DE3916551A1 - New 3-amino:acyl-propyl-methyl-phosphinic ester derivs. - Google Patents

New 3-amino:acyl-propyl-methyl-phosphinic ester derivs.

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DE3916551A1 DE19893916551 DE3916551A DE3916551A1 DE 3916551 A1 DE3916551 A1 DE 3916551A1 DE 19893916551 DE19893916551 DE 19893916551 DE 3916551 A DE3916551 A DE 3916551A DE 3916551 A1 DE3916551 A1 DE 3916551A1
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Abstract

3-Aminoacyl-3-acylamino-propyl- phosphinic acid derivs. of formula (I) are new: R1 = 1-14C alkyl (opt. substd. by one or more halo or 1-6C alkoxy), or benzyl or phenyl (both opt. ring-substd. by one or more 1-4C alkyl or alkoxy, halo, NO2 or CF3, or is 3-10C cycloalkyl; R2 = H, 1-14C alkyl (opt. substd. by one or more halo or 1-4C alkoxy) or (CH2)n-phenyl (opt. ring-substd. as above); n = 0-3. Also new are the 3-cyano-3-acylamino-propyl intermediates of formula (II).

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind phosphorhaltige N-Acyl-2-aminosäuramide der allgemeinen Formel (I),The present invention relates to phosphorus-containing N-acyl-2-amino acid amides of the general formula (I),

worin
R¹ C₁-C₁₄-Alkyl, welches verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, Benzyl oder Phenyl, wobei Benzyl oder Phenyl im Phenylkern unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, oder C₃-C₁₀-Cycloalkyl und
R² Wasserstoff, C₁-C₁₄-Alkyl, welches unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach durch Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder ein Rest der Formel -(CH₂) n -Phenyl, der im Phenylkern unsubstituiert oder ein- bis dreifach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist und in dem n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
bedeuten. wherein
R¹ C₁-C₁₄-alkyl, which is branched or unbranched and unsubstituted or substituted one or more times by halogen or C₁-C₆-alkoxy, benzyl or phenyl, benzyl or phenyl in the phenyl nucleus unsubstituted or one or more times by C₁-C₄ -Alkyl, C₁-C₄ alkoxy, halogen, nitro or trifluoromethyl are substituted, or C₃-C₁₀ cycloalkyl and
R² is hydrogen, C₁-C₁₄-alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen or C₁-C₄-alkoxy, or a radical of the formula - (CH₂) n -phenyl which is unsubstituted in the phenyl nucleus or one to three times is substituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, halogen, nitro or trifluoromethyl and in which n represents 0, 1, 2 or 3,
mean.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (I), worin
R¹ unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Alkyl, das durch Halogen, wie Fluor oder Chlor ein- bis dreifach substituiert ist, oder C₅-C₆-Cycloalkyl und
R² Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₄-Alkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste aus der Gruppe Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder ein Rest der Formel -(CH₂) n -Phenyl, wobei der Phenylkern unsubstituiert oder ein- bis dreifach durch Halogen substituiert ist und n für 0, 1 oder 2 steht,
bedeuten.Of particular interest are compounds of the formula (I) in which
R¹ unbranched or branched C₁-C₁₀ alkyl or C₁-C₁₀ alkyl which is mono- to trisubstituted by halogen, such as fluorine or chlorine, or C₅-C₆-cycloalkyl and
R² is hydrogen, unbranched or branched C₁-C₁₄-alkyl which is unsubstituted or substituted by one to three radicals from the group halogen or C₁-C₄-alkoxy, or a radical of the formula - (CH₂) n -phenyl, the phenyl nucleus being unsubstituted or is mono- to trisubstituted by halogen and n is 0, 1 or 2,
mean.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R¹ unverzweigtes C₁-C₈-Alkyl oder Cyclohexyl und R² C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl
bedeuten.Preferred compounds of the formula (I) are those in which
R¹ unbranched C₁-C₈ alkyl or cyclohexyl and R² C₁-C₄ alkyl or benzyl
mean.

Als Bedeutung für R¹ kommen beispielsweise die Reste Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-, i-, t- und 2-Butyl, n-, i-, t-, 2-, 3- und neo-Pentyl, n-, i- und 2-Hexyl-, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 1,1,2,2-Tetrafluorethyl, 2-Methoxyethyl, 1-Ethoxyethyl, 2,2-Dimethoxy-ethyl, 3-Methoxypropyl, Benzyl, Phenyl, o- und p-Tolyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 2- oder 3-Chlor-phenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 4-Chlorbenzyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4,4-Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl in Frage.The radicals come, for example, as R 1 Methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-, i-, t- and 2-butyl, n-, i-, t-, 2-, 3- and neo-pentyl, n-, i- and 2-hexyl-, Heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, Tetradecyl, 2-chloroethyl, 2,2-dichloroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl, 2-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 2,2-dimethoxy-ethyl, 3-methoxypropyl, benzyl, phenyl, o- and p-tolyl, 2-methoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 2- or 3-chlorophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-chlorobenzyl,  Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 4,4-dimethylcyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl in question.

Für R² kommen beispielsweise die Bedeutungen Wasserstoff, Reste wie für R¹ aufgeführt, 1- und 2-Pentylethyl, 1-Phenylpropyl, 3-Phenylpropyl und 1-(2-Chlorphenyl)-ethyl in Frage.For R², for example, the meanings are hydrogen, Radicals as listed for R¹, 1- and 2-pentylethyl, 1-phenylpropyl, 3-phenylpropyl and 1- (2-chlorophenyl) ethyl in question.

Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor und/oder Brom, vorzugsweise Fluor und/oder Chlor.Halogen in each case means fluorine, chlorine and / or bromine, preferably fluorine and / or chlorine.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acyl-2-aminosäurenitrile der Formel (II),The invention also relates to a method for Preparation of the compounds of the formula according to the invention (I), characterized in that one N-acyl-2-amino acid nitriles of the formula (II),

worin
R¹ und R² die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, selektiv an der Nitril-Gruppe zum entsprechenden Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) sauer hydrolysiert.wherein
R¹ and R² have the meanings given for formula (I), selectively hydrolyzed on the nitrile group to give the corresponding carboxamide of the general formula (I).

In den Verbindungen der Formeln (I) und (II) liegen zwei Chiralitätszentren vor , so daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren entweder die Gemische von Diastereomeren oder einzelne Diastereomere der Formel (II) eingesetzt werden können. Wird beispielsweise ein α-D-Isomer der Formel (II), das nur bezüglich des Chiralitätszentrums an der Phosphinsäureestergruppe als Stereoisomerengemisch vorliegt, eingesetzt, so erhält man nach der erfindungsgemäßen Hydrolyse der Nitrilfunktion das α-D-N-Acylaminosäureamid der allgemeinen Formel (I) unter Erhalt der optischen Aktivität. There are two centers of chirality in the compounds of the formulas (I) and (II), so that either the mixtures of diastereomers or individual diastereomers of the formula (II) can be used in the process according to the invention. If, for example, an α- D isomer of the formula (II), which is present as a stereoisomer mixture with respect to the chiral center on the phosphinate group, is used, after the hydrolysis of the nitrile function according to the invention, the α -DN-acylamino acid amide of the general formula (I) is obtained Preservation of optical activity.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (II), die als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können und in denen R¹ und R² die für Formel (I) genannten Bedeutungen haben. Vorzugsweise bedeuten R¹ und R² in Formel (II) die für Formel (I) bevorzugten Bedeutungen.The invention also relates to compounds of the formula (II), which are used as intermediates for the production of Compounds of formula (I) according to the invention used and in which R¹ and R² are those for formula (I) have the meanings mentioned. Preferably R1 and R² in formula (II) the preferred for formula (I) Meanings.

Die für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) benötigten Ausgangsstoffe der Formel (II) lassen sich beispielsweise durch Acylierung von α-Aminosäurenitrilen der allgemeinen Formel (III)The starting materials of the formula (II) required for the preparation of the compounds of the general formula (I) according to the invention can be obtained, for example, by acylation of α- amino acid nitriles of the general formula (III)

mit Säurechloriden in Formel R²-COCl beziehungsweise Säureanhydriden der Formel (R²CO)₂O nach an sich üblichen Verfahren herstellen (vergleiche Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1976, 512 ff). Die Aminosäurenitrile der Formel (III) sind aus EP-A 1 94 521 und EP-A 0 11 245 bekannt oder lassen sich beispielsweise nach den in dieser Literatur bekannten Verfahren herstellen.with acid chlorides in the formula R²-COCl respectively Acid anhydrides of the formula (R²CO) ₂O according to the usual Manufacture process (see Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1976, 512 ff). The Amino acid nitriles of the formula (III) are known from EP-A 1 94 521 and EP-A 0 11 245 are known or can be, for example according to the methods known in this literature produce.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird so durchgeführt, daß man Verbindungen der Formel (II) unter geeigneten Reaktionsbedingungen selektiv an der Nitrilfunktion zum entsprechenden Carbonamid der Formel (I) hydrolysiert, wobei die N-Acyl- bzw. Phosphinester-Gruppe nicht oder nicht wesentlich angegriffen oder hydrolysiert werden. Das Verfahren wird beispielsweise in Ameisensäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Lewis-Säuren wie Halogenwasserstoffen, z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan, Toluol oder Chlorbenzol, durchgeführt. Analoge Reaktionsbedingungen sind aus Liebigs Annalen der Chemie 713, 212 (1968); ibid. 749, 198 (1971); J. Chem. Soc. [C], 1970, 1230 bekannt. Die Ameisensäure kann in 100%iger Form oder in geringerer Konzentration, d. h. mit Wasser verdünnt, eingesetzt werden. Die Ameisensäure wird in Mengen von 90 bis 600 Mol.-%, bevorzugt in äquimolaren Mengen oder einem 2- bis 3fachen Überschuß, bezogen auf die Verbindung der Formel (II) eingesetzt.The inventive method is carried out so that compounds of formula (II) under suitable Reaction conditions selectively on the nitrile function corresponding hydrolysis of the corresponding carbonamide of the formula (I), where the N-acyl or phosphine ester group is not or are not significantly attacked or hydrolyzed. The Process is for example in formic acid, optionally in the presence of Lewis acids such as Hydrogen halides, e.g. B. hydrogen chloride or  Hydrogen bromide, optionally in the presence of a inert organic solvents, such as. B. dichloromethane, Toluene or chlorobenzene. Analogue Reaction conditions are from Liebig's annals of chemistry 1968, 713: 212; ibid. 749, 198 (1971); J. Chem. Soc. [C], 1970, 1230. The formic acid can be in 100% Form or in lower concentration, d. H. with water diluted, can be used. The formic acid is in Amounts from 90 to 600 mol%, preferably in equimolar Amounts or a 2 to 3-fold excess, based on the Compound of formula (II) used.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bevorzugt bei Reaktionstemperaturen von 0-260°C, insbesondere bei weniger als 250°C unter Druck unter Verwendung von Ameisensäure ohne Lewis-Katalysatoren oder bei 0-60°C unter Verwendung von Ameisensäure in Gegenwart von Lewis-Katalysatoren durchgeführt. Die Lewis-Säuren werden in der Regel in katalytischen Mengen, beispielsweise 0,1 bis 2 Mol-%, vorzugsweise etwa 0,5 Mol-%, oder aber im Überschuß, beispielsweise 150 bis 600 Mol.-% eingesetzt.The method according to the invention is preferred for Reaction temperatures of 0-260 ° C, especially at less than 250 ° C under pressure using Formic acid without Lewis catalysts or at 0-60 ° C using formic acid in the presence of Lewis catalysts performed. The Lewis acids will usually in catalytic amounts, for example 0.1 up to 2 mol%, preferably about 0.5 mol%, or else in Excess, for example 150 to 600 mol .-% used.

Die Reaktionsdauer kann je nach Reaktionsbedingungen sehr verschieden sein, beträgt jedoch in der Regel 0,1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden.The reaction time can vary depending on the reaction conditions differ, but is usually 0.1 to 48 Hours, preferably 0.5 to 6 hours.

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formel (I) ist überraschend selektiv. Die N-Acylaminosäurenitrile der allgemeinen Formel (II) werden zu den N-Acylaminosäureamiden der allgemeinen Formel (I) selektiv gespalten, ohne daß beispielsweise die säurelabile Phosphinestergruppierung oder die ebenfalls unter sauren Bedingungen spaltbare N-Acylgruppierung wesentlich angegriffen werden. Aus der DE-A 27 17 440 oder der EP-A 0 11 245 sind Verfahren bekannt, wonach beispielsweise der nach der Strecker-Synthese hergestellte 3-Amino-3-cyano-propyl(methyl)phosphinsäureethylester mit Salzsäure vollständig zu der entsprechenden 3-Amino-3-carboxy-propyl(methyl)phosphinsäure gespalten wird. Aus Liebigs Ann. Chem. 749, 198 (1971) ist bekannt, daß (2-Cyano-ethyl)phosphonsäuredimethylester in Ameisensäure/Chlorwasserstoff zu (2-Amidocarbonyl-ethyl)- phosphonsäure gespalten wird und dabei eine partielle Verseifung zu (2-Amidocarbonyl-ethyl)phosphonsäuremono- bzw. Dimethylester offensichtlich nicht stattfindet. Im Vergleich dazu gestattet das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung phosphinsäureesterhaltiger Carboxamide der allgemeinen Formel (I) in nahezu quantitativen Ausbeuten.The manufacturing method for Compounds of formula (I) are surprisingly selective. The N-acylamino acid nitriles of the general formula (II) to the N-acylamino acid amides of the general formula (I) selectively cleaved without, for example, the acid labile Phosphine ester grouping or that also under acid Conditions cleavable N-acyl grouping essential  to be attacked. From DE-A 27 17 440 or the Methods are known from EP-A 0 11 245, according to which for example the one produced by the Strecker synthesis 3-Amino-3-cyano-propyl (methyl) phosphinic acid with Hydrochloric acid completely to the corresponding Cleaved 3-amino-3-carboxypropyl (methyl) phosphinic acid becomes. From Liebigs Ann. Chem. 749, 198 (1971) is known that (2-cyano-ethyl) dimethyl phosphonate in Formic acid / hydrogen chloride to (2-amidocarbonyl-ethyl) - phosphonic acid is split and thereby a partial Saponification to (2-amidocarbonyl-ethyl) phosphonic acid mono- or dimethyl ester obviously does not take place. in the By comparison, the inventive method allows the Production of carboxamides containing phosphinate general formula (I) in almost quantitative yields.

Die N-Acyl-α-aminosäureamide der allgemeinen Formel (I) stellen wertvolle Vorprodukte dar, die sich enzymatisch zu L-Phosphinothricin mit hohen Enantiomerenüberschüssen spalten lassen (vgl. Deutsche Patentanmeldung P 39 03 446.1, HOE 89/F 042). L-Phosphinothricin besitzt bakterizide (Helv. Chim. Acta. 55, 224 (1972)), fungizide (Sci. Rep. Meÿi Seika Kaisha 13, 34 (1973)) und ausgezeichnete herbizide Eigenschaften (DE-A 27 17 440, EP-A 54 897).The N-acyl- α- amino acid amides of the general formula (I) are valuable precursors which can be cleaved enzymatically to give L-phosphinothricin with high enantiomeric excesses (cf. German patent application P 39 03 446.1, HOE 89 / F 042). L-phosphinothricin has bactericidal (Helv. Chim. Acta. 55, 224 (1972)), fungicidal (Sci. Rep. Meÿi Seika Kaisha 13, 34 (1973)) and excellent herbicidal properties (DE-A 27 17 440, EP- A 54 897).

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie auf die konkreten Beispiele zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the invention explain without going to the concrete examples restrict.

Beispiel 1example 1 D,L-(3-Phenylacetamido-3-aminocarbonyl-propyl)-methylphosphinsäurecy-clohexylesterD, L- (3-phenylacetamido-3-aminocarbonyl-propyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester

  • a) D,L-(3-Acetoxy-3-cyano-propyl)-methylphosphinsäurecyclohexylester (Herstellung analog EP-11 245);
    zu 130 g (0,8 Mol) Methanphosphonigsäuremonocyclohexylester werden bei 120°C unter Stickstoff-Atmosphäre innerhalb von 1 Stunde 50 g (0,4 Mol) Acroleinanhydrinacetat getropft, das 4 g t-Butylperoctoat enthält. Nach beendetem Zutropfen wird 15 Minuten bei 120°C nachgerührt und anschließend unter reduziertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält 106 g (92% d. Th.) D,L-(3-Acetoxy-3-cyanopropyl)- methylphosphinsäurecyclohexylester vom Siedepunkt 178 bis 180°C bei 0,02 mbar.    a) D, L- (3-acetoxy-3-cyano-propyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester (preparation analogous to EP-11 245);
    50 g (0.4 mol) of acrolein anhydrin acetate containing 4 g of t-butyl peroctoate are added dropwise to 120 g (0.8 mol) of methanephosphonous monocyclohexyl ester at 120 ° C. under a nitrogen atmosphere within 1 hour. When the dropwise addition has ended, the mixture is stirred at 120 ° C. for 15 minutes and then fractionally distilled under reduced pressure. 106 g (92% of theory) of D, L- (3-acetoxy-3-cyanopropyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester with a boiling point of 178 to 180 ° C. at 0.02 mbar are obtained.
  • b) D,L-(3-Phenylacetamido-3-cyano-propyl)-methylphosphinsäurecyclohexyl-ester;
    28,7 g (0,1 Mol) D,L-(3-Acetoxy-3-cyano-propyl)- methylphosphinsäurecyclohexylester werden bei 20°C in 1 Stunde zu 29,6 ml konzentriertem Ammoniak getropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und mit 10,2 g (0,1 Mol) Triethylamin versetzt. Bei 0°C werden 15,4 g (0,1 Mol) Phenylessigsäurechlorid zugetropft. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit 50 ml Wasser versetzt, mit 0,5 N Salzsäure pH 5 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach dem Eindampfen des Methylenchlorid-Extrakts verbleibende Öl wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid) gereinigt. Man erhält 27,5 g (76% d. Th.) an D,L-(3-Acetoxy-3-cyano-propyl)-methylphosphinsäurecyclohexylester;
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ =9,45 (NH, m, 1H); 7,3 (C₆H₅, s, 5H); 4,95 (CH, m, 1H); 4,36 (CH, m, 1H); 3,6 (CH₂, s, 2H); 1,2-2,2 (CH₂CH₂, PCH₃, C₆H₁₀, m, 17H).     b) D, L- (3-phenylacetamido-3-cyano-propyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester;
    28.7 g (0.1 mol) of D, L- (3-acetoxy-3-cyano-propyl) - methylphosphinic acid cyclohexyl ester are added dropwise at 20 ° C. to 29.6 ml of concentrated ammonia in 1 hour. The reaction mixture is then extracted with methylene chloride, the extract is dried over sodium sulfate and 10.2 g (0.1 mol) of triethylamine are added. 15.4 g (0.1 mol) of phenylacetic acid chloride are added dropwise at 0.degree. After stirring at room temperature for 18 hours, 50 ml of water are added, the pH is adjusted to 5 with 0.5 N hydrochloric acid and the mixture is extracted with methylene chloride. The oil remaining after evaporation of the methylene chloride extract is purified by chromatography on silica gel (mobile solvent methylene chloride). 27.5 g (76% of theory) of D, L- (3-acetoxy-3-cyano-propyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester are obtained;
    1 H-NMR (CDCl₃): δ = 9.45 (NH, m, 1H); 7.3 (C₆H₅, s, 5H); 4.95 (CH, m, 1H); 4.36 (CH, m, 1H); 3.6 (CH₂, s, 2H); 1.2-2.2 (CH₂CH₂, PCH₃, C₆H₁₀, m, 17H).
  • c) D,L-(3-Phenylacetamido-3-aminocarbonyl-propyl)- methylphosphinsäurecyclohexylester;
    6 g (0,01 Mol) D,L-(3-Phenylacetamido-3-cyano-propyl)- methylphosphinsäurecyclohexylester werden in 40 ml Ameisensäure gelöst. Danach wird bei Raumtemperatur HCl-Gas eingeleitet. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid und Wasser gelöst und mit Natriumhydrogencarbonat ein pH-Wert von 5 eingestellt. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid werden die Methylenchlorid-Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und einrotiert. Das verbleibende Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol 9 : 1) gereinigt. Man erhält 5,90 g (94,1% d. Th.) eines hellgelben Öls;
    ¹H-NMR (CDCl₃): δ =7,2 (C₆H₅, s, 5H); 7,2 (CONH₂, d, 2H); 5,6 (NH, s, 1H); 4,2-4,8 (2×CH, m, 2H); 3,6 (CH₂, s, 2H); 1,2-2,3 (CH₂CH₂, PCH₃, C₆H₁₀, m, 17H).    c) D, L- (3-phenylacetamido-3-aminocarbonyl-propyl) cyclohexyl methylphosphinate;
    6 g (0.01 mol) of D, L- (3-phenylacetamido-3-cyano-propyl) methylphosphinic acid cyclohexyl ester are dissolved in 40 ml of formic acid. Then HCl gas is introduced at room temperature. After 3 hours, the reaction mixture is concentrated, the residue is dissolved in methylene chloride and water and the pH is adjusted to 5 using sodium hydrogen carbonate. After extraction with methylene chloride, the methylene chloride extracts are dried over sodium sulfate and evaporated. The remaining crude product is purified by chromatography on silica gel (mobile phase methylene chloride / methanol 9: 1). 5.90 g (94.1% of theory) of a light yellow oil are obtained;
    1 H-NMR (CDCl₃): δ = 7.2 (C₆H₅, s, 5H); 7.2 (CONH₂, d, 2H); 5.6 (NH, s, 1H); 4.2-4.8 (2 x CH, m, 2H); 3.6 (CH₂, s, 2H); 1.2-2.3 (CH₂CH₂, PCH₃, C₆H₁₀, m, 17H).

Die Substanz kristallisiert nach einigen Wochen zu einem feinkristallinen farblosen Pulver mit Schmelzpunkt von 128 bis 130°C.The substance crystallizes into one after a few weeks fine crystalline colorless powder with a melting point of 128 up to 130 ° C.

Beispiele 2b) bis 50b)Examples 2b) to 50b)

Analog zu dem in Beispiel 1b) beschriebenen N-Acyl-α- aminosäurennitril lassen sich die in der folgenden Tabelle 1 genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) herstellen. Analogously to the N-acyl- α -amino acid nitrile described in Example 1b), the compounds of the general formula (II) mentioned in Table 1 below can be prepared.

Tabelle 1 Table 1

Beispiele 2c) bis 50c)Examples 2c) to 50c)

Analog dem in Beispiel 1c) beschriebenen N-Acyl-α- aminosäureamid lassen sich beispielsweise die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen. Analogously to the N-acyl- α -amino acid amide described in Example 1c), the compounds of the general formula (I) listed in Table 2 can be prepared, for example.

Tabelle 2 Table 2

Claims (11)

1. N-Acyl-2-aminosäuramide der allgemeinen Formel (I), worin
R¹ C₁-C₁₄-Alkyl, welches verzweigt oder unverzweigt ist und unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch Halogen oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, Benzyl oder Phenyl, wobei Benzyl oder Phenyl im Phenylkern unsubstituiert oder ein- oder mehrfach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sind, oder C₃-C₁₀-Cycloalkyl und
R² Wasserstoff, C₁-C₁₄-Alkyl, welches unsubstituiert ist oder ein- oder mehrfach durch Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder ein Rest der Formel -(CH₂) n -Phenyl, der im Phenylkern unsubstituiert oder ein- bis dreifach durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert ist und in dem n für 0, 1, 2 oder 3 steht,
bedeuten.1. N-acyl-2-amino acid amides of the general formula (I), wherein
R¹ C₁-C₁₄-alkyl, which is branched or unbranched and unsubstituted or substituted one or more times by halogen or C₁-C₆-alkoxy, benzyl or phenyl, benzyl or phenyl in the phenyl nucleus unsubstituted or one or more times by C₁-C₄ -Alkyl, C₁-C₄ alkoxy, halogen, nitro or trifluoromethyl are substituted, or C₃-C₁₀ cycloalkyl and
R² is hydrogen, C₁-C₁₄-alkyl which is unsubstituted or substituted one or more times by halogen or C₁-C₄-alkoxy, or a radical of the formula - (CH₂) n -phenyl which is unsubstituted in the phenyl nucleus or one to three times is substituted by C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-alkoxy, halogen, nitro or trifluoromethyl and in which n represents 0, 1, 2 or 3,
mean. 2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₀-Alkyl oder C₁-C₁₀-Alkyl, das durch Halogen, ein- bis dreifach substituiert ist oder C₅-C₆-Cycloalkyl und
R² Wasserstoff, unverzweigtes oder verzweigtes C₁-C₁₄-Alkyl, das unsubstituiert oder durch ein bis drei Reste aus der Gruppe Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy substituiert ist, oder ein Rest der Formel -(CH₂) n -Phenyl, wobei der Phenylkern unsubstituiert oder ein- bis dreifach durch Halogen substituiert ist und n für 0, 1 oder 2 steht,
bedeuten.2. Compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that
R¹ unbranched or branched C₁-C₁₀ alkyl or C₁-C₁₀ alkyl, which is substituted by halogen, mono- to trisubstituted or C₅-C₆-cycloalkyl and
R² is hydrogen, unbranched or branched C₁-C₁₄-alkyl which is unsubstituted or substituted by one to three radicals from the group halogen or C₁-C₄-alkoxy, or a radical of the formula - (CH₂) n -phenyl, the phenyl nucleus being unsubstituted or is mono- to trisubstituted by halogen and n is 0, 1 or 2,
mean. 3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R¹ unverzweigtes C₁-C₈-Alkyl oder Cyclohexyl und
R² C₁-C₄-Alkyl oder Benzyl
bedeuten.3. Compounds of formula (I) according to claim 1 or 2, characterized in that
R¹ unbranched C₁-C₈ alkyl or cyclohexyl and
R² C₁-C₄ alkyl or benzyl
mean. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Acyl-2-aminosäurenitrile der Formel (II), worin R¹ und R² die für Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, selektiv an der Nitril-Gruppe zum entsprechenden Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (I) sauer hydrolysiert. 4. A process for the preparation of the compounds of formula (I) according to claim 1, characterized in that N-acyl-2-amino acid nitriles of the formula (II), wherein R¹ and R² have the meanings given for formula (I), selectively hydrolyzed on the nitrile group to give the corresponding carboxamide of the general formula (I). 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse in Ameisensäure oder wäßriger Ameisensäure durchführt.5. The method according to claim 4, characterized in that to hydrolysis in formic acid or aqueous Performs formic acid. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse mit Ameisensäure in Gegenwart von Halogenwasserstoff durchführt.6. The method according to claim 4, characterized in that to do the hydrolysis with formic acid in the presence of Performs hydrogen halide. 7. Verfahren nach Anspruch 4, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel verwendet.7. The method according to claim 4, 5 or 6, characterized characterized that one among the Reaction conditions used inert solvent. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse bei 0 bis 250°C durchführt.8. The method according to any one of claims 4 to 7, characterized characterized in that the hydrolysis at 0 to 250 ° C. carries out. 9. Verbindungen der Formel (II) worin R¹ und R² die in Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3 definierte Bedeutung haben.9. Compounds of formula (II) wherein R¹ and R² have the meaning defined in formula (I) according to claim 1, 2 or 3. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (III) N-acyliert wird. 10. A process for the preparation of the compounds of formula (II) according to claim 9, characterized in that a compound of formula (III) Is N-acylated. 11. Verfahren zur Herstellung von L-Phosphinothricinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man D,L-Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 in wäßrigem oder wäßrig-organischem Medium mit einem hydrolytisch aktiven Enzym behandelt.11. Process for the production of L-phosphinothricin derivatives, characterized in that D, L compounds of formula (I) according to claim 1 in an aqueous or aqueous-organic medium with a treated hydrolytically active enzyme.
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