DE3909325A1 - NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE BICYCLO (3.3.0) OCTANE DERIVATIVES - Google Patents
NEW PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE BICYCLO (3.3.0) OCTANE DERIVATIVESInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3,3,0]octan-Derivaten als Zwischenprodukte für die Herstellung therapeutisch wirksamer Isocarbacycline.The present invention relates to a method for producing optical active bicyclo [3,3,0] octane derivatives as intermediates for the production therapeutically effective isocarbacyclins.
Derivate des Isocarbacyclins (s. 15b im nachfolgenden Schema) sind als Thrombozyten- Aggregations-hemmende Mittel aus Chem. Pharm. Bull. 35 (1987) 948 bekannt.Derivatives of isocarbacyclin (see 15b in the diagram below) are available as platelet Anti-aggregation agents from Chem. Pharm. Bull. 35 (1987) 948 known.
Gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten der nachstehenden Formel stellt das neue Verfahren eine Verbesserung dar, weil es sowohl enantioselektiv als auch flexibel ist.Compared to the known processes for the production of intermediates The formula below represents an improvement in the new method because it is both enantioselective and flexible.
(R = Schutzgruppen)
X = CH₂, O
R° = Alkyl mit 1-10 C-Atomen(R = protecting groups)
X = CH₂, O
R ° = alkyl with 1-10 C atoms
Die Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Bicyclo[3,3,0]octan-Derivaten der Formel I,The invention thus relates to a method for producing optically active Bicyclo [3,3,0] octane derivatives of the formula I,
worin
R¹ Wasserstoff oder den Rest -CH₂-OR³,
R² Hydroxy, Benzyloxy oder die Reste tert.-Butyloxycarbonylmethoxy,wherein
R¹ is hydrogen or the radical -CH₂-OR³,
R² is hydroxy, benzyloxy or the residues tert.-butyloxycarbonylmethoxy,
X Sauerstoff oder die Reste Wasserstoff und OR³ (H, OR³) und
R³ Wasserstoff oder einen Tetrahydropyranylrest bedeuten,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
3-Cyclopentyl-propin-Derivate der Formel II,X oxygen or the residues hydrogen and OR³ (H, OR³) and
R³ is hydrogen or a tetrahydropyranyl radical, which is characterized in that 3-cyclopentyl-propyne derivatives of the formula II,
worin
X und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit NaJ in Gegenwart von
Azobisisobutylronitril und mit Tributylzinnhydrid umsetzt, die Dimethyl-
tert.-butylsilyl-Schutzgruppe abspaltet, in Gegenwart von DMAP acety
liert und die erhaltenen Bicyclo[3,3,0]octanderivate der Formel III,wherein
X and R¹ have the meanings given above, reacted with NaJ in the presence of azobisisobutylronitrile and with tributyltin hydride, split off the dimethyl tert-butylsilyl protective group, acetylated in the presence of DMAP and the bicyclo [3,3,0] octane derivatives obtained Formula III,
worin
X und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Chlormagnesiumkup
fer-Verbindungen der Formel IVa oder der Jodzinkkupferverbindung IVbwherein
X and R¹ have the meanings given above, with chloromagnesium copper compounds of the formula IVa or the iodo zinc copper compound IVb
bedeuten, bei tiefen Temperaturen umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe im Rest R² abspaltet und den er haltenen Alkohol oxydiert.mean, converts at low temperatures and optionally then the protective group in the rest of R² and he alcohol kept oxidized.
Durch radikalische 5-exo-dig-Cyclosierung und Substitution mit Cupraten werden ausgehend von 1 oder 6 das Grundgerüst, die obere Seitenkette und die 2,3-Dop pelbindung von 5 bzw. 10 aufgebaut (siehe nachfolgendes Reaktionsschema) By radical 5-exo-dig cyclization and substitution with cuprates starting from 1 or 6 the basic structure, the upper side chain and the 2,3-dop Pel bond of 5 or 10 built up (see reaction scheme below)
Optimierte Synthesen mit enzymkatalysierten asymmetrischen Schlüsselschritten für die Edukte (-)-1a1) und (+)-6a2), 3) sind in den nachstehenden Publikationen beschrieben 4):Optimized syntheses with enzyme-catalyzed asymmetric key steps for the starting materials (-) - 1a 1 ) and (+) - 6a 2 ), 3 ) are described in the following publications 4 ):
¹) H. Hemmerle, H.-J. Gais, Tetrahedron Lett. 28 (1987)
3471.
²) a) H.-J. Gais, K. L. Lukas, W. A. Ball, S. Braun, H. J.
Lindner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 687; b) H.-J. Gais, H. J.
Lindner, T. Lied, K. L. Lukas, W. A. Ball, B. Rosenstock H.
Sliwa, ibid. 1986, 1179.
³) Carbacyclin-Synthesen mit (+)-6a: a) H.-J. Gais, W. A.
Ball, J. Bund, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 781; b) H.-J.
Gais, G. Schmiedl, W. A. Ball, J. Bund, I. Erdelmeier, ibid.
29 (1988) 1773; I. Erdelmeier, H.-J. Gais, J. Am. Chem. Soc.,
111 (1989), No. 2.
⁴) B. Riefling, W. P. Brümmer, H.-J. Gais, NATO ASI Ser. C
Vol. 178 (1986) 347.1) H. Hemmerle, H.-J. Gais, Tetrahedron Lett. 28 (1987) 3471.
²) a) H.-J. Gais, KL Lukas, WA Ball, S. Braun, HJ Lindner, Liebigs Ann. Chem. 1986, 687; b) H.-J. Gais, HJ Lindner, T. Lied, KL Lukas, WA Ball, B. Rosenstock H. Sliwa, ibid. 1986, 1179.
3) Carbacyclin syntheses with (+) - 6a: a) H.-J. Gais, WA Ball, J. Bund, Tetrahedron Lett. 29 (1988) 781; b) H.-J. Gais, G. Schmiedl, WA Ball, J. Bund, I. Erdelmeier, ibid. 29 (1988) 1773; I. Erdelmeier, H.-J. Gais, J. Am. Chem. Soc., 111 (1989), No. 2nd
⁴) B. Riefling, WP Brümmer, H.-J. Gais, NATO ASI Ser. C Vol. 178 (1986) 347.
Die Synthese des allylischen Acetats 3 (X=O, R′=Ac) beginnt mit der Oxidation des Alkohols 1a zum Aldehyd 1 und dessen Addition an Lithium(trimethylsilyl)- acetylid. Man erhält das Alkinol 2a (R′=H, R′′=Ac, R³=SiMe₃, X=O) als Diaster eomerenmischung ((1′R)-2a: (1′S)-2a=3 : 1); C-2-Epimere sind jedoch nicht vor handen. Silylierung, selektive Abspaltung der Trimethylsilyl- sowie Acetylgruppe und anschließende Mesylierung ergeben das Mesylat 2d (R′=SitBuMe₂, R′′=Mes, R′′′=H). Das darauf in situ erzeugte primäre Jodid wird radikalisch in 91% Aus beute zu 3a (R′=SitBuMe₂) cyclisiert, und dieses dann in 3 überführt. Mit den Cupraten V und VI reagiert 3 unter Substitution zu den bicyclischen Alkenen (4 bzw. 5), die in Ausbeuten von 87%, 91% bzw. 84% isoliert werden. Die Transformation 3→4 gelingt auch mit dem stabilen Benzyloxymethylmagnesiumchlorid in Gegenwart von 10 Mol% Cu(I)J. Von besonderer Bedeutung ist, daß auch die direkte Umwandlung von 3→5 (R′′′′′=COOCH₃) mit IVb [Z. Yoshida et al. J. Org. Chem. 52 (1987)4420] gelingt. Racemate von Bicyclen des Typs 4 und 5 hat man bereits in rac-11a bzw. rac-11b (R=n-C₅H₁₁) überführt [K. Kojima et al. Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 948 und K. Kojima et al. ibid. 35 (1987) 4000]:The synthesis of the allylic acetate 3 (X = O, R ′ = Ac) begins with the oxidation of alcohol 1a to aldehyde 1 and its addition to lithium (trimethylsilyl) - acetylide. The alkinol 2a (R ′ = H, R ′ ′ = Ac, R³ = SiMe₃, X = O) is obtained as a diaster mixture of eomers ((1′R) -2a: (1′S) -2a = 3: 1); However, C-2 epimers are not available act. Silylation, selective removal of the trimethylsilyl and acetyl groups and subsequent mesylation give the mesylate 2d (R ′ = SitBuMe₂, R ′ ′ = Mes, R ′ ′ ′ = H). The primary iodide generated in situ on it becomes radical in 91% Prey cyclized to 3a (R ′ = SitBuMe₂), and then converted into 3. With the cuprates V and VI 3 reacts with substitution to the bicyclic Alkenes (4 and 5) isolated in 87%, 91% and 84% yields, respectively. The Transformation 3 → 4 is also possible with the stable benzyloxymethyl magnesium chloride in the presence of 10 mol% Cu (I) J. It is particularly important that the direct conversion of 3 → 5 (R ′ ′ ′ ′ ′ = COOCH₃) with IVb [Z. Yoshida et al. J. Org. Chem. 52 (1987) 4420] succeeds. Type 4 and 5 bicyclic racemates already converted into rac-11a or rac-11b (R = n-C₅H₁₁) [K. Kojima et al. Chem. Pharm. Bull 35 (1987) 948 and K. Kojima et al. ibid. 35 (1987) 4000]:
Zur Synthese des C-4-funktionalisierten allylischen Acetats 8 (R′=Ac, R=THP) wird das Lacton 6a in das Hemiacetal 6(X′=H, OH; R=THP) überführt und aus diesem mit 3 Äquivalenten Brommagnesiumacetylid die Mischung der diastereomeren Al kindiole 7a (R′=R′′=H) (1′S: 1′R=6 : 1) hergestellt; C-4-Epimere finden sich nicht. Die Diastereomerenverhältnisse von 2a und 7a zeigen entgegengesetzte asymmetrische Induktionen für die Acetylidadditionen an 1 und an den mit depro toniiertem 6 im Gegengewicht stehenden Aldehyd an. Das Mesylat 7 wird dann aus 7a mittels Schutzgruppen-Manipulationen und Mesylierung erhalten. Der radika lische Ringschluß des aus 7 in situ primären Jodids zu 8a verläuft glatt in 82% Ausbeute.For the synthesis of the C-4-functionalized allylic acetate 8 (R ′ = Ac, R = THP) the lactone 6a is converted into the hemiacetal 6 (X ′ = H, OH; R = THP) and from it with 3 equivalents of bromomagnesium acetylide, the mixture of the diastereomeric Al kindiole 7a (R ′ = R ′ ′ = H) (1′S: 1′R = 6: 1) produced; C-4 epimers are found Not. The diastereomeric ratios of 2a and 7a show opposite asymmetric induction for acetylide additions to 1 and to those with depro toned 6 counterbalanced aldehyde. The mesylate 7 is then made 7a obtained by means of protective group manipulations and mesylation. The radika ring closure of the primary iodide from 7 in situ to 8a smooth in 82% yield.
Die Flexibilität des neuen Konzepts beim Aufbau oberer Seitenketten demonstrieren die Reaktionen von 8 mit den Cupraten V und VI bzw. IVb zu den Alkenen 9a (R′′′′=Bzl) (92%) 10 (R′′′′=CH₂OSitBuPh₂) (95%) bzw. 13a (89%) mit der für die wirksamen Isocarbacycline richtigen Position der Doppelbindung.Demonstrate the flexibility of the new concept when building top side chains the reactions of 8 with the cuprates V and VI and IVb to the alkenes 9a (R ′ ′ ′ ′ = Bzl) (92%) 10 (R ′ ′ ′ ′ = CH₂OSitBuPh₂) (95%) or 13a (89%) with that for the effective isocarbacyclins correct position of the double bond.
Das aus (1′S)-2 [bzw. (1′S)-7] inermediär erzeugte Alkylradikal cyclisiert trotz größerer sterischer Hinderung überraschend ebenso gut wie sein aus (1′R)- 2 [bzw. (1′R)-7] resultierendes Epimer und auch beide C-6- epimeren Acetate 3 [8] reagieren mit den Cupraten V und VI, ohne daß dabei Regioisomere entstehen. (Die Konfiguration an C-4′ von 3 und C-1 von 8 wurde durch Entkopplungs- und NOE-Experimente bestimmt).The from (1′S) -2 [or (1′S) -7] Inertially generated alkyl radical cyclizes surprisingly as good as its from (1′R) - despite its greater steric hindrance - 2 [or (1′R) -7] resulting epimer and also both C-6 epimeric acetates 3 [8] react with the cuprates V and VI without the formation of regioisomers. (The configuration at C-4 ′ of 3 and C-1 of 8 was determined by decoupling and NOE experiments determined).
Um die Zwischenverbindung 9c (R′′′′=CH₂COOtBu) mit oberer Seitenkette von 11b zu erhalten, wurde der Benzylether 9a (R′′′′=Bzl) auf übliche Weise zum Alkohol 9b (R′′′′=H) gespalten und dieser mit tert-Butylbromoacetat verethert. Die Ver bindung 12a mit der oberen Seitenkette von 11a erhält man aus 10a (R′′′′′= CH₂OSitBuPh₂) über die Stufen des Alkohols 10b (R′′′′′=CH₂OH) und des Aldehyds 10c (R′′′′′=CHO).To the intermediate connection 9c (R ′ ′ ′ ′ = CH₂COOtBu) with the upper side chain of 11b to obtain, the benzyl ether 9a (R ′ ′ ′ ′ = Bzl) became alcohol in the usual way 9b (R ′ ′ ′ ′ = H) cleaved and this etherified with tert-butyl bromoacetate. The Ver Binding 12a with the upper side chain of 11a is obtained from 10a (R ′ ′ ′ ′ ′ = CH₂OSitBuPh₂) on the stages of alcohol 10b (R '' '' '= CH₂OH) and the aldehyde 10c (R ′ ′ ′ ′ ′ = CHO).
Das nachfolgende Schema zeigt exemplarisch den Standardweg zur Anbindung der unteren Seitenkette von 11a an 12a. Stereoselektive Reduktion des Hydroxy-Enons 14b, das man in 40% Ausbeute bezogen auf 12a erhält, mit dem Yamamoto-Reagenz ergibt die epimeren allylischen Alkohole 14c ((3′′S)-14c: (3′′R)-14c= 9 : 1), die sich chromatographisch leicht trennen lassen und laut HPLC frei von isomeren Carbacyclinen sind. Verseifung von (3′′S)-14c liefert (+)-Isocarbacyclin (15a), dessen 400 MHz ¹H-NMR Spektrum keinen Hinweis auf ein Isomer mit der Doppelbindung C-1 und C-2 enthält.The following diagram shows an example of the standard way of connecting the lower side chain from 11a to 12a. Stereoselective reduction of the hydroxy enone 14b, which is obtained in 40% yield based on 12a, with the Yamamoto reagent gives the epimeric allylic alcohols 14c ((3′′S) -14c: (3′′R) -14c = 9: 1), which can be easily separated by chromatography and according to HPLC free of isomeric carbacyclins. Saponification of (3′′S) -14c gives (+) - Isocarbacyclin (15a), whose 400 MHz 1 H-NMR spectrum does not indicate Contains isomer with the double bond C-1 and C-2.
a) Ag₂O, NaOH, EtOH, H₂O; H₃O⁺; CH₂N₂; 85%. b) MeOH, PPTS (Kat); 93%. c) tBuMe₂SiCl, ImH, DMF, 86%. d) Dihydropyran, PPTS (Kat); 91%. e) nBu₄NF, THF; 92%. f) Me₂SO, SO₃ · Pyridin, NEt₃, 93% (Rohausbeute). g) 3 Äquiv. (MeO)₂PO-CH₂-CO-(CH₂)₄Me, NaH, Glyme, 0°C; 65% (f+g). h) MeOH, PPTS (Kat); 92%. i) 10 Äquiv. 2,6-(tBu)₂-4- Me-C₆H₂OAl(iBu)₂, -78°C→-10°C; 87%. j) NaOH, MeOH, H₂O, H₃O⁺, 95%.a) Ag₂O, NaOH, EtOH, H₂O; H₃O⁺; CH₂N₂; 85%. b) MeOH, PPTS (Kat); 93%. c) tBuMe₂SiCl, ImH, DMF, 86%. d) dihydropyran, PPTS (Kat); 91%. e) nBu₄NF, THF; 92%. f) Me₂SO, SO₃ · pyridine, NEt₃, 93% (raw yield). g) 3 equiv. (MeO) ₂PO-CH₂-CO- (CH₂) ₄Me, NaH, glyme, 0 ° C; 65% (f + g). h) MeOH, PPTS (Kat); 92%. i) 10 equiv. 2,6- (tBu) ₂-4- Me-C₆H₂OAl (iBu) ₂, -78 ° C → -10 ° C; 87%. j) NaOH, MeOH, H₂O, H₃O⁺, 95%.
Die Erfindung betrifft außerdem die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III und ihre Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmako logisch wirksamen Isocarbacyclin-Derivaten.The invention also relates to the new compounds of the formulas I, II and III and their use as intermediates for the manufacture of pharmaco logically effective isocarbacyclin derivatives.
Die Darstellung erfolgt durch PPL-katalysierte Hydrolyse des entsprechenden Diacetats (cis-6,10-Diocaspiro[4,5]decan-2,3-dimethanoldiacetat, Tetrahedron Letters 28 (1987) 3471. Der Enantiomerenüberschuß dieser Reaktion beträgt 78%.The representation is carried out by PPL-catalyzed hydrolysis of the corresponding Diacetates (cis-6,10-diocaspiro [4,5] decane-2,3-dimethanol diacetate, tetrahedron Letters 28 (1987) 3471. The enantiomeric excess of this reaction is 78%.
Die ausgehend von (2R-cis)-6,10-Dioxaspiro[4,5]decan-2,3-dimethanolmonoacetat dargestellten Produkte und die dazu angegebenen chiroptischen Daten beziehen sich auf diese Enantioselektivität.The starting from (2R-cis) -6,10-dioxaspiro [4,5] decane-2,3-dimethanol monoacetate refer to the products shown and the chiroptical data provided focus on this enantioselectivity.
Die Darstellung eines dem Baustein (2R-cis)-6,10-Dioxaspiro[4,5]decan-2,3-di methanolmonoacetat äquivalenten Synthons mit einer Enantioselektivität<95% ist durch PPl-katalysierte Umesterung in Vinylacetat möglich. Durch Schutzgruppen- Opperation kann ein äquivalenter Baustein erhalten werden.The representation of a building block (2R-cis) -6,10-dioxaspiro [4,5] decan-2,3-di methanol monoacetate equivalent synthons with an enantioselectivity <95% is possible through PPl-catalyzed transesterification in vinyl acetate. By protecting group An equivalent building block can be obtained.
500 mg (2,48 mmol) 6,10-Dioxaspiro[4,5]decan-2,3-dimethanol werden in 500 ml
Vinylacetat gelöst und 2 g PPL-Kieselgur, entsprechend Tetrahedron Letters 28
(1987) 3471, zugegeben. Man rührt 1,5 h und bricht die Reaktion durch Abfil
trieren des Enzym/Kieselgur-Niederschlags ab. Nach Einengen im Vakuum wird der
Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgur (Laufmittel : Esssigester/
Hexan/Methanol 3 : 1 : 0,2) aufgetrennt. Man erhält 398,6 mg (66%) der Titelverbin
dung und 210,5 mg (29%) des entsprechenden Diacetats.
ee<95%.
[a ] D +5,8 (c=1,20 in Methylenchlorid)
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ=1,68-1,73 (m, 2 H), 1,84 (dd, J=14,0, J=7,0 Hz, 1 H),
2,05 (s, acetyl, 3 H), 2,09 (dd, J=14,0, J=0,8 Hz, 2 H), 2,32-2,39 (m, 1 H), 2,45-
2,52 (m, 1 H), 2,79 (t, OH, 1 H), 3,59-3,67 (m, 12-H, 2 H), 3,85-3,91 (m, 4 H),
4,05-4,25 (m, 2 H).
¹³C-NMR (75 MHz, CDCl₃): w=20,97, 25,55, 38,02, 38,87, 39,47, 61,36, 61,7,
62,8, 64,86, 108,5, 171,005.
MS (FI): m/z 244 (M⁺)500 mg (2.48 mmol) of 6,10-dioxaspiro [4,5] decane-2,3-dimethanol are dissolved in 500 ml of vinyl acetate and 2 g of PPL diatomaceous earth, according to Tetrahedron Letters 28 (1987) 3471, are added. The mixture is stirred for 1.5 h and the reaction is stopped by filtering off the enzyme / diatomaceous earth precipitate. After concentration in vacuo, the residue is separated by column chromatography on kieselguhr (eluent: ethyl acetate / hexane / methanol 3: 1: 0.2). 398.6 mg (66%) of the title compound and 210.5 mg (29%) of the corresponding diacetate are obtained.
ee <95%.
[ a ] D +5.8 (c = 1.20 in methylene chloride)
1 H-NMR (300 MHz, CDCl₃): δ = 1.68-1.73 (m, 2 H), 1.84 (dd, J = 14.0, J = 7.0 Hz, 1 H), 2 , 05 (s, acetyl, 3 H), 2.09 (dd, J = 14.0, J = 0.8 Hz, 2 H), 2.32-2.39 (m, 1 H), 2, 45-2.52 (m, 1H), 2.79 (t, OH, 1H), 3.59-3.67 (m, 12-H, 2H), 3.85-3.91 ( m, 4H), 4.05-4.25 (m, 2H).
13 C-NMR (75 MHz, CDCl₃): w = 20.97, 25.55, 38.02, 38.87, 39.47, 61.36, 61.7, 62.8, 64.86, 108, 5, 171.005.
MS (FI): m / z 244 (M⁺)
C₁H₂₀O₅ (244,3)
Ber. C 58,89 H 8,25
Gef. D 58,65 H 8,45C₁H₂₀O₅ (244.3)
Ber. C 58.89 H 8.25
Found D 58.65 H 8.45
Zu einer Lösung von 12 ml (0,132 mol) Oxalylchlorid in 200 ml abs. Methylen chlorid wird unter Rühren und N₂-Atmosphäre bei -60°C eine Lösung von 20,4 ml (0,264 mol) Dimethylsulfoxid in 20 ml Methylenchlorid getropft. Man wartet danach 5 Minuten und gibt anschließend innerhalb von 5 Minuten 15,0 g (0,062 mol) des Alkohols nach Beispiel 2 in 40 ml Methylenchlorid zu. Nach 30 Minuten werden bei -50¹ bis -60¹C 84 ml Triethylamin zugegeben. Nach beendeter Zugabe rührt man 5 Minuten bei -60¹C und läßt die Lösung anschließend auf Raumtempe ratur aufwärmen. Nach Zugabe von 200 ml Wasser extrahiert man portionsweise mit 300 ml Essigester. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum bei 20¹C ein. Das ausfallende Triethylammoniumchlorid wird durch Auflösen des semi kristallinen Rückstandes in 40 ml Ether und Absaugen über eine Glasfritte (G3) abgetrennt. Nach dem Einengen im Vakuum werden 13,4 g (90%) des epimerenreinen Titel-Aldehyds als gelbes Öl isoliert.To a solution of 12 ml (0.132 mol) oxalyl chloride in 200 ml abs. Methylene chloride is a solution of 20.4 ml with stirring and N₂ atmosphere at -60 ° C. (0.264 mol) of dimethyl sulfoxide in 20 ml of methylene chloride. You wait then 5 minutes and then give 15.0 g (0.062 mol) within 5 minutes of the alcohol according to Example 2 in 40 ml of methylene chloride. After 30 minutes 84 ml of triethylamine are added at -50¹ to -60¹C. After the addition is complete the mixture is stirred for 5 minutes at -60 ° C. and the solution is then left to room temperature warm up temperature. After adding 200 ml of water, the mixture is extracted in portions 300 ml of ethyl acetate. It is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo at 20 ° C a. The precipitated triethylammonium chloride is dissolved by dissolving the semi crystalline residue in 40 ml ether and suction through a glass frit (G3) separated. After concentration in vacuo, 13.4 g (90%) of the epimer pure Title aldehyde isolated as a yellow oil.
Eine weitere Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel ist nicht möglich, da
teilweise Epimerisierung zum trans-Aldehyd katalysiert durch Kieselgel auf
tritt.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,51-1,72 (m, 3 H), 1,92 (s, acetyl, 3 H), 2,04-2,27
(m, 3 H), 2,63-2,78 (m, 3-HB, 1 H), 2,76-2,95 (m, 2-HB, 1 H), 3,69-3,86 (m, 7-H,
9-H, 4 H), 4,01-4,05 (m, 1′′-H, 2 H), 9,69 (d, J=2 Hz, 1′-H, 1 H).
¹³C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ=20,14, 24,95, 34,0, 37,84, 38,10, 50,50, 60,73,
61,35, 63,31, 107,02 (C-5), 169,80, 201,53.
IR (Film): 2950, 2830, 2700, 1690, 1450, 1360, 1230, 1100cm-1.
MS(CI): m/z(%) 243 (50) M⁺+1. 183 (100).Further purification by chromatography on silica gel is not possible, since epimerization to trans-aldehyde catalyzed by silica gel occurs in some cases.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.51-1.72 (m, 3 H), 1.92 (s, acetyl, 3 H), 2.04-2.27 (m, 3 H) ), 2.63-2.78 (m, 3-HB, 1 H), 2.76-2.95 (m, 2-HB, 1 H), 3.69-3.86 (m, 7- H, 9-H, 4 H), 4.01-4.05 (m, 1 ′ ′ - H, 2 H), 9.69 (d, J = 2 Hz, 1′-H, 1 H).
13 C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ = 20.14, 24.95, 34.0, 37.84, 38.10, 50.50, 60.73, 61.35, 63.31, 107, 02 (C-5), 169.80, 201.53.
IR (film): 2950, 2830, 2700, 1690, 1450, 1360, 1230, 1100cm -1 .
MS (CI): m / z (%) 243 (50) M⁺ + 1. 183 (100).
C₁₂H₁₈O₅ (242,3)
Ber. C 59,48 H 7,26
Gef. C 59,03 H 7,46C₁₂H₁₈O₅ (242.3)
Ber. C 59.48 H 7.26
Found C 59.03 H 7.46
Zu einer Lösung von 4,45 g (45,41 mmol) Trimethylsilylacetylen in 80 ml abs. Tetrahy<drofuran werden bei -78¹C unter N₂-Atmosphäre 26,5 ml einer 1,56 M n- BuLi-Lösung in Hexan getropft. Nach 30 Minuten wird eine auf -80¹C vorgekühlte Lösung von 10,0 g (41,3 mmol) der Aldehyds nach Beispiel 3 in 80 ml abs. Tetra hydrofuran unter kräftigem Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung erwärmt sich dabei auf -55¹C. Man läßt die Lösung über 30 Minuten auf -20¹C aufwärmen und versetzt mit 100 ml gesätt. Ammoniumchlorid-Lösung. Anschließend wird mit 400 ml Essigester extrahiert und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 2 : 1) gereinigt. Man erhält 7,8 g (78%) des Titel-Gemisches als farbloses Öl (Sdp. (KRD): 180¹C/10-3 Torr).To a solution of 4.45 g (45.41 mmol) trimethylsilylacetylene in 80 ml abs. Tetrahy <drofuran are added dropwise at -78¹C under N₂ atmosphere 26.5 ml of a 1.56 M n-BuLi solution in hexane. After 30 minutes, a solution of 10.0 g (41.3 mmol) of the aldehyde according to Example 3 in 80 ml abs. Tetra hydrofuran added with vigorous stirring. The reaction mixture heats up to -55¹C. The solution is allowed to warm up to -20 1 C over 30 minutes and 100 ml of sat. Ammonium chloride solution. The mixture is then extracted with 400 ml of ethyl acetate and concentrated in vacuo. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 2: 1). 7.8 g (78%) of the title mixture are obtained as a colorless oil (b.p. (KRD): 180 1 C / 10 -3 Torr).
Die beiden (1′R)- und (1′S)-Epimeren können durch präperative Mitteldruckchro
matographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 3 : 1) getrennt werden.
Man erhält 5,81 g der (1′R)-Titelverbindung und 1,95 g der (1′S)-Titelverbindung.
(1′R)-Verbindung:
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): w=0,12 (s, 9 H), 1,56-1,74 (m, 2 H), 1,83 (dd, J=7,5,
J=13,5 Hz, 1 H), 1,98 (s, acetyl, 3 H), 2,02-2,21 (m, 3 H), 2,22-2,55 (m, 2-HB,
2 H), 3,14 (d, OH, 1 H), 3,76-3,95 (m, 4 H), 4,06-4,27 (m, 1′′-H, 2 H), 4,36 (dd,
J=8,0, J=6,0 Hz, 1′-H, 1 H).
¹³C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ=-0,21, 20,92, 25,39, 37,70, 38,45, 39,23, 45,17,
61,42, 61,556, 63,00, 64,49, 89,58, 106,28, 108,49, 170,75.
+10,6 (c=2,67, Methylenchlorid)
(1′S)-Verbindung:
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,13 ppm (s, 9 H), 1,60-1,76 (m, 2 H), 1,84-1,89 (m,
2 H), 2,01 (s, acetyl, 3 H), 2,06-2,14 (m, 1 H), 2,17-2,28 (m, 1 H), 2,35-2,57 (m,
2-Hβ, 3-Hβ, OH, 3 H), 3,78-3,91 (m, 4 H), 4,01-4,10 (m, 1′′-H, 1 H), 4,24-4,31
(m, 1′′-H, 1 H), 4,36 (dd, J=5,0, J=8,0 Hz, 1′-H, 1 H).
¹³C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ=-0,16, 21,05, 25,60, 37,41, 37,79, 39,39, 46,00,
61,34, 61,75, 63,30, 64,66, 90,42, 105,90, 107,93, 170,88.
+12,4 (c=1,32, Methylenchlorid)
IR (Film): 3490, 2950, 2840, 2250, 2190, 1740, 1420, 1390, 1330, 1250, 1160,
1110, 1060 cm-1.
MS(EI): m/z(%) 340 (1) M⁺, 309 (2), 280 (2), 267 (3), 213 (15), 153 (14).The two (1′R) and (1′S) epimers can be separated by preparative medium pressure chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 3: 1). 5.81 g of the (1′R) title compound and 1.95 g of the (1′S) title compound are obtained.
(1′R) connection:
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): w = 0.12 (s, 9 H), 1.56-1.74 (m, 2 H), 1.83 (dd, J = 7.5, J = 13.5 Hz, 1 H), 1.98 (s, acetyl, 3 H), 2.02-2.21 (m, 3 H), 2.22-2.55 (m, 2-HB, 2 H), 3.14 (d, OH, 1 H), 3.76-3.95 (m, 4 H), 4.06-4.27 (m, 1 ′ ′ - H, 2 H), 4 , 36 (dd, J = 8.0, J = 6.0 Hz, 1'-H, 1 H).
13 C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ = -0.21, 20.92, 25.39, 37.70, 38.45, 39.23, 45.17, 61.42, 61.556, 63.00 , 64.49, 89.58, 106.28, 108.49, 170.75.
+10.6 (c = 2.67, methylene chloride)
(1′S) connection:
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.13 ppm (s, 9 H), 1.60-1.76 (m, 2 H), 1.84-1.89 (m, 2 H) , 2.01 (s, acetyl, 3 H), 2.06-2.14 (m, 1 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.35-2.57 (m , 2-H β , 3-H β , OH, 3 H), 3.78-3.91 (m, 4 H), 4.01-4.10 (m, 1 ′ ′ - H, 1 H) , 4.24-4.31 (m, 1 ′ ′ - H, 1 H), 4.36 (dd, J = 5.0, J = 8.0 Hz, 1′-H, 1 H).
13 C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ = -0.16, 21.05, 25.60, 37.41, 37.79, 39.39, 46.00, 61.34, 61.75, 63 , 30, 64.66, 90.42, 105.90, 107.93, 170.88.
+12.4 (c = 1.32, methylene chloride)
IR (film): 3490, 2950, 2840, 2250, 2190, 1740, 1420, 1390, 1330, 1250, 1160, 1110, 1060 cm -1 .
MS (EI): m / z (%) 340 (1) M⁺, 309 (2), 280 (2), 267 (3), 213 (15), 153 (14).
C₁₇H₂₈OsSi(340,4)
Ber. C 59,99, H 8,29
Gef. C 59,93 H 8,35
C₁₇H₂₈OsSi (340.4)
Ber. C 59.99, H 8.29
Found C 59.93 H 8.35
Zu einer Lösung von 6,0 g (17,6 mmol) des Gemisches nach Beispiel 4 und 3,47 g
(51,0 mmol) Imidazol in 30 ml abs. DMF werden unter Rühren 3,07 g (20,4 mmol)
t-BuMe₂SiCl bei Raumtemperatur gegeben. Nach 12 h wird mit 50 ml Wasser ver
setzt und mit 300 ml Essigester extrahiert. Man engt im Vakuum ein und chroma
tographiert den öligen Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigester/Hexan
1 : 5). Man erhält 6,88 g (89%) des Silylether-Gemisches als farbloses Öl.
(1′R)-Silylether:
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,07 (s, 3 H), 0,10 (s, 9 H), 0,12 (s, 3 H), 0,84 (s,
9 H), 1,57-1,74 (m, 2 H), 1,78-1,91 (m, 1 H), 1,94-2,20 (m, 6 H), 2,23-2,38 (m,
2 H), 3,76-3,88 (m, 4 H), 3,97 (dd, J=10,5 Hz, 1′′-H, 1 H), 4,33 (d, J=7,0 Hz,
1′-H, 1 H), 4,34 (dd, J=4,5, J=10,5 Hz, 1′′-H, 1 H).
¹³C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ=-4,88, -4,18, -0,32, 18,14, 20,98, 25,70, 25,82,
37,64, 38,83, 46,15, 61,02, 63,87, 64,53, 106,64, 107,98, 170,78.
+13,8 (c=0,52, Methylenchlorid)
(1′S)-Silylether: δ=0,06, (s, 3 H), 0,09 (s, 9 H), 0,11 (s, 3 H), 0,83 (s, 9 H),
1,56-1,70 (m, 2 H), 1,77-2,10 (m, 6 H), 2,27-2,48 (m, 3 H), 3,73-3,87 (m, 4 H),
4,01-4,08 (m, 1′′-H, 1 H), 4,15-4,17 (m, 1′′-H, 1 H), 4,29 (d, J=7,0 Hz, 1′H,
1 H).
¹³C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ=-4,89, -4,04, -0,25, 18,18, 21,06, 25,72, 25,85,
37,37, 39,17, 46,29, 61,18, 63,59, 64,83, 106,58, 108,11, 170,98.
MS(CI): m/z(%) 455 (3) M⁺, 395 (6), 323 (100), 263 (19), 101 (38).To a solution of 6.0 g (17.6 mmol) of the mixture according to Example 4 and 3.47 g (51.0 mmol) of imidazole in 30 ml of abs. DMF are given 3.07 g (20.4 mmol) of t-BuMe₂SiCl with stirring at room temperature. After 12 h, it is mixed with 50 ml of water and extracted with 300 ml of ethyl acetate. The mixture is concentrated in vacuo and the oily residue is chromatographed on silica gel (mobile phase ethyl acetate / hexane 1: 5). 6.88 g (89%) of the silyl ether mixture are obtained as a colorless oil.
(1′R) silyl ether:
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.07 (s, 3 H), 0.10 (s, 9 H), 0.12 (s, 3 H), 0.84 (s, 9 H) ), 1.57-1.74 (m, 2 H), 1.78-1.91 (m, 1 H), 1.94-2.20 (m, 6 H), 2.23-2, 38 (m, 2 H), 3.76-3.88 (m, 4 H), 3.97 (dd, J = 10.5 Hz, 1 ′ ′ - H, 1 H), 4.33 (d , J = 7.0 Hz, 1′-H, 1 H), 4.34 (dd, J = 4.5, J = 10.5 Hz, 1 ′ ′ - H, 1 H).
13 C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ = -4.88, -4.18, -0.32, 18.14, 20.98, 25.70, 25.82, 37.64, 38.83 , 46.15, 61.02, 63.87, 64.53, 106.64, 107.98, 170.78.
+13.8 (c = 0.52, methylene chloride)
(1′S) -silyl ether: δ = 0.06, (s, 3 H), 0.09 (s, 9 H), 0.11 (s, 3 H), 0.83 (s, 9 H) , 1.56-1.70 (m, 2H), 1.77-2.10 (m, 6H), 2.27-2.48 (m, 3H), 3.73-3.87 (m, 4 H), 4.01-4.08 (m, 1 ′ ′ - H, 1 H), 4.15-4.17 (m, 1 ′ ′ - H, 1 H), 4.29 (d, J = 7.0 Hz, 1′H, 1 H).
13 C-NMR (20 MHz, CDCl₃): δ = -4.89, -4.04, -0.25, 18.18, 21.06, 25.72, 25.85, 37.37, 39.17 , 46.29, 61.18, 63.59, 64.83, 106.58, 108.11, 170.98.
MS (CI): m / z (%) 455 (3) M⁺, 395 (6), 323 (100), 263 (19), 101 (38).
C₂₃H₄₂OsSi₂ (454,6)
Ber. C 60,77 H 9,31
Gef. C 60,79 H 9,39.
C₂₃H₄₂OsSi₂ (454.6)
Ber. C 60.77 H 9.31
Found C 60.79 H 9.39.
Zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol werden bei 0¹C 5,0 g
(11,0 mmol) des Silylether-Gemisches nach Beispiel 5 in 5 ml Methanol gegeben.
Man rührt 3 h und erhält nach Säulenfiltration über Kieselgel (Laufmittel :
Essigester) 3,1 g (83%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, (D₃)₂SO): δ=0,08 (s, 3 H), 0,11 (s, 3 H), 0,85 (s, 9 H), 1,45-2,27
(m, 8 H), 2,43-2,44 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 3,25-3,56 (m, 2 H), 3,65-3,84 (m,
4 H), 4,30-4,50 (m-1 H).
MS(CI): m/z(%) 341 (100) m⁺, 323 (10), 283 (6), 209 (56).5.0 g (11.0 mmol) of the silyl ether mixture according to Example 5 in 5 ml of methanol are added to a solution of 1 g of potassium hydroxide in 100 ml of methanol at 0 1 C. The mixture is stirred for 3 h and, after column filtration through silica gel (mobile phase: ethyl acetate), 3.1 g (83%) of the title mixture are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, (D₃) ₂SO): δ = 0.08 (s, 3 H), 0.11 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 1.45-2 , 27 (m, 8 H), 2.43-2.44 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.25-3.56 (m, 2 H), 3.65-3, 84 (m, 4H), 4.30-4.50 (m-1H).
MS (CI): m / z (%) 341 (100) m⁺, 323 (10), 283 (6), 209 (56).
C₁₈H₃₂O₄Si (340,5)
Ber. C 63,35 H 9,47
Gef. C 63,35 H 9,41
C₁₈H₃₂O₄Si (340.5)
Ber. C 63.35 H 9.47
Found C 63.35 H 9.41
Zu einer Lösung von 4,5 g (13,1 mmol) des Gemisches nach Beispiel 6
in 50 ml abs.
Methylenchlorid und 10 ml Triethylamin werden bei -20°C
100 mg Dimethylaminopyridin zugesetzt und anschließend
langsam eine Lösung von 1,97 g (17,0 mmol)
Methansulfonsäurechlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid
zugetropft. Nach 1 h bei -20°C werden 50 ml Wasser
zugesetzt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Nach
Säulenfiltration über Kieselgel (Laufmittel : Essigester)
werden 5,18 g (94%) des Mesylat-Gemisches als farbloses Öl
isoliert.
(1′R)-Mesylat:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=0,09 (s, 3 H), 0,14 (s, 3 H),
0,83 (s, 9 H), 1,59-1,80 (m, 3 H), 1,98-2,15 (m, 2 H), 2,22-2,31
(m, 1 H), 2,39-2,60 (m, 3 H), 2,95 (s, 3 H), 3,68-3,95
(m, 4 H), 4,19-4,28 (m, 1 H), 4,31-4,34 (m, 1 H), 4,37-4,45
(m, 1 H).
(1′S)-Mesylat:
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,10 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H),
1,63-1,73 (m, 2 H), 1,85-2,21 (m, 4 H), 2,39-2,53 (m, 1 H),
2,48 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 2,96 (s, SO₂Me, 3 H), 3,77-3,91
(m, 4 H), 4,20 (dd, J=10,0, J=11,5 Hz, 1′′-H, 1 H), 4,38
(dd, J=6,0, J=2,0 Hz, 1′-H), 4,59 (dd, J=5,5, H=11,5 Hz,
1′′-H, 1 H).
HMS: Ber. für C₁₉H₃₄O₆SSi 418,1845 Gef. 418,1857
To a solution of 4.5 g (13.1 mmol) of the mixture according to Example 6 in 50 ml abs. Methylene chloride and 10 ml triethylamine are added at -20 ° C 100 mg dimethylaminopyridine and then slowly a solution of 1.97 g (17.0 mmol) methanesulfonic acid chloride in 5 ml abs. Methylene chloride added dropwise. After 1 h at -20 ° C 50 ml of water are added and extracted with 200 ml of ethyl acetate. After column filtration over silica gel (mobile phase: ethyl acetate), 5.18 g (94%) of the mesylate mixture are isolated as a colorless oil.
(1′R) mesylate:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.09 (s, 3 H), 0.14 (s, 3 H), 0.83 (s, 9 H), 1.59-1.80 ( m, 3 H), 1.98-2.15 (m, 2 H), 2.22-2.31 (m, 1 H), 2.39-2.60 (m, 3 H), 2, 95 (s, 3 H), 3.68-3.95 (m, 4 H), 4.19-4.28 (m, 1 H), 4.31-4.34 (m, 1 H), 4.37-4.45 (m, 1H).
(1′S) mesylate:
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.10 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.63-1.73 (m, 2 H), 1.85- 2.21 (m, 4 H), 2.39-2.53 (m, 1 H), 2.48 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 2.96 (s, SO₂Me, 3 H), 3.77-3.91 (m, 4 H), 4.20 (dd, J = 10.0, J = 11.5 Hz, 1 ′ ′ - H, 1 H), 4.38 ( dd, J = 6.0, J = 2.0 Hz, 1′-H), 4.59 (dd, J = 5.5, H = 11.5 Hz, 1 ′ ′ - H, 1 H).
HMS: calc. for C₁₉H₃₄O₆SSi 418.1845 found 418.1857
In einer Lösung von 2,73 g (1,82 mmol) wasserfreien NaJ in 40 ml abs. Glyme werden bei Raumtemperatur 3,81 g (0,91 mmol) des vorstehenden Mesylat-Gemisches gelöst. Man erhitzt unter Rühren langsam auf 55°C und gibt 5 mg Azobisiso butyronitril zu. Anschließend tropft man über 3 h eine Lösung von 5,23 g (1,82 mmol) Tributylzinnhydrid in 10 ml abs. Glyme zu und beläßt die Reaktions mischung unter Rühren 96 h bei 55°C.In a solution of 2.73 g (1.82 mmol) of anhydrous NaI in 40 ml of abs. Glyme 3.81 g (0.91 mmol) of the above mesylate mixture are at room temperature solved. The mixture is slowly heated to 55 ° C. with stirring and 5 mg of azobisiso are added butyronitrile too. A solution of 5.23 g is then added dropwise over 3 h (1.82 mmol) tributyltin hydride in 10 ml abs. Glyme and leaves the reaction mix with stirring at 55 ° C for 96 h.
Anschließend engt man die Reaktionsmischung im Vakuum ein und filtriert über
eine Glasfritte den festen Niederschlag ab. Das Filtrat wird durch zweimaliges
Chromatographieren an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 1 : 10) gereinigt.
Man erhält 2,09 g (91%) des Titelgemisches als farbloses Öl (Sdp. (KRD):
115°C (10-3 Torr).
(4′R)-Verbindung:
¹H-NMR (400 MHz, C₆D₆): δ=0,04 (s, 3 H), 0,05 (s, 3 H), 0,99 (s, 9 H), 1,19-1,56
(m, 3 H), 1,81-1,89 (m, 1 H), 1,90-2,02 (m, 1 H), 2,21-2,50 (m, 4 H9, 2,58-2,54
(m, 1 H), 5,22-5,25 (m, 1 H).
(4′S)-Verbindung:
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,04 (s, 3 H), 0,07 (s, 3 H), 0,87 (s, 9 H), 1,21-1,78
(m, 4 H), 1,90-2,06 (m, 1 H), 2,16-2,38 (m, 3 H), 2,51-2,69 (m, 2 H), 3,78-3,90
(m, 4 H), 4,08-4,14 (m, 1 H), 4,83-4,87 (m, 1 H), 4,90-4,95 (m, 1 H).
-3,3 (c=1,17, Methylenchlorid)
-17,9 (c=1,17, Methylenchlorid)
MS(EI): m/z(%) 324 (5) M⁺, 267 (41), 209 (92), 151 (7), 139 (27), 135 (33),
133 (41), 177 (13), 105 (36), 100 (10), 91 (26), 81 (14), 79 (15), 77 (21),
75 (100), 73 (57).
-31,3 (c=1,15, Methylenchlorid)The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the solid precipitate is filtered off through a glass frit. The filtrate is purified by chromatography twice on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1:10). 2.09 g (91%) of the title mixture are obtained as a colorless oil (bp. (KRD): 115 ° C. (10 -3 torr).
(4′R) connection:
1 H-NMR (400 MHz, C₆D₆): δ = 0.04 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 1.19-1.56 ( m, 3 H), 1.81-1.89 (m, 1 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.21-2.50 (m, 4 H9, 2.58 -2.54 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H).
(4′S) connection:
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.04 (s, 3 H), 0.07 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 1.21-1.78 ( m, 4 H), 1.90-2.06 (m, 1 H), 2.16-2.38 (m, 3 H), 2.51-2.69 (m, 2 H), 3, 78-3.90 (m, 4 H), 4.08-4.14 (m, 1 H), 4.83-4.87 (m, 1 H), 4.90-4.95 (m, 1 H).
-3.3 (c = 1.17, methylene chloride)
-17.9 (c = 1.17, methylene chloride)
MS (EI): m / z (%) 324 (5) M⁺, 267 (41), 209 (92), 151 (7), 139 (27), 135 (33), 133 (41), 177 ( 13), 105 (36), 100 (10), 91 (26), 81 (14), 79 (15), 77 (21), 75 (100), 73 (57).
-31.3 (c = 1.15, methylene chloride)
C₁₈H₃₂O₃Si (324,5):
Ber. C 66,66 H 9,94
Gef. C 66,98 H 10,07C₁₈H₃₂O₃Si (324.5):
Ber. C 66.66 H 9.94
Found: C 66.98, H 10.07
Zu einer Lösung von 2,50 g (7,70 mmol) des Gemisches nach Beispiel 8 in 20 ml
abs. THF und 3 ml abs. Triethylamin werden unter Rühren bei Raumtemperatur
20 ml einer 1 M
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran getropft. Man rührt 24 h
und destilliert anschließend im Vakuum das Lösungsmittel ab.
Der ölige Rückstand wird durch Säulenfiltration über Kieselgel (Laufmittel :
Essigester) gereinigt. Man eluiert 1,62 g (82%) des Alkohol-Gemisches als
farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,44-1,59 (m, 1 H), 1,60-1,80 (m, 3 H), 1,99-2,14
(m, 1 H), 2,21-2,42 (m, 4 H), 2,57-2,80 (m, 2 H), 3,80-3,98 (m, 4 H), 4,11-4,19 (m,
1 H), 4,85-4,97 (m; 1 H), 4,11-4,19 (m, 1 H), 4,85-4,97 (m, 1 H), 5,04-5,08
(m, 1 H).To a solution of 2.50 g (7.70 mmol) of the mixture according to Example 8 in 20 ml abs. THF and 3 ml abs. Triethylamine are added dropwise with stirring at room temperature 20 ml of a 1 M tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 24 h and then the solvent is distilled off in vacuo. The oily residue is purified by column filtration over silica gel (eluent: ethyl acetate). 1.62 g (82%) of the alcohol mixture is eluted as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.44-1.59 (m, 1 H), 1.60-1.80 (m, 3 H), 1.99-2.14 (m, 1 H), 2.21-2.42 (m, 4 H), 2.57-2.80 (m, 2 H), 3.80-3.98 (m, 4 H), 4.11- 4.19 (m, 1H), 4.85-4.97 (m; 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 1H) ), 5.04-5.08 (m, 1H).
C₁₂H₁₈O₃ (210,3)
Ber. C 68,54 H 8,36
Gef. C 68,41 H 8,76
C₁₂H₁₈O₃ (210.3)
Ber. C 68.54 H 8.36
Found C 68.41 H 8.76
1,71 g (8,14 mmol) des allylischen Alkohols nach Beispiel 9 werden in 20 ml
abs. Methylenchlorid und 4 ml Triethylamin vorgelegt. Nach Zugabe von 100 mg
Dimethylaminopyridin tropft man bei 0°C 1,25 g (12,25 mmol) Acetanhydrid zu.
Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur versetzt man die Reaktionsmischung
mit 20 ml Wasser und extrahiert portionsweise mit 200 ml Essigester. Die ve
reinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Va
kuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel
(Laufmittel : Essigester/Hexan 2 : 1) gereinigt. Man erhält 1,85 g (90%) des
Allylaetat-Gemisches als farbloses Öl.
(4′R)-Allylacetat:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,51-1,57 (m, 1 H), 1,62-1,83 (m, 3 H), 2,07 (s,
acetyl, 3 H), 2,07-2,15 (m, 1 H), 2,22-2,28 (m, 1 H), 2,34-2,39 (m, 1 H), 2,45-2,53
(m, 1 H), 5,03-5,06 (m, 1 H), 5,11-5,14 (m, 1 H), 5,18-5,20 (m, 1 H).
[a ] D -4,3 (c=1,30, Methylenchlorid)
(4′S)-Allylacetat:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,43-1,49 (m, 1 H), 1,55-1,60 (m, 1 H), 1,62-1,79
(m, 2 H), 2,05-2,12 (m, 3 H), 2,38-2,43 (m, 1 H), 2,10 (s, acetyl 3 H), 2,47-2,60
(m, 2 H), 2,83-2,92 (m, 1 H), 3,82-3,94 (m, 4 H), 4,98-5,01 (m, 1 H).
-62,9 (c= 0,80, Methylenchlorid)1.71 g (8.14 mmol) of the allylic alcohol according to Example 9 are abs in 20 ml. Methylene chloride and 4 ml of triethylamine submitted. After adding 100 mg of dimethylaminopyridine, 1.25 g (12.25 mmol) of acetic anhydride is added dropwise at 0 ° C. After 6 hours of stirring at room temperature, the reaction mixture is mixed with 20 ml of water and extracted in portions with 200 ml of ethyl acetate. The purified organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 2: 1). 1.85 g (90%) of the allyl acetate mixture are obtained as a colorless oil.
(4′R) allyl acetate:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.51-1.57 (m, 1 H), 1.62-1.83 (m, 3 H), 2.07 (s, acetyl, 3 H) ), 2.07-2.15 (m, 1 H), 2.22-2.28 (m, 1 H), 2.34-2.39 (m, 1 H), 2.45-2, 53 (m, 1H), 5.03-5.06 (m, 1H), 5.11-5.14 (m, 1H), 5.18-5.20 (m, 1H).
[ a ] D -4.3 (c = 1.30, methylene chloride)
(4′S) allyl acetate:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.43-1.49 (m, 1 H), 1.55-1.60 (m, 1 H), 1.62-1.79 (m, 2 H), 2.05-2.12 (m, 3 H), 2.38-2.43 (m, 1 H), 2.10 (s, acetyl 3 H), 2.47-2.60 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 3.82-3.94 (m, 4H), 4.98-5.01 (m, 1H).
-62.9 (c = 0.80, methylene chloride)
C₁₄H₂₀O₄ (252,3):
Ber. C 66,64 H 7,99
Gef. C 66,92 H 8,01
C₁₄H₂₀O₄ (252.3):
Ber. C 66.64 H 7.99
Found: C 66.92, H 8.01
Zu 271,0 mg (1,43 mmol) CU(I)J wird unter Rühren bei -50°C unter N₂-Atmosphäre
27,2 ml einer 0,21 M ClMgCH₂OCH₂ Ph-Lösung (nach B. Castro, Bull. Soc. Chim.
Fr. 1967, 1533) in Tetrahydrofuran zugetropft. Man rührt 30 Min. bei -50°C und
läßt die Lösung auf 20°C aufwärmen. Nach 15 Min bei dieser Temperatur werden
120,2 mg (0,476 mmol) des Acetat-Gemisches nach Beispiel 10 in 3 ml abs. THF
langsam zugetropft. Nach 10 Min. läßt die heterogene Reaktionsmischung auf
Raumtemperatur aufwärmen. Anschließend kühlt man erneut auf -10°C ab und fügt
vorsichtig 5 ml gesätt. Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzu. Es wird portions
weise mit 150 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rück
stand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/
Hexan 1 : 10) gereinigt. Man erhält 130,0 mg (87%) der Titelverbindung als farb
loses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,50 (dd, J=13,5, J=9,0 Hz, 1 H), 1,56 (dd, J=13,5
J=7,0 Hz, 1 H), 1,65 (m, 2 H), 1,99-2,07 (m, 2 H), 2,28-2,41 (m, 4 H), 2,43-2,58
(m, 1 H), 2,66-2,75 (m, 1 H), 3,10-3,20 (m, 1 H), 3,57 (t, 2 H), 3,79-3,98 (m, 4 H),
4,52 (s, 2 H), 5,29-5,31 (m, 1 H), 7,23-7,41 (m, 5 H).
-16,9 (c=0,25, Methylenchlorid)
MS (CI): m/z(%) 315 (11) M⁺ + 1, 257 (100), 239 (40), 193 (10), 183 (22), 181
(10), 165 (20), 149 (9), 137 (30), 107 (18), 91 (54).
To 271.0 mg (1.43 mmol) of CU (I) J is added 27.2 ml of a 0.21 M ClMgCH₂OCH₂ Ph solution (according to B. Castro, Bull. Soc Chim. Fr. 1967, 1533) was added dropwise in tetrahydrofuran. The mixture is stirred at -50 ° C. for 30 minutes and the solution is allowed to warm to 20 ° C. After 15 minutes at this temperature, 120.2 mg (0.476 mmol) of the acetate mixture according to Example 10 in 3 ml of abs. THF slowly added dropwise. After 10 minutes, the heterogeneous reaction mixture is allowed to warm to room temperature. The mixture is then cooled again to -10 ° C. and 5 ml of sat. Add sodium bicarbonate solution. It is extracted in portions with 150 ml of ethyl acetate. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1:10). 130.0 mg (87%) of the title compound are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.50 (dd, J = 13.5, J = 9.0 Hz, 1 H), 1.56 (dd, J = 13.5 J = 7, 0 Hz, 1 H), 1.65 (m, 2 H), 1.99-2.07 (m, 2 H), 2.28-2.41 (m, 4 H), 2.43-2 , 58 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.57 (t, 2H), 3.79 -3.98 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 5.29-5.31 (m, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H).
-16.9 (c = 0.25, methylene chloride)
MS (CI): m / z (%) 315 (11) M⁺ + 1, 257 (100), 239 (40), 193 (10), 183 (22), 181 (10), 165 (20), 149 (9), 137 (30), 107 (18), 91 (54).
Zu 170,2 mg (0,894 mmol) CU(I)J werden unter N₂-Atmosphäre bei -50°C 15,4 ml einer 0,23 M ClMg(CH₂)₄ OSitBuPh₂-Lösung in Ether zugetropft. Man rührt 30 min bei -50°C und 15 min bei -20°C.To 170.2 mg (0.894 mmol) of CU (I) J 15.4 ml under N₂ atmosphere at -50 ° C a 0.23 M ClMg (CH₂) ₄ OSitBuPh₂ solution was added dropwise in ether. The mixture is stirred for 30 min at -50 ° C and 15 min at -20 ° C.
Anschließend tropft man langsam 75,1 mg (0,24 mmol) des Allylacetat-Gemisch
nach Beispiel 11 in 2 ml abs. Ether zu. Es wird 30 Min. bei -20°C gerührt und
auf Raumtemperatur aufgewärmt. Nach erneutem Abkühlen auf -10°C fügt man
vorsichtig 5 ml einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu. Man
extrahiert die Reaktionsmischung portionsweise mit 200 ml Essigester und engt
nach Trocknen mit Magnesiumsulfat die vereinigten organischen Phasen im Vakuum
ein. Der ölige Rückstand wird chromatographisch an Kiegelgel (Laufmittel :
Essigester/Hexan 1 : 10) gereinigt. Man erhält 119,2 mg (84%) der Titelverbindung
als farbloses Öl.
-28,9 (c=0,74, Methylenchlorid)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,05 (s, 9 H), 1,28-1,72 (m, 13 H), 1,93-2,02 (m, 3 H),
2,29-2,38 (m, 2 H), 2,41-2,52 (m, 1 H), 2,63-2,76 (m, 1 H), 3,08-3,19 (m, 1 H),
3,61-3,70 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 3,80-3,92 (m, 4 H), 5,19-5,22 (m, 1 H), 7,35-7,46
(m, 6 H), 7,66-7,70 (m, 4 H).
MS(EI): m/z(%) 504 (0,2) M⁺, 447 (1) M+-tBu, 389 (94),
199 (100), 173 (58), 91 (83).
Then 75.1 mg (0.24 mmol) of the allyl acetate mixture according to Example 11 are slowly added dropwise in 2 ml of abs. Ether too. The mixture is stirred at -20 ° C. for 30 minutes and warmed to room temperature. After cooling again to -10 ° C., 5 ml of a saturated sodium hydrogen carbonate solution are carefully added. The reaction mixture is extracted in portions with 200 ml of ethyl acetate and, after drying with magnesium sulfate, the combined organic phases are concentrated in vacuo. The oily residue is purified chromatographically on Kiegelgel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1:10). 119.2 mg (84%) of the title compound are obtained as a colorless oil.
-28.9 (c = 0.74, methylene chloride)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.05 (s, 9 H), 1.28-1.72 (m, 13 H), 1.93-2.02 (m, 3 H), 2.29-2.38 (m, 2 H), 2.41-2.52 (m, 1 H), 2.63-2.76 (m, 1 H), 3.08-3.19 ( m, 1 H), 3.61-3.70 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.80-3.92 (m, 4 H), 5.19-5.22 (m , 1H), 7.35-7.46 (m, 6H), 7.66-7.70 (m, 4H).
MS (EI): m / z (%) 504 (0.2) M⁺, 447 (1) M + -tBu, 389 (94), 199 (100), 173 (58), 91 (83).
20,0 g (116,0 mmol) [3aR-(3aα, 4α, 5b, 6aα ]-Hexahydro-4-(hydroxymethyl)-5-hydroxy- 1H-cyclopenta[c]furan-1-on und 100 mg Pyridinium-p-toluol-sulfonat werden in 250 ml abs. Tetrahydrofuran vorgelegt. Unter Rühren tropft man bei 0°C 38,98 g (464,0 mmol) Dihydropyran zu.20.0 g (116.0 mmol) [3aR- (3a α , 4 α , 5 b , 6a α ] -Hexahydro-4- (hydroxymethyl) -5-hydroxy-1H-cyclopenta [c] furan-1-one and 100 mg pyridinium p-toluene sulfonate are dissolved in 250 ml abs. Tetrahydrofuran submitted. 38.98 g (464.0 mmol) of dihydropyran are added dropwise at 0 ° C. with stirring.
Anschließend erwärmt man langsam auf 50°C und rührt 2 h.
Durch Säulenfiltration an Kieselgel (Laufmittel : Essigester) und Einengen im
Vakuum 37,47 g (95%) des Bis- THP-Ethers als farbloses Öl, der nach längerer
Zeit bei 0°C kristallisiert.
Fp.: 51°C.
+83,8 (c=3,2, Methylenchlorid)
¹H-NMR (400 MHz, C₅D₅CD₃): δ=1,17-1,80 (m, 13 H), 1,89-2,50 (m, 4 H), 2,85-3,07
(m, 1 H), 3,29-3,49 (m, 3 H), 3,58-4,27 (m, 5 H), 4,33-4,46 (m, 1 H), 4,59-4,65
(m, 1 H).
MS(EI): m/z(%) 255 (8) M⁺-THP, 239 (7), 173 (12), 172 (9), 155 (11), 101 (27),
93 (12), 86 (20), 85 (100), 79 (10), 67 (32), 57 (27), 55 (18), 43 (39), 41
(23).The mixture is then slowly warmed to 50 ° C. and stirred for 2 hours. By column filtration on silica gel (mobile phase: ethyl acetate) and concentration in vacuo 37.47 g (95%) of the bis-THP ether as a colorless oil, which crystallizes after a long time at 0 ° C.
Mp .: 51 ° C.
+83.8 (c = 3.2, methylene chloride)
1 H-NMR (400 MHz, C₅D₅CD₃): δ = 1.17-1.80 (m, 13 H), 1.89-2.50 (m, 4 H), 2.85-3.07 (m, 1 H), 3.29-3.49 (m, 3 H), 3.58-4.27 (m, 5 H), 4.33-4.46 (m, 1 H), 4.59- 4.65 (m, 1H).
MS (EI): m / z (%) 255 (8) M⁺-THP, 239 (7), 173 (12), 172 (9), 155 (11), 101 (27), 93 (12), 86 (20), 85 (100), 79 (10), 67 (32), 57 (27), 55 (18), 43 (39), 41 (23).
C₁₈H₂₈O₆ (340,4):
Ber. C 63,51 H 8,29
Gef. C 63,66 H 8,21
C₁₈H₂₈O₆ (340.4):
Ber. C 63.51 H 8.29
Found C 63.66 H 8.21
Zu einer Lösung von 32,5 g (95,6 mmol) des Bis-THP-Ethers nach Beispiel 13 in
abs. THF wurden unter N₂-Atmosphäre bei -70°C 105,2 ml einer 1 M Diisobutyl
aluminiumhydrid-Lösung in n-Hexan getropft. Man rührt 2 h bei -70°C und 6 h
bei -20°C. Anschließend läßt man auf 0°C aufwärmen und gibt 50 ml Wasser zu.
Die Reaktionsmischung wird danach mit 70 g Magnesiumsulfat versetzt und 40 min
gerührt. Der Niederschlag wird über eine Glasfritte abgesaugt und portionsweise
mit 500 ml Essigester gründlich gewaschen.
Man erhält nach dem Einengen 31,06 g (95%) des Titelgemisches als farbloses
Öl.
+31,8 (c=1,13 Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, C₆D₅CD₃): δ=1,13-2,64, (m, 17 H), 2,98-4,42 (m, 10 H), 4,42-4,70
(m, 2 H), 5,33-5,51 (m, 1 H).
MS(EI): m/z(%) 257 (7) M⁺-THP, 173 (6), 157 (7), 139 (18), 101 (12), 93 (9), 85
(100), 67 (26), 57 (22), 55 (14), 43 (24).To a solution of 32.5 g (95.6 mmol) of the bis-THP ether according to Example 13 in abs. THF were added dropwise under N₂ atmosphere at -70 ° C 105.2 ml of a 1 M diisobutyl aluminum hydride solution in n-hexane. The mixture is stirred for 2 h at -70 ° C and 6 h at -20 ° C. Then allowed to warm to 0 ° C and 50 ml of water are added. The reaction mixture is then mixed with 70 g of magnesium sulfate and stirred for 40 min. The precipitate is filtered off with a glass frit and washed thoroughly in portions with 500 ml of ethyl acetate. After concentration, 31.06 g (95%) of the title mixture are obtained as a colorless oil.
+31.8 (c = 1.13 methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, C₆D₅CD₃): δ = 1.13-2.64, (m, 17 H), 2.98-4.42 (m, 10 H), 4.42-4.70 (m , 2H), 5.33-5.51 (m, 1H).
MS (EI): m / z (%) 257 (7) M⁺-THP, 173 (6), 157 (7), 139 (18), 101 (12), 93 (9), 85 (100), 67 (26), 57 (22), 55 (14), 43 (24).
C₁₈H₃₀O₆ (342,4):
Ber. C 63,16 H 8,77
Gef. C 63,57 H 8,91
C₁₈H₃₀O₆ (342.4):
Ber. C 63.16 H 8.77
Found C 63.57 H 8.91
Zu 300 ml einer 0,59 M Lösung von Ethinylmagnesiumbromid in abs. Tetrahydrofuran
werden unter Rühren und N-Atmosphäre bei 0°C 20,3 g (59,4 mmol) des
Lactons nach Beispiel 13 gelöst in 100 ml THF getropft. Man läßt die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührt 12 h.
Anschließend wird Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 200 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung gequenscht. Man extrahiert portionsweise mit
600 ml Essigester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit
Magnesiumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige
Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 20,97 g (96%) des
Diol-Gemisches als farbloses Öl.
+4,7 (c=1,01 Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,40-2,50 (m, 17 H), 3,37-4,14 (m, 10 H), 4,38-4,67
(m, 4 H).
MS(EI): m/z(%) 283 (10) M⁺-THP, 230 (8), 201 (9), 199 (36), 183 (50), 181 (44),
166 (10), 165 (54), 163 (11).To 300 ml of a 0.59 M solution of ethynylmagnesium bromide in abs. Tetrahydrofuran are added dropwise with stirring and in an N atmosphere at 0 ° C. 20.3 g (59.4 mmol) of the lactone according to Example 13 dissolved in 100 ml THF. The reaction mixture is allowed to warm to room temperature and stirred for 12 h. The solution is then cooled to 0 ° C. and quenched with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution. It is extracted in portions with 600 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the oily residue is purified by column chromatography. 20.97 g (96%) of the diol mixture are obtained as a colorless oil.
+4.7 (c = 1.01 methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.40-2.50 (m, 17 H), 3.37-4.14 (m, 10 H), 4.38-4.67 (m, 4 H).
MS (EI): m / z (%) 283 (10) M⁺-THP, 230 (8), 201 (9), 199 (36), 183 (50), 181 (44), 166 (10), 165 (54), 163 (11).
C₂₀H₃₂O₆ (368,5):
Ber. C 65,18 H 8,75
Gef. C 64,65 H 8,60
C₂₀H₃₂O₆ (368.5):
Ber. C 65.18 H 8.75
Found C 64.65 H 8.60
8,75 g (23,78 mmol) des Diolgemisches nach Beispiel 15 werden in 100 ml abs.
Pyridin gelöst und unter Rühren bei -30°C langsam mit 3,67 g (26,15 mmol)
Benzylchlorid versetzt. Nach 12 h bei -30°C werden 100 ml Wasser zugegeben und
mit 400 ml Essigester portionsweise extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel :
Essigester/Hexan 1 : 2) gereinigt. Man erhält 8,31 g (74%) des Benzoat-Gemisches
als farbloses Öl.
-121,1 (c=1,69 Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,45-2,02 (m, 14 H), 2,12-2,57 (m, 5 H), 2,58-2,85
(m, 1 H), 3,31-3,65 (m, 3 H), 3,77-3,97 (m, 3 H), 4,06-4,19 (m, 1 H), 4,51-4,86
(m, 4 H), 7,40-7,60 (m, 3 H), 8,03-8,13 (m, 2 H).8.75 g (23.78 mmol) of the diol mixture according to Example 15 are abs in 100 ml. Dissolved pyridine and slowly added 3.67 g (26.15 mmol) of benzyl chloride with stirring at -30 ° C. After 12 h at -30 ° C, 100 ml of water are added and extracted in portions with 400 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1: 2). 8.31 g (74%) of the benzoate mixture are obtained as a colorless oil.
-121.1 (c = 1.69 methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.45-2.02 (m, 14 H), 2.12-2.57 (m, 5 H), 2.58-2.85 (m, 1 H), 3.31-3.65 (m, 3 H), 3.77-3.97 (m, 3 H), 4.06-4.19 (m, 1 H), 4.51- 4.86 (m, 4H), 7.40-7.60 (m, 3H), 8.03-8.13 (m, 2H).
C₂₆H₃₆O₇ (460,6):
Ber. C 67,80 H 7,88
Gef. C 67,78 H 7,76C₂₆H₃₆O₇ (460.6):
Ber. C 67.80 H 7.88
Found C 67.78 H 7.76
Zu einer Lösung von 7,20 g (15,25 mmol) des nach Beispiel 16 hergestellten Gemisches und 3,11 g (45,75 mmol) Imidazol werden bei Raumtemperatur unter Rühren 2,76 g (17,7 mmol) t-BuMe₂SiCl gegeben. To a solution of 7.20 g (15.25 mmol) of that prepared according to Example 16 Mixtures and 3.11 g (45.75 mmol) imidazole are taken at room temperature Stir 2.76 g (17.7 mmol) t-BuMe₂SiCl added.
Nach 18 h versetzt man die Lösung mit 50 ml Wasser, extrahiert mit 200 ml
Essigester und trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand durch Säulen
chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 1 : 3) gereinigt. Man
erhält 8,67 g (97%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
-16,2 (c=1,33 Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,08-0,11 (m, 6 H), 0,8-0,9 (m, 9 H), 1,38-1,91 (m,
14 H), 2,10-2,53 (m, 5 H), 3,31-3,53 (m, 3 H), 3,64-4,18 (m, 4 H), 3,34-4,60 (m,
4 H), 7,34-7,56 (m, 3 H), 7,89-8,09 (m, 2 H).
MS(EI): m/z(%) 586 (0,2), 417 (2), 361 (4), 323 (12), 279 (2), 239 (11), 179
(12), 105 (20), 85 (100), 75 (5), 73 (5), 67 (5), 57 (8), 43 (7).After 18 h, the solution is mixed with 50 ml of water, extracted with 200 ml of ethyl acetate and the combined organic phases are dried with magnesium sulfate. After the solvent has been stripped off in vacuo, the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1: 3). 8.67 g (97%) of the title mixture are obtained as a colorless oil.
-16.2 (c = 1.33 methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.08-0.11 (m, 6 H), 0.8-0.9 (m, 9 H), 1.38-1.91 (m, 14 H), 2.10-2.53 (m, 5 H), 3.31-3.53 (m, 3 H), 3.64-4.18 (m, 4 H), 3.34- 4.60 (m, 4H), 7.34-7.56 (m, 3H), 7.89-8.09 (m, 2H).
MS (EI): m / z (%) 586 (0.2), 417 (2), 361 (4), 323 (12), 279 (2), 239 (11), 179 (12), 105 ( 20), 85 (100), 75 (5), 73 (5), 67 (5), 57 (8), 43 (7).
8,1 g (13,82 mmol) des Gemisches nach Beispiel 17 werden in 10 ml Methanol
gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxid in 100 ml Methanol
gegeben. Nach 10 h bei 0°C wird ein großer Teil des Methanols abdestilliert und
150 ml Wasser zugesetzt. Anschließend extrahiert man portionsweise mit 400 ml
Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung und trocknet mit
Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand
durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 1 : 1)
gereinigt. Man erhält 4,73 g (71%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
-28,8 (c=0,5, Methylenchlorid
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,07-0,11 (m, 6H), 0,76-0,91 (m, 9H); 1,30-1,83 (m,
15 H), 1,87-2,30 (m, 5 H), 2,39-2,41 (m, 1H), 3,15-3,98 (m, 7 H), 4,36-4,43 (m,
3 H).
MS(EI): m/z(%) 482 (4) M⁺, 455 (1), 398 (2), 382 (1), 313 (6), 295 (4), 279
(6), 257 (68), 239 (16), 129 (30), 101 (33), 85 (98), 75 (100), 67 (74), 57
(90), 43 (61).8.1 g (13.82 mmol) of the mixture according to Example 17 are dissolved in 10 ml of methanol and added at 0 ° C. to a solution of 1 g of potassium hydroxide in 100 ml of methanol. After 10 h at 0 ° C., a large part of the methanol is distilled off and 150 ml of water are added. Then extracted in portions with 400 ml of ethyl acetate, washed with saturated sodium chloride solution and dried with magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1: 1). 4.73 g (71%) of the title mixture are obtained as a colorless oil.
-28.8 (c = 0.5, methylene chloride
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.07-0.11 (m, 6H), 0.76-0.91 (m, 9H); 1.30-1.83 (m, 15H), 1.87-2.30 (m, 5H), 2.39-2.41 (m, 1H), 3.15-3.98 (m , 7H), 4.36-4.43 (m, 3H).
MS (EI): m / z (%) 482 (4) M⁺, 455 (1), 398 (2), 382 (1), 313 (6), 295 (4), 279 (6), 257 ( 68), 239 (16), 129 (30), 101 (33), 85 (98), 75 (100), 67 (74), 57 (90), 43 (61).
C₂₆H₄₆O₆Si (482,7):
Ber. C 64,69 H 9,60
Gef. C 64,34 H 9,65C₂₆H₄₆O₆Si (482.7):
Ber. C 64.69 H 9.60
Found C 64.34 H 9.65
4,22 g (8,76 mmol) des nach Beispiel 18 erhaltenen Gemisches werden in 50 ml
Methylenchlorid und 10 nl Triethylamin gelöst und bei -20°C mit 100 mg
Dimethylaminopyridin versetzt. Dazu tropft man langsam unter Rühren 1,50 g
(13,10 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml abs. Methylenchlorid. Nach 3 h
bei -20°C werden 50 ml Wasser zugegeben und mit 300 ml Wasser portionsweise
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Säulenfiltration des Rückstandes über
Kieselgel (Laufmittel : Essigester) liefert 4,66 g (95%) des Titelgemisches als
farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=0,15-0,2 (m, 6H), 0,75-0,96 (m, 9H), 1,41-1,88 (m,
13 H), 1,98-2,53 (m, 6 H), 2,90-3,00 (m, 3 H), 3,63-3,88 (m, 3 H), 3,92-4,18 (m,
1 H), 4,20-4,47 (m, 4 H), 4,53-4,67 (m, 1H).
NMS: Ber für C₂₇H₄₈O₈SSi: 560,2839 Gef. 560.2831 M⁺
C₂₂H₃₉O₇SSi: 475,2185 Gef. 475,2195 M⁺-THP
4.22 g (8.76 mmol) of the mixture obtained in Example 18 are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 10 nl of triethylamine, and 100 mg of dimethylaminopyridine are added at -20.degree. 1.50 g (13.10 mmol) of methanesulfonic acid chloride in 5 ml of abs are slowly added dropwise with stirring. Methylene chloride. After 3 h at -20 ° C 50 ml of water are added and extracted with 300 ml of water in portions. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Column filtration of the residue over silica gel (eluent: ethyl acetate) yields 4.66 g (95%) of the title mixture as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 0.15-0.2 (m, 6H), 0.75-0.96 (m, 9H), 1.41-1.88 (m, 13H) ), 1.98-2.53 (m, 6 H), 2.90-3.00 (m, 3 H), 3.63-3.88 (m, 3 H), 3.92-4, 18 (m, 1H), 4.20-4.47 (m, 4H), 4.53-4.67 (m, 1H).
NMS: Ber for C₂₇H₄₈O₈SSi: 560.2839 Found 560.2831 M⁺
C₂₂H₃₉O₇SSi: 475.2185 Found. 475.2195 M⁺-THP
Analog Beispiel 8 erhält man aus 2,52 g (4,46 mmol) des Gemisches aus Beispiel 19
1,7 g (92%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
+10,7 (c=0,96, Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): w=0,06-0,16 (m, 6 H), 0,78-1,00 (m, 9 H), 1,17-2,96 (m,
17 H), 3,26-3,96 (m, 9 H), 4,37-4,44 (m, 1H), 4,51-4,72 (m, 2 H), 4,82-5,01 (m,
2 H).
MS(CI): m/z(%) 484 (0,2) M⁺+NH₃, 383 (1), 299 (58), 268 (14), 251 (12), 184
(100), 132 (38), 102 (96), 85 (14).Analogously to Example 8, from 2.52 g (4.46 mmol) of the mixture from Example 19 1.7 g (92%) of the title mixture are obtained as a colorless oil.
+10.7 (c = 0.96, methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): w = 0.06-0.16 (m, 6 H), 0.78-1.00 (m, 9 H), 1.17-2.96 (m, 17H), 3.26-3.96 (m, 9H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.51-4.72 (m, 2H), 4.82-5 , 01 (m, 2H).
MS (CI): m / z (%) 484 (0.2) M⁺ + NH₃, 383 (1), 299 (58), 268 (14), 251 (12), 184 (100), 132 (38 ), 102 (96), 85 (14).
C₂₆H₄₆O₅Si (466,7):
Ber. C 68,15 H 9,15
Gef. C 67,93 H 9,19C₂₆H₄₆O₅Si (466.7):
Ber. C 68.15 H 9.15
Found C 67.93 H 9.19
Anlog Beispiel 9 erhält man aus 1,39 g (3,00 mmol) des Gemisches aus Beispiel 20
0,916 g (87%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,40-2,92 (m, 19 H), 3,19-4,14 (m, 8 H), 4,33-4,48 (m,
1 H), 4,55-4,76 (m, 2 H), 4,93-5,14 (m, 2 H).
+3,5 (c=0,57, Methylenchlorid)
Analogous to Example 9, 1.36 g (3.00 mmol) of the mixture from Example 20 gives 0.916 g (87%) of the title mixture as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.40-2.92 (m, 19 H), 3.19-4.14 (m, 8 H), 4.33-4.48 (m, 1 H), 4.55-4.76 (m, 2 H), 4.93-5.14 (m, 2 H).
+3.5 (c = 0.57, methylene chloride)
Analog Beispiel 10 erhält man aus 0,911 g (2,59 mmol) des Gemisches aus
Beispiel 21 0,929 g (91%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
+12,5 (c=0,51, Methylenchlorid)
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,21-2,61 (m, 21 H), 2,62-2,80 (m, 1H), 3,32-4,21 (m,
5 H), 4,53-4,70 (m, 2 H), 4,95-5,20 (m, 2 H), 5,34-5,50 (m, 1H).Analogously to Example 10, 0.929 g (2.59 mmol) of the mixture from Example 21 gives 0.929 g (91%) of the title mixture as a colorless oil.
+12.5 (c = 0.51, methylene chloride)
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.21-2.61 (m, 21 H), 2.62-2.80 (m, 1H), 3.32-4.21 (m, 5 H), 4.53-4.70 (m, 2H), 4.95-5.20 (m, 2H), 5.34-5.50 (m, 1H).
Analog Beispiel 11 erhält man aus 150,2 mg (0,381 mmol) des Gemisches aus Bei
spiel 22 159,8 g (92%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,2-2,57 (m, 20 H), 2,81-3,19 (m, 1H), 3,33-4,05 (m,
9 H), 4,49-4,69 (m, 4 H), 5,30-5,36 (m, 1H), 7,20-7,44 (m, 5 H).
-19,6 (c=0,5, Methylenchlorid)
HMS: Ber. für (C₁₈H₂₄O₃, M⁺): 288,3902 Gef. 288,1734
Analogously to Example 11, 150.2 mg (0.381 mmol) of the mixture from example 22 gives 159.8 g (92%) of the title mixture as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.2-2.57 (m, 20 H), 2.81-3.19 (m, 1H), 3.33-4.05 (m, 9 H), 4.49-4.69 (m, 4H), 5.30-5.36 (m, 1H), 7.20-7.44 (m, 5H).
-19.6 (c = 0.5, methylene chloride)
HMS: calc. for (C₁₈H₂₄O₃, M⁺): 288.3902 found. 288.1734
Zu einer Lösung von 131,2 mg (0,288 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 in 40 ml Ammoniak und 15 ml Tetrahydrofuran werden bei -78°C 132,2 mg (5,76 mmol) Na zugegeben. Nach 1 h bei -78°C wird mit 5 ml Ammoniumchlorid-Lösung vorsichtig gequentscht. Anschließend läßt man bei Raumtemperatur den Ammoniak abdampfen. Den Rückstand extrahiert man mit 250 ml Ether. Nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen mit Magnesiumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der der Rückstand durch Säulenchromatographie (Laufmittel : Essigester/Hexan 2 : 1) gereinigt. Man erhält 86,4 mg (82%) der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 131.2 mg (0.288 mmol) of the compound from Example 23 in 40 ml of ammonia and 15 ml of tetrahydrofuran are 132.2 mg (5.76 mmol) at -78 ° C. Well admitted. After 1 h at -78 ° C, be careful with 5 ml of ammonium chloride solution squeezed. The ammonia is then left at room temperature evaporate. The residue is extracted with 250 ml of ether. After drying the combined organic phases with magnesium sulfate is concentrated in vacuo and which the residue by column chromatography (eluent: ethyl acetate / hexane 2: 1) cleaned. 86.4 mg (82%) of the title compound are obtained as a colorless oil.
Zu einer Mischung von 84,4 mg (0,24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24 und
924,0 mg (4,72 mmol) Bromessigsäure-t-butylester in 0,6 ml abs. Methylenchlorid
werden unter Rühren 81,4 mg (0,24 mmol) Tetrabutylammonium-hydrogensulfat und
1,2 ml 50% NaOH gegeben. Man rührt 2 d und extrahiert anschließend die Reak
tionsmischung mit 150 ml Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden
mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird durch Säulenchromatographie gereinigt und man erhält 82,9 mg (74%) der
Titelverbindung.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,20-1,91 (m, 23 H), 2,06-2,72 (m, 7 H), 2,92-3,03
(m, 1H), 3,32-4,05 (m, 10 H), 4,56-4,68 (m, 2 H), 5,33-5,39 (m, 1H).
MS(CI): m/z(%) 498 (100) M⁺+NH₃, 414 (18), 397 (4), 330 (58), 313 (42), 274
(28), 257 (6), 211 (5), 118 (8), 102 (18), 85 (25).
Freier Ether:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,31-1,61 (m, 11H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,92-2,40 (m,
6 H), 2,95-3,08 (m, 3a-Hα ), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,61 (t, J=7 Hz), 3,83-3,99 (m,
2 H), 3,95 (s, 2 H), 5,39-5,41 (m, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=28,24, 31,27, 40,42, 40,87, 41,25, 46,69, 55,75,
66,44, 68,87, 70,12, 78,27, 81,64, 129,88, 138, 63, 169,8.
+3,8 (c=0,51, Methylenchlorid)
MS(Ci): m/z(%), 330 (4), M⁺+NH₃, 313 (12) M⁺, 274 (100).
MS(EI): 256 (4) M⁺-Isobuten, 181 (15), 162 (14), 144 (14), 131 (27), 129 (12),
117 (15), 105 (28), 91 (43), 79 (24), 77 (21), 57 (100).
HMS ber. für (C₁₃H₂₀Os, M+-Isobuten): 256,3014
Gef. 256,1315To a mixture of 84.4 mg (0.24 mmol) of the compound from Example 24 and 924.0 mg (4.72 mmol) of t-butyl bromoacetate in 0.6 ml of abs. Methylene chloride 81.4 mg (0.24 mmol) of tetrabutylammonium hydrogen sulfate and 1.2 ml of 50% NaOH are added with stirring. The mixture is stirred for 2 d and then extracted with 150 ml of ether. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by column chromatography and 82.9 mg (74%) of the title compound are obtained.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.20-1.91 (m, 23 H), 2.06-2.72 (m, 7 H), 2.92-3.03 (m, 1H), 3.32-4.05 (m, 10H), 4.56-4.68 (m, 2H), 5.33-5.39 (m, 1H).
MS (CI): m / z (%) 498 (100) M⁺ + NH₃, 414 (18), 397 (4), 330 (58), 313 (42), 274 (28), 257 (6), 211 (5), 118 (8), 102 (18), 85 (25).
Free ether:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.31-1.61 (m, 11H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.92-2.40 (m, 6H) ), 2.95-3.08 (m, 3a-H α ), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.61 (t, J = 7 Hz), 3.83-3.99 (m, 2H), 3.95 (s, 2H) , 5.39-5.41 (m, 1H).
13 C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 28.24, 31.27, 40.42, 40.87, 41.25, 46.69, 55.75, 66.44, 68.87, 70, 12, 78.27, 81.64, 129.88, 138, 63, 169.8.
+3.8 (c = 0.51, methylene chloride)
MS (Ci): m / z (%), 330 (4), M⁺ + NH₃, 313 (12) M⁺, 274 (100).
MS (EI): 256 (4) M⁺ isobutene, 181 (15), 162 (14), 144 (14), 131 (27), 129 (12), 117 (15), 105 (28), 91 (43), 79 (24), 77 (21), 57 (100).
HMS calc. For (C₁₃H₂₀O s , M + -isobutene): 256.3014
Found 256.1315
Analog Beispiel 7 erhält man aus 810,2 mg (2,056 mmol) des Gemisches aus Bei
spiel 22 1,327 g (95%) des Titelgemisches als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz) C₆D₆: δ=0,8-1,90 (m, 18 H), 1,95-2,71 (m, 7 H), 2,94-3,98 (m,
1 H), 3,36-4,32 (m, 10 H), 4,61-4,81 (m, 2 H), 5,28-5,39 (m, 1H), 7,20-7,39 (m,
6 H), 7,72-7,90 (m, 4 H).
MS(EI): m/z(%) 646 (1) M⁺, 589 (2), 562 (1), 505 (9), 469 (1), 403 (12), 343
(10), 283 (10), 199 (48), 187 (74), 145 (24), 131 (30), 105 (27), 91 (40), 85
(100), 67 (64), 57 (60), 43 (54).
Analogously to Example 7, 810.2 mg (2.056 mmol) of the mixture from example 22 gives 1.327 g (95%) of the title mixture as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz) C₆D₆: δ = 0.8-1.90 (m, 18 H), 1.95-2.71 (m, 7 H), 2.94-3.98 (m, 1 H), 3.36-4.32 (m, 10H), 4.61-4.81 (m, 2H), 5.28-5.39 (m, 1H), 7.20-7, 39 (m, 6H), 7.72-7.90 (m, 4H).
MS (EI): m / z (%) 646 (1) M⁺, 589 (2), 562 (1), 505 (9), 469 (1), 403 (12), 343 (10), 283 ( 10), 199 (48), 187 (74), 145 (24), 131 (30), 105 (27), 91 (40), 85 (100), 67 (64), 57 (60), 43 ( 54).
1,25 g (1,93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26 werden in 10 ml abs. THF und
1 ml Tetrahydrofuran gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren 4 ml einer 1 M
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 6 h wird
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchroma
tographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan/Methanol 1 : 1 : 0,05) gereinigt.
Man erhält 724,4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,18-1,92 (m, 20 H), 1,99-2,58 (m, 8 H), 2,90-3,04 (m,
3a-Hα, 1 H), 3,38-4,07 (m, 6 H), 3,68 (t, J=7 Hz 2 H), 4,57-4,72 (m, 2 H), 5,24-5,29
(m, 1H).
-24,5 (c=1,78, Methylenchlorid)1.25 g (1.93 mmol) of the compound from Example 26 are abs in 10 ml. THF and 1 ml of tetrahydrofuran dissolved. 4 ml of a 1 M tetrabutylammonium fluoride solution in tetrahydrofuran are added dropwise to this solution with stirring. After 6 h, the solvent is distilled off in vacuo and the residue is purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane / methanol 1: 1: 0.05). 724.4 mg of the title compound are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.18-1.92 (m, 20 H), 1.99-2.58 (m, 8 H), 2.90-3.04 (m, 3a-H α , 1 H), 3.38-4.07 (m, 6 H), 3.68 (t, J = 7 Hz 2 H), 4.57-4.72 (m, 2 H) , 5.24-5.29 (m, 1H).
-24.5 (c = 1.78, methylene chloride)
Zu einer gerührten Lösung von 710,3 mg (1,74 mmol) des vorstehenden Pentanols in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 1,44 ml (10,45 mmol) Triethylamin und 1,67 g (10,45 mmol) SO₃ · Pyridin in 5 ml Dimethyl-sulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 50 Minuten gibt man 5 ml Eiswasser zu und extrahiert mit 150 ml Essigester. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt mit Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester) gereinigt. Man eluiert 671,4 mg (95%) des Aldehyds als farbloses Öl. To a stirred solution of 710.3 mg (1.74 mmol) of the above pentanol 1.44 ml (10.45 mmol) of triethylamine and 1.67 g are added to 5 ml of dimethyl sulfoxide (10.45 mmol) SO₃ · pyridine in 5 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature dripped. After 50 minutes, 5 ml of ice water are added and the mixture is extracted with 150 ml Ethyl acetate. The organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated Vacuum on. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile solvent: Ethyl acetate) cleaned. 671.4 mg (95%) of the aldehyde are eluted as colorless Oil.
671,4 mg (1,65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28 und 1,1 g (6,6 mmol) AgNO₃
werden in 10 ml Ethanol und 2 ml Wasser gelöst. Zu dieser gerührten Lösung
tropft man bei Raumtemperatur 0,7 ml einer 50%igen Natronlauge über 30 Minuten
zu. Nach 4 h filtriert man den Silberniederschlag ab und neutralisiert
anschließend mit 0,01 M Salzsäure. Danach destilliert man im Vakuum das Ethanol
ab und gibt zum Rückstand unter kräftigem Rühren 50 ml einer 0,54 M Diazome
thanlösung in Ether zu. Nach 2 h Rühren der heterogenen Mischung wird mit 300 ml
Essigester extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen mit Mag
nesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand reinigt man durch Chromato
graphie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester/Hexan 1 : 3). Man erhält 612,3 mg
(85%) der Titelverbindung.
-28,2 (c=1,4, Methylenchlorid)
¹H-NMR (440 MHz, CDCl₃): δ=1,19-1,50 (m, 1H), 1,51-2,29 (m, 20 H), 2,0-2,58 (m,
7 H), 2,90-3,02 (m, 1H), 3,36-3,61 (m, 3 H), 3,69 (s, OCH₃, 3 H), 3,75-4,07 (m,
4 H), 4,57-4,70 (m, 1H), 5,26-5,33 (m, 1H).
MS(EI): m/z 352 (0,2) M⁺, 334 (0,2), 268 (3), 117 (6), 105 (6), 85 (100), 67
(28), 57 (25), 43 (35).
671.4 mg (1.65 mmol) of the compound from Example 28 and 1.1 g (6.6 mmol) of AgNO₃ are dissolved in 10 ml of ethanol and 2 ml of water. 0.7 ml of a 50% sodium hydroxide solution is added dropwise to this stirred solution at room temperature over 30 minutes. After 4 h, the silver precipitate is filtered off and then neutralized with 0.01 M hydrochloric acid. The ethanol is then distilled off in vacuo and 50 ml of a 0.54 M diazomethane solution in ether are added to the residue with vigorous stirring. After the heterogeneous mixture has been stirred for 2 hours, it is extracted with 300 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate / hexane 1: 3). 612.3 mg (85%) of the title compound are obtained.
-28.2 (c = 1.4, methylene chloride)
1 H-NMR (440 MHz, CDCl₃): δ = 1.19-1.50 (m, 1H), 1.51-2.29 (m, 20 H), 2.0-2.58 (m, 7 H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.36-3.61 (m, 3H), 3.69 (s, OCH₃, 3H), 3.75-4.07 ( m, 4H), 4.57-4.70 (m, 1H), 5.26-5.33 (m, 1H).
MS (EI): m / z 352 (0.2) M⁺, 334 (0.2), 268 (3), 117 (6), 105 (6), 85 (100), 67 (28), 57 (25), 43 (35).
580,4 mg (1,33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29 werden in 50 ml abs. Metha
nol gelöst und 20 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat bei Raumtemperatur zugegeben.
Man erwärmt anschließend 4 h auf 40°C und filtriert die Reaktionslösung danach
über Kieselgel (Laufmittel : Essigester). Man isoliert 331,3 mg (93%) der Titel
verbindung als farblose Kristalle. Fp.: 51,0°C (Essigester/Hexan).
-11,5 (c=0,21, Methylenchlorid)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=1,29-1,38 (m, 1H), 1,40-1,51 (m, 2 H), 1,58-1,73 (m,
3 H), 2,02-2,09 (m, 3 H), 2,10-2,21 (m, 1H), 2,22-2,39 (m, 3 H), 2,41-2,59 (m,
2 H), 2,68-2,80 (m, OH, 1 H), 2,97-3,05 (m, 1H), 3,63-3,73 (m, 4 H), 3,85-4,0 (m,
2 H), 5,28-5,33 (m, 1H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=24,69, 27,22, 30,56, 33,96, 40,47, 40,65, 40,78,
46,30, 51,78 55,40, 66,21, 78,13, 128,35, 141,57, 174, 32.580.4 mg (1.33 mmol) of the compound from Example 29 in 50 ml of abs. Dissolved methanol and added 20 mg of pyridinium p-toluenesulfonate at room temperature. The mixture is then heated to 40 ° C. for 4 h and the reaction solution is then filtered through silica gel (mobile phase: ethyl acetate). 331.3 mg (93%) of the title compound are isolated as colorless crystals. Mp .: 51.0 ° C (ethyl acetate / hexane).
-11.5 (c = 0.21, methylene chloride)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 1.29-1.38 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2 H), 1.58-1.73 (m, 3 H), 2.02-2.09 (m, 3 H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.22-2.39 (m, 3 H), 2.41-2, 59 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, OH, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 4H) , 3.85-4.0 (m, 2H), 5.28-5.33 (m, 1H).
13 C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 24.69, 27.22, 30.56, 33.96, 40.47, 40.65, 40.78, 46.30, 51.78 55.40 , 66.21, 78.13, 128.35, 141.57, 174, 32.
C₁₅H₂₄O₄ (268,4):
Ber. C 67,16 H 8,96
Gef. C 66,97 H 8,82
C₁₅H₂₄O₄ (268.4):
Ber. C 67.16 H 8.96
Found C 66.97 H 8.82
Zu einer Lösung von 255,2 mg (0,95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30 in 5 ml abs. Dimethylformamid gibt man bei 0°C 193,8 mg (2,85 mmol) Imidazol und 157,3 mg (1,05 mmol) t-BuMe₂ SiCl und rührt 4 Stunden bei 0°C. Anschließend gibt man 10 ml Wasser zu und extrahiert mit 150 ml Essigester. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat engt man im Vakuum ein. Den öligen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Laufmittel : Essigester/Hexan 1 : 3). Man eluiert 312,1 mg (86%) der Titelverbindung als farbloses Öl.To a solution of 255.2 mg (0.95 mmol) of the compound from Example 30 in 5 ml Section. Dimethylformamide is added at 0 ° C 193.8 mg (2.85 mmol) imidazole and 157.3 mg (1.05 mmol) of t-BuMe₂ SiCl and stirred for 4 hours at 0 ° C. Subsequently are added 10 ml of water and extracted with 150 ml of ethyl acetate. After drying with magnesium sulfate is concentrated in vacuo. The oily residue is cleaned by column chromatography (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1: 3). You elute 312.1 mg (86%) of the title compound as a colorless oil.
303,4 mg (0,79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31 werde in 4 ml abs. Methy lenchlorid gelöst und 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugesetzt. Anschließend gibt man 86,3 mg (2,37 mmol) Dihydropyran zu und rührt 3 Stunden. Danach wird die Reaktionsmischung über Kieselgel filtriert (Laufmittel : Essigester) und im Vakuum eingeengt. Man erhält 335,0 mg (91%) der Titelverbindung als farbloses Öl.303.4 mg (0.79 mmol) of the compound from Example 31 in 4 ml of abs. Methy Lenchlorid dissolved and 5 mg of pyridinium p-toluenesulfonate added. Subsequently 86.3 mg (2.37 mmol) of dihydropyran are added and the mixture is stirred for 3 hours. After that the reaction mixture is filtered through silica gel (mobile phase: ethyl acetate) and in Vacuum concentrated. 335.0 mg (91%) of the title compound are obtained as colorless Oil.
335,0 mg (0,72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32 werden in 3 ml Tetrahydro
furan gelöst und 0,2 ml Triethylamin zugegeben. Man tropft anschließend 1 ml 1 M
Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF zu. Nach 6 Stunden wird die Reaktions
mischung über Kieselgel (Laufmittel : Essigester) filtriert. Man eluiert 233,1 mg
(92%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ=1,14-1,83 (m, 17 H), 1,95-2,58 (m, 11 H), 2,77-3,01
(m, 1H), 3,10-3,41 (m, 1H), 3,43-3,96 (m, 8 H), 4,53-4,68 (m, 1H), 5,26-5,32 (m,
1 H).335.0 mg (0.72 mmol) of the compound from Example 32 are dissolved in 3 ml of tetrahydro furan and 0.2 ml of triethylamine is added. Then 1 ml of 1 M tetrabutylammonium fluoride solution in THF is added dropwise. After 6 hours the reaction mixture is filtered through silica gel (eluent: ethyl acetate). 233.1 mg (92%) of the title compound is eluted as a colorless oil.
1 H-NMR (250 MHz, CDCl₃): δ = 1.14-1.83 (m, 17 H), 1.95-2.58 (m, 11 H), 2.77-3.01 (m, 1H), 3.10-3.41 (m, 1H), 3.43-3.96 (m, 8H), 4.53-4.68 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H).
Zu einer gerührten Lösung von 215,4 mg (0,61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27 in 5 ml Dimethylsulfoxid werden 0,72 ml (5,22 mmol) Triethylamin und 0,84 g (5,23 mmol) SO₃ · Pyridin in 5 ml Dimethyl-sulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 50 Minuten gibt man 5 ml Eiswasser zu und extrahiert mit 150 ml Essige ster. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der ölige Rückstand (Rohausbeute 93%) wird wegen seiner Labilität ohne weitere Reinigung zur Olefinierung eingesetzt. Hierzu werden 43,9 mg (1,83 mmol) Natriumhydrid in 4 ml Glyme vorgelegt und 411,1 mg (1,85 mmol) Dimethyl- (2-oxoheptyl)-phosphat in 2 ml Glyme zugetropft. Zu dieser gelartigen Lösung gibt man bei 0°C den Aldehyd gelöst in 2 ml Glyme langsam zu.To a stirred solution of 215.4 mg (0.61 mmol) of the compound from Example 27 0.72 ml (5.22 mmol) of triethylamine and 0.84 g are in 5 ml of dimethyl sulfoxide (5.23 mmol) SO₃ · pyridine added dropwise in 5 ml of dimethyl sulfoxide at room temperature. After 50 minutes, 5 ml of ice water are added and the mixture is extracted with 150 ml of vinegar ster. The organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo a. The oily residue (crude yield 93%) is due to its lability without further cleaning used for olefination. 43.9 mg (1.83 mmol) Sodium hydride in 4 ml of glyme and 411.1 mg (1.85 mmol) of dimethyl (2-oxoheptyl) phosphate added dropwise in 2 ml of glyme. About this gel-like solution the aldehyde dissolved in 2 ml of glyme is slowly added at 0 ° C.
Nach 4 Stunden bei 0°C wird mit 10 ml Wasser versetzt und mit 200 ml Essigester
extrahiert. Man trocknet mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Den öligen
Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie (Laufmittel : Essigester/Hexan
1 : 5). Man erhält 176,8 mg (65%) der Titelverbindung als farbloses Öl.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=0,82-0,93 (m, 3 H), 1,22-1,83 (m, 17 H), 1,91-2,08
(m, 8 H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,41-3,51 (m, 1H), 3,69 (s, OCH₃, 3 H), 3,73-4,20
(m, 2 H), 4,55-5,70 (m, 1H), 5,28-5,32 (m, 1H), 6,15-6,22 (m, 1H), 6,74-6,88 (m,
1 H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=13,94, 18,95, 19,65, 22,45, 24,08, 24,69, 25,41,
27,20, 30,53, 30,68, 30,78, 31,50, 31,53, 33,91, 36,67, 39,01, 39,65, 39,79,
40,07, 40,44, 43,61, 43,64, 45,79, 45,85, 51,48, 55,17, 55,97, 61,61, 62,61,
79,19, 82,82, 96,21, 99,51, 128,06, 128,17, 130,61, 130,80, 141,14, 141,29,
148,12, 148,39, 174,12, 200,73, 200,94.
After 4 hours at 0 ° C., 10 ml of water are added and the mixture is extracted with 200 ml of ethyl acetate. It is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The oily residue is purified by column chromatography (mobile phase: ethyl acetate / hexane 1: 5). 176.8 mg (65%) of the title compound are obtained as a colorless oil.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.82-0.93 (m, 3 H), 1.22-1.83 (m, 17 H), 1.91-2.08 (m, 8 H), 2.98-3.10 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.69 (s, OCH₃, 3 H), 3.73-4.20 ( m, 2H), 4.55-5.70 (m, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 6.15-6.22 (m, 1H), 6.74-6 , 88 (m, 1H).
13 C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 13.94, 18.95, 19.65, 22.45, 24.08, 24.69, 25.41, 27.20, 30.53, 30, 68, 30.78, 31.50, 31.53, 33.91, 36.67, 39.01, 39.65, 39.79, 40.07, 40.44, 43.61, 43.64, 45.79, 45.85, 51.48, 55.17, 55.97, 61.61, 62.61, 79.19, 82.82, 96.21, 99.51, 128.06, 128, 17, 130.61, 130.80, 141.14, 141.29, 148.12, 148.39, 174.12, 200.73, 200.94.
165,4 mg (0,37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34 werden in 5 ml Methanol
gelöst und 5 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat zugesetzt. Nach 2 Stunden bei 40°C
gibt man 10 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zu und extrahiert mit
200 ml Essigester. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und
im Vakuum eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kiesel
gel (Laufmittel : Essigester/Hexan/Methanol 1 : 2 : 0,1). Man erhält 123,2 mg (0,34 mmol)
der Titelverbindung als farbloses Öl, das bei längerem Stehen kristal
lisiert.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=0,89 (t, J=7,0 Hz, CH₃ 3 H), 1,20-1,70 (m, 13 H),
1,80-1,90 (m, OH, 1 H), 1,93-2,23 (m, 4 H), 2,29-2,59 (m, 7 H), 3,03-3,14 (m, 1H),
3,67 (s, OCH₃, 3 H), 3,86-4,02 (m, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 6,17-6,30 (m, 1H),
6,70-6,84 (m, 1H).
+21,7 (c=0,89, Methanol)
165.4 mg (0.37 mmol) of the compound from Example 34 are dissolved in 5 ml of methanol and 5 mg of pyridinium p-toluenesulfonate are added. After 2 hours at 40 ° C., 10 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution are added and the mixture is extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (mobile phase: ethyl acetate / hexane / methanol 1: 2: 0.1). 123.2 mg (0.34 mmol) of the title compound are obtained as a colorless oil which crystallizes on standing for a long time.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (t, J = 7.0 Hz, CH₃ 3 H), 1.20-1.70 (m, 13 H), 1.80-1, 90 (m, OH, 1H), 1.93-2.23 (m, 4H), 2.29-2.59 (m, 7H), 3.03-3.14 (m, 1H) , 3.67 (s, OCH₃, 3H), 3.86-4.02 (m, 1H), 5.28-5.35 (m, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H) ), 6.70-6.84 (m, 1H).
+21.7 (c = 0.89, methanol)
Zu einer Lösung von 378,4 mg (1,72 mmo) 2,6-Di-t-butyl-4-methylphenol in 15 ml
abs. Toluol werden bei 4°C unter N²-Atmosphäre 0,86 ml einer 1 M Diisobutylalu
miniumhydridlösung in Hexan über 20 Minuten getropft. Man läßt danach die Lösung
1 Stunde bei 4°C rühren. Anschließend kühlt man die Reaktionslösung auf
-78°C ab und tropft langsam 31,1 mg (0,086 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35
gelöst in 2 ml abs. Toluol zu. Die Reaktionslösung färbt sich dabei orange. Bei
gleicher Temperatur rührt man 2 Stunden und läßt anschließend -40°C aufwärmen
und rührt weitere 4 Stunden. Zuletzt läßt man sich die Lösung innerhalb einer
Stunde auf -10°C aufwärmen und fügt 5 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung hinzu.
Nach Extraktion mit 200 ml Essigester und Trocknen mit Magnesiumsulfat engt
man im Vakuum ein. Die anschließende Chromatographie des Rückstandes an Kiesel
gel (Laufmittel : Essigester) liefert 27,2 mg (87%) der Titelverbindung als
farbloses Öl. Die beiden Epimeren lassen sich problemlos durch Mitteldruckchro
matographie an Kieselgel (Laufmittel : Essigester) trennen. Man erhält 22,0 mg
(3S*)-Epimeres.
(3S*)-Epimerea:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ=0,89 (t, J=7,0 Hz, CH₃, 3 H), 1,20-1,81 (m, 15 H),
1,82-2,1 (m, 4 H), 2,3-2,4 (m, 2 H), 2,31 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 2,41 (dd, J=16,0
J=9,0 Hz, 1 H), 2,95-3,05 (m, 1 H), 3,67 (s, OCH₃, 3 H), 3,73-3,81 (m, 1H), 4,07-4,13
(m, 1H), 5,29-5,31 (m, 1H), 5,50-5,61 (m, 2 H).
¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ=14,09, 22,69, 24,75, 25,27, 30,62, 31,81,
33,99, 37,36, 39,71, 39,77, 44,42, 45,72, 51,55, 58,23, 73,20, 77,30, 128,42,
133,07, 135,53, 141,46, 174,27.
+9,7 (c=0,35, Methanol)
To a solution of 378.4 mg (1.72 mmo) 2,6-di-t-butyl-4-methylphenol in 15 ml abs. Toluene is added dropwise at 4 ° C. under an N 2 atmosphere to 0.86 ml of a 1 M diisobutylaluminum hydride solution in hexane over 20 minutes. The solution is then allowed to stir at 4 ° C. for 1 hour. The reaction solution is then cooled to -78 ° C. and 31.1 mg (0.086 mmol) of the compound from Example 35 dissolved in 2 ml of abs are slowly added dropwise. Toluene too. The reaction solution turns orange. The mixture is stirred for 2 hours at the same temperature and then allowed to warm up to -40 ° C. and stirred for a further 4 hours. Finally, the solution is allowed to warm up to -10 ° C. within one hour and 5 ml of saturated ammonium chloride solution are added. After extraction with 200 ml of ethyl acetate and drying with magnesium sulfate, the mixture is concentrated in vacuo. The subsequent chromatography of the residue on silica gel (eluent: ethyl acetate) yields 27.2 mg (87%) of the title compound as a colorless oil. The two epimers can easily be separated by medium pressure chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate). 22.0 mg (3S *) epimer are obtained.
(3S *) - Epimerea:
1 H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 0.89 (t, J = 7.0 Hz, CH₃, 3 H), 1.20-1.81 (m, 15 H), 1.82-2 , 1 (m, 4 H), 2.3-2.4 (m, 2 H), 2.31 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.41 (dd, J = 16, 0 J = 9.0 Hz, 1 H), 2.95-3.05 (m, 1 H), 3.67 (s, OCH₃, 3 H), 3.73-3.81 (m, 1H) , 4.07-4.13 (m, 1H), 5.29-5.31 (m, 1H), 5.50-5.61 (m, 2H).
13 C-NMR (100 MHz, CDCl₃): δ = 14.09, 22.69, 24.75, 25.27, 30.62, 31.81, 33.99, 37.36, 39.71, 39, 77, 44.42, 45.72, 51.55, 58.23, 73.20, 77.30, 128.42, 133.07, 135.53, 141.46, 174.27.
+9.7 (c = 0.35, methanol)
Zu 17,5 mg (0,048 mmol) Isocarbacylinmethylester werden bei Raumtemperatur
eine Lösung von 20 mg Kaliumhydroxid in 5 ml Methanol gegeben. Nach 50 Minuten
wird mit 0,1 M Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid kontinuierlich
extrahiert. Anschließend trocknet man mit Magnesiumsulfat und engt im Vakuum
ein. Man erhält 15,9 mg (95%) als farbloses Öl, das aus Acetonitril kristallisiert.
Fp.: 76-78°C
¹H-NMR, ¹³C-NMR und chiroptische Daten: siehe Publikation.
MS(CI): m/z(%) 368 (100) M⁺+NH₃, 350 (70) M⁺, 333 (64), 315 (42).A solution of 20 mg of potassium hydroxide in 5 ml of methanol is added to 17.5 mg (0.048 mmol) of isocarbacylin methyl ester at room temperature. After 50 minutes it is acidified with 0.1 M hydrochloric acid and extracted continuously with methylene chloride. Then it is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 15.9 mg (95%) are obtained as a colorless oil which crystallizes from acetonitrile.
Mp .: 76-78 ° C
1 H-NMR, 13 C-NMR and chiroptical data: see publication.
MS (CI): m / z (%) 368 (100) M⁺ + NH₃, 350 (70) M⁺, 333 (64), 315 (42).
Claims (1)
R¹ Wasserstoff oder den Rest -CH₂OR³,
R² Hydroxy, Benzyloxy oder die Reste tert.-Butyloxycarbonylmethoxy, X Sauerstoff oder die Reste Wasserstoff und OR³ (H, OR³) und
R³ Wasserstoff oder einen Tetrahydropyranylrest bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Cyclopentyl-propin-Derivate der Formel II, worin
X und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit NaJ in Gegenwart von Azobisisobutyronitril und mit Tributylzinnhydrid umsetzt, die Dimethyl- tert.-butylsilyl-Schutzgruppe abspaltet, in Gegenwart von DMAP acety liert und die erhaltenen Bicyclo[3,3,0]octanderivate der Formel III, worin
X und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Chlormagnesiumkup fer-Verbindungen der Formel IVa oder der Jodzinkkupferverbindung IVb bedeuten, bei tiefen Temperaturen umsetzt und gegebenenfalls anschließend die Schutzgruppe im Rest R² abspaltet und den er haltenen Alkohol oxidiert.Process for the preparation of optically active bicyclo [3,3,0] octane derivatives of the formula I. wherein
R¹ is hydrogen or the radical -CH₂OR³,
R² is hydroxy, benzyloxy or the residues tert.-butyloxycarbonylmethoxy, X oxygen or the residues hydrogen and OR³ (H, OR³) and
R³ is hydrogen or a tetrahydropyranyl radical, which is characterized in that 3-cyclopentyl-propyne derivatives of the formula II, wherein
X and R¹ have the meanings given above, reacted with NaJ in the presence of azobisisobutyronitrile and with tributyltin hydride, split off the dimethyl-tert-butylsilyl protective group, acetylated in the presence of DMAP and the bicyclo [3,3,0] octane derivatives obtained Formula III, wherein
X and R¹ have the meanings given above, with chloromagnesium copper compounds of the formula IVa or the iodo zinc copper compound IVb mean, reacted at low temperatures and, if appropriate, then subsequently splits off the protective group in the radical R 2 and oxidizes the alcohol it contains.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3909325A DE3909325C2 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | New process for the production of optically active bicyclo [3.3.0] octane derivatives |
| PCT/DE1990/000219 WO1990011276A1 (en) | 1989-03-17 | 1990-03-19 | Novel process for producing optically active bicyclo [3.3.0] -octane derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3909325A DE3909325C2 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | New process for the production of optically active bicyclo [3.3.0] octane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3909325A1 true DE3909325A1 (en) | 1990-09-20 |
| DE3909325C2 DE3909325C2 (en) | 1998-08-27 |
Family
ID=6376894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3909325A Expired - Lifetime DE3909325C2 (en) | 1989-03-17 | 1989-03-17 | New process for the production of optically active bicyclo [3.3.0] octane derivatives |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3909325C2 (en) |
| WO (1) | WO1990011276A1 (en) |
-
1989
- 1989-03-17 DE DE3909325A patent/DE3909325C2/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-03-19 WO PCT/DE1990/000219 patent/WO1990011276A1/en active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Gais, Hans-Joachim et. al. In: Liebigs Ann. Chem. (1986), S.1179-1212 * |
| Gais, Hans-Joachim et. al. In: Tetrahedron Letters, Vol.29, No.7, S.7819-784 (1988) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990011276A1 (en) | 1990-10-04 |
| DE3909325C2 (en) | 1998-08-27 |
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| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
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|
| 8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKIENGESELLSCHAFT, 13353, DE |