DE3880311T2

DE3880311T2 - METHOD FOR PRODUCING A COVERED SOLID MEDICINE FORM.

Info

Publication number: DE3880311T2
Application number: DE19883880311
Authority: DE
Inventors: Tohru Chiba; Hiroyasu Kokubo; Hiroaki Muto
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 1987-12-23
Filing date: 1988-05-23
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2008-05-24
Also published as: DE3880311D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode für die Herstellung einer überzogenen festen Arzneiform. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Methode zur Herstellung einer überzogenen festen Arzneiform, die die Verbesserung der Effektivität einer Wachsbehandlung der festen Arzneiform nach der Beschichtung mit einem Film und der Überdeckung eines unangenehmen Geschmacks ermöglicht, und die für alle Arten von festen Arzneiformen inkl. Körnern und Perlen relativ kleinen Durchmessers verwendbar ist.The present invention relates to a method for manufacturing a coated solid dosage form. More particularly, the present invention relates to a method for manufacturing a coated solid dosage form which enables the improvement of the effectiveness of wax treatment of the solid dosage form after coating with a film and masking an unpleasant taste, and which is applicable to all kinds of solid dosage forms including grains and beads of relatively small diameter.

Es ist allgemein üblich, bei der pharmazeutischen Präparation einen Überzug auf unterschiedlichen Arten bester Arzneiformen, wie Tabletten, Körnern, Perlen bzw. Kugeln, Kapseln und ähnlichem unter Verwendung eines wasserlöslichen Zelluloseäthers mit einem Mittel herzustellen, das die darin enthaltenen wirksamen Bestandteile vor atmosphärischen Einflüssen schützt oder die Ästhetik der äußeren Erscheinungsform des Arzneimittels verbessert. Obwohl bestimmte Zelluloseäther in organischen Lösungsmitteln löslich sind und deren Lösung in einem organischen Lösungsmittel als Beschichtungslösung auf den festen Arzneiformen verwendet werden kann, ist diese Verwendung organischer Lösungsmittel nachteilhaft und bringt Probleme mit sich aufgrund der Verschmutzung des Arbeitsbereichs und der Giftigkeit bedingt durch Lösungsmittelreste in der Beschichtung, ganz zu schweigen von dem Ansteigen der Kosten aufgrund der hohen Preise für organische Lösungsmittel. Daher gingen in den letzten Jahren Bestrebungen in die Richtung, das Verfahren der Beschichtung fester Arzneiformen mit einem Zelluloseäther durch die Verwendung einer wässrigen Lösung des Zelluloseäthers durchzuführen, die direkt auf die feste Arzneiform gespritzt bzw. gesprüht wird.It is a common practice in pharmaceutical preparation to form a coating on various kinds of solid dosage forms such as tablets, granules, beads, capsules and the like using a water-soluble cellulose ether with an agent that protects the active ingredients contained therein from atmospheric influences or improves the aesthetics of the external appearance of the drug. Although certain cellulose ethers are soluble in organic solvents and their solution in an organic solvent can be used as a coating solution on the solid dosage forms, this use of organic solvents is disadvantageous and brings about problems due to contamination of the working area and toxicity due to solvent residues in the coating, not to mention the increase in cost due to the high price of organic solvents. Therefore, in recent years, efforts have been made to carry out the process of coating solid dosage forms with a cellulose ether by using an aqueous solution of the cellulose ether, which is sprayed or injected directly onto the solid dosage form.

Nachfolgend wird eine genauere Beschreibung der Beschichtung fester Arzneiformen durch Verwendung einer wässrigen Lösung eines Zelluloseäthers für entsprechende Arten von Arzneiformen gegeben. Wenn ein ausreichend hoher Überdeckungseffekt bei Tabletten erwünscht war, wurde dies bei der bislang üblichen Methode in erster Linie dadurch realisiert, daß die Tabletten mit einer Zuckerschicht überzogen wurden. In Anbetracht der geringen Produktivität des komplizierten Prozesses des Zuckerbeschichtens geht der Trend in den letzten Jahren dahin, die Zuckerbeschichtung in steigendem Maße durch einen Überzug eines wasserlöslichen Zellulosäthers zu ersetzen. Mit einem wasserlöslichen Zelluloseäther überzogene Tabletten haben jedoch Probleme in Bezug auf einen ungenügenden Überdeckungseffekt und der Glitschigkeit bzw. da Anhaften der Beschichtung im Mundraum der Person, der die Tabletten verabreicht werden.A more detailed description of the coating of solid dosage forms by using an aqueous solution of a cellulose ether for corresponding types of dosage forms is given below. If a sufficiently high covering effect was desired for tablets, this was achieved in the previously common method primarily by coating the tablets with a sugar layer. In view of the low productivity of the complicated process of sugar coating, the trend in recent years has been to increasingly replace the sugar coating with a coating of a water-soluble cellulose ether. However, tablets coated with a water-soluble cellulose ether have problems with regard to an insufficient covering effect and the slipperiness or adhesion of the coating in the mouth of the person to whom the tablets are administered.

Feste Arzneiformen in Form von Körnern werden üblicherweise versehen mit einer Beschichtung eines wasserlöslichen Zelluloseäthers oder eines darmlöslichen Beschichtungsmaterials. Körner, die mit einem wasserlöslichen Zelluloseäther beschichtet sind, weisen üblicherweise nicht den vollen Überdeckungseffekt auf, so daß eine Person, der die beschichteten Körner verabreicht werden, manchmal im Mund einen bitteren Geschmack empfindet. Zusätzlich tendieren diese Beschichtungen dazu, am Mundraum anzuhaften. Bei den mit darmlöslichen Beschichtungen versehenen Körnern verursacht eine Verstärkung der Beschichtung mit der Zielsetzung, den Überdeckungseffekt zu erhöhen, das Problem einer herabgesetzten Freisetzungsgeschwindigkeit der wirksamen Stoffe im Darm.Solid dosage forms in the form of granules are usually coated with a water-soluble cellulose ether or an enteric coating material. Granules coated with a water-soluble cellulose ether usually do not have the full masking effect, so that a person to whom the coated granules are administered sometimes experiences a bitter taste in the mouth. In addition, these coatings tend to adhere to the oral cavity. In the case of granules coated with enteric coatings, strengthening the coating with the aim of increasing the masking effect causes the problem of a reduced release rate of the active substances in the intestine.

Unabhängig von den obigen Ausführungen ist andererseits in den letzten Jahren die Einnahme von festen Arzneiformen in der Form von Perlen angestiegen aufgrund der Arzneimittelherstellung oder der Veredelung der Arzneimittelformen, wie z.B. die Verstärkung eines Produktsortiments mit den gleichen wirksamen Ingredienzen. Demgemäß werden feste Arzneiformen, die herkömmlicherweise in der Form von Körnern hergestellt werden manchmal in die Form von Perlen oder Kugeln umgewandelt oder ein Produktsortiment mit Körnern wird mit perlförmigen Produkten erweitert. Die Umwandlung von körnigen in perlförmige Produkte wird üblicherweise begleitet von einer starken Erhöhung der Oberfläche der festen Arzneimittelform, so daß Lösungen für neue Probleme gesucht werden müssen oder für Probleme, die für Körner durch Übernahme der Beschichtungsmethode mit einem wasserlöslichen Zelluloseäther oder einem darmlöslichen Beschichtungsmaterial in Verbindung mit dem Prozeß der Arzneimittelherstellung bereits gelöst worden sind, wie z.B. der große Anstieg des Beschichtungsbedarfs oder der Beschichtungszeit, um einen Überdeckungseffekt gleichen Grades wie in Körnern bzw. Granulaten oder Tabletten zu erreichen. insbesondere liegt ein Problem bei dem Beschichtungsverfahren feiner Perlen durch Verwendung einer konventionellen wässrigen Lösung in der Schwierigkeit der Vermeidung der Agglomeration von Partikeln im Laufe des Beschichtungsverfahrens.On the other hand, regardless of the above, in recent years the consumption of solid dosage forms in the form of pearls has increased due to drug manufacturing or refinement of the drug forms, such as strengthening a product range with the same active ingredients. Accordingly, solid dosage forms traditionally manufactured in the form of grains are sometimes into the form of beads or spheres, or a product range containing granules is expanded to include pearl-shaped products. The conversion of granular products into pearl-shaped products is usually accompanied by a great increase in the surface area of the solid drug form, so that solutions must be sought for new problems or for problems which have already been solved for granules by adopting the coating method with a water-soluble cellulose ether or an enteric coating material in conjunction with the drug manufacturing process, such as the great increase in coating requirement or coating time in order to achieve a coverage effect of the same degree as in granules or tablets. In particular, a problem with the coating process of fine beads using a conventional aqueous solution is the difficulty of avoiding agglomeration of particles during the coating process.

Weiterhin werden feste Arzneimittelformen manchmal mit einer Wachsbeschichtung versehen. Zum Beispiel werden Tabletten mit Wachs ohne Verwendung irgendeines organischen Lösungsmittels oder einer Lösung beschichtet durch Zugabe geschmolzenen Wachses in die Beschichtungswanne oder durch Zugabe eines feinen Wachspulvers in die Beschichtungswanne mit nachfolgendem Heizen. Der Bedarf an Wachsbeschichtung ist jedoch üblicherweise niedrig und übersteigt selten 0,5 Gew.-% der Tabletten, weil das Ziel der Wachsbeschichtung der Glanz ist, so daß normalerweise kein Überdeckungseffekt durch die Wachsbeschichtung erzielt werden kann. Auch übersteigt die Menge an Wachsbeschichtung auf Körnern und Perlen ausnahmslos keine 5% und die Art der Wachsbeschichtung darauf ist auf die übliche Methode unter Verwendung eines Lösungsmittels beschränkt.Furthermore, solid drug forms are sometimes coated with wax. For example, tablets are coated with wax without using any organic solvent or solution by adding molten wax to the coating tank or by adding a fine wax powder to the coating tank followed by heating. However, the requirement for wax coating is usually low and rarely exceeds 0.5% by weight of the tablets because the aim of wax coating is gloss, so that no masking effect can normally be achieved by wax coating. Also, the amount of wax coating on grains and beads invariably does not exceed 5% and the manner of wax coating thereon is limited to the usual method using a solvent.

EP-A-0 164 959 offenbart die Beschichtung von Perlen aus einem bestimmten inerten inneren mit Partikeln eines Medikaments, z.B. unter Verwendung von Hydroxypropylmethylzellulose in einer wässrigen Lösung und anschließendes Umhüllen der Arzneimittelbeschichtung mit einer Beschichtung aus drei unterschiedlichen Polymeren mit unterschiedlichen Lösungsprofilen. Die vielfach beschichteten Perlen werden dann in eine Kapsel aus Gelatine oder ähnlichem gegeben.EP-A-0 164 959 discloses coating beads of a certain inert interior with particles of a drug, e.g. using hydroxypropylmethylcellulose in an aqueous solution and then encasing the drug coating with a coating of three different polymers with different dissolution profiles. The multi-coated beads are then placed in a capsule made of gelatin or similar.

Die EP-A-0 013 566 lehrt die Verwendung einer Beschichtungsflüssigkeit, die hergestellt wurde durch Dispersion eines Pulvers aus Hydroxypropylmethylzellulosephtalat unterhalb 25 Grad C in einem wässrigen Medium, das Triacetin enthält. Die Beschichtung wird auch bei Temperaturen unterhalb 25 Grad C aufgebracht.EP-A-0 013 566 teaches the use of a coating liquid prepared by dispersing a powder of hydroxypropylmethylcellulose phthalate below 25 degrees C in an aqueous medium containing triacetin. The coating is also applied at temperatures below 25 degrees C.

Die US-A-2,540,979 offenbart eine darmlösliche Beschichtung, die eine Schicht eines Zellulosederivats mit freien Carboxylgruppen, z.B. Zelluloseacetatphtalate und eine Wachsschicht aufweist.US-A-2,540,979 discloses an enteric coating comprising a layer of a cellulose derivative with free carboxyl groups, e.g. cellulose acetate phthalates, and a wax layer.

Als ein Verfahren zum Beschichten mit einem wasserlöslichen Zelluloseäther lehrt die japanische veröffentlichte Patentanmeldung 62-91272 ein Verfahren, das auf dem Prinzip basiert, die Viskosität einer wässrigen Lösung einer Hydroxypropylzellulose durch Aufheizen der wässrigen Lösung zu vermindern. Dieses Verfahren ist jedoch nicht anwendbar, wenn die wässrige Lösung des Zelluloseäthers eine hohe Viskosität hat, wie es der Fall ist, wenn die wässrige Lösung Zelluloseäther in einer hohen Konzentration enthält oder der Zelluloseäther hochgradig polymerisiert ist.As a method for coating with a water-soluble cellulose ether, Japanese published patent application 62-91272 teaches a method based on the principle of reducing the viscosity of an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose by heating the aqueous solution. However, this method is not applicable when the aqueous solution of the cellulose ether has a high viscosity, as is the case when the aqueous solution contains cellulose ether in a high concentration or the cellulose ether is highly polymerized.

Summary of the invention

In Verbindung mit den oben beschriebenen Problemen haben die Erfinder zuerst ein Verfahren zur Herstellung einer beschichteten festen Arzneimittelform vorgeschlagen, bei dem eine feste Arzneimittelform durch Verwendung einer Beschichtungsflüssigkeit beschichtet wird, die als heiße wässrige Dispersion eines feinen Pulvers eines Zelluloseäthers ausgebildet ist, der in kaltem Wasser löslich, in heißes Wasser jedoch unlöslich ist.In connection with the problems described above, the inventors first proposed a method for producing a coated solid drug form, in which a solid drug form is coated by using a coating liquid formed as a hot aqueous dispersion of a fine powder of a cellulose ether which is soluble in cold water but insoluble in hot water.

Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist als weitere Verbesserung dieser zuerst vorgeschlagenen Methode aufgestellt worden.The method of the present invention has been established as a further improvement of this first proposed method.

Somit enthält die Methode bzw. das Verfahren der vorliegenden Erfindung für die Herstellung einer überzogenen bzw. beschichteten festen Arzneimittelform folgende Schritte:Thus, the method or process of the present invention for the preparation of a coated or coated solid pharmaceutical form comprises the following steps:

(a) Auswählen eines Zelluloseäthers, der oberhalb einer vorbestimmten Temperatur im Bereich von 50 bis 80ºC unlöslich in Wasser ist, jedoch unterhalb dieser vorbestimmten Temperatur in Wasser löslich ist;(a) selecting a cellulose ether which is insoluble in water above a predetermined temperature in the range of 50 to 80°C but is soluble in water below said predetermined temperature;

(b) Beschichten einer festen Arzneimittelform durch Verwendung einer Beschichtungsflüssigkeit, die eine wässrige Dispersion dieses ausgewählten Zelluloseäthers in Wasser bei einer bestimmten Temperatur über der vorbestimmten Temperatur ist; und(b) coating a solid drug form by using a coating liquid which is an aqueous dispersion of said selected cellulose ether in water at a certain temperature above said predetermined temperature; and

(c) Unterwerfen der beschichteten festen Arzneimittelform aus Schritt (b) einer Wärmebehandlung unter Anwesenheit von Wachs.(c) subjecting the coated solid dosage form from step (b) to a heat treatment in the presence of wax.

Insbesondere ist der oben genannte Zelluloseäther ausgewählt aus der Gruppe: Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose und Hydroxyethylmethylzellulose. Das Wachs wird ausgewählt aus der Gruppe: Parafinwachse, Bienenwachse, höhere Alkohole, höhere Fettsäuren, höhere Fettsäureester, Glycerinfettsäureester und Polyethylenglycole.In particular, the above-mentioned cellulose ether is selected from the group: hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxyethylmethylcellulose. The wax is selected from the group: paraffin waxes, beeswaxes, higher alcohols, higher fatty acids, higher fatty acid esters, glycerol fatty acid esters and polyethylene glycols.

Best embodiment for carrying out the invention

Wie oben beschrieben worden ist, besteht der erste Schritt der erfindungsgemäßen Methode darin, eine feste Arzneimittelform mit einer Beschichtung bereitzustellen, die aus einem Zelluloseäther besteht, der in Wasser unterhalb einer Temperatur in dem spezifierten Bereich in Wasser löslich, oberhalb dieser Temperatur jedoch in Wasser unlöslich ist. Beispiele geeigneter Zelluloseäther umfassen Hydroxypropylmethylzellulose, Methylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylmethylzellulose und ähnliche. Diese Zelluloseäther können entweder allein oder als Mischung zweier oder mehrerer Zelluloseäther entsprechend dem Bedarf verwendet werden.As described above, the first step of the method of the invention is to provide a solid pharmaceutical form with a coating consisting of a cellulose ether which is soluble in water below a temperature in the specified range but insoluble in water above that temperature. Examples of suitable cellulose ethers include hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose and the like. These cellulose ethers can be used either alone or as a mixture of two or more cellulose ethers as required.

Die Beschichtungsflüßigkeit, die in Schritt (b) der erfindungsgemäßen Methode verwendet wird, ist eine heile wässrige Dispersion des Zelluloseäthers in fein zerteilter Pulverform. Eine derartige Beschichtungsflüßigkeit kann hergestellt werden durch Dispergieren des pulverförmgen Zelluloseäthers in heißem Wasser bei einer Temperatur von z.B. ungefähr 80ºC und durch Halten der wässrigen Lösung bei einer Temperatur von beispielsweise 60ºC oder höher, bei welcher der zelluloseäther in Wasser unlöslich ist. Der Zelluloseäther kann daher darin gehalten werden, ohne unter ständigem Rühren gelöst zu werden.The coating liquid used in step (b) of the method of the invention is a hot aqueous dispersion of the cellulose ether in finely divided powder form. Such a coating liquid can be prepared by dispersing the powdered cellulose ether in hot water at a temperature of, for example, about 80°C and maintaining the aqueous solution at a temperature of, for example, 60°C or higher at which the cellulose ether is insoluble in water. The cellulose ether can therefore be maintained therein without being dissolved by constant stirring.

Die als Beschichtungsflüssigkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete wässrige Dispersion sollte pulverförmigen Zelluloseäther in einem Bereich von 5 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 15 Gew.-%, enthalten. Wenn der Gehalt an Zelluloseäther in der Beschichtungsflüssigkeit außerordentlich hoch ist, werden Probleme beim Rühren der wässrigen Dispersion verursacht, so daß die Gleichförmigkeit der Dispersion des Zelluloseätherpulvers nicht sichergestellt werden kann und das Pulver sich eventuell in der Beschichtungsflüssigkeit absetzen kann, was manchmal zum Verstopfen der Düsen der Sprühpistole führt. Wenn der Gehalt an pulverförmigem Zelluloseäther in der Beschichtungsflüssigkeit zu niedrig ist, kann eine gewünschte Dicke des Überzuges nur erreicht werden durch übermäßige Erhöhung der Zeit für das Beschichtungsverfahren mit dem wirtschaftlichen Nachteil einer geringen Produktivität.The aqueous dispersion used as the coating liquid of the process of the present invention should contain powdered cellulose ether in a range of 5 to 30% by weight, preferably 5 to 15% by weight. If the content of cellulose ether in the coating liquid is excessively high, problems are caused in stirring the aqueous dispersion, so that the uniformity of the dispersion of the cellulose ether powder cannot be ensured and the powder may eventually settle in the coating liquid, sometimes leading to clogging of the nozzles of the spray gun. If the content of powdered cellulose ether in the coating liquid is too low, a desired thickness of the coating can only be achieved by excessively increasing the time for the coating process with the economic disadvantage of low productivity.

Es ist wünschenswert, daß die als Beschichtungsflüssigkeit der erfindungsgemäßen Methode verwendete wässrige Dispersion des pulverförmigen Zelluloseäthers weiter entsprechend den Anforderungen mit unterschiedlichen Arten bekannter Additive versehen wird, die normalerweise bei der Beschichtung fester Arzneimittelformen verwendet werden und färbende Stoffe, wie z.B. Lebensmittelfarben, Lebensmittellackpigmente, Titaniumdioxid und dergleichen, Füllpigmente wie z.B. Talk, feines Siliziumpulver und dergleichen, Plastifizierer wie z.B. Polyethylenglycol, Propylenglycol, Glyzerin, Triethylhydrat, Dibutylphtalate und dergleichen, Aromastoffe wie z.B. Vanilleextrakt, Orangenöl und dergleichen enthalten. Weiterhin kann die Stabilität der Dispersion erhöht werden durch Zugabe eines wasserlöslichen Polymers, das in heißem Wasser in einem derart begrenzten Umfang nicht unlöslich ist, daß keine Probleme bei den Beschichtungsarbeitsschritten beim Sprühen der Beschichtungsflüssigkeit verursacht werden. In ähnlicher Weise können Saccharide, wie Lactose, Saccharose, Mannose und dergleichen zu der Flüssigkeit als wasserlösliche Ingredienzien zugegeben werden.It is desirable that the aqueous dispersion of the powdery cellulose ether used as the coating liquid of the method of the present invention be further added, according to requirements, with various kinds of known additives which are normally used in the coating of solid drug forms and which contain coloring agents such as food coloring, food lacquer pigments, titanium dioxide and the like, filler pigments such as talc, fine silicon powder and the like, plasticizers such as polyethylene glycol, propylene glycol, glycerin, triethyl hydrate, dibutyl phthalates and the like, flavoring agents such as vanilla extract, orange oil and the like. Furthermore, the stability of the dispersion can be increased by adding a water-soluble polymer which is not insoluble in hot water to such a limited extent that no problems are caused in the coating operations when spraying the coating liquid. Similarly, saccharides such as lactose, sucrose, mannose and the like may be added to the liquid as water-soluble ingredients.

Wenn die Beschichtungsflüssigkeit mit einem in Wasser unlöslichen Additiv wie z.B. Talk, Titaniumdioxid, wasserunlöslichen Polymeren und dergleichen versehen wird, ist es wichtig, daß der Anteil an pulverförmigem Zelluloseäther, der in der Beschichtungsflüssigkeit dispergiert ist, entsprechend verringert wird, so daß der gesamte Feststoffanteil in der Beschichtungsflüssigkeit nicht zu hoch wird und somit Probleme beim Beschichten verursacht. Die Arbeitsschritte zum Beschichten der festen Arzneimittelformen wie z.B. Tabletten, Pillen, Körnern, Perlen, Kapseln und dergleichen mit der oben beschriebenen Beschichtungsflüssigkeit können unter Verwendung jeglicher konventioneller Beschichtungsmaschinen durchgeführt werden, die in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden. Beispiele geeigneter Beschichtungsmaschinen umfassen rotierende Zylinderbeschichter, wie z.B. Acellacota, hergestellt von Manesty Co., England, Fluidbettbeschichter wie z.B. des Wurster-Typs, entwickelt von der Wisconsin University Foundation U.S.A., und Fluidbettbeschichter, hergestellt von Glatt Co., Deutschland. Bei der Durchführung der Beschichtungsarbeitsschritte gemäß der Erfindung können diese Beschichtungsmaschinen unter ungefähr den gleichen Bedingungen wie bei konventionellen Beschichtungsverfahren betrieben werden.When the coating liquid is provided with a water-insoluble additive such as talc, titanium dioxide, water-insoluble polymers and the like, it is important that the proportion of powdered cellulose ether dispersed in the coating liquid is reduced accordingly so that the total solid content in the coating liquid does not become too high and thus cause problems in coating. The operations for coating the solid drug forms such as tablets, pills, granules, beads, capsules and the like with the coating liquid described above can be carried out using any conventional coating machines used in the pharmaceutical industry. Examples of suitable coating machines include rotary cylinder coaters such as Acellacota manufactured by Manesty Co., England, fluid bed coaters such as Wurster type developed by Wisconsin University Foundation USA, and Fluid bed coater manufactured by Glatt Co., Germany. In carrying out the coating operations according to the invention, these coating machines can be operated under approximately the same conditions as in conventional coating processes.

Im Gegensatz zu den dichten Beschichtungen, die in konventionellen Beschichtungsverfahren erhalten werden, bei denen ein in Wasser oder organischen Lösungsmitteln lösbares Polymer verwendet wird, hat der Beschichtungsüberzug, der in Schritt (b) der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Methode erhalten wird, eine beträchtliche Porosität, welche als Verankerung für den Überzug aus Wachs in Schritt (c) der erfindungsgemäßen Methode dient, so daß die Haftfestigkeit des Wachsüberzugs an dem darunterliegenden Beschichtungsfilm des Zelluloseäthers erheblich verbessert werden kann.In contrast to the dense coatings obtained in conventional coating processes using a polymer soluble in water or organic solvents, the coating film obtained in step (b) of the inventive method described above has a considerable porosity which serves as an anchor for the wax coating in step (c) of the inventive method, so that the adhesion strength of the wax coating to the underlying cellulose ether coating film can be significantly improved.

Unterschiedliche Arten von Wachs können als Wachs in Schritt (c) der erfindungsgemäßen Methode als Überzug auf der Zelluloseätherbeschichtung verwendet werden. Als geeignete Wachse können z.B. Hydrocarbonwachse, wie z.B. Paraffine und Petrolate, Bienenwachse - z.B. gebleichte und ungebleichte Bienenwachse -, höhere Alkohole wie z.B. Methylalkohol und Stearilalkohol, höhere Fettsäuren wie z.B. Stearinsäure, Ester der höheren Fettsäuren wie z.B. Kanauberwachs und Reiswachs, Fettsäureester des Glycerins wie z.B. Rindertalk, Schweineschmalz, gehärtetes Sojabohnenöl, ungehärtetes Rizinusöl und Polyglycole wie z.B. PEG 6000 und PEG 20000 als auch unterschiedliche, kommerziell erhältliche Produkte verwendet werden, die unter folgenden Warenzeichen verkauft werden. Lubriwachs 101, welches ein hydrogeniertes pflanzliches Öl ist, Polierwachs 101, welches eine Mischung von Kanauberwachs und Paraffin darstellt, Prectol, welches eine Mischung der Mono-, Di- und Tripalminate von Glycerin darstellt und dergleichen. Paraffinwachse und Bienenwachse werden bevorzugt wegen ihrer starken hydrophoben Eigenschaften und dem damit erzielten hohen Überdeckungseffekt. Diese Wachse können entsprechend den Anforderungen entweder einzeln oder als Mischung zweier oder mehrerer Wachsarten verwendet werden.Different types of wax can be used as the wax in step (c) of the method according to the invention as a coating on the cellulose ether coating. Suitable waxes include, for example, hydrocarbon waxes such as paraffins and petrolatums, beeswaxes - e.g. bleached and unbleached beeswaxes -, higher alcohols such as methyl alcohol and stearic alcohol, higher fatty acids such as stearic acid, esters of higher fatty acids such as cane wax and rice wax, fatty acid esters of glycerin such as beef talc, lard, hydrogenated soybean oil, unhydrogenated castor oil and polyglycols such as PEG 6000 and PEG 20000 as well as various commercially available products sold under the following trademarks. Lubriwax 101, which is a hydrogenated vegetable oil, Polishing Wax 101, which is a mixture of cane wax and paraffin, Prectol, which is a mixture of the mono-, di- and tripalminates of glycerin and the like. Paraffin waxes and beeswaxes are preferred because of their strong hydrophobic properties and the high covering effect they achieve. These waxes can Depending on requirements, they can be used either individually or as a mixture of two or more types of wax.

Insbesondere sollte das in Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendete Wachsmaterial einen Schmelzpunkt im Bereich von 40 bis 90ºC, bevorzugt zwischen 55 und 70ºC, haben. Wenn der Schmelzpunkt des Wachses zu niedrig ist, könnten die Partikel der wachsbeschichteten festen Arzneimittelform schon unter den normalen Umständen der Lagerung agglomerieren. Wenn der Schmelzpunkt des Wachses zu hoch ist, muß die Behandlung durch Schmelzen des Wachses bei unnötig hohen Temperaturen durchgeführt werden, um das Wachs über die Oberfläche der festen Arzneimittelform weich und gleichmäßig zu verteilen bzw. zu spreizen.In particular, the wax material used in step (c) of the process according to the invention should have a melting point in the range of 40 to 90°C, preferably between 55 and 70°C. If the melting point of the wax is too low, the particles of the wax-coated solid drug form could agglomerate even under normal storage conditions. If the melting point of the wax is too high, the treatment must be carried out by melting the wax at unnecessarily high temperatures in order to distribute or spread the wax softly and evenly over the surface of the solid drug form.

Das Wachsmaterial sollte vorzugsweise in einer feinverteilten Form vorliegen, wenn die Wachsbehandlung unter Verwendung einer Beschichtungswanne durchgeführt wird und das Wachspulver in die Beschichtungswanne eingeführt und über die feste Arzneimittelform unter Beheizung gesprüht wird, so daß das Wachs geschmolzen wird und sich über die gesamte Oberfläche der festen Arzneimittelform verteilt. Wenn die Wachsbehandlung unter Verwendung einer Fluidbett-Beschichtungsmaschine durchgeführt wird, sollte das Wachsmaterial andererseits eine Korngröße haben, die über der Größe der Partikel der unter Wachsbehandlung stehenden festen Arzneimittelform liegt, da ansonsten die Wachspartikel möglicherweise während der Fluidisierung weggeblasen werden. Zum Beispiel sollte das Wachsmateral vorzugsweise als Granulat vorliegen mit einem Partikeldurchmesser von einigen Millimetern, um die Handhabung zu erleichtern.The wax material should preferably be in a finely divided form when the wax treatment is carried out using a coating tank and the wax powder is introduced into the coating tank and sprayed over the solid drug form under heating so that the wax is melted and spread over the entire surface of the solid drug form. On the other hand, when the wax treatment is carried out using a fluid bed coating machine, the wax material should have a grain size larger than the size of the particles of the solid drug form being waxed, otherwise the wax particles may be blown away during fluidization. For example, the wax material should preferably be in granules with a particle diameter of several millimeters to facilitate handling.

Die Wachsbehandlung von Tabletten unter Beheizung kann in einer ähnlichen Weise durchgeführt werden wie herkömmliche Poliermethoden mit Wachsen. Das Wachspulver wird vorzugsweise in mehreren Portionen eingesprüht, um den zur Anwendung kommenden Anteil des eingeführten Wachses zu erhöhen. Wenn die feste Arzneimittelform in der Form von Körnern bzw. eines Granulats oder Perlen vorliegt, ist es vorteilhaft, die Wachsbehandlung direkt nach der Filmbeschichtung mit Zelluloseäther durchzuführen und in der gleichen fluidisierenden Beschichtungsmaschine zu trocknen. Auf diese Weise werden die Wachspartikel und die beschichteten Partikel der festen Arzneimittelform in dem fluidisierten Bett durch die heiße fluidisierende Luft miteinander vermischt, so daß das Wachs geschmolzen wird und sich über die Oberfläche der Partikel der festen Arzneimittelform erstreckt, um so den gewünschten Überdeckungseffekt zu zeigen.Wax treatment of tablets under heating can be carried out in a similar manner to conventional wax polishing methods. The wax powder is preferably sprayed in several portions in order to increase the proportion of wax introduced. If the solid drug form is in the form of grains or granules or beads, it is advantageous to carry out the wax treatment immediately after the film coating with cellulose ether and drying in the same fluidizing coating machine. In this way, the wax particles and the coated particles of the solid drug form are mixed together in the fluidized bed by the hot fluidizing air so that the wax is melted and extends over the surface of the particles of the solid drug form to show the desired covering effect.

Wenn die Beschichtung der festen Arzneimittelform mit einem Zelluloseäther unter Verwendung einer Zelluloseätherlösung durchgeführt wird, ist der Zelluloseätherüberzug üblicherweise dicht und hat eine glatte Oberfläche, so daß die Menge an auf der Beschichtung in dem nachfolgenden Wachsbehandlungsschritt aufzubringendem Wachs ungefähr bei nur 1 bis 2 Gew. -% in Abhängigkeit der Paratikelgröße der festen Arzneimittelform liegt. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird im Gegensatz dazu die Beschichtung der festen Arzneimittelform mit einem Zelluloseäther unter Verwendung einer wässrigen Dispersion der Zelluloseätherpartikel als Beschichtungsflüssigkeit durchgeführt, um dem Überzug eine mehr oder weniger poröse Oberfläche zu geben, so daß die Menge an aufzubringendem Wachs in dem nachfolgenden Wachsbehandlungsschritt bei ungefähr 5 bis 20 Gew.-% liegen kann, in Abhängigkeit von den Bedingungen der Wachsbehandlung und der Partikelgröße der festen Arzneimittelform. Darüber hinaus ist die Wachsschicht, die sich auf der Oberfläche der festen Arzneimittelform erstreckt, nicht über die gesamte Oberfläche gleichmäßig, sondern an lokalen Stellen bzw. Punkten sehr dünn, um die Auflösung des Zelluloseätherüberzugs und damit die Freigabe der Wirkstof fe aus der festen Arzneimittelform nach Einnahme des Medikaments zu erleichtern. Wenn die Wachsbehandlung mit dem Ziel der Überdeckung des Bittergeschmacks des Wirkstoffs vorgenommen wird, kann die Stärke der Wachsbeschichtung zum Überdecken geringer gehalten werden, um zu vermeiden, daß die Freisetzung der Wirkstoffe beträchtlich behindert wird. Demzufolge besteht ein möglicher Weg bei der Präparation einer dauerhaft freigebenden festen Arzneimittelform (retard) in der Erhöhung des Beschichtungswachsanteils entsprechend dem Ziel der Arzneimittelpräparation.When the coating of the solid drug form with a cellulose ether is carried out using a cellulose ether solution, the cellulose ether coating is usually dense and has a smooth surface, so that the amount of wax to be applied to the coating in the subsequent wax treatment step is approximately only 1 to 2% by weight, depending on the particle size of the solid drug form. In the process according to the invention, in contrast, the coating of the solid drug form with a cellulose ether is carried out using an aqueous dispersion of the cellulose ether particles as the coating liquid in order to give the coating a more or less porous surface, so that the amount of wax to be applied in the subsequent wax treatment step can be approximately 5 to 20% by weight, depending on the conditions of the wax treatment and the particle size of the solid drug form. In addition, the wax layer extending over the surface of the solid drug form is not uniform over the entire surface but is very thin at local points to facilitate the dissolution of the cellulose ether coating and thus the release of the active ingredients from the solid drug form after ingestion of the drug. If the wax treatment is carried out with the aim of masking the bitter taste of the active ingredient, the thickness of the wax coating for masking can be kept lower in order to avoid significantly hindering the release of the active ingredients. Accordingly, one possible way in the preparation of a sustained release solid dosage form (retard) in increasing the coating wax content according to the purpose of the drug preparation.

Nachfolgend werden Beispiele gegeben, um die erfindungsgemäße Methode genauer darzustellen, ohne jedoch den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise einzuschränken. in den Beispielen bedeuten die Ausdrücke "Teile" und "Prozent" jeweils "Gewichtsanteil" und "Gewichtsprozent". In einigen der nachfolgenden Beispiele erfolgt die Beschreibung mit Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung, in derExamples are given below to illustrate the method of the invention in more detail, without, however, limiting the scope of the invention in any way. In the examples, the terms "parts" and "percent" mean "weight fraction" and "weight percent, respectively". In some of the examples below, the description is made with reference to the accompanying drawing, in which

Fig. 1 und 2 eine Graphik zur Veranschaulichung der Ergebnisse von Lösungstests von mit Riboflavin beschichteten Körnern gemäß der Präparation aus Beispiel 2 zeigen, wobei die abgeschiedene Wachsmenge als Parameter unter Verwendung des gelösten Wachsanteils in % über die Ordinate und Testdauer in Minuten über die Abszisse aufgetragen sind undFig. 1 and 2 show a graph to illustrate the results of dissolution tests of grains coated with riboflavin according to the preparation of Example 2, with the amount of wax deposited as a parameter using the dissolved wax content in % on the ordinate and the test duration in minutes on the abscissa, and

Fig. 3 eine zu den Fig. 1 und 2 ähnliche Graphik für beschichtete Perlen eines nach Beispiel 5 präparierten Aspirins zeigt.Fig. 3 shows a graph similar to Figs. 1 and 2 for coated beads of an aspirin prepared according to Example 5.

example 1 [Preparation of coated grains or granules]

Säulenartige Granulate wurden präpariert aus einer Mischung von 2 Teilen Riboflavin, das ist Vitamin B&sub2; (ein Produkt der Tokyo Tanabe Seiyaku Co.), 70 Teilen Lactose, 17 Teilen einer Getreidestärke, 5 Teilen Polyethylenglycol PEG-600 (ein Produkt der Nippon Yushi Kogyo Co.), 5 Teilen einer niedrig substituierten Hydroxypropylzellulose (HPC-LEP, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) und 1 Teil einer Hydroxypropylzellulose (LH-2l, ein Produkt des gleichen Unternehmens wie oben) unter Zugabe eines geringen Anteils an Wasser durch Extrusion durch ein Gitter mit 1 mm Maschenweite unter Verwendung eines Extrusionsgranulators. Das Granulat wurde einer Abrundungsbehandlung unterworfen und danach bei 80ºC zwei Stunden in einer Fließbett-Trocknungsmaschine getrocknet. Hierauf folgte eine Klassifizierung entsprechend der Partikelgröße unter Verwendung von # 12 und # 50 Sieben, spezifiziert in der Japanischen Pharmakopöe.Columnar granules were prepared from a mixture of 2 parts of riboflavin, which is vitamin B₂ (a product of Tokyo Tanabe Seiyaku Co.), 70 parts of lactose, 17 parts of a cereal starch, 5 parts of polyethylene glycol PEG-600 (a product of Nippon Yushi Kogyo Co.), 5 parts of a low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-LEP, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) and 1 part of a hydroxypropyl cellulose (LH-2l, a product of the same company as above) with the addition of a small amount of water by extrusion through a 1 mm mesh using an extrusion granulator. The granules were subjected to a rounding treatment and then dried at 80°C for 2 hours in a fluidized bed drying machine. This was followed by classification according to of particle size using #12 and #50 sieves specified in the Japanese Pharmacopoeia.

[Preparation of the coating liquid]

Eine Beschichtungsflüssigkeit wurde präpariert durch Zugabe von 10 Teilen einer Methylzellulose, deren 2 Gew.-% wässrige Lösung eine Viskosität von 16,5 Centipoise bei 20ºC (SM-15, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) aufwies, in einer pulverigen Form zu 90 Teilen reinen Wassers bei 80ºC und Dispergieren des Pulvers durch kontinuierliches Rühren. Die so erhaltene Beschichtungsflüssigkeit wurde ohne abgekühlt zu werden bei 50ºC gehalten, bis sie bei der Beschichtung benutzt wurde.A coating liquid was prepared by adding 10 parts of a methyl cellulose whose 2 wt% aqueous solution had a viscosity of 16.5 centipoise at 20°C (SM-15, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) in a powdery form to 90 parts of pure water at 80°C and dispersing the powder by continuous stirring. The coating liquid thus obtained was kept at 50°C without being cooled until it was used in coating.

[Coating of the granules]

Die verwendete Beschichtungsmaschine war ein Glatt Fluidbett- Beschichter (Modell VSG-1, hergestellt von Ohkawara Seisakusho Co.). Die Beschichtung wurde durchgeführt durch Zugabe von 1 kg des oben präparierten Basisgranulats in die Beschichtungsmaschine unter folgenden Bedingungen: Temperatur der fluidisierenden Luft 80ºC; Temperatur der ausströmenden Luft 42 bis 48ºC; Zufuhrrate der Beschichtungsflüssigkeit 50 g/min, bis der Anteil des Beschichtungsüberzugs 50% des Basisgranulats erreicht hat. Nach Abschluß des Beschichtungsvorgangs wurden die beschichteten Granulate wie sie in dem Fluidbett-Beschichter vorlagen, 30 min bei 80ºC getrocknet. Danach wurde 200 g gebleichtes Bienenwachs mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 67ºC ,spezifizert in der Japanischen Pharmakopöe, in die Beschichtungsmaschine in mehreren Portionen eingeführt und eine Wachsbehandlung wurde durchgeführt mit einer Beheizung unter den gleichen Fluidbett-Bedingungen wie oben.The coating machine used was a Glatt fluid bed coater (model VSG-1, manufactured by Ohkawara Seisakusho Co.). Coating was carried out by adding 1 kg of the base granules prepared above into the coating machine under the following conditions: fluidizing air temperature 80ºC; discharge air temperature 42 to 48ºC; coating liquid feed rate 50 g/min until the coating film ratio reached 50% of the base granules. After the coating process was completed, the coated granules as they were in the fluid bed coater were dried at 80ºC for 30 min. Thereafter, 200 g of bleached beeswax with a melting point of 60 to 67ºC specified in the Japanese Pharmacopoeia was introduced into the coating machine in several portions and a wax treatment was carried out with heating under the same fluid bed conditions as above.

[Assessment of coated granules]

Es wurden Elektronenmikroskopische Aufnahmen der beschichteten Granulate und des Basisgranulats vor der oben beschriebenen Beschichtung gemacht, um die Oberflächenbeschaffenheit der Granulate zu untersuchen. Wie aus einem Vergleich der Aufnahmen klar ersichtlich ist, hatte die Oberfläche der Granulate, die unter Verwendung der wässrigen Dispersion des Zelluloseäthers beschichtet worden war, ein netzähnliches Aussehen und eine Porosität. Diese Oberflächenbeschaffenheit war sehr wirkungsvoll bei der Erhöhung des aufzubringendem Wachsanteils im nachfolgenden Wachsbehandlungsverfahren unter Aufheizung. Hierdurch wurde eine Wachsabscheidung von 19% erreicht, was einer Wachsnutzungsrate von 95% entspricht.Electron micrographs of the coated granules and the base granules before the coating described above were taken to examine the surface texture of the granules. As can be clearly seen from a comparison of the photographs, the surface of the granules coated using the aqueous dispersion of cellulose ether had a net-like appearance and porosity. This surface texture was very effective in increasing the amount of wax to be deposited in the subsequent heating wax treatment process. This achieved a wax deposition of 19%, which corresponds to a wax utilization rate of 95%.

Comparison example 1 [Preparation of the coating liquid]

Mit dem Ziel eines Vergleichs der oben erhaltenen Beschichtung mit einer Beschichtung unter Verwendung einer wässrigen Lösung eines Zelluloseäthers wurde eine Beschichtungsflüssigkeit präpariert durch Zugabe von 5 Teilen der gleichen Methylzellulose, wie sie in Beispiel 1 verwendet wurde, zu 95 Teilen Wasser bei 80ºC. Das Pulver wurde darin durch Rühren dispergiert. Es folgte eine Abkühlung auf 20ºC, um die Partikel des Zelluloseäthers in Wasser zu lösen.With the aim of comparing the coating obtained above with a coating using an aqueous solution of a cellulose ether, a coating liquid was prepared by adding 5 parts of the same methyl cellulose as used in Example 1 to 95 parts of water at 80°C. The powder was dispersed therein by stirring. This was followed by cooling to 20°C to dissolve the particles of the cellulose ether in water.

[Coating of the granules]

Die Beschichtungsmaschine und die Beschichtungsbedingungen waren dieselben wie in Beispiel 1, ausgenommen der Verwendung der oben beschriebenen präparierten wässrigen Lösung als Beschichtungsflüssigkeit anstelle der wässrigen Dispersion und ausgenommen einer Verringerung der Zuführrate der Beschichtungsflüssigkeit auf 35 g/min, um eine Agglomeration des Granulats zu vermeiden. Der Beschichtungsanteil mit Zelluloseäther war der gleiche wie in Beispiel 1 und die Wachsbehandlung wurde ebenfalls unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt.The coating machine and the coating conditions were the same as in Example 1, except for using the above-described prepared aqueous solution as the coating liquid instead of the aqueous dispersion and for reducing the feed rate of the coating liquid to 35 g/min to prevent agglomeration of the granules. The coating amount with cellulose ether was the same as in Example 1, and the wax treatment was also carried out under the same conditions as in Example 1.

[Assessment of the coated granules]

Als der Anteil des aufgebrachten bzw. abgeschiedenen Wachses 2% erreicht hatte, konnte die Wachsbehandlung nicht länger fortgesetzt werden, da die Fluidisierung wegen einer Agglomeration des Granulats unterbrochen wurde. Das beschichtete Granulat bzw. die beschichteten Körner wurden vor der Wachsbehandlung elektromikroskopisch untersucht. Die erhaltene Aufnahme zeigte eine Beschichtung bzw. einen Überzug mit einer glatten Oberfläche. Diese Oberflächenbeschaffenheit des beschichteten Granulats führte zu einer bemerkenswert geringen Wachsabscheidung im Vergleich mit Beispiel 1. Bei der Wachsabscheidung wurden Maximalwerte von nur etwa 2,5% erzielt.When the proportion of wax applied or deposited reached 2%, the wax treatment could no longer be continued because fluidization was interrupted due to agglomeration of the granules. The coated granules or grains were examined under an electron microscope before wax treatment. The image obtained showed a coating or coating with a smooth surface. This surface quality of the coated granules resulted in a remarkably low wax deposition in comparison with Example 1. Maximum values of only about 2.5% were achieved for wax deposition.

Example 2 [Preparation of the coating liquid]

Zwei unterschiedliche wässrige Dispersionen wurden als Beschichtungsflüssigkeit präpariert, jeweils durch Zugabe von 5 Teilen einer Methylzellulose, deren 2%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 3850 Centipose bei 20ºC aufwies (SM-4000, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) bzw. einer Hydroxypropylmethylzellulose, deren 2%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 4090 Centipose bei 20ºC aufwies (60SH-4000, ein Produkt der gleichen Firma wie oben) zu 95% reinem Wasser bei 80ºC und kontinuierlicher Durchrührung der Mischung, um die Zelluloseätherpartikel zu dispergieren. Jede der so präparierten Beschichtungsflüssigkeiten wurde ohne Abkühlung bei 50ºC gehalten, bis sie bei der Beschichtung benutzt wurde.Two different aqueous dispersions were prepared as a coating liquid, respectively, by adding 5 parts of a methyl cellulose whose 2% aqueous solution had a viscosity of 3850 centiposes at 20°C (SM-4000, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) and a hydroxypropyl methyl cellulose whose 2% aqueous solution had a viscosity of 4090 centiposes at 20°C (60SH-4000, a product of the same company as above) to 95% pure water at 80°C and continuously stirring the mixture to disperse the cellulose ether particles. Each of the thus prepared coating liquids was kept at 50°C without cooling until it was used in coating.

[Coating of the granules]

Das gleiche Basisgranulat, wie es in Beispiel 1 präpariert und verwendet wurde, wurde mit den in obiger Weise präparierten Beschichtungsflüssigkeiten in der gleichen Beschichtungsmaschine unter den gleichen Bedingungen beschichtet, bis der Anteil des Überzugs bezüglich des Basisgranulats einen Anteil von 50% erreicht hatte. Die Konditionen der Wachsbehandlung waren ungefähr die gleichen wie in Beispiel 1, mit Ausnahme der Verwendung unterschiedlicher Mengen eines Paraffinwachses mit einem Schmelzpunkt zwischen 60 und 62º (ein Produkt der Wako Junyaku Kogyo Co.), um beschichtete und wachsbehandelte Granulate mit unterschiedlichen abgeschiedenen Wachsanteilen von 2%, 5%, 10% und 20% zu erhalten.The same base granulate as prepared and used in Example 1 was coated with the coating liquids prepared in the above manner in the same coating machine under the same conditions until the proportion of the coating with respect to the base granulate reached 50%. The conditions of the wax treatment were approximately the same as in Example 1, except for using different amounts of a paraffin wax having a melting point between 60 and 62º (a product of Wako Junyaku Kogyo Co.) to obtain coated and wax-treated granules with different deposited wax contents of 2%, 5%, 10% and 20%.

[Assessment of coated granules]

Jedes der auf obige Weise präparierten beschichteten Granulate wurde einem Löslichkeitstest unter den nachfolgenden Bedingungen entsprechend dem in der japanischen Pharmakopöe spezifizierten Verfahren unterworfen:Each of the coated granules prepared as above was subjected to a solubility test under the following conditions according to the method specified in the Japanese Pharmacopoeia:

Testlösung: Erstes Fluid, 900 mlTest solution: First fluid, 900 ml

Menge des beschichteten Granulats: 1 gQuantity of coated granules: 1 g

Prüfmethode: Paddelmethode, 100 U/minTest method: Paddle method, 100 rpm

Temperatur : 37ºC.Temperature: 37ºC.

Die Menge des gelösten Riboflavins wurde spektrophotometrisch durch die Messung der maximalen Absorption des Lichtes mit einer Wellenlänge von 444 nm bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 und 2 jeweils für Methylzellulose und Hydoxypropylzellulose als Beschichtungsmaterial auf dem Basisgranulat dargestellt. Wie aus diesen Figuren ersichtlich ist, bewirkt ein steigender Anteil des abgeschiedenen Wachses einen Retardeffekt auf die Lösungsgeschwindigkeit der Wirkstoffe aus dem beschichteten Granulat heraus.The amount of dissolved riboflavin was determined spectrophotometrically by measuring the maximum absorption of light with a wavelength of 444 nm. The results are shown in Figures 1 and 2 for methylcellulose and hydroxypropylcellulose as coating material on the base granulate. As can be seen from these figures, an increasing proportion of the deposited wax causes a retardation effect on the rate of dissolution of the active ingredients from the coated granulate.

Example 3 [Preparation of beads or spheres for coating]

Perlen bzw. Kugeln wurden präpariert durch Rollen eines Granulats einer Mischung, bestehend aus 70 Teilen Lactose, 22 Teilen Getreidestärke, 0,5 Teilen Propanthelinbromid (ein Produkt der Eizai Co.), 4,5 Teilen einer niedrig substituierten Hydroxypropylzellulose (LH-3l, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) und 3 Teilen einer Hydroxypropylzellulose (HPC-LEP, ein Produkt der gleichen Firma wie oben) unter Zugabe einer geringen Menge Wasser, gefolgt von einer Trocknung im Fließbett und einer Klassifizierung nach der Partikelgröße unter Verwendung von # 30 und # 83 Sieben, spezifiziert nach der japanischen Pharmakopöe.Beads were prepared by rolling a granule of a mixture consisting of 70 parts of lactose, 22 parts of corn starch, 0.5 parts of propantheline bromide (a product of Eizai Co.), 4.5 parts of a low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-3l, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) and 3 parts of a hydroxypropyl cellulose (HPC-LEP, a product of the same company as above) with the addition of a small amount of water, followed by drying in a fluid bed and classification according to particle size using #30 and #83 sieves specified according to the Japanese Pharmacopoeia.

[Coating of the balls]

Die oben präparierten Kugeln wurden beschichtet unter Verwendung der gleichen Beschichtungsflüssigkeit und der gleichen Beschichtungsmaschine und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1, ausgenommen der Verwendung eines feinmaschigen Siebes # 100 für das Fluidbett, bis der Anteil der Beschichtung auf den Kugeln 50% der unbeschichteten Kugeln erreicht hatte. Die Wachsbehandlung der auf diese Weise beschichteten Kugeln wurde durchgeführt unter Verwendung verschiedener Mengen des gleichen Paraffinwachses, wie es in Beispiel 2 benutzt wurde. So wurden wachsbehandelte Kugeln mit einem unterschiedlichen Anteil von 2%, 5%, 10% und 15% an abgeschiedenem Wachs erhalten. Die Wachsausnutzung betrug bei jeder Wachsbehandlung mit unterschiedlichen Wachsabscheidungs-Werten 95%.The balls prepared above were coated using the same coating liquid and the same coating machine and under the same conditions as in Example 1, except for using a fine mesh #100 screen for the fluid bed, until the proportion of coating on the balls reached 50% of the uncoated balls. Wax treatment of the balls thus coated was carried out using different amounts of the same paraffin wax as used in Example 2. Thus, wax-treated balls with different proportions of 2%, 5%, 10% and 15% of deposited wax were obtained. Wax utilization was 95% in each wax treatment with different wax deposition values.

[Evaluation of the coated balls]

Jede Präparation der beschichteten und wachsbehandelten Kugeln und der beschichteten Kugeln vor der Wachsbehandlung wurde einem organoleptischen Test auf die Bitterkeit unterworfen, der bei vier Testpersonen durchgeführt wurde. So wurde ein 500 mg Anteil der Testkugeln in den Mundraum einer Testperson eingeführt und dort 30 sec lang gehalten und anschließend mit 100 ml Wasser heruntergespült, um den Grad der Bitterkeit aufgrund des Propanthelinbromids in drei unterschiedlichen Stufen, entsprechend dem Gefühl jeder Testperson zu ermitteln, wobei die Stufen durch die Symbole +/-, + und ++ ausgedrückt sind. Die Resultate sind in der nachstehend aufgeführten Tabelle wiedergegeben. TABELLE Testperson Menge der Wachsabscheidung ± Überhaupt kein bitterer Geschmack +: Leichte Bitterkeit nach Herunterspülen + +: Bitterkeit sofort nach Einnahme des Arzneimittels im MundEach preparation of the coated and waxed balls and the coated balls before waxing was subjected to an organoleptic bitterness test carried out on four test subjects. A 500 mg portion of the test balls was introduced into the mouth of a test subject and held there for 30 seconds and then rinsed with 100 ml of water to determine the degree of bitterness due to propantheline bromide in three different levels according to the feeling of each test subject, the levels being expressed by the symbols +/-, + and ++. The results are shown in the table below. TABLE Subject Amount of wax deposited ± No bitter taste at all +: Slight bitterness after rinsing + +: Bitterness immediately after taking the medicine in the mouth

Example 4 [Preparation of tablets for coating]

Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg wurden präpariert durch Verwendung einer Tablettenpresse mit einer Matritze und Patritze mit 8 mm Durchmesser aus einer Mischung, bestehend aus 70 Teilen Lactose, 25 Teilen Getreidestärke und 4,5 Teilen einer niedrig substituierten Hydroxypropylzellulose (LH-11, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) mit nachfolgender Zugabe von 0,5 Teilen Magnesiumstearat.Tablets weighing 200 mg each were prepared using a tablet press with a die and a punch of 8 mm diameter from a mixture consisting of 70 parts of lactose, 25 parts of corn starch and 4.5 parts of a low-substituted hydroxypropyl cellulose (LH-11, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) followed by the addition of 0.5 part of magnesium stearate.

[Preparation of the coating liquid]

Eine wässrige Dispersion wurde präpariert durch Zugabe von 5 Teilen Talk und 10 Teilen einer Hydroxypropylmethylzellulose, deren 2%ige wässrige Lösung eine Viskosität von 6,1 Centipoise bei 20ºC hatte (TC-5R, ein Produkt der Shin-Etsu Chemical Co.) zu 85 Teilen Wasser bei 80ºC und kontinuierlichem Durchrühren der Mischung. Die so präparierte wässrige Dispersion wurde als Beschichtungsflüssigkeit ohne Abkühlung bei 80ºC gehalten, bis sie bei den Beschichtungsarbeiten verwendet wurde.An aqueous dispersion was prepared by adding 5 parts of talc and 10 parts of a hydroxypropyl methyl cellulose, the 2% aqueous solution of which had a viscosity of 6.1 centipoise at 20°C (TC-5R, a product of Shin-Etsu Chemical Co.) to 85 parts of water at 80°C and continuously stirring the mixture. The aqueous dispersion thus prepared was kept at 80°C as a coating liquid without cooling until it was used in the coating work.

[Coating of tablets]

Eine kleine Trommelbeschichtungsmaschine wurde verwendet zum Beschichten eines Kilogramms der oben präparierten Tabletten mit der Beschichtungsflüssigkeit bei einer Zufuhrrate von 12 g/min bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 80ºC und der Abluft von 40 bis 45ºC, wodurch ein Beschichtungsanteil von 10% erzielt wurde. Nach dem Abschluß der Beschichtung wurden die Tabletten 30 min. getrocknet bei einer Temperatur der zugeführten Luft von 70ºC. Diesem Schritt schloß sich direkt eine Wachsbehandlung an, indem 50 g eines Polierwachses in mehreren Portionen mit Unterbrechung der Luftzufuhr zugeführt wurde.A small drum coating machine was used to coat one kilogram of the above-prepared tablets with the coating liquid at a feed rate of 12 g/min at an inlet air temperature of 80ºC and an outlet air temperature of 40 to 45ºC, thereby achieving a coating rate of 10%. After coating was completed, the tablets were dried for 30 minutes at an inlet air temperature of 70ºC. This step was immediately followed by a wax treatment by adding 50 g of a polishing wax in several portions while interrupting the air supply.

[Evaluation of coated tablets]

Die in der obigen Weise erhaltenen beschichteten Tabletten wurden elektronenmikroskopisch untersucht. So wurde eine Aufnahme erhalten, aus der klar ersichtlich war, daß die beschichteten Tabletten eine poröse Oberfläche wie das in Beispiel 1 präparierte beschichtete Granulat aufwiesen, so daß die Menge an abgeschiedenem Wachs in der Wachsbehandlung so groß wie 5% gehalten werden konnte.The coated tablets obtained in the above manner were examined by an electron microscope. A photograph was obtained from which it was clearly seen that the coated tablets had a porous surface like the coated granules prepared in Example 1, so that the amount of deposited wax in the wax treatment could be kept as high as 5%.

Comparison example 2 [Preparation of the coating liquid]

Anstatt der in Beispiel 4 präparierten und verwendeten wässrigen Dispersion des Zelluloseäthers und Talk, wurde eine Beschichtungsflüssigkeit präpariert durch Dispergierung von 5 Teilen der gleichen Hydroxypropylmethylzellulose und 2,5 Teilen Talk in 92 Teilen reinem Wasser bei 80ºC, gefolgt von einer Abkühlung auf 30ºC, um den Zelluloseäther im Wasser zu lösen.Instead of the aqueous dispersion of cellulose ether and talc prepared and used in Example 4, a coating liquid was prepared by dispersing 5 parts of the same hydroxypropylmethylcellulose and 2.5 parts of talc in 92 parts of pure water at 80°C, followed by cooling to 30°C to dissolve the cellulose ether in the water.

[Coating of tablets]

Die Beschichtung der in Beispiel 4 präparierten Tabletten durch Verwendung der auf obige Weise präparierten Beschichtungsflüssigkeit und die nachfolgende Wachsbehandlung wurden im wesentlichen in gleicher Weise durchgeführt wie in Beispiel 4. Weil der Feststoffgehalt der Beschichtungsflüssigkeit die Hälfte des Feststoffgehalts der Beschichtungsflüssigkeit aus Beispiel 4 betrug, wurde die Zeit für die Beschichtungstätigkeit relativ zu Beispiel 4 auf das Doppelte erhöht, so daß die gleiche Beschichtungsmenge wie in Beispiel 4 erhalten wurde.The coating of the tablets prepared in Example 4 by using the coating liquid prepared in the above manner and the subsequent wax treatment were carried out in substantially the same manner as in Example 4. Because the solid content of the coating liquid was half of the solid content of the coating liquid of Example 4, the time for the coating operation was increased to twice that of Example 4 so that the same coating amount as in Example 4 was obtained.

[Evaluation of coated tablets]

Die auf obige Weise erhaltenen beschichteten und mit Wachs behandelten Tabletten wurden elektronenmikroskopisch untersucht, wodurch eine Aufnahme erhalten wurde, aus der klar hervorging, daß der Überzug eine dichtere Struktur als Beispiel 4 mit einer größeren Glattheit der Oberfläche aufwies, so daß die Menge des abgeschiedenen Wachses kaum über 1% ansteigen konnte. Als Versuche unternommen wurden, die Menge des abgeschiedenen Wachses durch Verwendung einer großen Menge Polierwachs auch über 1% zu erhöhen, wurden kleine Verdickungen des Wachses an der Oberfläche der Tabletten gebildet, so daß keine gleichförmige Wachsschicht erhalten wurde.The coated and wax-treated tablets obtained in the above manner were examined by electron microscopy, which gave a photograph from which it was clear that the coating had a denser structure than Example 4 with a greater smoothness of the surface, so that the amount of wax deposited could hardly increase above 1%. When attempts were made to increase the amount of wax deposited even above 1% by using a large amount of polishing wax, small thickenings of the wax were formed on the surface of the tablets, so that a uniform wax layer was not obtained.

Example 5 [Balls for coating]

Ein kommerzielles Produkt von kugelförmigem Aspirin (Aspirin S, ein Produkt der Mitsui Toatsu Kagaku Co.) wurde der Beschichtungsbehandlung unterworfen.A commercial product of spherical aspirin (Aspirin S, a product of Mitsui Toatsu Kagaku Co.) was subjected to the coating treatment.

[Preparation of the coating liquid]

Als Beschichtungsflüssigkeit wurde eine wässrige Dispersion präpariert durch Zugabe von 10 Teilen der gleichen Hydroxypropylmethylzellulose wie in Beispiel 4, 2 Teilen Lactose, 2 Teilen Talk und einem Teil eines Polyethylenglycols PEG-4000 (ein Produkt der Nippon Yushi Kogyo Co.) zu 85 Teilen reinem Wasser bei 80ºC und andauerndem Rühren der Mischung. Die so präparierte Beschichtungsflüssigkeit wurde ohne Abkühlung bei 80ºC gehalten, bis sie für die Beschichtungsarbeiten verwendet wurde.As a coating liquid, an aqueous dispersion was prepared by adding 10 parts of the same hydroxypropylmethylcellulose as in Example 4, 2 parts of lactose, 2 parts of talc and one part of a polyethylene glycol PEG-4000 (a product of Nippon Yushi Kogyo Co.) to 85 parts of pure water at 80°C and continuously stirring the mixture. The thus prepared coating liquid was kept at 80°C without cooling until it was used for coating work.

[Coating of the balls]

Die Kugeln wurden mit der auf obige Weise präparierten Beschichtungsflüssigkeit unter Verwendung der gleichen Beschichtungsmaschine unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3 beschichtet, mit der Ausnahme, dar die Beschichtungsmenge des Zelluloseäthers mit 40% betrug, gefolgt von einer Wachsbehandlung unter Verwendung unterschiedlicher Mengen von Cetylalkohol mit einem Schmelzpunkt von 49ºC (ein Produkt der Wako Junyaku Kogyo Co.). Dieses Wachs wurde unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 3 verwendet, um Werte der Wachsabscheidung von 2%, 5% und 10% zu erhalten.The balls were coated with the coating liquid prepared in the above manner using the same coating machine under the same conditions as in Example 3 except that the coating amount of the cellulose ether was 40%, followed by a wax treatment using different amounts of cetyl alcohol having a melting point of 49°C (a product of Wako Junyaku Kogyo Co.). This wax was used under the same conditions as in Example 3 to obtain wax deposition values of 2%, 5% and 10%.

[Evaluation of the coated balls]

Die beschichteten und wachsbehandeten Kugeln des auf obige Weise erhaltenen Aspirins wurden einem Löslichkeitstest ähnlich Beispiel 2 unterworfen. Die Menge an gelöstem Aspirin wurde spektrophotometrisch durch Messung der höchsten Absorption des Lichts durch das Aspirin bei einer Wellenlänge von 276 nm gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 3 angegeben, aus der ersichtlich ist, daß ein Ansteigen der Menge abgeschiedenen Cetylalkohols einen Retardeffekt hinsichtlich der Lösung des Aspirins aus den beschichteten Kugeln aufweist.The coated and wax-treated beads of aspirin obtained in the above manner were subjected to a solubility test similar to Example 2. The amount of aspirin dissolved was measured spectrophotometrically by measuring the highest absorption of light by the aspirin at a wavelength of 276 nm. The results are shown in Fig. 3, from which it can be seen that an increase in the amount of cetyl alcohol deposited has a retarding effect on the dissolution of aspirin from the coated beads.

Possibility of industrial use

Die Methode der vorliegenden Erfindung stellt eine Möglichkeit bereit, die Produktivität der Beschichtung fester Arzneimittelformen stark zu verbessern durch Verringerung der Beschichtungszeit im Vergleich mit konventionellen Beschichtungsmethoden, bei denen als Beschichtungsflüssigkeit eine wässrige Lösung eines Zelluloseäthers und nicht eine wässrige Dispersion desselben verwendet wird. Zusätzlich hat der durch die erfindungsgemäße Methode auf der Oberfläche der festen Arzneimittelform gebildete Zelluloseäther-Überzug eine poröse Oberfläche, so daß die Menge des darauf abgeschiedenen Wachses beträchtlich erhöht werden kann im Vergleich mit den erzielbaren Werten auf einer dichten und glatten Oberfläche, die durch die konventionelle Methode erhalten wird.The method of the present invention provides a way to greatly improve the productivity of coating solid drug forms by reducing the coating time compared with conventional coating methods in which an aqueous solution of a cellulose ether is used as the coating liquid, rather than an aqueous dispersion thereof. In addition, the coating liquid formed on the surface of the solid drug form by the method of the invention has formed cellulose ether coating has a porous surface, so that the amount of wax deposited thereon can be considerably increased compared with the values achievable on a dense and smooth surface obtained by the conventional method.

Die Methode der vorliegenden Erfindung ermöglicht eine Lösung des bei der konventionellen Methode auftretenden Problems , bei der als Beschichtungsflüssigkeit eine wässrige oder organische Lösung eines Zelluloseäthers verwendet wird, daß die Beschichtung nicht anwendbar ist bei festen Arzneimittelformen mit einer relativ feinen Partikelgrößenverteilung, wie z.B. Perlen bzw. Kügelchen aufgrund der extrem niedrigen Produktivität und der Tatsache, daß die auf den Kügelchen abgeschiedene Wachsmenge nur selten über 1% bis 2% angehoben werden kann. Konkret kann die Methode der Erfindung auf alle Sorten von festen Arzneimittelformen angewandt werden, und die Menge des abgeschiedenen Wachses kann auf 5% bis 20% erhöht werden, so daß ein perfekter Überdeckungseffekt ohne weiteres erzielt werden kann. Da keine organischen Lösungsmittel bei der Beschichtung verwendet werden, ist es selbstverständlich, daß die erfindungsgemäße Methode absolut keine Probleme mit einem Restgehalt organischer Lösungsmittel in der beschichteten festen Arzneimittelform hat.The method of the present invention makes it possible to solve the problem encountered in the conventional method using an aqueous or organic solution of cellulose ether as a coating liquid that the coating is not applicable to solid drug forms having a relatively fine particle size distribution such as beads due to extremely low productivity and the fact that the amount of wax deposited on the beads can rarely be increased above 1% to 2%. Specifically, the method of the invention can be applied to all kinds of solid drug forms, and the amount of wax deposited can be increased to 5% to 20% so that a perfect covering effect can be easily achieved. Since no organic solvents are used in the coating, it is a matter of course that the method of the invention has absolutely no problem with a residual content of organic solvents in the coated solid drug form.

Das konventionelle Beschichtungsverfahren, bei dem ein darmlösliches Beschichtungsmaterial verwendet wird, ist nicht anwendbar auf eine feste Arzneimittelform, für die eine schnelle Freisetzung der Wirkstoffe beabsichtigt ist, weil dem Beschichtungsfilm eine Darmlöslichkeit nur dann verliehen werden kann, wenn die Beschichtungsdicke einen bestimmten Wert überschreitet. Im Gegensatz dazu hat die Methode der vorliegenden Erfindung hier keine Probleme, weil die Wachsbehandlung zur Erzielung eines ausreichenden Überdeckungseffekts nur einen geringen nachteiligen Effekt der Retardierung der Freisetzung der Wirkstoffe aus der beschichteten festen Arzneimittelform aufweist.The conventional coating method using an enteric coating material is not applicable to a solid drug form for which rapid release of the active ingredients is intended because enteric solubility can be imparted to the coating film only when the coating thickness exceeds a certain value. In contrast, the method of the present invention has no problems here because the wax treatment for achieving a sufficient covering effect has only a small adverse effect of retarding the release of the active ingredients from the coated solid drug form.

Claims

1. Method for the preparation of a coated solid dosage form comprising the following steps:

(a) selecting a cellulose ether which is insoluble in water at temperatures above a predetermined temperature in the range of 50° to 80°C, but is soluble in water at temperatures below that predetermined temperature;

(b) coating a solid dosage form by using an aqueous dispersion of the selected cellulose ether in water at a temperature above the predetermined temperature as a coating liquid; and

(c) heat treating the coated solid dosage form obtained in step (b) with the addition of a wax.

2. A method for preparing a coated solid dosage form according to claim 1, wherein the selected cellulose ether is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydroxyethylmethylcellulose.

3. A method for preparing a coated solid dosage form according to claim 1, wherein the wax is selected from the group consisting of: paraffin waxes, beeswaxes, higher alcohols, higher fatty acids, higher fatty acid esters, fatty acid esters of glycerin and polyethylene glycols.

4. A method for producing a coated solid dosage form according to claim 1, wherein the aqueous dispersion of a powder of the cellulose ether has a solid content of 5 to 30% by weight.

5. A method for preparing a coated solid dosage form according to claim 1, wherein the wax has a melting point in the range of 40 to 90°C.