DE3836911A1 - Renin inhibitors - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft α-Aminoboronsäure-Derivate, die die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin hemmen.The invention relates to α- aminoboronic acid derivatives which inhibit the action of the natural enzyme renin.
Elastase-inhibierende α-Aminoboronsäure-Peptide sind in der US-Patentschrift 44 99 082 beschrieben.Elastase-inhibiting α- aminoboronic acid peptides are described in US Pat. No. 4,499,082.
In J. Med. Chem. 30, 1287 (1987) werden die Struktur/ Wirkungs-Beziehungen auf dem Gebiet der Renin-Inhibitoren diskutiert. Besondere Beachtung findet die Tatsache, daß potente Inhibitoren auf eine Bindung an die P2′ und P3′- Taschen des Renins nicht verzichten können. Daher sind die bisher bekannten Renin-Inhibitoren mit dem Mangel eines hohen Molekulargewichts und daraus resultierender unzureichender enteraler Bioverfügbarkeit und schneller Gallenausscheidung behaftet. Einzige Ausnahme bilden Aldehyde mit Renin-Inhibitor-Wirkung, die ihrerseits jedoch chemisch labil sind und zur Epimerisierung neigen.In J. Med. Chem. 30, 1287 (1987), the structure / Effect relationships in the field of renin inhibitors discussed. Particular attention is paid to the fact that potent inhibitors of binding to the P2 'and P3' Bags of the renin can not do without. Therefore, the hitherto known renin inhibitors lacking a high molecular weight and resulting insufficient enteral bioavailability and faster Gall-elimination afflicted. Only exception Aldehydes with renin inhibitor effect, which in turn, however are chemically labile and prone to epimerization.
Es wurden erstmals stabile, nicht epimerisierende, potente Renin-Inhibitoren gefunden, die auf eine Bindung an die P′- Taschen des Enzyms verzichten und daher die Grundvoraussetzungen für eine hohe enterale Bioverfügbarkeit erfüllen.For the first time stable, non-epimerizing, potent Renin inhibitors found to bind to the P ' Give up the pockets of the enzyme and therefore the Basic requirements for a high enteral Meet bioavailability.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I.
in welcher
A¹ einen Rest der Formeln II, III, IV, V oder VI bedeutetin which
A¹ represents a radical of the formulas II, III, IV, V or VI
worin
R¹ a₁) Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, das gegebenenfalls ein-
oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls
durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus
der Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Carbamoyl,
(C₁-C₈)-Alkanoyloxy, Carboxy,
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I, Amino,
Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder
drei (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann,
Guanidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei,
drei oder vier (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein
kann, (C₁-C₇)-Alkylamino, Di-(C₁-C₇)-alkylamino,
(C₁-C₅)-Alkoxycarbonylamino,
(C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino und
9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituiert ist;
mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl,
(C₃-C₁₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₆-C₁₄)-
Aryl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch
(C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist und Aryl
gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder
verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I,
Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl,
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino, gegebenenfalls mit
bis zu 2 Halogenen substituiertes
Anilino und Trifluormethyl substituiert ist;
(C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, worin der Arylteil
gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder
verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I,
Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl,
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₇)-Alkylamino,
Di-(C₁-C₇)-alkylamino, Carboxy, Carboxymethoxy,
Amino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkylamino-(C₁-C₇)-
alkyl, Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy, Carbamoyl, Sulfamoyl,
(C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl, Sulfo- und Guanidino-
(C₁-C₈)-alkyl substituiert ist; oder für den Rest
eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9-
oder 10gliedrigen bicyclischen teilweise oder
vollständig hydrierten Heteroaromaten, mit
mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2
S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder
steht, und der gegebenenfalls wie (C₆-C₁₄)-Aryl
unter a₁) definiert, mono-, di- oder
trisubstituiert ist, bedeutet
oder
a₂) einen Rest der Formel VII bedeutetwherein
R¹ is a₁) hydrogen, (C₁-C₁₂) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which may be substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, carbamoyl, (C₁-C₇) C₈) alkanoyloxy, carboxy, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I, amino, amidino, which may optionally be substituted by one, two or three (C₁-C₈) alkyl radicals, guanidino, optionally may be substituted by one, two, three or four (C₁-C₈) -alkyl radicals, (C₁-C₇) -alkylamino, di (C₁-C₇) -alkylamino, (C₁-C₅) -alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅) -Aralkoxycarbonylamino and 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituted; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkyl- (C₁-C₆) -alkyl or (C₆-C₁₄) -aryl, where the cycloalkyl part is optionally substituted by (C₁-C₆) - Alkyl is substituted and aryl optionally substituted by one or two identical or different radicals selected from F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) alkoxy, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl , Amino, optionally substituted with up to 2 halogens substituted anilino and trifluoromethyl; (C₆-C₁₄) -aryl (C₁-C₆) -alkyl, in which the aryl part is optionally substituted by one or two identical or different radicals from the group F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, ( C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, amino, (C₁-C₇) alkylamino, di (C₁-C₇) alkylamino, carboxy, carboxymethoxy, amino (C₁-C₇) alkyl, ( C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, di (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonylmethoxy, carbamoyl, sulfamoyl, (C₁-C₇) Alkoxysulfonyl, sulfo and guanidino (C₁-C₈) alkyl; or the rest of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic partially or fully hydrogenated heteroaromatic, having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1-2 O atoms as ring members, and optionally as (C₆-C₁₄) -aryl defined under a₁), mono-, di- or tri-substituted, means or
a₂) is a radical of the formula VII
R¹′-W (VII)R¹'-W (VII)
worin R¹′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für
-CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -HN-SO₂-, -HN-CO-,
-CH(OH)- oder -N(OH)- steht,
R², R⁵ und R⁹ unabhängig voneinander wie R¹ unter a₁)
definiert sind,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder
(C₁-C₁₂)-Alkyl bedeuten, wobei Aryl gegebenenfalls ein-
bis zweifach ungesättigt ist und gegebenenfalls durch
bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe
Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₇)-
alkylamino substituiert ist; oder
zusammen mit Bor, X und Y ein mono-, bi- oder
tricyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes
mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-alkyliertes
Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern, das außer Bor, X, Y
und Kohlenstoff noch -O-Glied, ein -NR¹³-Glied oder
ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann, bilden,
X und Y unabhängig voneinander für -O- oder -NR¹³- stehen,
R⁶ für Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl steht, oder zusammen
mit R⁵ ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder
teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12
Ringgliedern bildet,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy;
Amino; Fluor; Amino-(C₁-C₄)-alkyl; Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl;
(C₁-C₄)-Alkyl, das auch einfach ungesättigt sein kann,
bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy
oder (C₆-C₁₄)-Aryl bedeuten, wobei Aryl gegebenenfalls
durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste
aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy,
(C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino,
(C₁-C₇)-Alkylamino, Di-(C₁-C₇)-alkylamino, Carboxy,
Carboxymethoxy, Amino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkylamino-
(C₁-C₇)-alkyl, Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl,
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy, Carbamoyl, Sulfamoyl,
(C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl, Sulfo- und Guanidino-(C₁-C₈)-
alkyl substituiert ist; oder für den Rest eines 5-
oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder
10gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise
oder vollständig hydrierten Heteroaromaten, mit
mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2
S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder
stehen, der gegebenenfalls wie oben (C₆-C₁₄)-Aryl
mono- oder disubstituiert ist,
n und m unabhängig voneindander 0, 1, 2, 3 und 4 sein können,
R¹² Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder gemeinsam mit
R¹ ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder
teilweise ungesättigtes Rinsystem mit 5-12
Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1
Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum
Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
A² entweder abwesend ist, wobei gleichzeitig A¹ nicht für
einen Rest der Formel II steht, oder einen N-terminal
mit A¹ und C-terminal mit dem Aminoboronsäurederivat
verknüpften Rest der Formel VIII bedeutetwherein R¹ 'is defined as R¹ under a₁) and W is -CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -HN-SO₂-, -HN-CO-, -CH (OH) - or -N (OH) - stands,
R², R⁵ and R⁹ are independently defined as R¹ under a₁),
R³ and R⁴ independently of one another are hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl, where aryl is optionally mono- or diunsaturated and optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, amino, Mono- or di- (C₁-C₇) alkylamino substituted; or together with boron, X and Y is a mono-, bi- or tricyclic, saturated or partially unsaturated mono-, di-, tri- or tetra- (C₁-C₁₂) -alkylated ring system having 5-18 ring members which, apart from boron, X, Y and carbon may still contain -O-member, a -NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member may form,
X and Y are independently -O- or -NR¹³-,
R⁶ is hydrogen or (C₁-C₈) -alkyl, or together with R⁵ forms a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members,
R⁷ and R⁸ are independently hydrogen; hydroxy; amino; Fluorine; Amino (C₁-C₄) alkyl; Hydroxy (C₁-C₄) alkyl; (C₁-C₄) -alkyl, which may also be monounsaturated, mean
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are hydrogen, hydroxyl or (C₆-C₁₄) -aryl, where aryl is optionally substituted by one or two identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) -alkoxycarbonyl, amino, (C₁-C₇) -alkylamino, di (C₁-C₇) -alkylamino, carboxy, carboxymethoxy, amino (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, di (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonylmethoxy, carbamoyl, sulfamoyl, (C₁-C₇ ) Alkoxysulfonyl, sulfo and guanidino (C₁-C₈) alkyl; or the radical of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic, optionally partially or fully hydrogenated heteroaromatic, having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1 -2 O atoms as ring members, which is optionally mono- or disubstituted as above (C₆-C₁₄) -aryl,
n and m independently of each other can be 0, 1, 2, 3 and 4,
R¹² is hydrogen or (C₁-C₈) alkyl, or together with R¹ forms a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated Rinsystem with 5-12 ring members, which may contain 1 carbon atom in addition to carbon, which optionally oxidized to sulfoxide or sulfone can be,
A² is either absent, wherein at the same time A¹ is not a radical of formula II, or an N-terminal with A¹ and C-terminal with the Aminoboronsäurederivat associated radical of the formula VIII
wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind,
R¹³ Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)-Alkyl, das gegebenenfalls
ein- bis zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls
durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der
Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-
(C₁-C₇)-alkylamino substituiert ist, bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-
Alkyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, (3-Hydroxysulfonyl,
2-hydroxypropyl)amino, (2-Hydroxysulfonylethyl)amino,
(2-Hydroxysulfonylpropyl)amino, (Carboxymethyl)amino,
Bis(2-hydroxyethyl)amino bedeuten
sowie deren physiologisch verträgliche Salze,
wobei die Verbindungen Boc-Phe-Pro-[Benzyl,(4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)]methylamid,
Boc-Phe-Gly-[Isobutyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)]methylamid,
Boc-Phe-Gly-[Isobutyl,[(N-B)-(2,2′-iminodiethanolato)
boryl]]methylamid,
H-Phe-Gly[Isobutyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)]methylamid, Trifluoracetat und
Boc-D-Phe-Pro[Isopropyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
dioxaborolan-2-yl)]methylamid ausgenommen sind.where R⁵ and R⁶ are as defined above,
R¹³ is hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which is optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, amino, mono- or di- (C₁-C₇) -alkylamino is substituted,
R¹⁴ and R¹⁵ are independently hydrogen, (C₁-C₈) alkyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, (3-hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl) amino, (2-hydroxysulfonylethyl) amino, (2-hydroxysulfonylpropyl) amino, (carboxymethyl) amino , Bis (2-hydroxyethyl) amino
and their physiologically tolerated salts, where the compounds Boc-Phe-Pro- [benzyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide, Boc-Phe-Gly [Isobutyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide, Boc-Phe-Gly- [isobutyl, [(NB) - (2,2'-iminodiethanolato ) boryl]] methylamide, H-Phe-Gly [isobutyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide, trifluoroacetate and Boc-D-Phe-Pro [ Isopropyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide.
Unter einem Rest eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10gliedrigen bicyclischen Heteroaromaten mit mindestens 1-C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder werden Reste von Heteroaromaten verstanden, wie sie beispielsweise in Katritzky, Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlin, Heidelberg 1968 definiert sind. Der Heteroaromaten-Rest kann durch einen, zwei oder drei, vorzugsweise einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)- Alkoxycarbonyl, Amino oder Trifluormethyl substituiert sein. Monocyclische Heteroaromaten sind z. B. Thiophen, Furan, Pyrrol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, 1,2,4-Triazol, Thiazol, Tetrazol, Isothiazol, Oxazol und Isoxazol. Bicyclische Heteroaromaten sind z. B. Benzothiophen, Benzofuran, Indol, Isoindol, Indazol, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Chinoxalin, Chinazolin und Cinnolin. Entsprechendes gilt für von Heteroaryl abgeleitete Reste, wie z. B. ganz oder teilweise hydriertes Heteroaryl, u. a. auch z. B. Benzodioxolan, Heteroaryloxy, Heteroarylthio und Heteroaryl-alkyl. Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Alkoxy, Alkylthio, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkanoyl und Aralkyl.Below a residue of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic heteroaromatics with at least 1-C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1-2 O atoms as ring members are residues of Heteroaromatics understood, as for example in Katritzky, Lagowski, Chemie der Heterocyclen, Berlin, Heidelberg 1968 are defined. The heteroaromatic radical can by one, two or three, preferably one or two identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) - Alkoxycarbonyl, amino or trifluoromethyl substituted his. Monocyclic heteroaromatics are z. Thiophene, Furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, Pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-triazole, thiazole, tetrazole, Isothiazole, oxazole and isoxazole. bicyclic Heteroaromatics are z. Benzothiophene, benzofuran, Indole, isoindole, indazole, benzimidazole, quinoline, Isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline and Cinnoline. The same applies to heteroaryl derived residues, such as. B. completely or partially hydrogenated heteroaryl, u. a. also z. B. benzodioxolane, Heteroaryloxy, heteroarylthio and heteroaryl-alkyl. Alkyl can be straight-chain or branched. The same applies to derived radicals such. Alkoxy, Alkylthio, alkylamino, dialkylamino, alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, alkanoyl and aralkyl.
(C₆-C₁₄)-Aryl ist beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Fluorenyl; bevorzugt sind Phenyl und Naphthyl. Entsprechendes gilt für davon abgeleitete Reste, wie z. B. Aryloxy, Aroyl, Aralkyl und Aralkyloxy. Unter Aralkyl versteht man einen mit (C₁-C₆)-Alkyl verknüpften unsubstituierten oder substituierten (C₆-C₁₄)-Aryl-Rest, wie z. B. Benzyl, 1- und 2-Naphthylmethyl, Halobenzyl und Alkoxybenzyl, wobei Aralkyl jedoch nicht auf die genannten Reste beschränkt wäre.(C₆-C₁₄) -aryl is, for example, phenyl, naphthyl, Biphenylyl or fluorenyl; preferred are phenyl and Naphthyl. The same applies to residues derived therefrom, such as B. aryloxy, aroyl, aralkyl and aralkyloxy. Under Aralkyl is understood to mean one linked with (C₁-C₆) -alkyl unsubstituted or substituted (C₆-C₁₄) aryl radical, such as Benzyl, 1- and 2-naphthylmethyl, halobenzyl and Alkoxybenzyl, however, aralkyl not on the said radicals would be limited.
Unter Salzen von Verbindungen der Formel I sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare oder nichttoxische Salze zu verstehen.Among salts of compounds of formula I are in particular pharmaceutically acceptable or non-toxic To understand salts.
Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I, welche saure Gruppen, z. B. Carboxy, enthalten, mit Alkali- oder Erdalkalimetallen gebildet, wie Na, K, Mg und Ca, sowie mit physiologisch verträglichen organischen Aminen, wie z. B. Triethylamin und Tri-(2-hydroxy-ethyl)- amin.Such salts are exemplified by compounds of the Formula I, which acidic groups, eg. Carboxy, formed with alkali or alkaline earth metals, such as Na, K, Mg and Ca, as well as with physiologically acceptable organic Amines, such as. Triethylamine and tri- (2-hydroxy-ethyl) - amine.
Verbindungen der Formel I, welche basische Gruppen, z. B. eine Aminogruppe oder eine Guanidinogruppe, enthalten, bilden Salze mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Compounds of formula I, which basic groups, for. B. an amino group or a guanidino group, form salts with inorganic acids, such as. Hydrochloric acid, Sulfuric acid or phosphoric acid and with organic Carboxylic or sulfonic acids, such as. Acetic acid, Citric acid, benzoic acid, maleic acid, fumaric acid, Tartaric acid and p-toluenesulfonic acid.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen die
Reste wie folgt definiert sind:
A¹ ist wie auf der Seite 1 definiert,
R¹ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder steht für
(C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl-
(C₁-C₁₀)-alkyl; Cyclohexyl-(C₁-C₁₀)-alkyl;
gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl;
2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl;
4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl; H₂N-(C₁-C₁₀)-Alkyl;
HO-(C₁-C₁₀)-Alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl;
(C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)-
Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)-
alkanoyl, wie 2-Hydroxypropionyl oder 2-Hydroxy-3-methyl-
butyryl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-
Alkanoyl, wie n-Decanoyl, Formyl, Acetyl, Propionyl,
Pivaloyl, Isovaleryl oder Isobutyryl; gegebenenfalls
geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie (3-Amino,3,3-
dimethyl)propionyl, 4-Aminobutyryl, 5-Aminopentanoyl,
6-Aminohexanoyl, 4-N-tert.-Butoxycarbonylaminobutyryl,
5-N-tert.-Butoxycarbonylaminopentanoyl oder
6-N-tert.-Butoxycarbonylaminohexanoyl;
Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie
Dimethylaminoacetyl; (C₃-C₉)-Cycloalkylcarbonyl, wie
Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl,
Cyclopentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl;
(C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl, wie Phenylacetyl,
Phenylpropanoyl oder Phenylbutanoyl; 2-Pyricyl-(C₁-C₈)-
alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-
(C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen,
(C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxy oder
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl, wie
4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2-Methoxycarbonylbenzoyl
oder 4-Methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-
carbonyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, wie
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder
tert.-Butoxycarbonyl; substituiertes
(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, wie 2-(Trimethylsilyl)-
ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder
1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl;
(C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wie
Benzyloxycarbonyl, 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl
oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl; oder R¹ bildet
bevorzugt gemeinsam mit R¹² ein mono- oder
bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes
Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff
noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches
gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein
kann,
R² ist vorzugsweise (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder
tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-
Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylethyl, wobei der
Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl
substituiert ist; Dithiolanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl;
Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl;
Dithianylmethyl oder Dithianylethyl,
R³ und R⁴ sind vorzugsweise unabhängig voneinander
Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl oder bilden zusammen mit
Bor, X und Y ein mono-, bi- oder tricyclisches,
gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, gegebenenfalls
mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-alkyliertes
Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern, das außer Bor, X, Y
und Kohlenstoff noch ein -O-Glied, ein -NR¹³-Glied oder
ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann,
X und Y sind unabhängig voneinander bevorzugt -O- oder
-NR¹³-,
R⁵ und R⁹ sind unabhängig voneinander bevorzugt
Wasserstoff; (C₁-C₁₀)-Alkyl, das gegebenenfalls ein
oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls
durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der
Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkanoyloxy,
Carboxy, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Cl, Br, Amino, Amidino,
Guanidino, Carbamoyl, (C₁-C₅)-Alkoxycarbonylamino,
(C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino und
9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituiert ist;
(C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, mono- oder
bicyclisches (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₃)-Alkyl, das
gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder
verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy,
(C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl,
Amino und Trifluormethyl substituiert ist; oder stehen
bevorzugt für (C₁-C₃)-Alkyl, substituiert mit dem Rest
eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder
10gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise
oder vollständig hydrierten Heteroatomen, mit mindestens
1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen
und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder, der
gegebenenfalls wie auf Seite 4 für (C₆-C₁₄)-Aryl
beschrieben mono- oder disubstituiert ist,
R⁶ ist bevorzugt Wasserstoff, Methyl oder Ethyl oder bildet
zusammen mit R⁵ bevorzugt Pyrrolidin oder Piperidin, die
jeweils noch mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl
anneliert sein können,
R⁷ und R⁸ sind unabhängig voneinander bevorzugt
Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Hydroxymethyl oder
Aminomethyl,
R¹⁰ und R¹¹ sind unabhängig voneinander bevorzugt
Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3-
oder 4-Pyridyl, 1-, 2- oder 4-Imidazolyl, 1- oder
2-Naphthyl; 2- oder 3-Benzo[b]thienyl,
n und m können unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 und 4
bedeuten,
R¹² ist wie auf Seite 5 definiert,
R¹³ ist bevorzugt Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)-Alkyl,
R¹⁴ und R¹⁵ sind wie auf Seite 6 definiert,
A² ist abwesend, wobei gleichzeitig A¹ nicht für einen
Rest der Formel II steht, oder bedeutet einen Rest der
Formel VIII, wobei R⁵ und R⁶ wie auf den Seiten 9 und 10
definiert sind.Preference is given to compounds of the formula I in which the radicals are defined as follows:
A¹ is defined as on page 1,
R¹ is preferably hydrogen or (C₁-C₁₀) -alkyl; cyclopentyl; cyclohexyl; Cyclopentyl (C₁-C₁₀) alkyl; Cyclohexyl (C₁-C₁₀) alkyl; optionally substituted phenyl (C₁-C₈) alkyl; 2-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; 4-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; H₂N- (C₁ to C₁₀) alkyl; HO- (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₄) alkoxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₄) alkoxycarbonyl (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₈) alkylsulfonyl; (C₁-C₈) -alkylsulfinyl; Hydroxy (C₁-C₁₀) alkanoyl, such as 2-hydroxypropionyl or 2-hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈) alkanoyloxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₁₁) alkanoyl, such as n-decanoyl, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, isovaleryl or isobutyryl; optionally protected amino (C₁-C₁₁) alkanoyl such as (3-amino, 3,3-dimethyl) propionyl, 4-aminobutyryl, 5-aminopentanoyl, 6-aminohexanoyl, 4-N-tert-butoxycarbonylaminobutyryl, 5-N tert-butoxycarbonylaminopentanoyl or 6-N-tert-butoxycarbonylaminohexanoyl; Di (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₁₁) alkanoyl, such as dimethylaminoacetyl; (C₃-C₉) cycloalkylcarbonyl, such as cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl; (C₆-C₁₀) aryl- (C₂-C₁₁) alkanoyl, such as phenylacetyl, phenylpropanoyl or phenylbutanoyl; 2-pyricyl- (C₁-C₈) alkanoyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 4-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; optionally substituted by halogen, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxy or (C₁-C₇) alkoxycarbonyl substituted benzoyl, such as 4-chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2-methoxycarbonylbenzoyl or 4-methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; benzenesulfonyl; (C₁-C₁₀) -alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl; substituted (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl, such as 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl; (C₆-C₁₄) aryl- (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl, 1- or 2-naphthylmethoxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl; or R¹ preferably forms, together with R¹², a monocyclic or bicyclic, saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members which, in addition to carbon, may also contain 1 sulfur atom, which may optionally be oxidized to the sulfoxide or sulfone,
R² is preferably (C₃-C₁₂) alkyl; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkylethyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted by (C₁-C₆) -alkyl; dithiolanyl; (C₆-C₁₄) arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; dithianyl; Dithianylmethyl or dithianylethyl,
R³ and R⁴ are preferably independently of one another hydrogen, (C₁-C₁₂) -alkyl or together with boron, X and Y form a mono-, bi- or tricyclic, saturated or partially unsaturated, optionally mono-, di-, tri- or tetra - (C₁-C₁₂) -alkylated ring system having 5-18 ring members which, in addition to boron, X, Y and carbon, may contain an -O-member, an -NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member,
X and Y are independently of one another preferably -O- or -NR¹³-,
R⁵ and R⁹ are independently of each other preferably hydrogen; (C₁-C₁₀) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which is optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, (C₁-C₇) -alkanoyloxy, carboxy, ( C₁-C₇) alkoxycarbonyl, Cl, Br, amino, amidino, guanidino, carbamoyl, (C₁-C₅) alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅) aralkoxycarbonylamino and 9-fluorenylmethoxycarbonylamino; (C₃-C₁₂) -cycloalkyl- (C₁-C₃) -alkyl, mono- or bicyclic (C₆-C₁₄) -aryl (C₁-C₃) -alkyl optionally substituted by one or two identical or different radicals from the series F , Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) alkoxy, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, amino and trifluoromethyl; or are preferably (C₁-C₃) -alkyl substituted with the radical of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic, optionally partially or completely hydrogenated heteroatoms, having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1-2 O-atoms as ring members, which is optionally mono- or disubstituted as described on page 4 for (C₆-C₁₄) -aryl,
R⁶ is preferably hydrogen, methyl or ethyl or, together with R⁵, preferably forms pyrrolidine or piperidine, which may in each case still be fused with cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl,
R⁷ and R⁸ are independently of one another preferably hydrogen, hydroxyl, amino, fluorine, hydroxymethyl or aminomethyl,
R¹⁰ and R¹¹ are independently of each other preferably hydrogen, hydroxy, phenyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1-, 2- or 4-imidazolyl, 1- or 2-naphthyl; 2- or 3-benzo [b] thienyl,
n and m can independently of one another denote 0, 1, 2, 3 and 4,
R¹² is defined as on page 5,
R¹³ is preferably hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl,
R¹⁴ and R¹⁵ are as defined on page 6,
A² is absent, wherein at the same time A¹ is not a radical of the formula II, or is a radical of the formula VIII, wherein R⁵ and R⁶ are as defined on pages 9 and 10.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in
denen die Reste wie folgt definiert sind:
A¹ ist wie auf der Seite 1 definiert,
R¹ bedeutet besonders bevorzugt (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl;
(C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)-alkanoyl, wie
2-Hydroxypropionyl oder 2-Hydroxy-3-methylbutyryl;
(C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl,
wie n-Decanoyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl,
Isovaleryl oder Isobutyryl; Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl, wie
(3-Amino, 3,3-dimethyl)propionyl, 4-Aminobutyryl,
5-Aminopentanoyl, 6-Aminohexanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino-
(C₂-C₁₁)-alkanoyl, wie Dimethylaminoacetyl; (C₃-C₉)-
Cycloalkylcarbonyl, wie Cyclopropylcarbonyl,
Cyclobutylcarbonyl, Cyclopentylcarbonyl oder
Cyclohexylcarbonyl; (C₆-C₁₀)-alkanoyl, wie
Phenylacetyl, Phenylpropanoyl oder Phenylbutanoyl;
2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl;
4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch
Halogen, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxy oder
(C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl, wie
4-Chlorbenzoyl, 4-Methylbenzoyl,
2-Methoxycarbonylbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl;
Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; Benzolsulfonyl;
(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl,
Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder
tert.-Butoxycarbonyl; substituiertes
(C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl, wie 2-(Trimethylsilyl)-
ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl oder
1,1-Dimethyl-2,2,2-trichlorethoxycarbonyl,
(C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl, wie
Benzyloxycarbonyl, 1- oder 2-Naphthylmethoxycarbonyl
oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl,
R² ist besonders bevorzugt (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder
tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-
Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil
gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist;
(C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl;
Dithianyl und Dithianylmethyl,
R³ und R⁴ sind besonders bevorzugt Wasserstoff oder bilden
gemeinsam mit Bor, X und Y ein mono-, bi- oder
tricyclisches mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-
alkyliertes, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes
Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern, das außer Bor, X, Y
und Kohlenstoff noch ein -O-Glied, ein -NR¹³-Glied oder
ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann,
X und Y stehen besonders bevorzugt für -O-,
R⁵ und R⁹ sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl,
n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinopropyl,
Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl,
2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)ethyl,
(1-Mercapto, 1-methyl)ethyl, Hydroxymethyl,
1-Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl,
3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino,
Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl, Benzyl,
2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, Indol-3-yl-methyl,
4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl,
3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan-5-yl)methyl,
2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl,
3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl,
4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl,
2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-Pyridylmethyl,
3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl
imidazol-4-yl)methyl, (3-Methyl-Imidazol-4-yl)methyl,
Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylmethyl,
2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl,
3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol-2-yl-
methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyl,
2-Furylmethyl,
R⁶ bedeutet besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl
oder bildet gemeinsam mit R⁵ und der diese Reste
tragenden -N-CH-Gruppe ein Tetrahydroisochinolin-
oder Azabicyclooctan-Gerüst,
einer der Reste R⁷ oder R⁸ bedeutet besonders bevorzugt
Wasserstoff, der jeweils andere Rest Hydroxy, Amino,
Fluor, Hydroxymethyl oder Aminomethyl,
R¹⁰ und R¹¹ sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt
Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl, 2-Thienyl, 2-, 3- oder
4-Pyridyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 1-Naphthyl, 2- oder 3-
Benzo[b]thienyl,
n und m sind unabhängig voneinander besonders bevorzugt
0, 1 oder 2,
R¹² ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, oder
bildet gemeinsam mit R¹ ein mono- oder bicyclisches
gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit
5-12 Ringgliedern, das außer Kohlenstoff noch 1
Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum
Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
R¹³ ist besonders bevorzugt Wasserstoff oder (C₁-C₁₄)-Alkyl,
R¹⁴ und R¹⁵ sind wie auf Seite 6 definiert,
A² ist abwesend, wobei gleichzeitig A¹ nicht für einen Rest
der Formel II steht, oder bedeutet einen Rest der Formel
VIII, wobei R⁵ und R⁶ wie auf der Seite 4
definiert ist.Particular preference is given to compounds of the formula I in which the radicals are defined as follows:
A¹ is defined as on page 1,
R¹ is particularly preferably (C₁-C₈) alkylsulfonyl; (C₁-C₈) -alkylsulfinyl; Hydroxy (C₁-C₁₀) alkanoyl such as 2-hydroxypropionyl or 2-hydroxy-3-methylbutyryl; (C₁-C₈) alkanoyloxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₁₁) alkanoyl, such as n-decanoyl, formyl, acetyl, propionyl, pivaloyl, isovaleryl or isobutyryl; Amino (C₁-C₁₁) alkanoyl such as (3-amino, 3,3-dimethyl) propionyl, 4-aminobutyryl, 5-aminopentanoyl, 6-aminohexanoyl; Di (C₁-C₇) alkylamino (C₂-C₁₁) alkanoyl, such as dimethylaminoacetyl; (C₃-C₉) - cycloalkylcarbonyl, such as cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl or cyclohexylcarbonyl; (C₆-C₁₀) alkanoyl, such as phenylacetyl, phenylpropanoyl or phenylbutanoyl; 2-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 4-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; optionally substituted by halogen, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxy or (C₁-C₇) alkoxycarbonyl substituted benzoyl, such as 4-chlorobenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2-methoxycarbonylbenzoyl or 4-methoxybenzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; benzenesulfonyl; (C₁-C₁₀) -alkoxycarbonyl, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl; substituted (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl, such as 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl or 1,1-dimethyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, (C₆-C₁₄) aryl- (C₁-C C-C₁₄) -cycloxycarbonyl; -C₆) alkoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl, 1- or 2-naphthylmethoxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl,
R² is particularly preferably (C₃-C₁₂) alkyl; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl or (C₃-C₁₈) -cycloalkylmethyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted by (C₁-C₄) -alkyl; (C₆-C₁₄) arylmethyl; dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl and dithianylmethyl,
R³ and R⁴ are particularly preferably hydrogen or together with boron, X and Y form a mono-, bi- or tricyclic mono-, di-, tri- or tetra- (C₁-C₁₂) -alkylated, saturated or partially unsaturated ring system with 5 -18 ring members which, in addition to boron, X, Y and carbon, may still contain an -O member, an -NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member,
X and Y are particularly preferably -O-,
R⁵ and R⁹ independently of one another are particularly preferably hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, 3-guanidinopropyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, mercaptomethyl, 2 - (methylthio) ethyl, (1-mercapto, 1-methyl) ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amino, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, N, N-dimethylamino, cyclohexylmethyl, imidazole-4 -yl-methyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, indol-3-ylmethyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dihydroxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, (benzdioxolan-5-yl) methyl, 2-thienyl, 2-thienylmethyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3-thienyl, 3-thienylmethyl, 2- (3-thienyl) ethyl, 4-chlorobenzyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- ( Methylsulfonyl) ethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyclohexyl, (1-methylimidazol-4-yl) methyl, (3-methylimidazol-4-yl) methyl, phenyl, 1-naphthylmethyl, 2 Naphthylmethyl, 2-phenylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 3-pyr azolylmethyl, 4-pyrimidinylmethyl, indol-2-ylmethyl, 2-benzo [b] thienylmethyl, 3-benzo [b] thienylmethyl, 2-furylmethyl,
R⁶ particularly preferably denotes hydrogen or methyl or together with R⁵ and the -N-CH group carrying these radicals forms a tetrahydroisoquinoline or azabicyclooctane skeleton,
one of the radicals R⁷ or R⁸ particularly preferably denotes hydrogen, in each case the other radical being hydroxyl, amino, fluorine, hydroxymethyl or aminomethyl,
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are particularly preferably hydrogen, hydroxyl, phenyl, 2-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1- or 2-imidazolyl, 1-naphthyl, 2- or 3-benzo [b] thienyl,
n and m are independently of each other particularly preferably 0, 1 or 2,
R¹² is particularly preferably hydrogen or methyl, or together with R¹ forms a monocyclic or bicyclic saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members which, in addition to carbon, may also contain 1 sulfur atom, which may optionally be oxidized to the sulfoxide or sulfone,
R¹³ is particularly preferably hydrogen or (C₁-C₁₄) -alkyl,
R¹⁴ and R¹⁵ are as defined on page 6,
A² is absent, wherein at the same time A¹ does not stand for a radical of the formula II, or denotes a radical of the formula VIII, where R⁵ and R⁶ are as defined on page 4.
Ferner sind besonders bevorzugt Verbindungen der Formel I,
in denen
A¹ für einen Rest der Formel II, III oder VI steht, worin
R¹ (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl, wie z. B. Ethylsulfonyl,
Isopropylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, sec.-Butylsulfonyl
oder tert.-Butylsulfonyl; (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl, wie
z. B. Ethylsulfinyl, Isopropylsulfinyl, Isobutylsulfinyl,
sec.-Butylsulfinyl oder tert.-Butylsulfinyl; (C₁-C₆)-
Alkanoyl, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Isobutylryl,
Isovaleryl oder Pivaloyl;
Amino-(C₁-C₆)-alkanoyl, wie z. B. (3-Amino,3,3-dimethyl)-
propionyl; (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl, wie z. B.
Ethoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl oder
tert.-Butoxycarbonyl; (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₁-C₆)-
alkoxycarbonyl, wie z. B. Benzyloxycarbonyl, 1- oder
2-Naphthylmethoxycarbonyl bedeutet,
R² (C₅-C₈)-Cycloalkyl; (C₅-C₁₁)-Cycloalkylmethyl;
[(C₁-C₄)-Alkyl-cyclohexyl]methyl; (C₃-C₄)-Alkyl, das
durch (C₁-C₃)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)-
Arylmethyl oder Dithiolan-2-yl-methyl bedeutet,
R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen oder zusammen mit Bor, X
und Y einen 1,3,2-Dioxaborolan-Rest, der gegebenenfalls
durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist, einen
[4,5-Diisoproyl]-1,3,2-dioxaborolan-, einen [(N-B)-
(2,2′-imino-diethanolato)-boryl)]-, einen
Pinandioxyboryl- oder einen 1,3,2-Dioxaborinan-Rest,
dessen C-Atom in Position 5 durch R¹⁴ und R¹⁵
substituiert ist, bilden,
X und Y bevorzugt für -O- stehen,
R⁵ Wasserstoff, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl,
sec.-Butyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Benzyl,
2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Thienylmethyl,
3-Thienylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Napthylmethyl,
Imidazol-4-yl-methyl oder 2-Thiazolylmethyl bedeutet,
R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander 1-Naphthyl oder
2-Thienyl bedeuten,
n und m für 1 stehen,
R¹² Wasserstoff bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)-
Alkyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl,
(3-Hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl)amino,
(2-Hydroxysulfonylethyl)amino, (2-Hydroxysulfonylpropyl)-
amino, (Carboxymethyl)amino oder Bis(2-hydroxyethyl)-
amino bedeuten,
und
A² für einen Rest der Formel VIII steht, wobei R⁵ und R⁶
wie auf den Seiten 12 und 13 definiert sind.
Furthermore, particular preference is given to compounds of the formula I in which
A¹ is a radical of formula II, III or VI wherein
R¹ (C₁-C₆) alkylsulfonyl, such as. Ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl or tert-butylsulfonyl; (C₁-C₆) alkylsulfinyl, such as. Ethylsulfinyl, isopropylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl or tert-butylsulfinyl; (C₁-C₆) alkanoyl, such as. Acetyl, propionyl, isobutylryl, isovaleryl or pivaloyl; Amino (C₁-C₆) alkanoyl, such as. B. (3-amino, 3,3-dimethyl) propionyl; (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, such as. Ethoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl; (C₆-C₁₀) -aryl (C₁-C₆) alkoxycarbonyl, such as. Benzyloxycarbonyl, 1- or 2-naphthylmethoxycarbonyl,
R² (C₅-C₈) cycloalkyl; (C₅-C₁₁) cycloalkylmethyl; [(C₁-C₄) alkyl-cyclohexyl] methyl; (C₃-C₄) alkyl which is substituted by (C₁-C₃) alkyl; (C₆-C₁₀) - arylmethyl or dithiolan-2-yl-methyl,
R³ and R⁴ are hydrogen or, together with boron, X and Y, a 1,3,2-dioxaborolane radical which is optionally substituted by 1 to 4 methyl groups, a [4,5-diisoproyl] -1,3,2- dioxaborolane, a [(NB) - (2,2'-imino-diethanolato) -boryl)] -, a Pinandioxyboryl- or a 1,3,2-Dioxaborinan radical whose C atom in position 5 by R¹⁴ and R¹⁵ is substituted,
X and Y are preferably -O-,
R⁵ is hydrogen, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl, imidazol-4-ylmethyl or 2-thiazolylmethyl,
R⁶ is hydrogen or methyl,
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are 1-naphthyl or 2-thienyl,
n and m are 1,
R¹² is hydrogen,
R¹⁴ and R¹⁵ independently of one another are hydrogen, (C₁-C₈) -alkyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, (3-hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl) amino, (2-hydroxysulfonylethyl) amino, (2-hydroxysulfonylpropyl) -amino, (carboxymethyl) amino or bis (2-hydroxyethyl) amino, and
A² is a radical of formula VIII wherein R⁵ and R⁶ are as defined on pages 12 and 13.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Fragment mit endständiger Carboxylgruppe oder dessen reaktives Derivat mit einem entsprechendes Fragment mit freier Aminogruppe kuppelt, gegebenenfalls zum Schutz weiterer funktioneller Gruppen (eine) temporär eingeführte Schutzgruppe(n) abspaltet und die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ihr physiologisch verträgliches Salz überführt.The invention further relates to a method for Preparation of compounds of the formula I which is characterized characterized in that one has a fragment with terminal Carboxyl group or its reactive derivative with a corresponding fragment couples with free amino group, optionally for the protection of further functional groups (a) temporarily introduced protecting group (s) splits off and optionally the compound thus obtained in it physiologically acceptable salt.
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxylgruppe besitzen die nachstehenden Formeln IX bis XIFragments of a compound of formula I with a terminal carboxyl group have the following Formulas IX to XI
A¹ - OH (IX)
A¹ - A² - OH (X)A¹ - OH (IX)
A¹ - A² - OH (X)
Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Aminogruppe besitzen die nachstehenden Formeln XI bis XIVFragments of a compound of formula I with a Terminal amino group have the following formulas XI to XIV
Methoden, die zur Herstellung einer Amidbindung geeignet
sind, werden z. B. in Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Band 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd
ed. (Wiley & Sons, New York 1976) oder Gross, Meienhofer,
The Peptides: Analysis, synthesis, biology (Academic Press,
New York 1979) beschrieben. Vorzugsweise werden die
folgenden Methoden herangezogen:
Aktivestermethode mit N-Hydroxy-succinimid,
1-Hydroxybenzotriazol oder 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-
1,2,3-benzotriazin als Alkoholkomponente, Kupplung mit
einem Carbodiimid wie Dicyclohexylcarbodiimid oder mit
Propanphosphonsäureanhydrid und die Gemischt-Anhydrid-
Methode mit Pivaloylchlorid oder Chlorameisensäureethylester
oder -isobutylester.Methods which are suitable for the preparation of an amide bond, z. In Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd Ed. (Wiley & Sons, New York 1976) or Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). Preferably, the following methods are used:
Active ester method with N-hydroxy-succinimide,
1-hydroxybenzotriazole or 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazine as alcohol component, coupling with a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide or with propanephosphonic anhydride and the mixed anhydride method with pivaloyl chloride or ethyl chloroformate or isobutyl.
Fragmente der Formel IX, sofern sie unterFragments of the formula IX, provided they are
- a) Formel II fallen, werden nach den allgemein bekannten Methoden zur Herstellung von Aminosäuren synthetisiert;a) Formula II will fall after the well-known Methods for producing amino acids synthesized;
- b) Formel III fallen, werden ausgehend von den entsprechenden Aminosäuren synthetisiert, wobei deren Chiralitätszentrum erhalten bleibt. Diazotierung bei -20°C bis 50°C in verd. Mineralsäuren führt zu α-Bromcarbonsäuren oder über die Milchsäuren zu α-Trifluormethansulfonyloxy-Carbonsäuren, die mit einem R¹ und R¹² tragenden Nucleophil umgesetzt werden können;b) Formula III are synthesized starting from the corresponding amino acids, their chiral center being retained. Diazotization at -20 ° C to 50 ° C in digested mineral acids leads to α- bromocarboxylic acids or via the lactic acids to α- trifluoromethanesulfonyloxy carboxylic acids which can be reacted with a nucleus R¹ and R¹² bearing nucleophile;
- c) Formel IV fallen, werden ausgehend von Aminoaldehyden, die nach B. Castro et al. (Synthesis 1983, 676) hergestellt werden, synthetisiert. Wittig-Reaktion mit Methyltriphenylphosphoniumbromid unter den allgemein bekannten Bedingungen und anschließende Epoxidierung mit m-Chlorperbenzoesäure liefert N-geschützte Aminoepoxide. Öffnung mit Trimethylsilylchlorid/NaI in Acetonitril im Temperaturbereich von -20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, Desilylierung mit CsF und Acetonierung mit 2,2-Dimethoxypropan/p-Toluolsulfonsäure bei 0°C bis 110°C liefert ein geschütztes Jodid. Dieses wird entweder direkt mit Esterenolaten nach den allgemein bekannten Bedingungen der C-Alkylierung von Esteronolaten umgesetzt oder, wenn höhere Reaktivität gewünscht ist, über das Formiat (hergestellt mit Na- Formiat in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel bei 60°C bis 150°C) und den Alkohol in das Trifluormethansulfonat überführt. Mit diesem Elektrophil lassen sich auch Esterenolate umsetzen, die aufgrund sterischer Hinderung in R⁹ sich nicht wie oben beschrieben mit dem Jodid umsetzen lassen;c) Formula IV, starting from aminoaldehydes, which according to B. Castro et al. (Synthesis 1983, 676) be synthesized. Wittig reaction with Methyltriphenylphosphonium bromide among the general known conditions and subsequent epoxidation with m-chloroperbenzoic acid provides N-protected amino epoxides. Opening with trimethylsilyl chloride / NaI in acetonitrile in Temperature range from -20 ° C to the boiling point of Solvent, desilylation with CsF and acetone with 2,2-dimethoxypropane / p-toluenesulfonic acid at 0 ° C to 110 ° C provides a protected iodide. This will either directly with ester enolates after the general known conditions of the C-alkylation of Esterolates reacted or, if higher reactivity is desired via the formate (prepared with Na Formate in a dipolar aprotic solvent at 60 ° C to 150 ° C) and the alcohol in the Trifluoromethanesulfonate transferred. With this electrophile Esterenolates, which are based on steric hindrance in R⁹ not as above described can be reacted with the iodide;
- d) Formel V fallen, werden ausgehend von der entsprechenden Carbonsäure durch Umsetzung mit einem Rest der Formel III hergestellt und nach der Überführung in die Aldehyde wie unter c) beschrieben weiter umgesetzt;d) Formula V are derived from the corresponding Carboxylic acid by reaction with a radical of the formula III prepared and after the conversion into the aldehydes as described under c) further implemented;
- e) Formel VI fallen, werden ausgehend von Malonestern hergestellt, deren Alkylierung mit Arylalkylhalogeniden mono- oder disubstituierte Malonester liefert, die nach Verseifung durch Decarboxylierung in die gewünschten Derivate überführt werden. Für den Fall, daß einer der Reste R¹⁰ oder R¹¹ Hydroxy bedeutet, geht man von der entsprechenden Aminosäure aus und erhält nach Diazotierung (wie oben beschrieben) die Milchsäure (Anzahl der R¹⁰ oder R¹¹ tragenden CH₂-Gruppen=0) oder man geht von der substituierten Malonsäure aus, wobei Monoverseifung und selektive Reduktion (mit z. B. Diboran oder LiAlH₄) die 2-substituiert 3-Hydroxy-propionsäure ergibt.e) Formula VI are derived from malonic esters prepared, their alkylation with arylalkyl halides mono- or disubstituted malonic ester provides, according to Saponification by decarboxylation in the desired Derivatives are transferred. In the event that one of the Radicals R¹⁰ or R¹¹ is hydroxy, starting from the corresponding amino acid and receives after Diazotization (as described above) the lactic acid (Number of R¹⁰ or R¹¹ bearing CH₂ groups = 0) or it is based on the substituted malonic acid, wherein Mono-soap and selective reduction (with, for example, diborane or LiAlH₄) the 2-substituted 3-hydroxy-propionic acid results.
Die Aminoboronsäurederivate aus Formel I werden ausgehend von Borsäuretrialkylestern wie z. B. B(OMe)₃, B(OEt)₃, B(OiPr)₃, B(OnBu)₃ oder B(OtBu)₃ hergestellt. Die Einführung von R² erfolgt über eine Grignard-Reaktion bei Temperaturen zwischen -100°C bis +50°C, bevorzugt zwischen -78°C und 0°C in einem gegenüber metallorganischen Reagentien inerten Lösungsmittel wie Ethern, so zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethan. Unter gleichen Reaktionsbedingungen können auch entsprechende Alkyllithium- oder Aryllithiumverbindungen zur Einführung von R² dienen. Anschließend erfolgt zweckmäßigerweise die Überführung in einen relativ hydrolysebeständigen Boronsäureester wie den Pinakolester oder, wenn die Synthese asymmetrisch gestaltet werden soll in den Pinandiolester gewünschter Stereochemie oder den 1,2-Diisopropylethandiol-Ester. Dies erfolgt am Besten unter Säurekatalyse und Entfernung des Niederalkyl-Alkohols unter vermindertem Druck. Anschließend werden die Boronsäureester mit LiCHCl₂ bei -120°C bis -70°C, bevorzugt bei -110°C bis -90°C in einem Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran umgesetzt. Zunächst entsteht das Dichlormethylboronat, das schließlich bei Raumtemperatur unter Cl--Eliminierung in den um eine (-CHCl-)-Gruppe verlängerten Boronsäureester umlagert. Zur Erhöhung der Reaktivität wird Chlor noch durch Jod substituiert durch Umsetzung mit NaI in Acetonitril bei 0°C bis 50°C. Dessen Umsetzung mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid bei 0°C bis 50°C in einem gegenüber starken Basen inerten Lösungsmittel wie Ethern und anschließende Desilylierung des Produkts in Trifluoressigsäure liefert die substituierten α-Aminoboronsäureester als kristallisierende Trifluoressigsäuresalze. Diese können analog der Peptidkupplung mit Aminocarbonsäureestern mit den Resten A¹-OH oder A¹-A²-OH umgesetzt werden.The Aminoboronsäurederivate of formula I are prepared starting from boric acid trialkyl such as. B. B (OMe) ₃, B (OEt) ₃, B (OiPr) ₃, B (OnBu) ₃ or B (OtBu) ₃ produced. The introduction of R 2 via a Grignard reaction at temperatures between -100 ° C to + 50 ° C, preferably between -78 ° C and 0 ° C in a solvent inert to organometallic reagents such as ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dimethoxyethane. Under the same reaction conditions, corresponding alkyllithium or aryllithium compounds can also be used to introduce R 2. Subsequently, the conversion into a relatively hydrolysis-resistant boronic acid ester such as the pinacol ester or, if the synthesis is to be asymmetric, in the pinanediol ester of the desired stereochemistry or the 1,2-diisopropylethanediol ester is expediently carried out. This is best done with acid catalysis and removal of the lower alkyl alcohol under reduced pressure. Subsequently, the boronic acid esters are reacted with LiCHCl₂ at -120 ° C to -70 ° C, preferably at -110 ° C to -90 ° C in a solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran. First, the dichloromethylboronate is formed, which finally rearranges at room temperature with Cl - elimination into the boronic acid ester extended by a (-CHCl-) group. To increase the reactivity of chlorine is still substituted by iodine by reaction with NaI in acetonitrile at 0 ° C to 50 ° C. Its reaction with lithium bis (trimethylsilyl) amide at 0 ° C to 50 ° C in a strong inert solvents such as ethers and subsequent desilylation of the product in trifluoroacetic acid provides the substituted α- Aminoboronsäureester as crystallizing trifluoroacetic acid salts. These can be reacted analogously to the peptide coupling with aminocarboxylic acid esters with the radicals A¹-OH or A¹-A²-OH.
Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel I erforderlichen Vor- und Nachoperationen wie Einführung und Abspaltung von Schutzgruppen sind literaturbekannt und sind z. B. in T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) beschrieben. Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen werden in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man z. B. eine Verbindung der Formel I mit einer basischen Gruppe mit einer stöchiometrischen Menge einer geeigneten Säure umsetzt. Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, die gegebenenfalls bei der Synthese von Verbindungen der Formel I anfallen, können in an sich bekannter Weise durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie getrennt werden.For the preparation of compounds of formula I necessary pre- and post-operations such as introduction and Cleavage of protective groups are known from the literature and are z. In T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981). Salts of Compounds of formula I with salt-forming groups prepared in a conventional manner by z. Legs Compound of formula I with a basic group with a stoichiometric amount of a suitable acid implements. Stereoisomer mixtures, in particular Diastereomeric mixtures, optionally in the synthesis Compounds of the formula I can, in itself known manner by fractional crystallization or be separated by chromatography.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen enzymhemmende Eigenschaften auf; insbesondere hemmen sie die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Renin ist ein proteolytisches Enzym aus der Klasse der Aspartyl-Proteasen welches als Folge verschiedener Stimuli (Volumendepletion, Natriummangel, β-Rezeptorenstimulation) von den juxtaglomerulären Zellen der Niere in den Blutkreislauf sezerniert wird. Dort spaltet es von dem aus der Leber ausgeschiedenen Angiotensinogen das Decapeptid Angiotensin 1 ab. Dieses wird durch das "angiotensin converting enzyme" (ACE) in Angiotensin II überführt. Angiotensin II spielt eine wesentliche Rolle bei der Blutdruckregulation, da es direkt den Blutdruck durch Gefäßkonstriktion steigert. Zusätzlich stimuliert es die Sekretion von Aldosteron aus der Nebenniere und erhöht auf diese Weise über die Hemmung der Natrium-Ausscheidung das extrazelluläre Flüssigkeitsvolumen, was seinerseits zu einer Blutdrucksteigerung beiträgt. Hemmer der enzymatischen Aktivität des Renins bewirken eine verminderte Bildung von Angiotensin I, was eine verminderte Bildung von Angiotensin II zur Folge hat. Die Erniedrigung der Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die direkte Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hemmern.The compounds of the formula I according to the invention have enzyme-inhibiting properties; In particular, they inhibit the action of the natural enzyme renin. Renin is a proteolytic enzyme from the aspartyl protease class which is secreted into the bloodstream by juxtaglomerular cells of the kidney as a result of various stimuli (volume depletion, sodium deficiency, β- receptor stimulation). There it separates the decapeptide angiotensin 1 from the angiotensinogen excreted from the liver. This is converted into angiotensin II by the angiotensin converting enzyme (ACE). Angiotensin II plays an essential role in regulating blood pressure, as it directly increases blood pressure through vascular constriction. In addition, it stimulates the secretion of aldosterone from the adrenal gland and thus increases the extracellular fluid volume via the inhibition of sodium excretion, which in turn contributes to an increase in blood pressure. Inhibitors of the enzymatic activity of the renin cause a reduced formation of angiotensin I, which results in a reduced formation of angiotensin II. Lowering the concentration of this active peptide hormone is the direct cause of the hypotensive effect of renin inhibitors.
Die Wirksamkeit von Renin-Hemmern kann durch in-vitro- Tests überprüft werden. Hierbei wird die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes Humanrenin) gemessen.The efficacy of renin inhibitors may be reduced by in vitro Tests are checked. Here, the reduction of Formation of angiotensin I in different systems (Human plasma, purified human renin).
Z. B. Humanplasma, welches sowohl Renin als auch Angiotensinogen enthält, wird bei 37°C mit der zu testenden Verbindung inkubiert. Dabei wird aus Angiotensinogen unter der Einwirkung von Renin Angiotensin I freigesetzt, das anschließend mit einem handelsüblichen Radioimmunoassay gemessen werden kann. Diese Angiotensin- Freisetzung wird durch Renin-Inhibitoren gehemmt.For example, human plasma containing both renin and Angiotensinogen is added at 37 ° C with the incubated test compound. It will be off Angiotensinogen under the action of renin angiotensin I released, then with a commercial Radioimmunoassay can be measured. These angiotensin Release is inhibited by renin inhibitors.
Das Blut wird von freiwilligen Probanden gewonnen (ca. 0,5 l pro Person; Bluko-Entnahmegerät der Fa. ASID Bonz und Sohn, Unterschleißheim) und in teilweise evakuierten Flaschen unter Eiskühlung aufgefangen. Die Gerinnung wird durch Zugabe von EDTA (Endkonzentration 10 mM) verhindert. Nach dem Zentrifugieren (Rotor HS 4 (Sorvall), 3500 Upm, 0-4°C, 15 min; wiederholen, falls erforderlich) wird das Plasma vorsichtig abpipettiert und in geeigneten Portionen bei -30°C eingefroren. Für den Test werden nur Plasmen mit ausreichend hoher Reninaktivität verwendet. Plasmen mit niedriger Reninaktivität werden durch eine Kältebehandlung (-4°C, 3 Tage aktiviert (Prorenin→Renin).The blood is obtained from volunteers (about 0.5 l per person; Bluko-sampling device of the company ASID Bonz and Sohn, Unterschleißheim) and in partially evacuated bottles collected under ice cooling. The coagulation is through Addition of EDTA (final concentration 10 mM) prevented. To centrifugation (rotor HS 4 (Sorvall), 3500 rpm, 0-4 ° C, 15 minutes; repeat, if necessary) becomes the plasma Carefully pipette and add in appropriate portions Frozen at -30 ° C. Only plasmas are included in the test used sufficiently high renin activity. Plasmas with low renin activity are caused by a cold treatment (-4 ° C, activated for 3 days (Prorenin → Renin).
Angiotensin I wird mit dem Renin-Maia®-Kit (Serono
Diagnostics S.A., Coinsins, Schweiz) bestimmt. Die
Inkubation des Plasmas wird nach der dort angegebenen
Anleitung durchgeführt:
Inkubationsansatz:
1000 µl Plasma (bei 0-4°C aufgetaut),
100 µl Phosphatpuffer (pH 7,4)
(Zusatz von 10-4 M Ramiprilat),
10 µl PMSF-Lösung,
10 µl 0,1% Genapol PFIC,
12 µl DMSO bzw. Testpräparat.Angiotensin I is determined using the Renin-Maia® kit (Serono Diagnostics SA, Coinsins, Switzerland). The incubation of the plasma is carried out according to the instructions given there:
incubation:
1000 μl of plasma (thawed at 0-4 ° C),
100 μl of phosphate buffer (pH 7.4) (addition of 10 -4 M ramiprilat),
10 μl PMSF solution,
10 μl of 0.1% Genapol PFIC,
12 μl DMSO or test preparation.
Die Testpräparate werden i. a. 10-2 M in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und mit DMSO entsprechend verdünnt; der Inkubationsansatz enthält max. 1% DMSO.The test preparations are generally dissolved in 10 -2 M 100% dimethylsulfoxide (DMSO) and diluted with DMSO accordingly; the incubation mixture contains max. 1% DMSO.
Die Ansätze werden in Eis gemischt und für 1 Stunde zur Inkubation in ein Wasserbad (37°C) gestellt. Aus einem zusätzlichen Ansatz ohne Inhibitor werden ohne weitere Inkubation insgesamt 6 Proben (jeweils 100 µl) zur Bestimmung des Ausgangs-Angiotensin I-Gehaltes des verwendeten Plasmas entnommen.The batches are mixed in ice and added for 1 hour Incubation in a water bath (37 ° C). From a additional approach without inhibitor will be without further Incubation a total of 6 samples (100 ul each) for Determination of the starting angiotensin I content of the used plasma removed.
Die Konzentration der Testpräparate werden so gewählt, daß etwa der Bereich von 10-90% Enzymhemmung abgedeckt ist (mindestens fünf Konzentrationen). Am Ende der Inkubationszeit werden aus jedem Ansatz drei 100-µl-Proben in vorgekühlten Eppendorf-Gefäßen auf Trockeneis eingefroren und bei ca. -25°C für die Angiotensin I- Bestimmung aufbewahrt (Mittelwert aus drei Einzelproben).The concentration of the test preparations are chosen that about the range of 10-90% enzyme inhibition is covered (at least five concentrations). At the end of Incubation time will be three 100-μl samples from each batch in pre-cooled Eppendorf tubes on dry ice frozen and at about -25 ° C for the angiotensin I Determination kept (mean of three individual samples).
Es wird exakt die Gebrauchsanweisung des RIA-Kits (Renin- Maia®-Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Schweiz) befolgt.The exact instructions for use of the RIA kit (renin Maia® Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Switzerland) followed.
Die Eichkurve umfaßt den Bereich von 0,2 bis 25,0 ng Angiotensin I pro ml. Der Basis-Angiotensin I-Gehalt des Plasmas wird von allen Meßwerten abgezogen. Die Plasma- Renin-Aktivität (PRA) wird als nm Ang I/ml×Stunde angegeben. PRA-Werte in Gegenwart der Testsubstanzen werden auf einen Ansatz ohne Inhititor (=100%) bezogen und als % Restaktivität angegeben. Aus der Auftragung von % Restaktivität gegen die Konzentration (M) des Testpräparates (logarithmische Skala) wird der IC₅₀-Wert abgelesen.The calibration curve covers the range of 0.2 to 25.0 ng angiotensin I per ml. The plasma base angiotensin I content is subtracted from all measurements. Plasma renin activity (PRA) is reported as nm Ang I / ml × hour. PRA values in the presence of the test substances are based on an approach without inhibitor (= 100%) and indicated as% residual activity. From the plot of% residual activity against the concentration (M) of the test preparation (logarithmic scale), the IC₅₀ value is read.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen in dem in-vitro-Test Hemmwirkungen bei Konzentrationen von etwa 10-5 bis 10-10 Mol/l. Im einzelnen wurden folgende Werte ermittelt:The compounds of general formula I described in the present invention exhibit inhibitory effects in concentrations of about 10 -5 to 10 -10 mol / l in the in vitro test. In detail, the following values were determined:
Renin-Hemmer bewirken an salzverarmten Tieren eine Blutdrucksenkung. Da sich menschliches Renin von dem Renin anderer Spezies unterscheidet, werden zum in-vivo-Test von Renin-Hemmern Primaten, wie zum Beispiel Rhesus-Affen, herangezogen. Primaten-Renin und Human-Renin sind in ihrer Sequenz weitgehend homolog. Durch i. v. Injektion von Furosemid wird eine endogene Renin-Ausschüttung angeregt. Anschließend werden die Testverbindungen durch kontinuierliche Infusion verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz wird gemessen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind hierbei in einem Dosisbereich von etwa 0,1-5 mg/kg i. v. wirksam, bei intraduodenaler Applikation per Gastroskop im Dosisbereich von etwa 1-50 mg/kg. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Antihypertensiva sowie zur Behandlung der Herzinsuffizienz verwendet werden.Renin inhibitors cause a salt-depleted animals Blood pressure reduction. Because human renin is derived from the renin of other species are used for in vivo testing of Renin inhibitors primates, such as rhesus monkeys, used. Primates Renin and Human Renin are in their Sequence largely homologous. By i. v. Injection of Furosemide is stimulated by an endogenous renin release. Subsequently, the test compounds are passed through continuous infusion administered and its effect on Blood pressure and heart rate are measured. The connections The present invention are in one Dose range of about 0.1-5 mg / kg i. v. effective, at intraduodenal administration by gastroscope in the dose range from about 1-50 mg / kg. The in the present invention described compounds of general formula I can as antihypertensives and for the treatment of Heart failure can be used.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung von Verbindungen der Formel I als Heilmittel und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten. Bevorzugt ist die Anwendung bei Primaten, insbesondere beim Menschen. The invention therefore also relates to the use of Compounds of formula I as a remedy and pharmaceutical preparations containing these compounds contain. Preferred is the use in primates, especially in humans.
Pharmazeutische Präparate enthalten eine wirksame Menge des Wirkstoffs der Formel I zusammen mit einem anorganischen oder organischen pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoff.Pharmaceutical preparations contain an effective amount of Active ingredient of the formula I together with an inorganic or organic pharmaceutically acceptable carrier.
Die Anwendung kann intranasal, intravenös, subkutan, peroral oder intraduodenal erfolgen. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und von der Applikationsart ab.The application may be intranasal, intravenous, subcutaneous, done orally or intraduodenally. The dosage of the Drug depends on the warm-blooded species, the Body weight, age and type of application.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannten Lösungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren hergestellt.The pharmaceutical preparations of the present invention are used in known solution, mixing, granulation or Dragierverfahren produced.
Für die orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Zusatzstoffen wie Trägerstoffen, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Dragees, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z. B. Gummi arabicum, Magnesia, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, Milchzucker, Glucose, Magnesiumstearylfumarat oder Stärke, insbesondere Maisstärke verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- und Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen beispielsweise pflanzliche oder tierische Öle in Betracht, wie Sonnenblumenöl und Lebertran.For the oral form of application, the active Compounds with the customary additives such as Carriers, stabilizers or inert Diluents and mixed by conventional methods in suitable dosage forms such as tablets, Dragees, capsules, watery, alcoholic or oily Suspensions or aqueous, alcoholic or oily Solutions. As inert carrier can z. Gum arabic, Magnesia, magnesium carbonate, potassium phosphate, lactose, Glucose, magnesium stearyl fumarate or starch, in particular Cornstarch can be used. The preparation can both as dry and wet granules. As oily Carriers or solvents come for example vegetable or animal oils, such as Sunflower oil and cod liver oil.
Zur subkutanen oder intravenösen Applikation werden die aktiven Verbindungen oder deren physiologisch verträgliche Salze, gewünschtenfalls mit den dafür üblichen Substanzen wie Lösungsvermittler, Emulgatoren oder weitere Hilfsstoffe in Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen gebracht. Als Lösungsmittel kommen z. B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln. For subcutaneous or intravenous administration, the active compounds or their physiologically acceptable Salts, if desired with the customary substances as solubilizers, emulsifiers or other auxiliaries in solutions, suspensions or emulsions. When Solvents come z. B. in question: water, physiological Saline solutions or alcohols, eg. For example, ethanol, propanediol or glycerol, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or even a mixture of the various solvents mentioned.
Die sonstigen für Aminosäuren verwendeten Abkürzungen entsprechen dem in der Peptidchemie üblichen drei Buchstaben-Code wie er z. B. in Europ. J. Biochem. 138, 9 -37 (1984) beschrieben ist. Falls nicht ausdrücklich anders angegeben, handelt es sich immer um Aminosäuren der L-Konfiguration. The other abbreviations used for amino acids correspond to the usual in peptide chemistry three Letter code as he eg. In Europ. J. Biochem. 138, 9 37 (1984). If not explicit otherwise stated, they are always amino acids of L-configuration.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne daß diese darauf beschränkt wäre.The following examples serve to illustrate the present invention, without being limited thereto would.
139 mg Iva-Phe-Nva-OH werden in 5 ml THF gelöst und bei
-20°C erst 44 µl N-Methylmorpholin, dann 53 µl
Chlorameisensäureisobutylester zugespritzt. Nach 5 Minuten
bei -20°C wird 56 µl Triethylamin in 2 ml THF addiert. Das
so erhaltene gemischte Anhydrid wird bei -20°C zu einer
Lösung von 2-[(1′-Amino-2′-cyclohexyl)ethyl],4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan (Trifluoressigsäuresalz) in
5 ml THF gespritzt, bei -20°C 1 h, bei R.T. weitere 2 h
gerührt, THF im Vakuum entfernt und in 20 ml Essigester
aufgenommen. 2mal wird mit 20 ml gesättigter wäßriger
NaHCO₃, 2mal mit 20 ml 0,06 M KH₂PO₄ extrahiert.
Anschließend wird über Na₂SO₄ getrocknet, das Solvens im
Vakuum entfernt und an Kieselgel mit MTB chromatographiert.
Man erhält 105 mg der Titelverbindung als farbloses
amorphes Pulver.
Rf(MTB) = 0,38, MS(FAB) : 584 (M + 1).139 mg of Iva-Phe-Nva-OH are dissolved in 5 ml of THF and at -20 ° C., first 44 μl of N-methylmorpholine, then 53 μl of isobutyl chloroformate are injected. After 5 minutes at -20 ° C., 56 μl of triethylamine are added in 2 ml of THF. The mixed anhydride thus obtained is converted at -20 ° C. into a solution of 2 - [(1'-amino-2'-cyclohexyl) ethyl], 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane ( Trifluoroacetic acid salt) in 5 ml of THF, at -20 ° C for 1 h, stirred at RT for a further 2 h, THF removed in vacuo and taken up in 20 ml of ethyl acetate. 2 times with 20 ml of saturated aqueous NaHCO₃, extracted twice with 20 ml of 0.06 M KH₂PO₄. It is then dried over Na₂SO₄, the solvent removed in vacuo and chromatographed on silica gel with MTB. 105 mg of the title compound are obtained as a colorless amorphous powder.
R f (MTB) = 0.38, MS (FAB): 584 (M + 1).
0,7 ml Hexamethyldisilazan werden in 8 ml THF gelöst und
bei -78°C mit 2,1 ml 1,6 M BuLi in Hexan versetzt. Man läßt
5 Minuten bei R.T. rühren, kühlt erneut auf -78°C ab und
gibt 1,1 g 2-[(1′-Jod-2′-cyclohexyl)ethyl],4,4,5,5-
tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan in 5 ml THF zu. 22 h wird
bei R.T. gerührt, dann das THF im Vakuum entfernt und der
Rückstand in 4 ml Diethylether aufgenommen. Anschließend
wird bei 0°C 0,3 ml Trifluoressigsäure langsam zugetropft
und 10 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt, wobei ein
weißer kristalliner Niederschlag ausfällt. Dieser wird
unter Argonatmosphäre abfiltriert und mit auf 0°C gekühltem
Diethylether gewaschen. Man erhält 650 mg der
Titelverbindung als weiße Kristalle.
Schmp. 154-157°C, MS(DCI) : 254 (M+1).0.7 ml of hexamethyldisilazane are dissolved in 8 ml of THF and treated at -78 ° C with 2.1 ml of 1.6 M BuLi in hexane. The mixture is stirred for 5 minutes at RT, cooled again to -78 ° C and 1.1 g of 2 - [(1'-iodo-2'-cyclohexyl) ethyl], 4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaborolane in 5 ml of THF. The mixture is stirred at RT for 22 h, then the THF is removed in vacuo and the residue is taken up in 4 ml of diethyl ether. Then, 0.3 ml of trifluoroacetic acid is slowly added dropwise at 0 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 10 minutes, whereby a white crystalline precipitate precipitates. This is filtered off under an argon atmosphere and washed with cooled to 0 ° C diethyl ether. 650 mg of the title compound are obtained as white crystals.
Mp 154-157 ° C, MS (DCI): 254 (M + 1).
3,6 g NaI werden in 50 ml Acetonitril gelöst und 4,3 g
2-[(1′-Chlor-2′-cyclohexyl)ethyl],4,4,5,5-tetramethyl-
1,3,2-dioxaborolan gelöst in 20 ml Acetonitril bei R.T.
zugetropft. Nach etwa 5 Minuten beginnt NaCl auszufallen.
Nach 3stündigem Rühren bei R.T. wird die Lösung
abfiltriert, das Acetonitril im Vakuum entfernt und an
Kieselgel mit MTB/H 1 : 10 chromatographiert. Man erhält
4,4 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
Rf (EE/H 1 : 8)=0,59, MS (EI) : 364 (M).3.6 g of NaI are dissolved in 50 ml of acetonitrile and 4.3 g of 2 - [(1'-chloro-2'-cyclohexyl) ethyl], 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane dissolved in 20 ml of acetonitrile added dropwise at RT. After about 5 minutes NaCl begins to precipitate. After 3 hours of stirring at RT, the solution is filtered off, the acetonitrile removed in vacuo and chromatographed on silica gel with MTB / H 1:10. This gives 4.4 g of the title compound as a pale yellow oil.
Rf (EE / H 1: 8) = 0.59, MS (EI): 364 (M).
6,8 g CH₂Cl₂ werden in 80 ml THF gelöst und auf -100°C
abgekühlt. Nun wird 31,3 ml 1,6 M BuLi auf -78°C vorgekühlt
und so langsam zugetropft, daß die Temperatur im
Reaktionskolben nicht über -95°C ansteigt. Anschließend
läßt man 11,2 g auf -78°C vorgekühltes 2-Cyclohexylmethyl,-
4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan in 25 ml
Diethylether zulaufen. Anschließend wird 20 h bei R.T.
gerührt, die Lösung in 300 ml Phosphatpuffer (ph=7)
eingerührt und 3mal mit je 200 ml MTB extrahiert, über
Na₂SO₄ getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und an
Kieselgel mit EE/H 1 : 8 chromatographiert. Man erhält 5,3 g
der Titelverbindung als farbloses Öl.
Rf (EE/H 1 : 8)=0,50, MS (EI) : 272 (M).
6.8 g of CH₂Cl₂ are dissolved in 80 ml of THF and cooled to -100 ° C. Now 31.3 ml of 1.6 M BuLi is pre-cooled to -78 ° C and added dropwise so slowly that the temperature in the reaction flask does not rise above -95 ° C. Subsequently, 11.2 g pre-cooled to -78 ° C 2-cyclohexylmethyl, - 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan in 25 ml of diethyl ether. The mixture is then stirred at RT for 20 h, the solution stirred into 300 ml of phosphate buffer (pH = 7) and extracted 3 times with 200 ml of MTB, dried over Na₂SO₄, the solvent removed in vacuo and chromatographed on silica gel with EA / H 1: 8. 5.3 g of the title compound are obtained as a colorless oil.
R f (EE / H 1: 8) = 0.50, MS (EI): 272 (M).
Zu 12,0 g Magnesium und 200 ml Diethylether wird 62,9 ml
Cyclohexylmethylbromid langsam zugetropft. Nach Auflösung
des Magnesiums wird die Lösung der Grignard-Verbindung zu
einer auf -78°C vorgekühlten Lösung von 50,3 ml
Trimethylborat in 100 ml Diethylether so zugetropft, daß
die Temperatur nicht über -55°C ansteigt und anschließend
bei R.T. 2 h gerührt. Dann wird unter Eiskühlung 113 ml
40%ige H₂SO₄ so zugegeben, daß die Innentemperatur nicht
über 25°C ansteigt. Nun wird 53,2 g Pinakol in 100 ml
Diethylether zugegossen und an einem Rotationsverdampfer
der Diethylether sowie das Nebenprodukt Methanol entfernt.
Anschließend wird mit NaHCO₃ auf pH=8 eingestellt, 3mal
mit 200 ml MTB extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, das
Solvens im Vakuum entfernt und im Feinvakuum destilliert.
Man erhält 49,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Sdp0,05=57°C, MS (EI) : 224 (M).To 12.0 g of magnesium and 200 ml of diethyl ether 62.9 ml of cyclohexylmethyl bromide is slowly added dropwise. After dissolution of the magnesium, the solution of the Grignard compound to a pre-cooled to -78 ° C solution of 50.3 ml of trimethyl borate in 100 ml of diethyl ether is added dropwise so that the temperature does not rise above -55 ° C and then stirred at RT for 2 h , Then 113 ml of 40% H₂SO₄ is added under ice cooling so that the internal temperature does not rise above 25 ° C. Now 53.2 g pinacol is poured into 100 ml of diethyl ether and removed on a rotary evaporator of diethyl ether and the by-product methanol. It is then adjusted with NaHCO₃ to pH = 8, extracted 3 times with 200 ml of MTB, dried over Na₂SO₄, the solvent is removed in vacuo and distilled in a fine vacuum. This gives 49.7 g of the title compound as a colorless oil.
Sdp 0.05 = 57 ° C, MS (EI): 224 (M).
Die Verbindung des Beispiels 2 wird analog Beispiel 1 hergestellt.The compound of Example 2 is analogous to Example 1 manufactured.
Rf (MTB)=0,46, MS (FAB) : 598 (M+1).R f (MTB) = 0.46, MS (FAB): 598 (M + 1).
230 mg Iva-Phe-His-[Cyclohexylmethyl,(4,4,5,5-tetra
methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)]methylamid werden in 5 ml
Acetonitril gelöst und 39 ml Thiophenol addiert. 2 h wird
bei R. T. gerührt, anschließend das Solvens im Vakuum
entfernt und an Kieselgel mit Aceton chromatographiert. Man
erhält 65 mg der Titelverbindung als farbloses Harz.
Rf (Aceton)=0,58, MS (FAB): 622 (M + 1).230 mg of Iva-Phe-His- [cyclohexylmethyl, (4,4,5,5-tetra-methyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide are dissolved in 5 ml of acetonitrile and 39 ml of thiophenol are added. 2 h is stirred at RT, then the solvent is removed in vacuo and chromatographed on silica gel with acetone. 65 mg of the title compound are obtained as a colorless resin.
R f (acetone) = 0.58, MS (FAB): 622 (M + 1).
a) Iva-Phe-His (DNP)-[Cyclohexylmethyl,(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)]methylamid wird analog Beispiel 1 hergestellt.a) Iva-Phe-His (DNP) - [cyclohexylmethyl, (4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide is prepared analogously to Example 1.
Die Verbindung des Beispiels 4 wird analog Beispiel 3 hergestellt.The compound of Example 4 is analogous to Example 3 manufactured.
Rf (MTB)=0,48, MS (FAB): 628 (M + 1).R f (MTB) = 0.48, MS (FAB): 628 (M + 1).
0,86 ml einer 0,5 M Lösung von BCl₃ in CH₂Cl₂ werden auf
-78°C abgekühlt und 100 mg der Titelverbindung aus Beispiel
1 in 0,86 ml CH₂Cl₂ langsam zugetropft. 1 h wird
anschließend bei 0°C gerührt, in 10 ml 0,1 N NaOH gegossen
und 2 mal mit 10 ml EE gewaschen. Dann wird die wäßrige
Phase mit HCl auf etwa pH=2 angesäuert, 3mal mit 10 ml
EE extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, das Solvens im
Vakuum entfernt und an Kieselgel mit Aceton/Wasser 10 : 1
chromatographiert. Man erhält 20 mg der Titelverbindung als
farblosen Schaum.
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,45-0,60, MS (FAB, Glycerinmatrix): 557 (M + 56).
0.86 ml of a 0.5 M solution of BCl₃ in CH₂Cl₂ be cooled to -78 ° C and 100 mg of the title compound of Example 1 in 0.86 ml of CH₂Cl₂ slowly added dropwise. 1 h is then stirred at 0 ° C, poured into 10 ml of 0.1 N NaOH and washed twice with 10 ml of EA. Then the aqueous phase is acidified with HCl to about pH = 2, extracted 3 times with 10 ml of EA, dried over Na₂SO₄, the solvent is removed in vacuo and chromatographed on silica gel with acetone / water 10: 1. 20 mg of the title compound are obtained as a colorless foam.
R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.45-0.60, MS (FAB, glycerol matrix): 557 (M + 56).
74 mg der Titelverbindung des Beispiels 1 werden in 5 ml EE
suspendiert. Anschließend werden 12,2 µl Diethanolamin
addiert und bei R. T. im Ultraschallbad 5 h gerührt. Das
Solvens wird im Vakuum entfernt und der CH₂Cl₂-lösliche
Teil des Reaktionsgemisches an Kieselgel mit MTB/H 5 : 1
chromatographiert. Man erhält 7 mg der Titelverbindung als
amorphes Pulver.
Rf (MTB)=0,37.74 mg of the title compound of Example 1 are suspended in 5 ml of EA. Subsequently, 12.2 .mu.l diethanolamine are added and stirred at RT in an ultrasonic bath for 5 h. The solvent is removed in vacuo and the CH₂Cl₂-soluble portion of the reaction mixture on silica gel with MTB / H 5: 1 chromatographed. 7 mg of the title compound are obtained as an amorphous powder.
R f (MTB) = 0.37.
Anschließend wird die Säule mit Aceton/Wasser 10 : 1 eluiert und man erhält 41 ml der Titelverbindung des Beispiels 5.The column is then eluted with acetone / water 10: 1 and 41 ml of the title compound of Example 5 are obtained.
Die Verbindung des Beispiels 7 wird analog Beispiel 1 hergestellt.The compound of Example 7 is analogous to Example 1 manufactured.
Rf (MTB)=0,50, MS (FAB): 638 (M + 1).R f (MTB) = 0.50, MS (FAB): 638 (M + 1).
165 mg der Titelverbindung aus Beispiel 7 werden in 5 ml EE
gelöst und 25 µl Diethanolamin zugegeben. 5 h wird bei R. T.
im Ultraschallbad gerührt, wobei der Diethanolaminester der
Titelverbindung ausfällt. Das Solvens wird im Vakuum
entfernt und an Kieselgel mit Aceton/H₂O=10 : 1
chromatographiert. Man erhält 62 mg der Titelverbindung als
farblosen Schaum.
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,45-0,55,
MS (FAB, Glycerinmatrix): 611 (M + 56).165 mg of the title compound from Example 7 are dissolved in 5 ml of EA and 25 μl of diethanolamine are added. 5 h is stirred at RT in an ultrasonic bath, wherein the diethanolamine ester of the title compound precipitates. The solvent is removed in vacuo and chromatographed on silica gel with acetone / H₂O = 10: 1. This gives 62 mg of the title compound as a colorless foam.
R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.45-0.55,
MS (FAB, glycerol matrix): 611 (M + 56).
Die Verbindung des Beispiels 9 wird analog Beispiel 8 aus der Titelverbindung des Beispiels 4 hergestellt.The compound of Example 9 is analogous to Example 8 the title compound of Example 4.
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,10,
MS (FAB, Glycerinmatrix): 601 (M + 56).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.10,
MS (FAB, glycerol matrix): 601 (M + 56).
Die Verbindungen der Beispiel 10 und 11 werden analog Beispiel 1 hergestellt.The compounds of Examples 10 and 11 are analogous Example 1 prepared.
Rf (MTB)=0,45, MS (FAB): 628 (M + 1).R f (MTB) = 0.45, MS (FAB): 628 (M + 1).
Rf (MTB)=0,43, MS (FAB): 612 (M + 1).R f (MTB) = 0.43, MS (FAB): 612 (M + 1).
Die Verbindung des Beispiels 12 wird analog Beispiel 8 aus der Titelverbindung des Beispiels 11 hergestellt. The compound of Example 12 is analogous to Example 8 the title compound of Example 11.
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,55-0,65.
MS (FAB, Glycerinmatrix): 585 (M + 56).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.55-0.65.
MS (FAB, glycerol matrix): 585 (M + 56).
Die Verbindungen der Beispiele 13-17 werden analog Beispiel 1 hergestellt.The compounds of Examples 13-17 are analogous Example 1 prepared.
Rf (EE/H 1 : 1)=0,19, MS (FAB): 636 (M + 1).R f (EE / H 1: 1) = 0.19, MS (FAB): 636 (M + 1).
Rf (MTB)=0,50, MS (FAB): 550 (M + 1).R f (MTB) = 0.50, MS (FAB): 550 (M + 1).
Rf (EE/H 1 : 1)=0,10, MS (FAB): 598 (M + 1).R f (EE / H 1: 1) = 0.10, MS (FAB): 598 (M + 1).
Rf (MTB)=0,35, MS (FAB): 598 (M + 1). R f (MTB) = 0.35, MS (FAB): 598 (M + 1).
Rf (DIP/MTB 1 : 1)=0,20, MS (FAB): 646 (M + 1).R f (DIP / MTB 1: 1) = 0.20, MS (FAB): 646 (M + 1).
Die Verbindungen der Beispiel 18-20 werden analog Beispiel 3 hergestellt.The compounds of Example 18-20 are analogous Example 3 prepared.
Rf (Aceton)=0,10, MS (FAB): 650 (M + 1).R f (acetone) = 0.10, MS (FAB): 650 (M + 1).
Rf (Aceton)=0,12, MS (FAB): 634 (M + 1).R f (acetone) = 0.12, MS (FAB): 634 (M + 1).
Rf (Aceton)=0,20, MS (FAB): 673 (M + 1).R f (acetone) = 0.20, MS (FAB): 673 (M + 1).
Die Verbindungen der Beispiele 21-34 werden aus den entsprechenden 1,3,2-Dioxaborolanen analog Beispiel 8 hergestellt. The compounds of Examples 21-34 are known from the corresponding 1,3,2-dioxaborolanes analogously to Example 8 manufactured.
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,54.
MS (FAB, Glycerin): 586 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.54.
MS (FAB, glycerol): 586 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,47.
MS (FAB, Glycerin): 572 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.47.
MS (FAB, glycerol): 572 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,57.
MS (FAB, Glycerin): 572 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.57.
MS (FAB, glycerol): 572 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,14.
MS (FAB, Glycerin): 610 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.14.
MS (FAB, glycerol): 610 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,29.
MS (FAB, Glycerin): 624 (M + 57).
R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.29.
MS (FAB, glycerol): 624 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 15 : 1)=0,45.
MS (FAB, Glycerin): 628 (M + 57).R f (acetone / H₂O 15: 1) = 0.45.
MS (FAB, glycerol): 628 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,57.
MS (FAB, Glycerin): 573 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.57.
MS (FAB, glycerol): 573 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,29.
MS (FAB, Glycerin): 547 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.29.
MS (FAB, glycerol): 547 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,57.
MS (FAB, Glycerin): 593 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.57.
MS (FAB, glycerol): 593 (M + 57).
Rf R f
(Aceton/H₂O 10 : 1)=0,55.
MS (FAB, Glycerin): 613 (M + 57).(Acetone / H₂O 10: 1) = 0.55.
MS (FAB, glycerin): 613 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,44.
MS (FAB, Glycerin): 599 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.44.
MS (FAB, glycerol): 599 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 20 : 1)=0,35.
MS (FAB, Glycerin): 653 (M + 57).R f (acetone / H₂O 20: 1) = 0.35.
MS (FAB, glycerol): 653 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,41.
MS (FAB, Glycerin): 579 (M + 57).R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.41.
MS (FAB, glycerol): 579 (M + 57).
Rf (Aceton/H₂O 10 : 1)=0,60.
MS (FAB, Glycerin): 667 (M + 57).
R f (acetone / H₂O 10: 1) = 0.60.
MS (FAB, glycerol): 667 (M + 57).
Die Titelverbindung wird analog Beispiel 1 aus [3-t-Butyl
sulfonyl,2-(2-thienylmethyl)]propionyl-Nva-OH und der
Titelverbindung des Beispiels 1a hergestellt.
Rf (MTB)=0,40, MS (FAB): 625 (M + 1).The title compound is prepared analogously to Example 1 from [3-t-butylsulfonyl, 2- (2-thienylmethyl)] propionyl-Nva-OH and the title compound of Example 1a.
R f (MTB) = 0.40, MS (FAB): 625 (M + 1).
490 mg [3-t-Butylsulfonyl,2-(2-thienylmethyl)]propionyl-Nva-
OMe werden in 4 ml Methanol gelöst, 0,4 ml H₂O sowie 0,7 ml
2N NaOH zugegeben und 5 h bei R. T. gerührt. Mit NaHSO₄-
Lösung wird auf pH=2 angesäuert und 3× mit 50 ml EE
extrahiert. Anschließend wird über Na₂SO₄ getrocknet und
das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält 470 mg
blaßgelbes Harz.
Rf (EE)=0,24, MS (FAB): 390 (M + 1).490 mg of [3-t-butylsulfonyl, 2- (2-thienylmethyl)] propionyl-Nva- OMe are dissolved in 4 ml of methanol, 0.4 ml of H₂O and 0.7 ml of 2N NaOH and stirred for 5 h at RT. With NaHSO₄ solution is acidified to pH = 2 and extracted 3 × with 50 ml of EA. It is then dried over Na₂SO₄ and the solvent removed in vacuo. 470 mg of pale yellow resin are obtained.
R f (EE) = 0.24, MS (FAB): 390 (M + 1).
1,5 g [3-t-Butylsulfonyl,2-(2-thienylmethyl)]propionsäure
sowie 0,95 g Nva-OMe × HCl werden in 40 ml CH₂Cl₂ gelöst und
bei 10°C zunächst 3,8 ml Triethylamin, dann 3,5 ml einer
50% Lösung von Propanphosphonsäure-Anhydrid in CH₂Cl₂
zugegeben. 20 h wird bei R. T. gerührt, das Solvens im
Vakuum entfernt, in 100 ml MTB aufgenommen und mit je 100 ml
NaHSO₄-Lösung und NaHCO₃-Lösung gewaschen. Über Na₂SO₄
wird getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und mit
EE/H 1 : 1 chromatographiert. Man erhält 2 diastereomere
Öle, die getrennt weiter verarbeitet werden.
Diastereomer 1 Rf (EE/H 1 : 1)=0,30, 0,95 g,
Diastereomer 2 Rf (EE/H 1 : 1)=0,20, 0,95 g,
MS (DCI, für beide Diastereomere gleich): 404 (M + 1).1.5 g of [3-t-butylsulfonyl, 2- (2-thienylmethyl)] propionic acid and 0.95 g Nva-OMe × HCl are dissolved in 40 ml CH₂Cl₂ and at 10 ° C, first 3.8 ml of triethylamine, then 3rd , Added 5 ml of a 50% solution of propanephosphonic anhydride in CH₂Cl₂. 20 h is stirred at RT, the solvent removed in vacuo, taken up in 100 ml of MTB and washed with 100 ml NaHSO₄ solution and NaHCO₃ solution. About Na₂SO₄ is dried, the solvent removed in vacuo and chromatographed with EE / H 1: 1. This gives 2 diastereomeric oils, which are processed separately.
Diastereomer 1 R f (EE / H 1: 1) = 0.30, 0.95 g,
Diastereomer 2R f (EE / H 1: 1) = 0.20, 0.95 g,
MS (DCI, same for both diastereomers): 404 (M + 1).
4,4 g [3-t-Butylsulfonyl, 2-(2-thienylmethyl)]propionsäuremethylester
werden in 50 ml 5N HCl suspendiert und 2 h
zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird 3 × mit 50 ml
EE extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet und das Solvens im
Vakuum entfernt. Man erhält 4 g der Titelverbindung als
blaßgelbes Öl.
Rf (MTB)=0,15-0,25, MS (DCI): 291 (M + 1).4.4 g of [3-tert-butylsulfonyl, 2- (2-thienylmethyl)] propionate are suspended in 50 ml of 5N HCl and heated to reflux for 2 h. After cooling, it is extracted 3 × with 50 ml of EA, dried over Na₂SO₄ and the solvent removed in vacuo. 4 g of the title compound are obtained as a pale yellow oil.
R f (MTB) = 0.15-0.25, MS (DCI): 291 (M + 1).
8,4 g [3-t-Butylthio,2-(2-thienylmethyl)]propionsäuremethylester
werden in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst und 10,6 g
m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung portionsweise
zugegeben. 1 h wird bei R. T. gerührt, anschließend
zunächst mit 100 ml 10% Na₂SO₃, dann mit 100 ml NaHCO₃
gewaschen. Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im
Vakuum entfernt. Man erhält 7,2 g der Titelverbindung als
farbloses Öl.
Rf (MTB)=0,56, MS (DCI): 305 (M + 1).8.4 g of methyl [3-t-butylthio, 2- (2-thienylmethyl) propionate are dissolved in 100 ml of CH₂Cl₂ and 10.6 g of m-chloroperbenzoic acid added in portions with ice cooling. 1 h is stirred at RT, then washed first with 100 ml of 10% Na₂SO₃, then washed with 100 ml of NaHCO₃. About Na₂SO₄ is dried and the solvent removed in vacuo. This gives 7.2 g of the title compound as a colorless oil.
R f (MTB) = 0.56, MS (DCI): 305 (M + 1).
6,1 ml t-Butylmercaptan werden in 100 ml MeOH
(wasserfrei) gelöst und unter Argon 130 mg NaH zugegeben.
Anschließend werden 7,6 g 2-(2-Thienylmethyl)acrylsäuremethylester
zugetropft und 4 h bei R. T. gerührt. Das
Solvens wird im Vakuum entfernt, in 100 ml MTB
aufgenommen und mit 100 ml NaHSO₄-Lösung gewaschen.
Über Na₂SO₄ wird getrocknet und das Solvens im Vakuum
entfernt. Man erhält 10,4 g der Titelverbindung als
blaßgelbe Flüssigkeit, die ohne Reinigung und
Charakterisierung weiter eingesetzt wird.
Rf (DIP/H 1 : 5)=0,31.6.1 ml of t-butylmercaptan are dissolved in 100 ml of MeOH (anhydrous) and, under argon, 130 mg of NaH are added. Subsequently, 7.6 g of methyl 2- (2-thienylmethyl) acrylate are added dropwise and the mixture is stirred at RT for 4 h. The solvent is removed in vacuo, taken up in 100 ml of MTB and washed with 100 ml of NaHSO₄ solution. About Na₂SO₄ is dried and the solvent removed in vacuo. 10.4 g of the title compound are obtained as a pale yellow liquid which is used further without purification and characterization.
R f (DIP / H 1: 5) = 0.31.
11,8 g 2-Thienylmethylmalonsäure-monomethylester, 5,8 ml
Diethylamin und 5,0 ml 36% wäßrige Formaldehyd-Lösung
werden bei R. T. unter Argon 1 h gerührt. Das Wasser wird
anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand
chromatographiert. Man erhält 7,6 g der Titelverbindung
als farblose Flüssigkeit.
Rf (MTB/H 1 : 5)=0,4.11.8 g of 2-thienylmethylmalonic acid monomethyl ester, 5.8 ml of diethylamine and 5.0 ml of 36% aqueous formaldehyde solution are stirred at RT under argon for 1 h. The water is then removed in vacuo and the residue chromatographed. This gives 7.6 g of the title compound as a colorless liquid.
R f (MTB / H 1: 5) = 0.4.
20,1 g 2-Thienylmethylmalonsäure-dimethylester werden in
300 ml MeOH gelöst und 5,0 g KOH zugegeben. Bei R. T. wird
7 h gerührt, das Wasser im Vakuum entfernt und mit
je 100 ml 5% Na₂CO₃-Lösung und EE aufgenommen.
Anschließend wird die wäßrige Phase auf pH=2 angesäuert
und 3 × mit je 100 ml EE extrahiert. Über Na₂SO₄ wird
getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Man erhält
16,0 g der Titelverbindung als blaßgelbes Öl.
Rf (EE/MeOH 6 : 1)=0,3-0,4.20.1 g of dimethyl 2-thienylmethylmalonate are dissolved in 300 ml of MeOH and 5.0 g of KOH are added. At RT is stirred for 7 h, the water removed in vacuo and taken up with 100 ml of 5% Na₂CO₃ solution and EA. Subsequently, the aqueous phase is acidified to pH = 2 and extracted 3 × with 100 ml of EA. About Na₂SO₄ is dried and the solvent removed in vacuo. 16.0 g of the title compound are obtained as a pale yellow oil.
R f (EE / MeOH 6: 1) = 0.3-0.4.
87,8 g Malonsäuredimethylester und 41,0 g Kalium-t-butylat
werden unter Eiskühlung in 1,1 l THF (wasserfrei) gelöst
und unter Argon 44,1 g 2-Thienylmethylchlorid in 500 ml
THF zugetropft. 3 h wird bei R. T. gerührt, das KCl
abfiltriert, das Solvens im Vakuum entfernt und der
Rückstand chromatographiert. Man erhält 33,8 g der
Titelverbindung (I) als farbloses Öl neben 8,8 g Bis-(2-
Thienylmethyl)malonsäuredimethylester (II)
Rf (I) (Toluol/DIP 20 : 1)=0,35,
Rf (II) (Toluol/DIP 20 : 1)=0,44.87.8 g of dimethyl malonate and 41.0 g of potassium t-butoxide are dissolved under ice cooling in 1.1 l of THF (anhydrous) and added dropwise under argon 44.1 g of 2-thienylmethyl chloride in 500 ml of THF. The mixture is stirred at RT for 3 h, the KCl is filtered off, the solvent is removed in vacuo and the residue is chromatographed. This gives 33.8 g of the title compound (I) as a colorless oil in addition to 8.8 g of bis (2-thienylmethyl) malonate (II)
R f (I) (toluene / DIP 20: 1) = 0.35,
R f (II) (toluene / DIP 20: 1) = 0.44.
252 g Thiophen werden in 128 ml konzentrierter wäßriger
HCl suspendiert und bei 0°C 1 h lang HCl-Gas eingeleitet.
Anschließend werden ohne Unterbrechung des HCl-Stromes
255 ml 35% wäßrigen Formaldehydlösung zugetropft und
weitere 15 Minuten bei 0°C gerührt. Nach Abtrennung der
organischen Phase wird die wäßrige Phase noch 2 × mit 600 ml
CH₂Cl₂ extrahiert. Anschließend wird 2 × mit 600 ml
gesättigter wäßriger Na₂CO₃ gewaschen, über Na₂SO₄
getrocknet, das Solvens im Vakuum entfernt und
destilliert. Man erhält 174 g der Titelverbindung als
farblose Flüssigkeit.
Sdp₂₂=81-84°C.252 g of thiophene are suspended in 128 ml of concentrated aqueous HCl and introduced at 0 ° C for 1 h HCl gas. Then, without interruption of the HCl stream, 255 ml of 35% aqueous formaldehyde solution are added dropwise and the mixture is stirred at 0 ° C. for a further 15 minutes. After separation of the organic phase, the aqueous phase is extracted 2 times with 600 ml CH₂Cl₂. It is then washed 2 × with 600 ml of saturated aqueous Na₂CO₃, dried over Na₂SO₄, the solvent removed in vacuo and distilled. This gives 174 g of the title compound as a colorless liquid.
Sdp₂₂ = 81-84 ° C.
Die Verbindungen der Beispiele 36-44 werden analog Beispiel 35 hergestellt.The compounds of Examples 36-44 are analogous Example 35 prepared.
Rf (MTB)=0,38, MS (FAB): 619 (M + 1). R f (MTB) = 0.38, MS (FAB): 619 (M + 1).
Rf (EE)=0,24, MS (FAB): 599 (M + 1).R f (EE) = 0.24, MS (FAB): 599 (M + 1).
Rf (EE)=0,23, MS (FAB): 573 (M + 1).R f (EE) = 0.23, MS (FAB): 573 (M + 1).
Rf (MTB)=0,25, MS (FAB): 619 (M + 1).R f (MTB) = 0.25, MS (FAB): 619 (M + 1).
Rf (EE/ 1 : 1)=0,23, MS (FAB): 693 (M + 1).R f (EE / 1: 1) = 0.23, MS (FAB): 693 (M + 1).
Rf (MTB)=0,35, MS (FAB): 639 (M + 1). R f (MTB) = 0.35, MS (FAB): 639 (M + 1).
Rf (MTB)=0,26, MS (FAB): 629 (M + 1).R f (MTB) = 0.26, MS (FAB): 629 (M + 1).
Rf (MTB)=0,53, MS (FAB): 679 (M + 1).R f (MTB) = 0.53, MS (FAB): 679 (M + 1).
Rf (MTB)=0,36, MS (FAB): 605 (M + 1).R f (MTB) = 0.36, MS (FAB): 605 (M + 1).
Rf (MTB)=0,40, MS (FAB): 633 (M + 1).R f (MTB) = 0.40, MS (FAB): 633 (M + 1).
Rf (MTB)=0,40, MS (FAB): 633 (M + 1). R f (MTB) = 0.40, MS (FAB): 633 (M + 1).
Rf (MTB)=0,30, MS (FAB): 613 (M + 1).R f (MTB) = 0.30, MS (FAB): 613 (M + 1).
Rf (EE)=0,05, MS (FAB): 628 (M + 1).R f (EE) = 0.05, MS (FAB): 628 (M + 1).
Rf (MTB)=0,30, MS (FAB): 619 (M + 1).R f (MTB) = 0.30, MS (FAB): 619 (M + 1).
Rf (MTB)=0,40, MS (FAB): 655 (M + 1).R f (MTB) = 0.40, MS (FAB): 655 (M + 1).
Rf (MTB)=0,50, MS (FAB): 657 (M + 1). R f (MTB) = 0.50, MS (FAB): 657 (M + 1).
Rf (MTB)=0,44, MS (FAB): 607 (M + 1).R f (MTB) = 0.44, MS (FAB): 607 (M + 1).
Rf (MTB)=0,35, MS (FAB): 579 (M + 1).R f (MTB) = 0.35, MS (FAB): 579 (M + 1).
Rf (EE/Aceton 5 : 1)=0,30, MS (FAB): 640 (M + 1).R f (EE / acetone 5: 1) = 0.30, MS (FAB): 640 (M + 1).
Claims (8)
A¹ einen Rest der Formeln II, III, IV, V oder VI bedeutet worin
R¹ a₁) Wasserstoff, (C₁-C₁₂)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Carbamoyl, (C₁-C₈)-Alkanoyloxy, Carboxy, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I, Amino, Amidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann, Guanidino, das gegebenenfalls durch einen, zwei, drei oder vier (C₁-C₈)-Alkylreste substituiert sein kann, (C₁-C₇)-Alkylamino, Di-(C₁-C₇)-alkylamino, (C₁-C₅)-Alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅)-Aralkoxycarbonylamino und 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituiert ist; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkyl-(C₁-C₆)-alkyl oder (C₆-C₁₄)- Aryl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist und Aryl gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Rste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino, gegebenenfalls mit bis zu 2 Halogenen substituiertes Anilino und Trifluormethyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkyl, worin der Arylteil gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₇)-Alkylamino, Di-(C₁-C₇)-alkylamino, Carboxy, Carboxymethoxy, Amino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkylamino-(C₁-C₇)- alkyl, Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, (C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl, Sulfo- und Guanidino- (C₁-C₈)-alkyl substituiert ist; oder für den Rest eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10gliedrigen bicyclischen teilweise oder vollständig hydrierten Heteroatomen, mit mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder steht, und der gegebenenfalls wie (C₆-C₁₄)-Aryl unter a₁) definiert, mono-, di- oder trisubstituiert ist, bedeutet oder
a₂) einen Rest der Formel VII bedeutetR1′-W (VII)worin R1′ wie R¹ unter a₁) definiert ist und W für -CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -HN-SO₂-, -HN-CO-, -CH(OH)- oder -N(OH)- steht,
R², R⁵ und R⁹ unabhängig voneinander wie R¹ unter a₁) definiert sind,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)-Alkyl bedeuten, wobei Aryl gegebenenfalls ein- bis zweifach ungesättigt ist und gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di-(C₁-C₇)- alkylamino substituiert ist; oder zusammen mit Bor, X und Y ein mono-, bi- oder tricyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-alkyliertes Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern, das außer Bor, X, Y und Kohlenstoff noch ein -O-Glied, ein -NR¹³-Glied oder ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann, bilden
X und Y unabhängig voneinander für -O- oder -NR¹³- stehen,
R⁶ für Wasserstoff oder (C₁-C₁₈)-Alkyl steht, oder zusammen mit R⁵ ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff; Hydroxy; Amino; Fluor; Amino-(C₁-C₄)-alkyl; Hydroxy-(C₁-C₄)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkyl, das auch einfach ungesättigt sein kann, bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder (C₆-C₁₄)-Aryl bedeuten, wobei Aryl gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino, (C₁-C₇)-Alkylamino, Di-(C₁-C₇)-alkylamino, Carboxy, Carboxymethoxy, Amino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkylamino- (C₁-C₇)-alkyl, Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₁-C₇)-alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonylmethoxy, Carbamoyl, Sulfamoyl, (C₁-C₇)-Alkoxysulfonyl, Sulfo- und Guanidino-(C₁-C₈)- alkyl substituiert ist; oder für den Rest eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig hydrierten Heteroatomaten, mit mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder stehen, der gegebenenfalls wie oben (C₆-C₁₄)-Aryl mono- oder disubstituiert ist,
n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 und 4 sein können,
R¹² Wasserstoff oder (C₁-C₈)-Alkyl ist, oder gemeinsam mit R¹ ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
A² entweder abwesend ist, wobei gleichzeitig A¹ nicht für einen Rest der Formel II steht, oder einen N-terminal mit A¹ und C-terminal mit dem Aminoboronsäurederivat verknüpften Rest der Formel VIII bedeutet, wobei R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind,
R¹³ Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)-Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, Amino, Mono- oder Di- (C₁-C₇)-alkylamino substituiert ist, bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)- Alkyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, (3-Hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl)amino, (2-Hydroxysulfonylethyl)amino, (2-Hydroxysulfonylpropyl)amino, (Carboxymethyl)amino, Bis(2-hydroxyethyl)amino bedeuten
sowie deren physiologisch verrträgliche Salze, wobei die Verbindungen Boc-Phe-Pro-[Benzyl,(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)]methylamid, Boc-Phe-Gly-[Isobutyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)]methylamid, Boc-Phe-Gly-[Isobutyl,[(N-B)-(2,2′-iminodiethanolato)- boryl]]methylamid, H-Phe-Gly-[Isobutyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)]methylamid · Trifluoracetat und Boc-D-Phe-Pro-[Isopropyl,(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl)]methylamid ausgenommen sind. 1. Compound of formula I in which
A¹ represents a radical of the formulas II, III, IV, V or VI wherein
R¹ is a₁) hydrogen, (C₁-C₁₂) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which may be substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, carbamoyl, (C₁-C₇) C₈) alkanoyloxy, carboxy, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, F, Cl, Br, I, amino, amidino, which may optionally be substituted by one, two or three (C₁-C₈) alkyl radicals, guanidino, optionally may be substituted by one, two, three or four (C₁-C₈) -alkyl radicals, (C₁-C₇) -alkylamino, di (C₁-C₇) -alkylamino, (C₁-C₅) -alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅) -Aralkoxycarbonylamino and 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituted; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkyl- (C₁-C₆) -alkyl or (C₆-C₁₄) -aryl, where the cycloalkyl part is optionally substituted by (C₁-C₆) - Alkyl is substituted and aryl optionally substituted by one or two identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) alkoxy, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl , Amino, optionally substituted with up to 2 halogens substituted anilino and trifluoromethyl; (C₆-C₁₄) -aryl (C₁-C₆) -alkyl, in which the aryl part is optionally substituted by one or two identical or different radicals from the group F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, ( C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, amino, (C₁-C₇) alkylamino, di (C₁-C₇) alkylamino, carboxy, carboxymethoxy, amino (C₁-C₇) alkyl, ( C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, di (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonylmethoxy, carbamoyl, sulfamoyl, (C₁-C₇) Alkoxysulfonyl, sulfo and guanidino (C₁-C₈) alkyl; or the rest of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic partially or fully hydrogenated heteroatoms, having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1-2 O atoms as ring members, and optionally as (C₆-C₁₄) -aryl defined under a₁), mono-, di- or tri-substituted, means or
a₂) is a radical of formula VII R 1 ' -W (VII) wherein R 1' is defined as R¹ under a₁) and W is -CO-, -O-CO-, -SO₂-, -SO-, -HN- SO₂-, -HN-CO-, -CH (OH) - or -N (OH) - stands,
R², R⁵ and R⁹ are independently defined as R¹ under a₁),
R³ and R⁴ independently of one another are hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl, where aryl is optionally mono- or diunsaturated and optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, amino, Mono- or di- (C₁-C₇) alkylamino substituted; or together with boron, X and Y is a mono-, bi- or tricyclic, saturated or partially unsaturated mono-, di-, tri- or tetra- (C₁-C₁₂) -alkylated ring system having 5-18 ring members which, apart from boron, X, Y and carbon may still contain an -O member, a -NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member
X and Y are independently -O- or -NR¹³-,
R⁶ is hydrogen or (C₁-C₁₈) -alkyl, or together with R⁵ forms a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members,
R⁷ and R⁸ are independently hydrogen; hydroxy; amino; Fluorine; Amino (C₁-C₄) alkyl; Hydroxy (C₁-C₄) alkyl; (C₁-C₄) -alkyl, which may also be monounsaturated, mean
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are hydrogen, hydroxyl or (C₆-C₁₄) -aryl, where aryl is optionally substituted by one or two identical or different radicals from the series F, Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) -alkoxycarbonyl, amino, (C₁-C₇) -alkylamino, di (C₁-C₇) -alkylamino, carboxy, carboxymethoxy, amino (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, di (C₁-C₇) alkylamino (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonylmethoxy, carbamoyl, sulfamoyl, (C₁-C₇ ) Alkoxysulfonyl, sulfo and guanidino (C₁-C₈) alkyl; or the radical of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic, optionally partially or completely hydrogenated heteroatomates having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S-atoms and / or 1 -2 O atoms as ring members, which is optionally mono- or disubstituted as above (C₆-C₁₄) -aryl,
n and m can independently be 0, 1, 2, 3 and 4,
R¹² is hydrogen or (C₁-C₈) alkyl, or together with R¹ forms a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members, which may contain 1 carbon atom other than carbon, which optionally oxidized to sulfoxide or sulfone can be,
A² is either absent, wherein at the same time A¹ does not stand for a radical of the formula II, or denotes an N-terminally connected with A¹ and C-terminally bonded to the aminoboronic acid derivative radical of the formula VIII, where R⁵ and R⁶ are as defined above,
R¹³ is hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which is optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, amino, mono- or di- (C₁-C₇) -alkylamino is substituted,
R¹⁴ and R¹⁵ are independently hydrogen, (C₁-C₈) alkyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, (3-hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl) amino, (2-hydroxysulfonylethyl) amino, (2-hydroxysulfonylpropyl) amino, (carboxymethyl) amino , Bis (2-hydroxyethyl) amino
and their physiologically acceptable salts, where the compounds Boc-Phe-Pro [benzyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide, Boc-Phe-Gly [Isobutyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide, Boc-Phe-Gly- [isobutyl, [(NB) - (2,2'-iminodiethanolato ) - boryl]] methylamide, H-Phe-Gly- [isobutyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide · trifluoroacetate and Boc-D-Phe- Pro [isopropyl, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)] methylamide are excluded.
A¹ ist wie in Anspruch 1 definiert ist,
R¹ vorzugsweise Wasserstoff bedeutet oder für (C₁-C₁₀)-Alkyl; Cyclopentyl; Cyclohexyl; Cyclopentyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; Cyclohexyl- (C₁-C₁₀)-alkyl; gegebenenfalls substituiertes Phenyl-(C₁-C₈)-alkyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkyl; H₂N-(C₁-C₁₀)-Alkyl; HO-(C₁-C₁₀)-Alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₄)-Alkoxycarbonyl-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₈)- Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; Hydroxy-(C₁-C₁₀)- alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)- Alkanoyl; gegebenenfalls geschütztes Amino-(C₁-C₁₁)- alkanoyl; Di-(C₁-C₇)-alkylamino-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₉)-Cycloalkylcarbonyl; (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)- alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; gegebenenfalls durch Halogen; (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxy oder (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Pyrrolyl- 2-carbonyl; Pydridyl-3-carbonyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)- Alkoxycarbonyl; substituiertes (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)-alkoxycarbonyl steht; oder R¹ gemeinsam mit R¹² ein mono- oder bicyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringgliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxydiert sein kann,
R² (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl, (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈)- Cycloalkylethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₆)-Alkyl substituiert ist; Dithiolanyl; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; Dithianyl; Dithianylmethyl oder Dithianylethyl ist,
R³ und R⁴ unabgängig voneinander Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)- Alkyl sind oder zusammen mit Bor, X und Y ein mono-, bi- oder tricyclisches, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes, gegebenenfalls mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-alkyliertes Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern bilden, das außer Bor, X, Y und Kohlenstoff noch ein -O-Glied, ein -NR¹³-Glied oder ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann,
X und Y unabhängig voneinander -O- oder -NR¹³- sind,
R⁵ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff; (C₁-C₁₀)- Alkyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach ungesättigt ist und das gegebenenfalls durch bis zu 3 gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkanoyloxy, Carboxy, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Cl, Br, Amino, Amidino, Guanidino, Carbamoyl, (C₁-C₅)- Alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅)-Arylkoxycarbonylamino und 9-Fluorenylmethoxycarbonylamino substituiert ist; (C₃-C₁₂)-Cycloalkyl-(C₁-C₃)-alkyl, mono- oder bicyclisches (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₃)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe F, Cl, Br, I, Hydroxy, (C₁-C₇)-Alkoxy, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl, Amino und Trifluormethyl substituiert ist, bedeuten; oder für (C₁-C₃)-Alkyl, substituiert mit dem Rest eines 5- oder 6gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10gliedrigen bicyclischen, gegebenenfalls teilweise oder vollständig hydrierten Heteroatomen, mit mindestens 1 C-Atom, 1-4 N-Atomen und/oder 1-2 S-Atomen und/oder 1-2 O-Atomen als Ringglieder, der gegebenenfalls wie in Anspruch 1 für (C₆-C₁₄)-Aryl beschrieben mono- oder disubstituiert ist, stehen,
R⁶ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist oder zusammen mit R⁵ Pyrrolidin oder Piperidin, die jeweils noch mit Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl anneliert sein können, bildet,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Fluor, Hydroxymethyl oder Aminoethyl sind,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1-, 2- oder 4-Imidazolyl, 1- oder 2-Naphtyl; 2- oder 3-Benzo[b]thienyl sind,
n und m unabhängig voneinander 0, 1, 2, 3 und 4 bedeuten können,
R¹² wie in Anspruch 1 definiert ist,
R¹³ Wasserstoff oder (C₁-C₁₂)-Alkyl ist,
R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind,
A² abwesend ist, wobei gleichzeitig A¹ nicht für einen Rest der Formel II steht, oder einen Rest der Formel VIII bedeutet, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend beschrieben definiert sind,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.2. A compound of formula I according to claim 1, in which
A¹ is as defined in claim 1
R¹ is preferably hydrogen or (C₁-C₁₀) -alkyl; cyclopentyl; cyclohexyl; Cyclopentyl (C₁-C₁₀) alkyl; Cyclohexyl (C₁-C₁₀) alkyl; optionally substituted phenyl (C₁-C₈) alkyl; 2-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; 4-pyridyl (C₁-C₈) alkyl; H₂N- (C₁-C₁₀) alkyl; HO- (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₄) alkoxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₄) alkoxycarbonyl (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₈) alkylsulfonyl; (C₁-C₈) -alkylsulfinyl; Hydroxy (C₁-C₁₀) alkanoyl; (C₁-C₈) alkanoyloxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₁₁) alkanoyl; optionally protected amino (C₁-C₁₁) alkanoyl; Di- (C₁-C₇) alkylamino (C₂-C₁₁) -alkanoyl; (C₃-C₉) -cycloalkylcarbonyl; (C₆-C₁₀) aryl- (C₂-C₁₁) alkanoyl; 2-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 4-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; optionally by halogen; (C₁-C₇) -alkyl, (C₁-C₇) -alkoxy or (C₁-C₇) -alkoxycarbonyl-substituted benzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; benzenesulfonyl; (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl; substituted (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄) aryl- (C₁-C₆) alkoxycarbonyl; or R¹ together with R¹² forms a mono- or bicyclic, saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members, which apart from carbon may also contain 1 sulfur atom, which may optionally be oxidized to the sulfoxide or sulfone,
R² is (C₃-C₁₂) -alkyl; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkylmethyl, (C₃-C₁₈) -cycloalkylethyl, wherein the cycloalkyl part is optionally substituted by (C₁-C₆) -alkyl; dithiolanyl; (C₆-C₁₄) arylmethyl; Dithiolanylmethyl; Dithiolanylethyl; dithianyl; Dithianylmethyl or dithianylethyl,
R³ and R⁴ are each independently of the other hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl or together with boron, X and Y is a mono-, bi- or tricyclic, saturated or partially unsaturated, optionally mono-, di-, tri- or tetra- ( Form C₁-C₁₂) -alkylated ring system with 5-18 ring members, which, in addition to boron, X, Y and carbon, may also contain an -O-member, an -NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member,
X and Y are independently -O- or -NR¹³-,
R⁵ and R⁹ are independently hydrogen; (C₁-C₁₀) -alkyl which is optionally mono- or diunsaturated and which is optionally substituted by up to 3 identical or different radicals from the series hydroxy, (C₁-C₇) -alkoxy, (C₁-C₇) -alkanoyloxy, carboxy, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, Cl, Br, amino, amidino, guanidino, carbamoyl, (C₁-C₅) alkoxycarbonylamino, (C₇-C₁₅) arylkoxycarbonylamino and 9-fluorenylmethoxycarbonylamino; (C₃-C₁₂) -cycloalkyl- (C₁-C₃) -alkyl, mono- or bicyclic (C₆-C₁₄) -aryl (C₁-C₃) -alkyl optionally substituted by one or two identical or different radicals from the series F , Cl, Br, I, hydroxy, (C₁-C₇) alkoxy, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxycarbonyl, amino and trifluoromethyl; or (C₁-C₃) -alkyl substituted with the radical of a 5- or 6-membered monocyclic or 9- or 10-membered bicyclic, optionally partially or fully hydrogenated heteroatoms having at least 1 C-atom, 1-4 N-atoms and / or 1-2 S atoms and / or 1-2 O atoms as ring members, which is optionally mono- or disubstituted as described in claim 1 for (C₆-C₁₄) -aryl are,
R⁶ is hydrogen, methyl or ethyl or together with R⁵ forms pyrrolidine or piperidine, which may in each case still be fused with cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl,
R⁷ and R⁸ independently of one another are hydrogen, hydroxyl, amino, fluorine, hydroxymethyl or aminoethyl,
R¹⁰ and R¹¹ are independently hydrogen, hydroxy, phenyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1-, 2- or 4-imidazolyl, 1- or 2-naphthyl; Are 2- or 3-benzo [b] thienyl,
n and m independently of one another can denote 0, 1, 2, 3 and 4,
R¹² as defined in claim 1,
R¹³ is hydrogen or (C₁-C₁₂) -alkyl,
R¹⁴ and R¹⁵ are as defined in claim 1,
A² is absent, wherein at the same time A¹ does not stand for a radical of the formula II, or denotes a radical of the formula VIII, where R⁵ and R⁶ are defined as described above,
and their physiologically acceptable salts.
A¹ wie in Anspruch 1 definiert ist,
R¹ (C₁-C₈)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₈)-Alkylsulfinyl; Hydroxy- (C₁-C₁₀)-alkanoyl; (C₁-C₈)-Alkanoyloxy-(C₁-C₁₀)-alkyl; (C₁-C₁₁)-Alkanoyl; Amino-(C₁-C₁₁)-alkanoyl; Di-(C₁-C₇)- alkylamino-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; (C₃-C₉)-Cycloalkylcarbonyl; (C₆-C₁₀)-Aryl-(C₂-C₁₁)-alkanoyl; 2-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; 3-Pyridyl-(C₁-C₈)-alkanoyl; 4-Pyridyl-(C₁-C₈)- alkanoyl; gegebenenfals durch Halogen, (C₁-C₇)-Alkyl, (C₁-C₇)-Alkoxy oder (C₁-C₇)-Alkoxycarbonyl substituiertes Benzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; Benzolsulfonyl; (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl; substituiertes (C₁-C₁₀)-Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄)-Aryl-(C₁-C₆)- alkoxycarbonyl bedeutet,
R² (C₃-C₁₂)-Alkyl; mono-, bi- oder tricyclisches (C₃-C₁₈)- Cycloalkyl oder (C₃-C₁₈)-Cycloalkylmethyl, wobei der Cycloalkylteil gegebenenfalls durch (C₁-C₄)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₄)-Arylmethyl; Dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl und Dithianylmethyl bedeutet,
R³ und R⁴ Wasserstoff sind oder gemeinsam mit Bor, X und Y ein mono-, bi oder tricyclisches mono-, di-, tri- oder tetra-(C₁-C₁₂)-alkyliertes, gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-18 Ringgliedern bilden, das außer Bor, X, Y und Kohlenstoff noch ein -O-Glied, ein NR¹³-Glied oder ein -CR¹⁴R¹⁵-Glied enthalten kann,
X und Y für -O- stehen,
R⁵ und R⁹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, 3-Guanidinpropyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, Mercaptomethyl, 2-(Methylthio)ethyl, (1-Mercapto,1- methyl)ethyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, Amino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, N,N-Dimethylamino, Cyclohexylmethyl, Imidazol-4-yl- methyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, Indol- 3-yl-methyl, 4-Hydroxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dihydroxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, (Benzdioxolan- 5-yl)methyl, 2-Thienyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-Thienyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, 4-Chlorbenzyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, Cyclohexyl, (1-Methyl imidazol-4-yl)methyl, (3-Methyl-Imidazol-4-yl)methyl, Phenyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, 2-Phenylmethyl, 2-Thiazolylmethyl, 4-Thiazolylmethyl, 3-Pyrazolylmethyl, 4-Pyrimidinylmethyl, Indol-2-yl- methyl, 2-Benzo[b]thienylmethyl, 3-Benzo[b]thienylmethyl, 2-Furylmethyl sind,
R⁶ Wasserstoff oder Methyl bedeuten oder gemeinsam mit R⁵ und der diese Reste tragenden -N-CH-Gruppe ein Tetrahydroisochinolin- oder Azabicyclooctan-Gerüst bildet,
einer der Reste R⁷ oder R⁸ Wasserstoff bedeutet, der jeweils andere Rest Hydroxy, Amino, Fluor, Hydroxymethyl oder Aminomethyl,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, Phenyl, 2-Thienyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 1- oder 2-Imidazolyl, 1-Naphthyl, 2- oder 3-Benzo[b]thienyl sind,
n und m unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten,
R¹² Wasserstoff oder Methyl ist, oder gemeinsam mit R¹ ein mono- oder bicyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem mit 5-12 Ringliedern bildet, das außer Kohlenstoff noch 1 Schwefelatom enthalten kann, welches gegebenenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann,
R¹³ Wasserstoff oder (C₁-C₄)-Alkyl ist,
R¹⁴ und R¹⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind,
A² abwesend ist, wobei gleichzeitig A¹ nicht für einen Rest der Formel II steht, oder einen Rest der Formel VIII bedeutet, wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.3. A compound of formula I according to one or more of claims 1 to 2, in which
A¹ as defined in claim 1,
R¹ is (C₁-C₈) alkylsulfonyl; (C₁-C₈) -alkylsulfinyl; Hydroxy (C₁-C₁₀) alkanoyl; (C₁-C₈) alkanoyloxy (C₁-C₁₀) alkyl; (C₁-C₁₁) -alkanoyl; Amino- (C₁-C₁₁) -alkanoyl; Di (C₁-C₇) alkylamino (C₂-C₁₁) alkanoyl; (C₃-C₉) -cycloalkylcarbonyl; (C₆-C₁₀) -aryl- (C₂-C₁₁) -alkanoyl; 2-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 3-pyridyl (C₁-C₈) alkanoyl; 4-pyridyl- (C₁-C₈) alkanoyl; optionally substituted by halogen, (C₁-C₇) alkyl, (C₁-C₇) alkoxy or (C₁-C₇) alkoxycarbonyl substituted benzoyl; Pyrrolyl-2-carbonyl; Pyridyl-3-carbonyl; benzenesulfonyl; (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl; substituted (C₁-C₁₀) alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₄) -aryl (C₁-C₆) alkoxycarbonyl,
R² is (C₃-C₁₂) -alkyl; mono-, bi- or tricyclic (C₃-C₁₈) -cycloalkyl or (C₃-C₁₈) -cycloalkylmethyl, wherein the cycloalkyl moiety is optionally substituted by (C₁-C₄) -alkyl; (C₆-C₁₄) arylmethyl; dithiolanyl; Dithiolanylmethyl; Dithianyl and dithianylmethyl means
R³ and R⁴ are hydrogen or together with boron, X and Y form a mono-, bi- or tricyclic mono-, di-, tri- or tetra- (C₁-C₁₂) -alkylated, saturated or partially unsaturated ring system having 5-18 ring members which may contain, in addition to boron, X, Y and carbon, an -O-member, an NR¹³ member or a -CR¹⁴R¹⁵ member,
X and Y stand for -O-,
R⁵ and R⁹ independently of one another are hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, n-propyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, 3-guanidinopropyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, carboxymethyl, 2-carboxyethyl, mercaptomethyl, 2- (methylthio ) ethyl, (1-mercapto, 1-methyl) ethyl, hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, amino, aminomethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, N, N-dimethylamino, cyclohexylmethyl, imidazol-4-yl methyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, indol-3-ylmethyl, 4-hydroxybenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dihydroxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, (benzdioxolan-5-yl) methyl, 2 Thienyl, 2-thienylmethyl, 2- (2-thienyl) ethyl, 3-thienyl, 3-thienylmethyl, 2- (3-thienyl) ethyl, 4-chlorobenzyl, 2- (methylsulfinyl) ethyl, 2- (methylsulfonyl) ethyl , 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, cyclohexyl, (1-methylimidazol-4-yl) methyl, (3-methyl-imidazol-4-yl) methyl, phenyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2-phenylmethyl, 2-thiazolylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 3-pyrazolylmethyl, 4-pyrimide inylmethyl, indol-2-ylmethyl, 2-benzo [b] thienylmethyl, 3-benzo [b] thienylmethyl, 2-furylmethyl,
R⁶ is hydrogen or methyl or together with R⁵ and the -N-CH group carrying these radicals forms a tetrahydroisoquinoline or azabicyclooctane skeleton,
one of the radicals R⁷ or R⁸ is hydrogen, the other radical being in each case hydroxyl, amino, fluorine, hydroxymethyl or aminomethyl,
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are hydrogen, hydroxyl, phenyl, 2-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 1- or 2-imidazolyl, 1-naphthyl, 2- or 3-benzo [b] thienyl,
n and m independently of one another denote 0, 1 or 2,
R¹² is hydrogen or methyl, or together with R¹ forms a monocyclic or bicyclic saturated or partially unsaturated ring system having 5-12 ring members, which, in addition to carbon, may also contain 1 sulfur atom, which may optionally be oxidized to the sulfoxide or sulfone,
R¹³ is hydrogen or (C₁-C₄) -alkyl,
R¹⁴ and R¹⁵ are as defined in claim 1,
A² is absent, wherein at the same time A¹ is not a radical of the formula II, or a radical of the formula VIII where R⁵ and R⁶ are as defined in claim 1,
and their physiologically acceptable salts.
A¹ für einen Rest der Formel II, III oder VI steht, worin
R¹ (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl; (C₁-C₆)-Alkylsulfinyl; Amino- (C₁-C₆)-alkanoyl; (C₁-C₆)-Alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₀)-Aryl- (C₁-C₆)-alkoxycarbonyl bedeutet,
R² (C₅-C₈)-Cycloalkyl; (C₅-C₁₁)-Cycloalkylmethyl; [(C₁-C₄)-Alkyl-cyclohexyl]methyl; (C₃-C₄)-Alkyl, das durch (C₁-C₃)-Alkyl substituiert ist; (C₆-C₁₀)- Arylmethyl oder Dithiolan-2-yl-methyl bedeutet,
R³ und R⁴ für Wasserstoff stehen oder zusammen mit Bor, X und Y einen 1,3,2-Dioxaborolan-Rest, der gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituiert ist, einen [4,5-Diisopropyl]-1,3,2-dioxaborolan-, einen [(N-B)- (2,2′-imino-diethanolato)-boryl)]-, einen Pinandioxyboryl- oder einen 1,3,2-Dioxaborinan-Rest, dessen C-Atom in Position 5 durch R¹⁴ und R¹⁵ substituiert ist, bilden,
X und Y für -O- stehen,
R⁵ Wasserstoff, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, Carbamoylmethyl, 2-Carbamoylethyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 2-Thienylmethyl, 3-Thienylmethyl, 1-Naphthylmethyl, 2-Naphthylmethyl, Imidazol-4-yl-methyl oder 2-Thiazolylmethyl bedeutet,
R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander 1-Naphthyl oder 2-Thienyl bedeuten,
n und m für 1 stehen,
R¹² Wasserstoff bedeutet,
R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, (C₁-C₈)- Alkyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, (3-Hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl)amino, (2-Hydroxysulfonylethyl)amino, (2-Hydroxysulfonylpropyl)- amino, (Carboxymethyl)amino oder Bis(2-hydroxyethyl)- amino bedeuten, und
A² für einen Rest der Formel VIII steht, wobei R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 3 definiert sind,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze.4. A compound of formula I, according to one or more of claims 1 to 3, in which
A¹ is a radical of formula II, III or VI wherein
R¹ is (C₁-C₆) alkylsulfonyl; (C₁-C₆) alkylsulfinyl; Amino (C₁-C₆) alkanoyl; (C₁-C₆) alkoxycarbonyl; (C₆-C₁₀) -aryl (C₁-C₆) alkoxycarbonyl,
R² (C₅-C₈) cycloalkyl; (C₅-C₁₁) cycloalkylmethyl; [(C₁-C₄) alkyl-cyclohexyl] methyl; (C₃-C₄) alkyl which is substituted by (C₁-C₃) alkyl; (C₆-C₁₀) - arylmethyl or dithiolan-2-yl-methyl,
R³ and R⁴ are hydrogen or, together with boron, X and Y, a 1,3,2-dioxaborolane radical which is optionally substituted by 1 to 4 methyl groups, a [4,5-diisopropyl] -1,3,2- dioxaborolane, a [(NB) - (2,2'-imino-diethanolato) -boryl)] -, a Pinandioxyboryl- or a 1,3,2-Dioxaborinan radical whose C atom in position 5 by R¹⁴ and R¹⁵ is substituted,
X and Y stand for -O-,
R⁵ is hydrogen, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, carbamoylmethyl, 2-carbamoylethyl, benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 2-thienylmethyl, 3-thienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2- Naphthylmethyl, imidazol-4-ylmethyl or 2-thiazolylmethyl,
R⁶ is hydrogen or methyl,
R¹⁰ and R¹¹ independently of one another are 1-naphthyl or 2-thienyl,
n and m are 1,
R¹² is hydrogen,
R¹⁴ and R¹⁵ independently of one another are hydrogen, (C₁-C₈) -alkyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, (3-hydroxysulfonyl, 2-hydroxypropyl) amino, (2-hydroxysulfonylethyl) amino, (2-hydroxysulfonylpropyl) -amino, (carboxymethyl) amino or bis (2-hydroxyethyl) amino, and
A² is a radical of formula VIII, wherein R⁵ and R⁶ are as defined in claim 3,
and their physiologically acceptable salts.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19883836911 DE3836911A1 (en) | 1987-11-05 | 1988-10-29 | Renin inhibitors |
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| DE3818436 | 1988-05-31 | ||
| DE19883836911 DE3836911A1 (en) | 1987-11-05 | 1988-10-29 | Renin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3836911A1 true DE3836911A1 (en) | 1989-05-24 |
Family
ID=27196732
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19883836911 Withdrawn DE3836911A1 (en) | 1987-11-05 | 1988-10-29 | Renin inhibitors |
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-
1988
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |