) of 6-methoxy-nicotinaldehyde are in 100 ml of water suspended and at 45 ° C until practically complete conversion (approx. 2 hours) of chlorine initiated. Then the crystalline is obtained after cooling Product isolated by suction.

Man erhält 9,4 g (79% der Theorie) 5-Chlor-6-methoxy- nicotinaldehyd vom Schmelzpunkt 152°C.9.4 g (79% of theory) of 5-chloro-6-methoxy are obtained. nicotinaldehyde, melting point 152 ° C.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dichlor-5-chlorme­ thyl-pyridin der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines 2- Alkoxy-3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin-Derivats der allgemeinen Formel (II) in welcher R für Alkyl steht, mit Chlorierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Verdünnungsmitteln und gegebenenfalls in Gegenwart von Reaktionshilfsmitteln bei Temperaturen von 0°C bis 200°C umsetzt. 1. Process for the preparation of 2,3-dichloro-5-chloromethyl pyridine of the formula (I), characterized in that 1 mol of a 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivative of the general formula (II) in which R is alkyl, reacted with chlorinating agent, if appropriate in the presence of diluents and if appropriate in the presence of reaction auxiliaries, at from 0 ° C. to 200 ° C. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Chlorierungsmittel 2 bis 10 Mol eines anorganischen oder organischen Säurechlorides pro Mol der Verbindung der Formel (II) eingesetzt werden.2. The method according to claim 1, characterized in that that as a chlorinating agent 2 to 10 moles of an inorganic or organic acid chlorides per mole the compound of formula (II) can be used. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurechloride Phosphor(V)-chlorid, Phosphor(III)-chlorid, Phosphorylchlorid (Phosphoroxychlorid), Thionylchlorid, Phosgen, Acetylchlorid oder Benzotrichlorid eingesetzt werden.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that as acid chlorides phosphorus (V) chloride, Phosphorus (III) chloride, phosphoryl chloride (Phosphorus oxychloride), thionyl chloride, phosgene, Acetyl chloride or benzotrichloride used will. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurechlorid Phosgen oder Phosphorylchlorid eingesetzt werden.4. The method according to claim 1 or 2, characterized in that that as acid chloride phosgene or phosphoryl chloride be used. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 10°C bis 120°C durchgeführt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction at temperatures from 10 ° C to 120 ° C is carried out. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pyridin-Derivat der Formel (II) in Mischung mit einem Verdünnungsmittel und/oder Reaktionshilfsmittel, vorgelegt und Phosgen oder Phosphorylchlorid als Chlorierungsmittel zudosiert wird.6. The method according to claim 1, characterized in that that a pyridine derivative of formula (II) in mixture with a diluent and / or reaction auxiliary, submitted and phosgene or phosphoryl chloride is metered in as a chlorinating agent. 7. 2-Alkoxy-3-chlor-5-hydroxymethyl-pyridin-Derivate der allgemeinen Formel (II) in welcher R für Alkyl steht.7. 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivatives of the general formula (II) in which R represents alkyl. 8. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-3-chlor-5- hydroxymethyl-pyridin-Derivaten der Formel (II), dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Chlor-6-alkoxy- nicotinaldehyd-Derivate der allgemeinen Formel (III) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Wasserstoff in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 0°C bis 100°C und bei Drücken 1 bar bis 100 bar umsetzt. 8. A process for the preparation of 2-alkoxy-3-chloro-5-hydroxymethyl-pyridine derivatives of the formula (II), characterized in that 5-chloro-6-alkoxy-nicotinaldehyde derivatives of the general formula (III) in which R has the meaning given above, is reacted with hydrogen in the presence of a diluent at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C. and at pressures from 1 bar to 100 bar. 9. 5-Chlor-6-alkoxy-nicotin-aldehyd-Derivate der allgemeinen Formel (III) in welcher R für Alkyl steht.9. 5-chloro-6-alkoxy-nicotine aldehyde derivatives of the general formula (III) in which R represents alkyl. 10. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-6-alkoxy- nicotinaldehyd-Derivaten der Formel (III), dadurch gekennzeichnet, daß man 6-Alkoxy-nicotinaldehyd-Derivate der allgemeinen Formel (IV) in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, mit elementarem Chlor in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen von 0°C bis 100°C umsetzt.10. A process for the preparation of 5-chloro-6-alkoxy-nicotinaldehyde derivatives of the formula (III), characterized in that 6-alkoxy-nicotinaldehyde derivatives of the general formula (IV) in which R has the meaning given above, with elemental chlorine in the presence of a diluent at temperatures from 0 ° C. to 100 ° C.
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