DE3825374A1 - Complex of at least one lipophilic acid and mitoxantrone and/or bisantrene - Google Patents
Complex of at least one lipophilic acid and mitoxantrone and/or bisantreneInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung bezieht sich auf einen Komplex aus mindestens einer lipophilen Säure und Mitoxantron (1,4 Dihydroxy-5,8-bis{{{2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl} amino}}-9,1 anthracendion-dihydrochlorid (NSC-279836)) und/oder Bisantren (9,10-Anthracendicarboxyaldehyd- bis(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)hydrazon- dihydrochlorid (NSC 337766)), auf eine Zusammensetzung aus einem biologisch verträglichen organischen Träger und dem zuvor erwähnten Komplex, sowie auf ein den Komplex und/oder die Zusammensetzung enthaltendes Mittel.The invention relates to a complex at least one lipophilic acid and mitoxantrone (1.4 Dihydroxy-5,8-bis {{{2 - [(2-hydroxyethyl) amino] ethyl} amino}} - 9.1 anthracendione dihydrochloride (NSC-279836)) and / or bisantrene (9,10-anthracenedicarboxyaldehyde bis (4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl) hydrazone- dihydrochloride (NSC 337766)), on a composition from a biologically compatible organic carrier and the previously mentioned complex, as well as on the Complex and / or containing the composition Medium.
Mitoxantron ist ein Anthrachinonderivat mit cytostatischer Wirkung, mit dem in den Vereinigten Staaten seit 1979 klinische Studien durchgeführt werden. Die klinischen Studien der Phasen II und III haben gezeigt, daß Mitoxantron eine signifikante klinische Aktivität bei Patienten mit Brustkrebs, akuter Leukämie und Lymphomen hat. Das Medikament hat antivirale, antibakterielle, antiprotozoale, immunmodulatorische und antineoplastische Eigenschaften und ist in einigen Tiermodellen mutagen.Mitoxantron is an anthraquinone derivative with cytostatic effect with which in the United States have been conducting clinical trials since 1979. The clinical studies of phases II and III have demonstrated that mitoxantrone is a significant clinical Activity in patients with breast cancer, acute leukemia and has lymphomas. The drug has antiviral, antibacterial, antiprotozoal, immunomodulatory and antineoplastic properties and is in some Animal models mutagen.
Mitoxantron hat sich als vergleichsweise sehr effektiv bei der Behandlung der oben erwähnten malignen Erkrankungen erwiesen. Es ist im Vergleich zu einem nahverwandtem Medikament, dem Doxorubicin, weitaus weniger toxisch. Gleichzeitig weist es eine 6- bis 7mal höhere Inhibition des Einbaus von ³H-Thymidin in DNA und ³H-Uridin in RNA auf. Der Wirkungsmechanismus ist bisher nicht vollkommen verstanden. Vorläufige in-vitro- Experimente weisen darauf hin, daß Mitoxantron wie Doxorubicin in Nukleinsäuren interkaliert. Andere in- vitro-Studien mit Maus L 1210 Leukämiezellen haben ein erhöhtes Auftreten von DNA-Proteinvernetzungen und Brüchen von durch Protein geschützter DNA gezeigt, was den bei Doxorubicin beobachteten Effekten entspricht. Es konnte sogar eine Korrelation zwischen der Häufigkeit der DNA-Strangbrüche und der Cytotoxizität von Mitoxantron gezeigt werden. Im Gegensatz zu Bisantren und anderen klassischen Interkalatoren induziert Mitoxantron außerdem Strangbrüche in einzelsträngiger, nicht Protein-assozierter DNA.Mitoxantron has proven to be comparatively very effective in the treatment of the malignancies mentioned above Diseases proven. It is compared to one closely related drug, doxorubicin less toxic. At the same time it shows a 6 to 7 times higher inhibition of the incorporation of 3 H-thymidine in DNA and 3 H uridine in RNA. The mechanism of action is so far not fully understood. Preliminary in vitro Experiments indicate that mitoxantrone like Doxorubicin intercalated into nucleic acids. Other in- Vitro studies with mouse L 1210 have leukemia cells increased occurrence of DNA-protein crosslinks and Fractions of protein-protected DNA showed what corresponds to the effects observed with doxorubicin. It could even correlate frequency DNA strand breaks and cytotoxicity of Mitoxantron are shown. In contrast to bisantras and other classic intercalators Mitoxantron also breaks breaks in single-stranded, non-protein-associated DNA.
Obwohl Mitoxantron eine im Vergleich zu Doxorubicin stark verringerte Toxizität aufweist, werden doch eine Reihe von Nebenwirkungen vor allem hämatologischer und gastrointestinaler Art beobachtet. So ist z. B. bei einer im Abstand von 3 Wochen erfolgenden jeweils einmaligen Gabe von Mitoxantron eine starke Myelosupression beobachtet worden, im wesentlichen eine Granulocytopenie, die zum Dosis-limitierenden Faktor wurde. Bei einigen der Patienten mit Granulocytopenie haben sich Todesfälle aufgrund von Sekundärinfektionen nicht vermeiden lassen.Although mitoxantrone is a compared to doxorubicin has significantly reduced toxicity Set of side effects especially haematological and gastrointestinal type observed. So z. B. at a once every 3 weeks Mitoxantrone administered severe myelosupression been observed, essentially one Granulocytopenia, which is the dose-limiting factor has been. In some of the patients with granulocytopenia have deaths from secondary infections cannot be avoided.
Die wichtigsten Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt sind Übelkeit, Erbrechen und Magenschleimhautentzündungen. Unter diesen Nebenwirkungen leiden über 40% aller behandelten Patienten. Bei der schon zuvor erwähnten Applikation in 3wöchentlichen Abständen ist bei 10% aller Patienten eine Mukositis zu beobachten. Bei der Behandlung von Leukämiepatienten, denen das Medikament 5 Tage lang täglich in sehr hoher Dosis verabreicht wird, wird die Mukositis zum Dosis-limitierenden Faktor.The main side effects in the gastrointestinal tract are nausea, vomiting and Inflammation of the stomach. Under these Side effects suffer over 40% of all treated Patient. With the application in Weekly intervals are in 10% of all patients to observe mucositis. In the treatment of Leukemia patients who received the drug for 5 days is administered daily in a very high dose, the Mucositis as a dose-limiting factor.
Mitoxantron wird bisher unter dem Markennamen Novantron® in Form einer wäßrigen Lösung von Mitoxantronhydrochlorid vertrieben und verwendet. Es wird normalerweise langsam als intravenöse Injektion unter ärztlicher Aufsicht appliziert. Nach der intravenösen Injektion werden eine triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen im Fliesgleichgewicht (steady state) von über 100 l/m² beobachtet. Die Substanz wird mit einer Halbwertzeit von 12,4 Tagen langsam eliminiert. Mitoxantron wird im Körper zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Die renale Ausscheidung ist gering, nur 6 bis 11% der eingegebenen Dosis werden innerhalb von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus zwei Metaboliten, nämlich den Mono- und Dicarboxyderivaten von Mitoxantron. Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung).Mitoxantron has so far been marketed under the Novantron® brand in the form of an aqueous solution of Mitoxantrone hydrochloride sold and used. It is usually given slowly as an intravenous injection applied under medical supervision. After intravenous injection will be a triphasic Plasma clearance and distribution with an apparent Distribution volume in the flow equilibrium (steady state) of over 100 l / m² observed. The substance will slowly with a half-life of 12.4 days eliminated. Mitoxantron is 78% in the body Bound plasma proteins. The renal excretion is low, only 6 to 11% of the dose entered found in urine within 5 days. Of which 65% unchanged mitoxantrone. The remaining 35% exist mainly from two metabolites, namely the mono- and dicarboxy derivatives of mitoxantrone. The The main excretion occurs via the bile (25% of the Total excretion).
Mitoxantron und Bisantren sind sehr hydrophil und passieren z. B. weder die Bluthirnschranke noch die Plazentaschranke. Durch den hohen Grad der Hydrophilie wird naturgemäß der Transport der Moleküle durch die hydrophoben Membranen der Zellen und damit die Aufnahme in den intrazellulären Raum erschwert.Mitoxantrone and bisantrene are very hydrophilic and happen z. B. neither the blood brain barrier nor the Placental barrier. Due to the high degree of hydrophilicity will naturally transport the molecules through the hydrophobic membranes of the cells and thus the uptake difficult in the intracellular space.
Eine Erhöhung der intrazellulären Konzentration ließ sich bis jetzt nur durch Erhöhung der applizierten Menge des Medikamentes erzielen. Dadurch nehmen jedoch die Nebenwirkungen im gleichen Maß zu.An increase in intracellular concentration dropped until now only by increasing the amount applied of the drug. However, this means that Side effects to the same extent.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, eine Substanz zu entwickeln, mit der es möglich ist, die intrazelluläre Konzentration der beiden Cytostatika zu erhöhen.The object of the present invention is therefore a To develop substance with which it is possible to develop the intracellular concentration of the two cytostatics increase.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß ein Komplex aus mindestens einer lipophilen Säure und Mitoxantron und/oder Bisantren zur Verfügung gestellt wird.This object is achieved in that a complex of at least one lipophilic acid and Mitoxantron and / or Bisantren provided becomes.
Durch die Bildung eines Komplexes zwischen der hydrophilen Base Mitoxantron und einer lipophilen Säure wird das ursprünglich stark hydrophile Molekül lipophiler; dadurch wird die Passage des Moleküls durch Lipid-reiche Membranen stark erleichtert. Eine Kopplung des Mitoxantrons und/oder Bisantrens an eine lipophile Säure führt zu einem stark veränderten pharmakokinetischen Verhalten und zu einer verstärkten und beschleunigten Aufnahme in den eigentlichen Wirkungszielort, d. h., die einzelne Zelle. So hat sich z. B. bei Untersuchungen am menschlichen, subkutan wachsenden großzelligen Lungenkarzinom im Nacktmausmodell gezeigt, daß der Komplex aus Mitoxantron und Phosphatidsäure, der zur Applikation in wäßriger Lösung in Liposomen eingebaut worden war, nach zweimaliger intravenöser Applikation bei einer Dosierung von 6 mg/kg besser und bei 8 mg/kg deutlich besser als die vergleichbaren Dosierungen mit Novantron wirkt. Gleichzeitig wurde eine geringere Toxizität des Mitoxantron-Phosphatidsäurekomplexes beobachtet. Durch die Veränderung des pharmakokinetischen Verhaltens kann also die zu applizierende Dosis drastisch verringert werden, was gleichzeitig zu einer deutlichen Verringerung aller toxischen Nebeneffekte dieser hochpotenten Medikamente führt. By forming a complex between the hydrophilic base mitoxantrone and a lipophilic acid becomes the originally highly hydrophilic molecule lipophilic; this is the passage of the molecule through Lipid-rich membranes greatly relieved. A coupling of the mitoxantrone and / or bisantrene to a lipophilic Acid leads to a greatly changed pharmacokinetic behavior and increased and accelerated inclusion in the actual Impact target, d. that is, the single cell. So it turned out e.g. B. in studies on human, subcutaneously growing large cell lung cancer in Nude mouse model showed that the complex of mitoxantrone and phosphatidic acid, for application in aqueous Solution had been incorporated into liposomes after two intravenous doses of 6 mg / kg better and at 8 mg / kg significantly better than the comparable doses with Novantron works. At the same time a lower toxicity of the Mitoxantrone-phosphatidic acid complex observed. By the change in pharmacokinetic behavior can thus the dose to be applied is drastically reduced become what becomes a distinct at the same time Reduction of all toxic side effects of this leads to potent drugs.
Die verwendete lipophile Säure soll biologisch verträglich sein. Sie kann dabei sowohl natürlichen Ursprungs als auch chemisch synthetisiert sein. Bevorzugte Beispiele solcher lipophilen Säuren sind pharmakologisch gut verträgliche Säuren, die entweder körpereigenen lipophilen Säuren entsprechen oder aber sich im Körper wie solche verhalten.The lipophilic acid used is said to be organic be tolerable. It can be both natural Of origin as well as chemically synthesized. Preferred examples of such lipophilic acids are pharmacologically acceptable acids, either correspond to the body's own lipophilic acids or else behave like this in the body.
Ein bevorzugtes Beispiel solcher Säuren sind die sogenannten Phosphatidsäuren. Bei diesen Säuren handelt es sich um Glycerinderivate, deren primäre Hydroxylgruppen am C1 und C2 mit Fettsäuren und am C3 mit Phosphorsäure verestert sind. Die verschiedenen denkbaren Phosphatidsäuren unterscheiden sich in der Art der verbundenen Fettsäurereste, für die im Rahmen dieser Erfindung möglichst pharmakologisch gut verträgliche Fettsäuren verwendet werden sollten. Geeignete Fettsäuren sind z. B. Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen, die ungesättigt sein oder aber eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten können. Die mit den Hydroxylgruppen veresterten Fettsäuren können entweder gleich oder verschieden sein. Bevorzugte Beispiele für biologisch verträgliche Fettsäuren sind beispielsweise Myristin-, Palmitin-, Stearin- und/oder Ölsäure.A preferred example of such acids are so-called phosphatidic acids. Acting with these acids are glycerol derivatives, their primary Hydroxyl groups on C1 and C2 with fatty acids and on C3 are esterified with phosphoric acid. The different Conceivable phosphatidic acids differ in their type of the associated fatty acid residues for which under this Invention as pharmacologically well tolerated Fatty acids should be used. Suitable Fatty acids are e.g. B. fatty acids with 12 to 20 Carbon atoms that are unsaturated or one or can contain more than one double bond. With the hydroxyl-esterified fatty acids either be the same or different. Preferred Examples of biologically compatible fatty acids are for example myristin, palmitin, stearin and / or Oleic acid.
Es hat sich gezeigt, daß der aus der lipophilen Säure und Mitoxantron und/oder Bisantren gebildete Komplex am stabilsten dann ist, wenn die lipophile Säure und Mitoxantron und/oder Bisantren im Verhältnis (1 bis 4) : 1 vorliegen. Dabei hat sich gezeigt, daß für den Fall eines Komplexes nur aus lipophiler Säure und Mitoxantron das Verhältnis bevorzugt 2 : 1 ist, während es bei der Bildung eines Komplexes aus lipophiler Säure und Bisantren bevorzugt 4 : 1 ist. Diese Angaben stellen selbstverständlich keine exakten Werte, sondern lediglich einen experimentell ermittelten Mittelwert, der für den jeweils gebildeten Komplex gilt, dar. Bei den angegebenen Verhältnissen bilden sich offenbar sehr stabile Komplexe, deren Komplexbildungskonstante experimentell praktisch nicht ermittelbar ist.It has been shown that the lipophilic acid and mitoxantrone and / or bisantrene complex formed most stable is when the lipophilic acid and Mitoxantrone and / or bisantrene in the ratio (1 to 4): 1 are available. It has been shown that for the case a complex consisting only of lipophilic acid and mitoxantrone the ratio is preferably 2: 1, while it is in the Formation of a complex of lipophilic acid and Bisantrene is preferably 4: 1. Provide this information of course not exact values, but just an experimentally determined mean, which applies to the complex formed in each case. At the specified ratios, apparently very stable complexes, their complex formation constant cannot be determined experimentally.
Für eine möglichst wirksame Applikation des erfindungsgemäßen Komplexes werden erfindungsgemäß weiterhin Zusammensetzungen verschiedener Art bereitgestellt. Allen diesen Zusammensetzungen ist gemeinsam, daß der Komplex aus einer lipophilen Säure und Mitoxantron und/oder Bisantren in Verbindung mit einem organischen Träger besteht. Die Bindung an den organischen Träger kann dabei sowohl eine kovalente Bindung sein als auch eine elektrostatische Wechselwirkung oder eine auf lipophilen Wechselwirkungen beruhende Assoziation.For the most effective application of the complexes according to the invention are invented furthermore compositions of various types provided. All of these compositions are common that the complex consists of a lipophilic acid and mitoxantrone and / or bisantrene in combination with an organic carrier. Binding to the organic carriers can be both covalent Bond as well as an electrostatic Interaction or one on lipophilic interactions based association.
Bevorzugte biologisch verträgliche organische Träger sind beispielsweise Peptide oder Proteine. Dabei kann es sich zum einen um körpereigene Proteine handeln, die keine Immunantwort hervorrufen, oder beispielsweise um Aminosäurepolymere.Preferred biocompatible organic carriers are, for example, peptides or proteins. It can on the one hand are the body's own proteins that do not elicit an immune response, or for example around Amino acid polymers.
Ebenfalls denkbar als organische Träger sind Oligo- und/oder Polynukleotide. Für die Zwecke dieser Erfindung spielt es dabei keine Rolle, ob es sich dabei um Ribonukleotide oder um Desoxyribonukleotide oder um Mischungen davon handelt.Oligo- are also conceivable as organic carriers. and / or polynucleotides. For the purposes of this invention it doesn't matter whether it is Ribonucleotides or around deoxyribonucleotides or around Mixtures of it.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Zusammensetzung sieht die Assoziation des erfindungsgemäßen Komplexes mit einem Liposom vor. Wie allgemein bekannt, sind Liposomen Mikrokapseln, die aus natürlichen und/oder synthetischen Lipiden bestehen. Je nach Art des Herstellungsverfahrens und der Lipidzusammensetzung weisen die Liposomen einen Durchmesser von 0,02 µm bis mehreren µm auf und sind aus einer bis mehreren Vesikelpopulationen zusammengesetzt. Ein Liposom kann aus einer einzigen Lipidmembran bestehen und wird dann als unilamellares Liposom bezeichnet, oder aber aus mehreren bis vielen Lipidmembranen, und wird dann als oligo- oder multilamellares Liposom bezeichnet.A particularly preferred embodiment of the Composition sees the association of the complex according to the invention with a liposome. How Commonly known, liposomes are microcapsules that are made up of natural and / or synthetic lipids exist. Each by type of manufacturing process and The liposomes have a lipid composition Diameters from 0.02 µm to several µm and are off one or more vesicle populations. A liposome can consist of a single lipid membrane exist and is then called a unilamellar liposome referred to, or from several to many Lipid membranes, and is then called oligo- or called multilamellar liposome.
Für die Herstellung von Liposomen steht eine Vielzahl von Methoden zur Verfügung, die beispielsweise in "Liposome Technology", Volume I-IV, Herausgeber G. Gregoriadis, CRC Press 1984 oder in "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)", F. Szoka und D. Papahadjopoulos, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467-508 (1980) ausführlich beschrieben sind. Liposomen finden bereits eine breitgefächerte Anwendung in der Grundlagen- und der angewandten Forschung. Ihre Verwendung im medizinisch-pharmazeutischen Bereich ist gut etabliert. Das Einkapseln eines Wirkstoffes in den wäßrigen Innenraum, sofern es sich um einen hydrophilen Wirkstoff handelt, oder aber der feste Einbau in die Lipidmembran bei lipophilen Wirkstoffen verleiht diesen ein gänzlich verändertes pharmakokinetisches und biopharmazeutisches Verhalten im Organismus.There are a large number of liposomes of methods available, for example in "Liposome Technology", Volume I-IV, Editor G. Gregoriadis, CRC Press 1984 or in "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes) ", F. Szoka and D. Papahadjopoulos, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467-508 (1980) in detail are described. Liposomes already find one broad application in the basic and the applied research. Your use in medical-pharmaceutical field is well established. Encapsulating an active ingredient in the aqueous Interior, provided it is a hydrophilic active ingredient acts, or the permanent incorporation into the lipid membrane in the case of lipophilic active ingredients, this gives them a complete modified pharmacokinetic and biopharmaceutical Behavior in the organism.
Eine bevorzugte Ausführungsform sieht die Bereitstellung einer Zusammensetzung aus dem erfindungsgemäßen Komplex und unilamellaren Liposomen mit einem Durchmesser von maximal 0,2 µm vor. Der erfindungsgemäße Komplex wird dabei in die Lipiddoppelschicht der Liposomen integriert. A preferred embodiment provides for the provision a composition from the complex according to the invention and unilamellar liposomes with a diameter of maximum 0.2 µm. The complex according to the invention is thereby into the lipid bilayer of the liposomes integrated.
Eine weitere Möglichkeit, den erfindungsgemäßen Komplex mit einem organischen Träger zu verbinden, ist der Einschluß des Komplexes in ein biologisch verträgliches Nanopartikel. Als Nanopartikel werden organisch-chemische Polymere bezeichnet, denen bei der Polymerisation der erfindungsgemäße Komplex zugesetzt werden kann, so daß er mit einer gewissen Effizienz in das Nanopartikel eingeschlossen wird.Another possibility, the complex of the invention to connect with an organic carrier is the Inclusion of the complex in a biocompatible Nanoparticles. As nanoparticles organic chemical polymers referred to, which in the Polymerization of the complex according to the invention added can be so that it can be used with a certain efficiency the nanoparticle is trapped.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird in einer bevorzugten Ausführungsform mit Komponenten gekoppelt, die Tumorzellen spezifisch erkennen. Dabei empfiehlt es sich, beispielsweise in Liposomen Kopplungsreagenzien einzubauen, die funktionelle Gruppen zur kovalenten oder hochaffinen Kopplung von Antikörpermolekülen oder Antikörperfragmenten (F(ab)₂, F(ab)) tragen. Die Kopplung der Antikörper an solche mit Kopplungsreagenzien aktivierten Liposomen kann dann unter milden Bedingungen erfolgen. Eine solche Zusammensetzung mit spezifisch gegen Tumorzellen gerichteten Antikörpern erhöht die Zielgerichtetheit der cytostatisch wirksamen Moleküle für Tumorzellen, d. h., daß die Cytotoxizität für nicht-maligne Zellen stark herabgesetzt wird. Um eine Autoxidation der Fettsäuren zu verhindern, können beliebige Antioxidantien, beispielsweise Ascorbinsäure oder α-Tocopherol der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zugefügt werden. Weiterhin können geeignete Stabilisatoren, beispielsweise Glucose, Dextrose oder Albumine zugesetzt werden.In a preferred embodiment, the composition according to the invention is coupled with components which specifically recognize tumor cells. It is advisable, for example, to incorporate coupling reagents into liposomes that carry functional groups for the covalent or high-affinity coupling of antibody molecules or antibody fragments (F (ab) ₂, F (ab)). The antibodies can then be coupled to liposomes activated with coupling reagents under mild conditions. Such a composition with antibodies specifically directed against tumor cells increases the targeting of the cytostatically active molecules for tumor cells, ie that the cytotoxicity for non-malignant cells is greatly reduced. In order to prevent autoxidation of the fatty acids, any antioxidants, for example ascorbic acid or α- tocopherol, can be added to the composition according to the invention. Suitable stabilizers, for example glucose, dextrose or albumins, can also be added.
Der erfindungsgemäße Komplex und/oder die erfindungsgemäße Zusammensetzung können zu einem Mittel verarbeitet werden, daß neben dem erfindungsgemäßen Komplex und gegebenenfalls dem organischen Träger weiterhin übliche Träger- und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthält. Übliche Trägermittel sind beispielsweise Glucose, Dextrose, Albumine oder ähnliches, während als Verdünnungsmittel im wesentlichen physiologische Kochsalzlösung oder 5% Glucoselösung dient. Weiterhin ist es üblich, die Lösungen mit geeigneten Reagenzien, beispielsweise Phosphaten, abzupuffern. Darüber hinaus können alle weiteren, für die Zubereitung von pharmazeutischen Mitteln üblichen Mittel hinzugesetzt werden, vorausgesetzt, sie greifen den Komplex bzw. die Zusammensetzung aus dem organischen Träger und dem erfindungsgemäßen Komplex nicht an.The complex according to the invention and / or the Compositions according to the invention can form an agent processed that in addition to the invention Complex and optionally the organic carrier furthermore conventional carriers and / or diluents and / or contains auxiliaries. Usual carriers are for example glucose, dextrose, albumins or the like while essentially as a diluent physiological saline or 5% glucose solution serves. It is also common to use the solutions suitable reagents, for example phosphates, buffer. In addition, all others for whom Preparation of pharmaceutical agents usual means be added, provided that they grab the Complex or the composition of the organic Carrier and the complex according to the invention not.
Das Mittel kann beispielsweise als Infusionslösung verabreicht werden.The agent can be used, for example, as an infusion solution be administered.
Die Figur und die Beispiele erläutern die Erfindung.The figure and the examples illustrate the invention.
Die Figur zeigt die in-vivo-Cytotoxizität des bekannten Mitoxantron-Liposomen bei der L1210 Mausleukämie. Eine genaue Beschreibung des zugrundeliegenden Versuches ist in Beispiel 2 angegeben.The figure shows the in vivo cytotoxicity of the known Mitoxantrone liposomes in L1210 mouse leukemia. A is a precise description of the underlying experiment given in Example 2.
In der Figur stellen die beiden linken Säulen die Ergebnisse für Novantron® dar, während die rechten vier Säulen die Daten für Mitoxantronliposomen repräsentieren.In the figure, the two left columns represent the Results for Novantron® while the right four Column data for mitoxantrone liposomes represent.
Herstellung einer Zusammensetzung, enthaltend einen organischen Träger, den erfindungsgemäßen Komplex aus lipophiler Säure und Mitoxantron und/oder Bisantren und ein Antioxidans.Preparation of a composition containing one organic carrier, the complex of the invention lipophilic acid and mitoxantrone and / or bisantrene and an antioxidant.
Liposomen mit 0,1 bis 3,0 mg Mitoxantron und/oder Bisantren pro Milliliter.Liposomes with 0.1 to 3.0 mg mitoxantrone and / or Bisantrene per milliliter.
100 ml Liposomen enthalten:100 ml liposomes contain:
4,0 g Phosphatidylcholin
0,4 g Cholesterin
0,01 bis 0,3 g Mitoxantron oder Bisantren
0,03 bis 1,1 g Phosphatidsäure
0,02 g alpha-Tocopherol4.0 g phosphatidylcholine
0.4 g cholesterol
0.01 to 0.3 g mitoxantrone or bisantrene
0.03 to 1.1 g phosphatidic acid
0.02 g alpha tocopherol
suspendiert in 0,9% Kochsalzlösung, die, wenn nötig, z. B. mit Phosphatpuffer auf einen gewünschten pH-Wert eingestellt ist. Anstelle der gegebenenfalls gepufferten Kochsalzlösung kann auch eine 5%ige Glucoselösung verwendet werden.suspended in 0.9% saline which, if necessary, e.g. B. with phosphate buffer to a desired pH is set. Instead of the buffered if necessary Saline can also be a 5% glucose solution be used.
Die gemäß diesem Beispiel hergestellten Liposomen enthalten als lipophile Säure Phosphatidsäure und die beiden Lipide Phosphatidylcholin und Cholesterin als Liposomen-bildende Bestandteile. Der Zusatz von alpha-Tocopherol dient der Inhibition einer Autoxidation.The liposomes prepared according to this example contain phosphatidic acid and the lipophilic acid both lipids as phosphatidylcholine and cholesterol Liposome-forming ingredients. The addition of alpha-tocopherol is used to inhibit one Autoxidation.
2.1 Herstellung von 100 ml Liposomen mit 1 mg
Mitoxantron und/oder 1 mg Bisantren pro Milliliter.
Die Lipide (4,0 g Phosphatidylcholin, 0,4 g Cholesterin,
0,02 g alpha-Tocopherol) und 100 mg Mitoxantron 2HCl
oder Bisantren 2HCl werden in einer geeigneten Menge
Chloroform/Methanol (1 : 1 v/v, 100-500 ml) in einem
Rundkolben (z. B. 500 ml) gelöst. Die beizufügende Menge
der Phosphatidsäure ergibt sich aus der verwendeten
Menge Mitoxantron 2HCl oder Bisantren 2HCl, wobei das
molare Verhältnis der Phosphatidsäure zum Cytostatikum 1
bis 4 betragen kann. In diesem Beispiel sind es 0,37 g
Phosphatidsäure.
Die organischen Lösungsmittel werden bei 40°C mit einem
Rotationsdampfer gänzlich entfernt.
Die entstandene, trockene
Lipid/Phosphatidsäure-Mitoxantron oder -Bisantren
Mischung wird durch Zugabe von 100 ml 0,9%
Kochsalzlösung, die z. B. mit 10 mM Phosphatpuffer
abgepuffert sein kann, solubilisiert. Anstelle der
gegebenenfalls gepufferten Kochsalzlösung kann auch eine
5%ige Glucoselösung verwendet werden.
Die entstehenden, sogenannten multilamellaren Liposomen
können mit einem geeigneten Verfahren, z. B.
Ultrabeschallung, Hochdruckfiltration, Detergensdialyse,
Mikroemulgation oder anderen geeigneten Methoden,
weiterverarbeitet werden.
Je nach angewendeter Methode entstehen kleine,
unilamellare Liposomen von 30 bis 200 Nanometern
Durchmesser. Die resultierenden Liposomen können mit
geeigneten Mitteln zu sterilen und pyrogenfreien
Präparaten weiterverarbeitet werden. Sie können z. B.
durch 0,2 µm Sterilfilter mittels Überdruck filtriert
werden.2.1 Preparation of 100 ml liposomes with 1 mg mitoxantrone and / or 1 mg bisantrene per milliliter.
The lipids (4.0 g phosphatidylcholine, 0.4 g cholesterol, 0.02 g alpha-tocopherol) and 100 mg mitoxantrone 2HCl or bisantrene 2HCl are added in a suitable amount of chloroform / methanol (1: 1 v / v, 100-500 ml) dissolved in a round bottom flask (e.g. 500 ml). The amount of phosphatidic acid to be added results from the amount of mitoxantrone 2HCl or bisantrene 2HCl used, the molar ratio of phosphatidic acid to cytostatic agent being 1 to 4. In this example it is 0.37 g phosphatidic acid.
The organic solvents are completely removed at 40 ° C. using a rotary evaporator.
The resulting dry lipid / phosphatidic acid-mitoxantrone or bisbistren mixture is by adding 100 ml of 0.9% saline, which, for. B. can be buffered with 10 mM phosphate buffer, solubilized. Instead of the possibly buffered saline, a 5% glucose solution can also be used.
The resulting, so-called multilamellar liposomes can be processed using a suitable method, e.g. B. ultrasound, high pressure filtration, detergent dialysis, microemulsification or other suitable methods to be processed.
Depending on the method used, small, unilamellar liposomes with a diameter of 30 to 200 nanometers are formed. The resulting liposomes can be processed with suitable agents to sterile and pyrogen-free preparations. You can e.g. B. filtered through 0.2 µm sterile filter using positive pressure.
2.2 Beispiel 2
Es werden Liposomen nach 2.1 hergestellt, die jedoch
kein Mitoxantron 2HCl oder Bisantren 2HCl enthalten
(= sog. leere Liposomen).
Entsprechende Mengen Mitoxantron 2HCl oder Bisantren
2HCl (z. B. 0,1-3 mg/ml Liposomen), bevorzugt 1,0 mg/ml,
werden in einem möglichst kleinen Volumen
wäßriger Phase gelöst und langsam zu den Liposomen
titriert, wobei das Mitoxantron und/oder das Bisantren
spontan durch Komplexierung an das lipophile Anion der
Liposomenmembran gebunden wird.
Die Liposomen können von eventuell nicht gebundenem
Cytostatikum durch geeignete Methoden befreit und wie
oben weiterverarbeitet werden. Zu dieser Trennung können
säulenchromatographische- oder Dialyseverfahren
angewendet werden.
Mitoxantron-Liposomen, die z. B. nach 2.1 hergestellt
wurden, haben einen mittleren hydrodynamischen
Durchmesser von 40-70 nm, je nach Konzentration des
eingebauten Mitoxantrons (siehe Tabelle 1). Die
Liposomen können bei 4°C länger als 6-12 Monate ohne
Veränderung ihrer physikalisch-chemischen und
cytostatischen Eigenschaften gelagert werden.
2.2 Example 2
Liposomes according to 2.1 are produced, which however do not contain mitoxantrone 2HCl or bisantrene 2HCl (= so-called empty liposomes).
Corresponding amounts of mitoxantrone 2HCl or bisantrene 2HCl (e.g. 0.1-3 mg / ml liposomes), preferably 1.0 mg / ml, are dissolved in the smallest possible volume of the aqueous phase and slowly titrated to the liposomes, the mitoxantrone and / or the bisantrene is spontaneously bound to the lipophilic anion of the liposome membrane by complexation.
The liposomes can be freed of any unbound cytostatic agent by suitable methods and processed as above. Column chromatography or dialysis methods can be used for this separation.
Mitoxantrone liposomes, e.g. B. were produced according to 2.1, have an average hydrodynamic diameter of 40-70 nm, depending on the concentration of the mitoxantrone installed (see Table 1). The liposomes can be stored at 4 ° C for more than 6-12 months without changing their physico-chemical and cytostatic properties.
Durchmesser und Homogenität wurden mittels Laser-Lichtstreuung bestimmt. Homogenität: 20-50% homogene Doppelschicht-Liposomen; <50% heterogene Populationen von unterschiedlich großen Liposomen.Diameter and homogeneity were determined using Laser light scattering determined. Homogeneity: 20-50% homogeneous double layer liposomes; <50% heterogeneous Populations of liposomes of different sizes.
Referenzmessungen mit homogenen Latexkugeln ergaben Werte von 20-50% Homogenität, was einer Gauss'schen Normalverteilung mit kleiner Standardabweichung entspricht.Reference measurements with homogeneous latex balls resulted Values of 20-50% homogeneity, which is a Gaussian Normal distribution with a small standard deviation corresponds.
In Tabelle 2 und Fig. 1 sind die Ergebnisse des cytostatischen Effektes von Mitoxantron-Liposomen (1 mg/ml) im Vergleich zu frei appliziertem Mitoxantron (Novantron®) aufgeführt.Table 2 and Fig. 1 show the results of the cytostatic effect of mitoxantrone liposomes (1 mg / ml) compared to freely applied mitoxantrone (Novantron®).
Am Tag 0 wurden intraperitoneal 100 000 Zellen der L1210 Mausleukämie Zell-Linie in BDF1 Mäuse injiziert. An den Tagen 2 und 6 wurde intraperitoneal mit den in Tab. 2 angegebenen Dosen therapiert.On day 0, 100,000 L1210 cells were intraperitoneally Mouse leukemia cell line injected into BDF1 mice. To the Days 2 and 6 became intraperitoneal with those in Table 2 indicated doses treated.
Die Überlebenszeit der behandelten Tiere wurde im Vergleich mit unbehandelten tumortragenden Tieren (= Kontrollgruppe) bestimmt. Tiere, die 60 Tage überlebten, wurden als geheilt bezeichnet.The survival time of the treated animals was in the Comparison with untreated tumor-bearing animals (= Control group). Animals 60 days survived were described as cured.
Tabelle 2 und Fig. 1 zeigen eindeutig, daß eine erhebliche Zunahme der Überlebensdauer der Tiere, die mit Mitoxantron-Liposomen behandelt worden sind, schon bei einer Applikation von nur 0,31 mg/kg beobachtet werden kann. Das bedeutet, daß bei einer Behandlung Leukämiezellen-tragender Tiere mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung nur ein Drittel bzw. ein Sechstel der Mitoxantronkonzentration benötigt wird, um cytostatische Effekte zu erzielen, die dem handelsüblichen Präparat entsprechen. Die Ergebnisse zeigen, daß es möglich ist, mit vergleichsweise niedrigen Mitoxantronkonzentrationen eine effektive Cytostase zu erzielen. Es ist zu erwarten, daß durch die so erniedrigte Konzentration vergleichsweise sehr viel weniger gravierende Nebenwirkungen auftreten.Table 2 and FIG. 1 clearly show that a considerable increase in the survival time of the animals which have been treated with mitoxantrone liposomes can be observed even with an application of only 0.31 mg / kg. This means that when treating animals carrying leukemia cells with the composition according to the invention, only a third or a sixth of the mitoxantrone concentration is required in order to achieve cytostatic effects which correspond to those of the commercially available preparation. The results show that it is possible to achieve an effective cytostasis with comparatively low mitoxantrone concentrations. It is to be expected that, due to the reduced concentration in this way, much less serious side effects will occur.
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992001441A1 (en) * | 1990-07-21 | 1992-02-06 | Knoll Aktiengesellschaft | Stable formulation of active substance |
WO1993018749A1 (en) * | 1992-03-17 | 1993-09-30 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Liposomes with excess negative charge |
EP1155691A2 (en) * | 1993-07-19 | 2001-11-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6846841B2 (en) | 1993-07-19 | 2005-01-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1838286B1 (en) * | 2004-12-23 | 2012-02-15 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Production of lipid-based nanoparticles using a dual asymmetrical centrifuge |
EP3024457A4 (en) * | 2013-07-26 | 2017-06-28 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
WO2019073296A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Race Oncology Ltd. | Liposomal formulations of bisantrene or derivatives or analogs thereof |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19818802A1 (en) * | 1998-04-27 | 1999-10-28 | Dresden Arzneimittel | Stable mitoxantron solutions useful for cancer therapy |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3343530A1 (en) * | 1983-12-01 | 1985-06-13 | Max Planck Gesellschaft | MEDICINE WITH IMPROVED PENETRATION OF THE TISSUE MEMBRANE |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3343530A1 (en) * | 1983-12-01 | 1985-06-13 | Max Planck Gesellschaft | MEDICINE WITH IMPROVED PENETRATION OF THE TISSUE MEMBRANE |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Angew. Chemie 97, 1985, S. 157-159 * |
CA 104, 1986, 141 894 x * |
LIST, Arzneiformenlehre 1985, 518-520 * |
RÖMPP: Chemie-Lexikon, 1983, 2379 * |
Cited By (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992001441A1 (en) * | 1990-07-21 | 1992-02-06 | Knoll Aktiengesellschaft | Stable formulation of active substance |
WO1993018749A1 (en) * | 1992-03-17 | 1993-09-30 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Liposomes with excess negative charge |
AU672600B2 (en) * | 1992-03-17 | 1996-10-10 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Liposomes with excess negative charge |
US5626867A (en) * | 1992-03-17 | 1997-05-06 | Max-Planck Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Liposomes with a negative excess charge |
US6846841B2 (en) | 1993-07-19 | 2005-01-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1159974A1 (en) * | 1993-07-19 | 2001-12-05 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1155691A3 (en) * | 1993-07-19 | 2002-05-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
US6544544B2 (en) | 1993-07-19 | 2003-04-08 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1155691A2 (en) * | 1993-07-19 | 2001-11-21 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
EP1838286B1 (en) * | 2004-12-23 | 2012-02-15 | KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH | Production of lipid-based nanoparticles using a dual asymmetrical centrifuge |
US10662060B2 (en) | 2004-12-23 | 2020-05-26 | Ulrich Massing | Manufacture of lipid-based nanoparticles using a dual asymmetric centrifuge |
EP3024457A4 (en) * | 2013-07-26 | 2017-06-28 | Update Pharma Inc. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene |
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US10548876B2 (en) | 2013-07-26 | 2020-02-04 | Race Oncology Ltd. | Compositions to improve the therapeutic benefit of bisantrene and analogs and derivatives thereof |
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WO2019073296A1 (en) * | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Race Oncology Ltd. | Liposomal formulations of bisantrene or derivatives or analogs thereof |
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