DE3907600A1

DE3907600A1 - 1,1,1-Trisubstituted 2-(1-azolyl)ethane derivatives for the prophylaxis or treatment of convulsions, anxiety states and/or epilepsy, use of these compounds for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical composition based on these compounds

Info

Publication number: DE3907600A1
Application number: DE19893907600
Authority: DE
Inventors: Hariolf Dr Kottmann; Reinhard Dr Kirsch; Jens Dr Stechl
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1989-03-09
Filing date: 1989-03-09
Publication date: 1990-09-13

Abstract

1,1,1-Trisubstituted 2-(1-azolyl)ethane derivatives of the formula I <IMAGE> in which the symbols R<1>, R<2>, X and A have the stated meanings, are suitable for the prophylaxis and treatment of convulsions, anxiety states and/or epilepsy.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,1,1-trisubstituierte 2-(Azol-1-yl)-ethan-Derivate zur Prophylaxe oder Behandlung von Krämpfen, Angstzuständen und/oder Epilepsie.The present invention relates to 1,1,1-trisubstituted 2- (azol-1-yl) ethane derivatives for the prophylaxis or treatment of Convulsions, anxiety and / or epilepsy.

1,1,1-Trisubstituierte 2-(Azol-1-yl)-ethan-Derivate sind bereits bekannt. Z. B. in der EP 36 153, der DE 20 63 857, der DE 28 51 116, der DE 29 12 288 und der DE 30 10 093 sind Vertreter der genannten Verbindungsklasse beschrieben und ihre Verwendung, insbesondere als Antimycotika ist erläutert worden. Darüber hinaus ist in den Publikationen in J. Med. Chem. (1986), 29, 1577-1586 und (1987), 30, 939-943 u. a. die Verwendung von Denzimol, einer Verbindung der Formel1,1,1-trisubstituted 2- (azol-1-yl) ethane derivatives already known. E.g. in EP 36 153, DE 20 63 857, DE 28 51 116, DE 29 12 288 and DE 30 10 093 Representatives of the named connection class described and their use, in particular as antimycotics, is explained been. In addition, the publications in J. Med. Chem. (1986), 29, 1577-1586 and (1987), 30, 939-943 u. a. the Use of Denzimol, a compound of the formula

als krampfverhinderndes Mittel beschrieben worden. Die Wirkungsstärke und Verträglichkeit der in den zuletzt erwähnten Publikationen genannten Verbindungen ist jedoch nicht befriedigend. has been described as an anticonvulsant. The Effectiveness and tolerance of the last However, the aforementioned publications are mentioned not satisfying.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Reihe von 2-(Azol-1-yl)-ethan-Derivaten mit einem bestimmten Substitutionsmuster am 1-Kohlenstoffatom eine hohe Wirkungsstärke gegen Krämpfe, Angstzustände und Epilepsie bei gleichzeitig guter Verträglichkeit aufweisen.Surprisingly, it has now been found that a number of 2- (Azol-1-yl) ethane derivatives with a certain Substitution pattern on the 1-carbon atom is high Effective against cramps, anxiety and epilepsy have good tolerance at the same time.

Erfindungsgegenstand sind demzufolge 1,1,1-trisubstituierte 2-(Azol-1-yl)-ethan-Derivate der Formel IThe subject of the invention are therefore 1,1,1-trisubstituted 2- (Azol-1-yl) ethane derivatives of the formula I.

in der
A CH oder N bedeutet,
X OH, SH, F oder Cl bedeutet,
R¹ Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 3 Halogenatomen, CF₃- oder (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₃)-Alkoxy-Gruppen bedeutet und
R² H, (C₁-C₆)-Alkyl, (C₃-C₆)-Cycloalkyl, Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu 3 Halogenatomen, CF₃- oder (C₁-C₃)-Alkyl- oder (C₁-C₃)-Alkoxy-Gruppen bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Prophylaxe oder Behandlung von Krämpfen, Angstzuständen und/oder Epilepsie.in the
A means CH or N,
X means OH, SH, F or Cl,
R¹ is phenyl, optionally substituted with up to 3 halogen atoms, CF₃- or (C₁-C₄) alkyl or (C₁-C₃) alkoxy groups and
R² H, (C₁-C₆) alkyl, (C₃-C₆) cycloalkyl, phenyl, optionally substituted with up to 3 halogen atoms, CF₃- or (C₁-C₃) alkyl or (C₁-C₃) alkoxy groups means
and their physiologically tolerable salts for the prophylaxis or treatment of convulsions, anxiety and / or epilepsy.

Bevorzugt sind 1,1,1-trisubstituierte 2-(Azol-1-yl)-ethan-Derivate der Formel I gemäß Anspruch 1, in der
A CH oder N bedeutet,
X OH bedeutet,
R¹ Phenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl oder 4-Trifluormethylphenyl bedeutet und
R² Methyl, Phenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze für die genannten Anwendungszwecke. Preferred are 1,1,1-trisubstituted 2- (azol-1-yl) ethane derivatives of the formula I according to claim 1, in which
A means CH or N,
X means OH
R1 is phenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl or 4-trifluoromethylphenyl and
R² denotes methyl, phenyl or 2,4-dichlorophenyl,
as well as their physiologically tolerable salts for the stated purposes.

Besonders bevorzugt sind 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-2- (imidazol-1-yl)-ethan, 1-Phenyl-1-(4-methylphenyl)-1- hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethan, 1-(2,4-Dichlorphenyl)- 1-hydroxy-1-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan und 1,1-Diphenyl-1-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Prophylaxe oder Behandlung der genannten Erkankungen. Ganz besonders bevorzugt ist 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-1-methyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl)-ethan.1,1-Diphenyl-1-hydroxy-2- are particularly preferred (imidazol-1-yl) ethane, 1-phenyl-1- (4-methylphenyl) -1- hydroxy-2- (imidazol-1-yl) ethane, 1- (2,4-dichlorophenyl) - 1-hydroxy-1-methyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane and 1,1-diphenyl-1-hydroxy-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane and their physiologically tolerable salts for prophylaxis or Treatment of the diseases mentioned. Most notably 1- (2,4-dichlorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl-2- is preferred (1,2,4-triazol-1-yl) ethane.

Unter dem Begriff physiologisch verträgliche Salze sind in diesem Zusammenhang z. B. Salze der genannten Verbindungen mit anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure oder Salze mit organischen Säuren wie z. B. Malonsäure, Oxalsäure, Glucuronsäure, Camphersulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure zu verstehen.The term physiologically acceptable salts are in this connection z. B. salts of the compounds mentioned with inorganic acids such as B. hydrochloric acid, Hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, Phosphoric acid or nitric acid or salts with organic Acids such as B. malonic acid, oxalic acid, glucuronic acid, Camphorsulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, p-toluenesulfonic acid or salicylic acid understand.

Weiterhin umfaßt die vorliegende Erfindung hydrolysierbare, pharmazeutisch verträgliche Derivate der genannten Verbindungen, z. B. an der Hydroxygruppe veresterte Verbindungen, die unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbar sind.The present invention further comprises hydrolyzable, pharmaceutically acceptable derivatives of the above Connections, e.g. B. esterified on the hydroxy group Compounds made under physiological conditions are hydrolyzable.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische C-Atome aufweisen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch deren Gemische. Diastereomerengemische können nach gebräuchlichen Methoden, z. B. durch selektive Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder durch Chromatographie z. B. an Kieselgel oder Aluminiumoxid in die Komponenten aufgetrennt werden. Racemate können nach üblichen Methoden in die Enantiomeren aufgetrennt werden, so z. B. durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, Trennung der diastereomeren Salze und Freisetzung der reinen Enantiomeren mittels einer Base. The compounds according to the invention can have one or more have asymmetric carbon atoms. The present invention includes both the pure isomers and their mixtures. Mixtures of diastereomers can be prepared using customary methods, e.g. B. by selective crystallization from suitable Solvents or by chromatography z. B. on silica gel or aluminum oxide are separated into the components. Racemates can be converted into the enantiomers by customary methods be separated, e.g. B. by salt formation with a optically active acid, separation of the diastereomeric salts and Release of the pure enantiomers using a base.

Darüber hinaus lassen sich die Enantiomeren auch mittels Chromatographie an chiralen Phasen oder auf enzymatischem Wege trennen.In addition, the enantiomers can also be Chromatography on chiral phases or on enzymatic Separate paths.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf unterschiedliche Weise, wie z. B. in der EP 36 153, der DE 20 63 857, der DE 28 51 116, der 22 91 288 oder der DE 30 10 093 beschrieben, hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode, die genannten Verbindungen herzustellen, besteht darin, daß man ein Keton der Formel IIThe compounds of the invention can different ways, such as B. in EP 36 153, the DE 20 63 857, DE 28 51 116, 22 91 288 or DE 30 10 093 described, are produced. A preferred method of producing the compounds mentioned, consists in that a ketone of formula II

in welcher R¹ und R² die zu Formel I genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelylid der Formel IIIin which R¹ and R² have the meanings given for formula I. with a sulfur ylide of formula III

worin p Null oder 1 bedeutet, zu einer Verbindung der Formel IVwherein p is zero or 1 to a compound of formula IV

umsetzt, und anschließend die Verbindung IV mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel Vreacted, and then the compound IV with a Nucleophile of the general formula V

in welcher A die zu Formel I genannten Bedeutungen hat und M Wasserstoff oder ein Metalläquivalent ist, wobei eine Verbindung der Formel I mit X = OH entsteht. in which A has the meanings given for formula I and M Is hydrogen or a metal equivalent, one Compound of formula I with X = OH is formed.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I wird vorzugsweise in einem ersten Reaktionsschritt zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV ein Keton der Formel II mit einem Schwefelylid der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid mit anderen inerten Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Dabei ist bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p = 0 ist, ein Temperaturbereich zwischen 0°C und 30°C zweckmäßig; bei Verwendung eines Schwefelylids der Formel III, für das p = 1 ist, ist ein Temperaturbereich zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20° und 60°C zweckmäßig.For the preparation of compounds of formula I is preferably in a first reaction step for the preparation of compounds of formula IV, a ketone of formula II with a sulfur ylide of formula III in an inert solvent, preferably in dimethyl sulfoxide or in mixtures of dimethyl sulfoxide with other inert solvents, for . B. tetrahydrofuran. When using a sulfur ylide of the formula III, for which p = 0, a temperature range between 0 ° C. and 30 ° C. is expedient; when using a sulfur ylide of formula III, for which p = 1, a temperature range between 0 ° C and 80 ° C, preferably between 20 ° and 60 ° C is appropriate.

Die Umwandlung der Zwischenprodukte der Formel IV in die Endprodukte der Formel I mit X = OH erfolgt in einem zweiten Reaktionsschritt durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel V.The conversion of the intermediates of formula IV into the End products of formula I with X = OH are carried out in a second Reaction step by reaction with a compound of Formula V.

Verbindungen der Formel I, in denen X = F oder Cl oder Br bedeutet, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit X = OH mit Thionylchlorid, Schwefeltetrafluorid oder Diethylaminoschwefeltrifluorid umsetzt, in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 0-80°C.Compounds of the formula I in which X = F or Cl or Br means can be made by using a Compound of the formula I with X = OH with thionyl chloride, Sulfur tetrafluoride or diethylaminosulfur trifluoride reacted in an inert solvent, optionally in Presence of a base, preferably in one Temperature range from 0-80 ° C.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit X = OH und R² = H werden literaturbekannte Syntheseverfahren angewandt, z. B. ein Verfahren, in dessen Verlauf ein Keton der Formel VIFor the preparation of compounds of formula I with X = OH and R² = H synthetic methods known from the literature are used, e.g. B. a process in the course of which a ketone of the formula VI

mit üblichen Reduktionsmitteln wie z. B. NaBH₄ zur gewünschten Verbindung umgesetzt wird.with usual reducing agents such. B. NaBH₄ for desired connection is implemented.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt und können nach literaturbekannten Verfahren erhalten werden.The starting compounds of formula II are known and can be obtained by methods known from the literature.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel.The present invention further relates to pharmaceuticals those in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable Carriers one or more active ingredients according to the invention contain or from one or more of the invention Active substances exist and processes for the production of these Drug.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungsmittel jeder Art zu verstehen.Among non-toxic, inert pharmaceutically suitable Carriers are solid, semi-solid or liquid Diluents, fillers and formulators each Kind of understanding.

Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen der Arzneimittel sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelantine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Glukose oder Salzen isotonisch gemacht werden können, genannt. Außerdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, sowie Konservierungsmittel als weitere Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen Verwendung finden. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms the medicines are, for example, tablets, coated tablets, Powder, capsules, suppositories, syrups, emulsions, Suspensions, drops or injectable solutions as well Preparations with protracted active ingredient release. As often Carriers or diluents used are, for. B. various types of sugar or starch, cellulose derivatives, Magnesium carbonate, gelatin, animal and vegetable oils, Polyethylene glycols, water or other suitable Solvents as well as water-containing buffering agents that are caused by Addition of glucose or salts can be made isotonic can called. In addition, if necessary surfactants, colors and flavors, Stabilizers and preservatives as further Additives in the invention Find pharmaceutical preparations.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten Arzneimitteln vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, besonders bevorzugt von etwa 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds are described in the above listed drugs preferably in a Concentration from about 0.1 to 99.5, particularly preferably from about 0.5 to 95% by weight of the total mixture may be present.

Die oben aufgeführten Arzneimittel können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The medicines listed above can be used in addition to Active ingredients according to the invention also other pharmaceutical Contain active ingredients.

Die Herstellung der oben aufgeführten Arzneimittel erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The medicines listed above are manufactured in the usual way by known methods, e.g. B. by Mixing the active ingredient (s) with the one or more Carriers.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von entsprechenden Arzneimitteln, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten in der Humanmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Krämpfen, Angstzuständen und/oder Epilepsie.The present invention also includes the use of active substances according to the invention and of corresponding Medicines containing one or more of the invention Active ingredients contained in human medicine for prevention, Relief and / or healing of cramps, anxiety and / or epilepsy.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können insbesondere genannt werden: primär generalisierte Anfälle wie Grand-mal oder Petit-mal, myoklone Anfälle, Blitz-, Nick- und Salaamanfälle und fokale Anfälle wie Jackson-Anfälle oder psychomotorische Anfälle.As indication areas in human medicine can in particular: primary generalized seizures such as grand mal or petit mal, myoclonic seizures, lightning, Nick and salaan attacks and focal seizures such as Jackson seizures or psychomotor seizures.

Die Wirkstoffe oder die Arzneimittel können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal und intravenös appliziert werden. The active substances or drugs can be local, oral, parenterally, intraperitoneally and / or rectally and intravenously be applied.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,05 bis etwa 200, vorzugsweise 0,1 bis 100, insbesondere 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Die Gesamtmenge wird in 1 bis 8, vorzugsweise in 1 bis 3 Einzeldosen verabreicht. Als tägliche zu verabreichende Dosis ist eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Derivats der erfindungsgemäßen Verbindung und dem gewünschten Effekt angepaßt ist.In general, it has been found in human medicine proven advantageous, the one or more Active ingredients in total amounts from about 0.05 to about 200, preferably 0.1 to 100, in particular 0.5 to 10 mg / kg Body weight per 24 hours, possibly in the form of several Individual doses to achieve the desired results administer. The total amount is preferred in 1 to 8 administered in 1 to 3 single doses. As daily too The dose to be administered should be chosen in such a way that the Effectiveness of the derivative used in the invention Connection and the desired effect is adjusted.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Menschen, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, weniger als die obengenannte Menge Wirkstoff zu verabreichen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary from the above Dosing vary depending on the type and the body weight of the person to be treated, Art and the severity of the disease, the type of preparation and the application of the drug and the period or Interval within which the administration takes place. So it may be sufficient in some cases, less than to administer the above amount of active ingredient while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. The determination of each required optimal dosage and type of application Active ingredients can be made by any specialist based on his Expertise done easily.

Die krampfverhindernde (anticonvulsive) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde an Mäusen und Ratten durch Elektroschock-induzierte Krämpfe geprüft (vgl. E. A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, (1972), 453-458). The anticonvulsant effect of Compounds according to the invention were in mice and rats tested by electric shock-induced convulsions (see E.A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy, Raven Press, New York, (1972), 453-458).

An Mäusen wurde die anticonvulsive Potenz der Verbindungen durch Schutzwirkung vor chemisch induzierten Krämpfen belegt (vgl. E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, (1952), 319-330). Als Induktoren dienten hierbei Pentetrazol, Picrotoxin und Biculin. Die ermittelten 50% Humandosen bei oraler Gabe liegen je nach Spezies und Krampfmodell i. d. R. zwischen 1 und 20 mg/kg (vgl. Tabelle).The anticonvulsive potency of the compounds was demonstrated in mice proven by protective effect against chemically induced cramps (see E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, (1952), 319-330). Pentetrazole served as inductors, Picrotoxin and Biculin. The determined 50% human doses at Oral administration depends on the species and the convulsive model i. d. R. between 1 and 20 mg / kg (see table).

Die angstlösende (anxiolytische) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im "Lick-shock-conflict-Test" (vgl. J. R. Vogel Psychopharmacologica 21, (1971), 1-7) an Ratten geprüft. Die ermittelten "minimal effektiven Dosen" (MEDs) nach oraler Gabe liegen bei 10-30 mg/kg.The anxiolytic effect of Compounds according to the invention were tested in the "lick-shock-conflict test" (see J. R. Vogel Psychopharmacologica 21, (1971), 1-7) on rats. The determined "minimal effective doses "(MEDs) after oral administration are 10-30 mg / kg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere vorteilhaft hinsichtlich ihrer geringen Toxizität (LD₅₀ nach 8 Tagen < 300 mg/kg p. o.) und ihrer geringen Neurotoxizität (deutliche Beeinträchtigung motorischer Koordinationsfähigkeit im Drehstab-Modell (Ratte, Maus) erst ab 100 mg/kg.The compounds of the invention are particular advantageous in terms of its low toxicity (LD₅₀ after 8 days <300 mg / kg p. o.) and their minor Neurotoxicity (significant impairment of motor Coordination ability in the torsion bar model (rat, mouse) first from 100 mg / kg.

Da epileptische Anfälle häufig durch Streß und Angstsituationen ausgelöst werden, ist die Kombination von antiepileptischer und anxiolytischer Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Therapie epileptischer Erkrankungen besonders wertvoll.Because epileptic seizures are often caused by stress and Anxiety situations are triggered is the combination of antiepileptic and anxiolytic effects of Compounds according to the invention for therapy epileptic diseases particularly valuable.

Aus der nachfolgenden Tabelle lassen sich die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tierversuche beispielhaft hinsichtlich antiepileptischer bzw. anxiolytischer Wirkung entnehmen. The results of the Animal experiments described above are exemplary with regard to anti-epileptic or anxiolytic effects remove.

Methoden modifiziert nach:Modified according to:

1) E. A. Swinyard, Experimental Models of Epilepsy Raven Press, New York, (1972), 453-458
2) E. A. Swinyard, J. Pharmacol. Exp. Ther. 106, (1952), 319-330
3) J.R. Vogel, Psychopharmacologica 21, (1971), 1-7

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken.The following examples serve for a more detailed explanation of the invention without restricting the same.

Example A 1,1-diphenyl-1-hydroxy-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane

Zu einer Suspension von 1,80 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 75 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden portionsweise unter Kühlung 13,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid gegeben. Man rührt bis zum Ende der Gasentwicklung und gibt anschließend eine Lösung von 9,11 g Benzophenon in 50 ml Dimethylsulfoxid zu. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 50°C. Nach Abkühlen gibt man 6,9 g Triazol und anschließend 1,5 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu, rührt weitere 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1 Stunde bei 50°C. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid angeschüttelt die organische Phase getrocknet und eingeengt.To a suspension of 1.80 g sodium hydride (80% Dispersion in oil) in 75 ml of dry dimethyl sulfoxide 13.2 g of trimethylsulfoxonium iodide in portions with cooling given. Stir until gas evolution ceases and give then a solution of 9.11 g benzophenone in 50 ml Dimethyl sulfoxide too. Stir for 3 hours Room temperature and 2 hours at 50 ° C. After cooling there 6.9 g of triazole and then 1.5 g of sodium hydride (80% Dispersion in oil), stirred for a further 3 hours Room temperature and 1 hour at 50 ° C. To work up is poured onto water, shaken with methylene chloride the organic phase dried and concentrated.

Die Verbindung wird als Öl erhalten, das nach Verrühren in Ether kristallisiert.The compound is obtained as an oil, which after stirring in Ether crystallizes.

Schmelzpunkt: 127-128°C;
Gesamtausbeute: 7,9 g (59% der Th.).Melting point: 127-128 ° C;
Total yield: 7.9 g (59% of th.).

Example B (R, S) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane

Zu einer Suspension von 1,80 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) in 75 ml trockenem Dimethylsulfoxid werden portionsweise unter Kühlung 13,2 g Trimethylsulfoxoniumjodid gegeben. Man rührt bis zum Ende der Gasentwicklung und gibt anschließend eine Lösung von 9,45 g 2,4-Dichloracetophenon in 50 ml Dimethylsulfoxid zu. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 50°C. Nach Abkühlen gibt man 6,9 g Triazol und anschließend 1,5 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu, rührt eine weitere 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 5 Stunden bei 80°C. Zur Aufarbeitung wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid angeschüttelt die organische Phase getrocknet und eingeengt.To a suspension of 1.80 g sodium hydride (80% Dispersion in oil) in 75 ml of dry dimethyl sulfoxide 13.2 g of trimethylsulfoxonium iodide in portions with cooling given. Stir until gas evolution ceases and give then a solution of 9.45 g of 2,4-dichloroacetophenone in 50 ml of dimethyl sulfoxide. Stir for 3 hours Room temperature and 2 hours at 50 ° C. After cooling there 6.9 g of triazole and then 1.5 g of sodium hydride (80% Dispersion in oil) is stirred for a further 1 hour Room temperature and 5 hours at 80 ° C. To work up is poured onto water, shaken with methylene chloride the organic phase dried and concentrated.

Die Verbindung wird als Öl erhalten, das nach einiger Zeit bei Raumtemperatur auskristallisiert.The compound is obtained as an oil, which after some time crystallized out at room temperature.

Schmelzpunkt: 94-95°C;
Gesamtausbeute: 9,7 g (72% der Th.).Melting point: 94-95 ° C;
Total yield: 9.7 g (72% of th.).

Example C (R, S) -1- (4-chlorophenyl) -1-hydroxy-2- (imidazol-1-yl) ethane

Zu einer Lösung von 102 g Imidazol in 200 ml DMF wird unter Rühren 70,0 g 4-Chlorphenacylbromid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird Dimethylformamid im Hochvakuum entfernt, der verbleibende Rückstand in Wasser eingerührt, der ausfallende Niederschlag abfiltriert und getrocknet.A solution of 102 g of imidazole in 200 ml of DMF is added 70.0 g of 4-chlorophenacyl bromide were added dropwise with stirring. The The reaction mixture is stirred for 8 hours at room temperature. For working up, dimethylformamide is used in a high vacuum removed, the remaining residue stirred into water, the precipitate is filtered off and dried.

Schmelzpunkt: 156-157°C;
Gesamtausbeute: 61,8 g (89% der Th.).Melting point: 156-157 ° C;
Total yield: 61.8 g (89% of th.).

120 g der so erhaltenen Verbindungen werden in 500 ml Methanol/Tetrahydrofuran (1 : 1) gelöst. Man gibt 20,8 g Natriumborhydrid unter Rühren und Kühlen zu. Nach 6stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird vom Lösungsmittel abdestilliert, der resultierende Feststoff mit Wasser gewaschen und getrocknet.120 g of the compounds thus obtained are in 500 ml Methanol / tetrahydrofuran (1: 1) dissolved. 20.8 g are added Sodium borohydride with stirring and cooling. To 6 hours of stirring at room temperature Distilled off solvent, the resulting solid with Washed water and dried.

Schmelzpunkt: 174-176°C;
Gesamtausbeute: 117,4 g (90% der Th.). Melting point: 174-176 ° C;
Total yield: 117.4 g (90% of th.).

Example D Manufacture of tablets

Tabletten werden aus folgender Mischung hergestellt: 50 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-1-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan, 35 g Laktose, 50 g Maisstärke, 13 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat. Wirk- und Hilfsstoffe werden gemischt und gegebenenfalls nach vorheriger Granulation zu Tabletten verpreßt.Tablets are made from the following mixture: 50 g 1- (2,4-dichlorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane, 35 g lactose, 50 g corn starch, 13 g talc and 2 g magnesium stearate. Active and auxiliary substances are mixed and if necessary after prior granulation into tablets pressed.

Example E Oral suspension

Die aus 50 g Sorbit, 300 g Natriumsalz der Benzosäure, 20 mg Saccharin, 100 mg Fruchtaroma sowie 1 g 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1-hydroxy-1-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan, und aqua dest. ad 100 ml gewonnene orale Suspension enthält 10 mg des Wirkstoffes pro ml.The from 50 g sorbitol, 300 g sodium salt of benzoic acid, 20 mg Saccharin, 100 mg fruit aroma and 1 g 1- (2,4-dichlorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane, and aqua dest. ad 100 ml of oral Suspension contains 10 mg of the active ingredient per ml.

Claims

1. 1,1,1-trisubstituted 2- (azol-1-yl) ethane derivatives of the formula I. in the
A means CH or N,
X means OH, SH, F or Cl,
R¹ is phenyl, optionally substituted with up to 3 halogen atoms, CF₃- or (C₁-C₄) alkyl or (C₁-C₃) alkoxy groups and
R² H, (C₁-C₆) alkyl, (C₃-C₆) cycloalkyl, phenyl, optionally substituted with up to 3 halogen atoms, CF₃- or (C₁-C₃) alkyl or (C₁-C₃) alkoxy groups
and their physiologically tolerable salts for the prophylaxis or treatment of convulsions, anxiety and / or epilepsy.

2. 1,1,1-trisubstituted 2- (azol-1-yl) ethane derivatives of the formula I according to claim 1, in which
A means CH or N,
X means OH
R1 is phenyl, 2,4-dichlorophenyl, 4-chlorophenyl, 3-chlorophenyl or 4-trifluoromethylphenyl and
R² denotes methyl, phenyl or 2,4-dichlorophenyl,
and their physiologically tolerable salts for the prophylaxis or treatment of convulsions, anxiety and / or epilepsy.

3. 1,1-diphenyl-1-hydroxy-2- (imidazol-1-yl) ethane, 1-phenyl-1- (4-methylphenyl) -1-hydroxy-2- (imidazole- 1-yl) ethane, 1- (2,4-dichlorophenyl) -1-hydroxy-1-methyl- 2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane, 1,1-diphenyl-1-hydroxy-2- (1,2,4-triazol-1-yl) ethane and / or their physiological compatible salts for the prophylaxis or treatment of Convulsions, anxiety and / or epilepsy.

4. Medicines for the prophylaxis or treatment of Convulsions, anxiety and / or epilepsy characterized in that there is at least one connection according to contains one or more of claims 1-3.

5. Process for the manufacture of drugs for Prophylaxis or treatment of convulsions, anxiety and / or epilepsy, characterized in that at least one connection according to one or more of claims 1-3, optionally with pharmaceutical Carriers in a suitable dosage form brought.

6. Use of compounds according to one or more of claims 1-3 for the prophylaxis or treatment of Convulsions, anxiety and / or epilepsy.

7. Use of compounds according to one or more of claims 1-3 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis or treatment of cramps, Anxiety and / or epilepsy.

8. procedures for the prophylaxis or treatment of convulsions, Anxiety and / or epilepsy, thereby characterized in that at least one effective amount a connection according to one or more of the Claims 1-3 administered.