DE3824939A1 - Antimycotic compositions containing 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles - Google Patents

Antimycotic compositions containing 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles

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DE3824939A1
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Karl-Rudolf Dr. 5068 Odenthal Gassen
Graham Dr. 5600 Wuppertal Holmwood
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Manfred Dr. 5657 Haan Plempel
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Abstract

The substituted 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles of the formula <IMAGE> in which Ar, Y, R, X<1> and X<2> have the meaning indicated in the description, can be used as active ingredients of antimycotic compositions.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2, 2-Dihalogencyclopropylhydroxy-ethyltriazole und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditions-Salze zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere Mykosen.The present invention relates to novel 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles and their pharmacologically acceptable acid addition salts for the treatment of diseases, in particular mycoses.

Es ist bereits bekannt, daß bestimmte Azolylmethylcyclopropyl-carbinol-Derivate, wie beispielsweise 1-(4- Chlorphenyl)-1-(1-fluor-cycloprop-1-yl)-2-(1,2,4- triazol-1-yl)-ethan-1-ol und 1-(4-Chlorphenyl)-1-[1- (2,4-dichlorphenoxy)-cycloprop-1-yl]-2-(1,2,4-triazol-1- yl)-ethan-1-ol, antimykotische Eigenschaften aufweisen (vergleiche EP-OS 1 80 850). Die Wirkung dieser Stoffe ist jedoch nicht immer in allen Indikationsbereichen voll zufriedenstellend.It is already known that certain azolylmethylcyclopropyl-carbinol derivatives, such as 1-(4-chlorophenyl)-1-(1-fluoro-cycloprop-1-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-1-ol and 1-(4-chlorophenyl)-1-[1-(2,4-dichlorophenoxy)-cycloprop-1-yl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethan-1-ol, have antimycotic properties (see EP-OS 1 80 850). However, the effect of these substances is not always completely satisfactory in all indication areas.

Es wurde gefunden, daß die neuen 2,2-Dihalogencyclo- propyl-hydroxy-ethyltriazole der Formel

in welcher
Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht;
R für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht;
X¹ für Halogen steht;
X² für Halogen steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, wobei das Heteroatom mit dem Arylrest verbunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- steht,
sowie deren Säureadditions-Salze gute antimikrobielle, insbesondere antimykotische Eigenschaften aufweisen.
It was found that the new 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles of the formula

in which
Ar represents optionally substituted aryl;
R is alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aralkyl;
X¹ stands for halogen;
X² stands for halogen and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is connected to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂-,
and their acid addition salts have good antimicrobial, especially antimycotic properties.

Die erfindungsgemäßen Stoffe enthalten ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoffatom. Sie können daher in optischen Isomerenformen anfallen. Darüber hinaus können diejenigen Stoffe der Formel (I), in denen Y für eine -CH=CH-Gruppe steht, auch in Form von E- bzw. Z-Isomeren vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Gemische.The substances according to the invention contain an asymmetrically substituted carbon atom. They can therefore be obtained in optical isomer forms. In addition, those substances of formula (I) in which Y is a -CH=CH group can also be present in the form of E or Z isomers. The invention relates to both the individual isomers and their mixtures.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden 2, 2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazole sind durch die Formel (I) allgemein definiert. In dieser Formel stehen vorzugsweise
Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten vorzugsweise genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenoxy;
R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei als Substituenten vorzugsweise die bei Ar bereits vorzugsweise genannten Substituenten infrage kommen;
X¹ für Fluor, Chlor oder Brom;
X² für Fluor, Chlor oder Brom steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH-, wobei das Heteroatom mit dem Arylrest verbunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2; steht.
The 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles to be used according to the invention are generally defined by the formula (I). In this formula, preferably
Ar represents phenyl which is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents, the following being preferred as substituents: halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, haloalkoxy having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, haloalkylthio having 1 or 2 carbon atoms and up to 5 identical or different halogen atoms, alkoximinoalkyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, phenoximinoalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety which is optionally substituted by alkyl having 1 or 2 carbon atoms and/or halogen, phenyl which is optionally substituted by alkyl having 1 or 2 carbon atoms and/or halogen, or which is optionally substituted by alkyl having 1 or 2 carbon atoms. and/or halogen substituted phenoxy;
R represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms and represents phenyl or benzyl, each optionally mono- to tri-substituted by identical or different substituents, the preferred substituents being those already mentioned as preferred for Ar;
X¹ represents fluorine, chlorine or bromine;
X² stands for fluorine, chlorine or bromine and
Y represents the moieties -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, wherein the heteroatom is connected to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂.

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoximinomethyl, 1-Methoximino-1-ethyl, Ethoximinomethyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenoxy;
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes Phenyl oder Phenoxy steht;
X¹ für Fluor oder Chlor steht;
X² für Fluor oder Chlor steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, wobei das Heteroatom am Arylrest gebunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- steht.
Particularly preferred are those compounds of formula (I) in which
Ar represents phenyl which is optionally mono- to tri-substituted by identical or different substituents, where the following may be mentioned as substituents: fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoximinomethyl, 1-methoximino-1-ethyl, ethoximinomethyl, phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl, or phenoxy which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl;
R represents methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and phenyl or phenoxy which are each optionally mono- to disubstituted by identical or different substituents from the group consisting of fluorine, chlorine or methyl;
X¹ stands for fluorine or chlorine;
X² stands for fluorine or chlorine and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is bonded to the aryl residue when Y is -OCH₂- or -SCH₂-.

Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoximinomethyl, 1-Methoximino-1-ethyl, Ethoximinomethyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenoxy;
R für Methyl steht;
X¹ für Fluor steht;
X² für Fluor steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, wobei das Heteroatom am Arylrest gebunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- steht.
Very particularly preferred are those compounds of formula (I) in which
Ar represents phenyl which is optionally mono- to tri-substituted by identical or different substituents, where the following may be mentioned as substituents: fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoximinomethyl, 1-methoximino-1-ethyl, ethoximinomethyl, phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl, or phenoxy which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl;
R is methyl;
X¹ stands for fluorine;
X² stands for fluorine and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is bonded to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂-.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind auch Additionsprodukte aus Säuren und denjenigen 2, 2-Dihalogencyclopropyl-hydroxy-ethyltriazolen der Formel (I), in denen Ar, R, X¹, X² und Y die Bedeutung haben, die bereits vorzugsweise für diese Reste genannt wurden.Preferred compounds according to the invention are also addition products of acids and those 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxy-ethyltriazoles of the formula (I) in which Ar, R, X¹, X² and Y have the meanings which have already been mentioned as preferred for these radicals.

Zu den Säuren, die addiert werden können, gehören vorzugsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie z. B. die Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure und Milchsäure sowie Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure oder Camphersulfonsäure.The acids that can be added preferably include hydrohalic acids, such as hydrochloric acid and hydrobromic acid, in particular hydrochloric acid, and also phosphoric acid, nitric acid, sulfuric acid, mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids, such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid and lactic acid, and sulfonic acids, such as p-toluenesulfonic acid, 1,5-naphthalenedisulfonic acid or camphorsulfonic acid.

Als Beispiele für 2, 2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazole der Formel (I) seien die in der folgenden Tabelle aufgeführten Stoffe genannt: Tabelle 1





Examples of 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles of formula (I) are the substances listed in the following table: Table 1





Die erfindungsgemäß zu verwendenden 2, 2-Dihalogencyclopropylhydroxy-ethyltriazole der Formel (I) sowie ihre Säureadditions-Salze sind noch nicht bekannt. Sie sind jedoch Gegenstand einer eigenen, parallelen Patentanmeldung. Sie können nach dem dort beschriebenen Verfahren erhalten werden, indem man Oxirane der Formel

in welcher
Ar, R, X¹, X² und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit 1,2,4-Triazol der Formel

in Gegenwart eines Säurebindemittels, wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 50°C und 150°C umsetzt und gegebenenfalls anschließend an die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) in üblicher Weise eine Säure addiert.
The 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles of the formula (I) to be used according to the invention and their acid addition salts are not yet known. However, they are the subject of a separate, parallel patent application. They can be obtained by the process described therein by reacting oxiranes of the formula

in which
Ar, R, X¹, X² and Y have the meanings given above,
with 1,2,4-triazole of the formula

in the presence of an acid binder, such as potassium carbonate or potassium tert-butoxide, and in the presence of a diluent, such as acetonitrile or dimethylformamide, at temperatures between 50°C and 150°C and, if appropriate, subsequently adding an acid to the compounds of formula (I) thus obtained in the usual manner.

Die Oxirane der Formel (II) sind bisher noch nicht bekannt. Sie lassen sich herstellen, indem man

  • a) Cyclopropylketone der Formel

    in welcher
    Ar, R, X¹, X² und Y die oben angegebene Bedeutung haben,
    entweder
    • &alpha;) mit Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel

      oder
    • &beta;) mit Dimethylsulfonium-methylid der Formel

      in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

The oxiranes of formula (II) are not yet known. They can be prepared by
  • a) Cyclopropyl ketones of the formula

    in which
    Ar, R, X¹, X² and Y have the meaning given above,
    either
    • &alpha; ) with dimethyloxosulfonium methylide of the formula

      or
    • β ) with dimethylsulfonium methylide of the formula

      in the presence of a diluent.

Die bei der Durchführung des Verfahrens (a) als Ausgangsstoffe benötigten Cyclopropylketone der Formel (IV) sind bisher noch nicht bekannt. Sie lassen sich herstellen, indem man

  • b) Halogenketone der Formel

    in welcher
    Hal für Chlor oder Brom steht und
    R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Verbindungen der Formel
    AR-Z-H (VIII)
    in welcher
    Ar die oben angegebene Bedeutung hat und
    Z für Sauerstoff oder Schwefel steht,
    in Gegenwart eines Säurebindemittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt;
    oder
  • c) Aldehyde der Formel
    Ar-CHO (IX)
    in welcher
    Ar die oben angegebene Bedeutung hat,
    mit Methyl-cyclopropyl-ketonen der Formel

    in welcher
    R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die dabei entstehenden Cyclopropylketone der Formel

    in welcher
    Ar, R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    in Gegenwart eines Katalysators und in Gegenwart eines Verdünnungsmittels hydriert.

The cyclopropyl ketones of formula (IV) required as starting materials for carrying out process (a) are not yet known. They can be prepared by
  • b) Halogen ketones of the formula

    in which
    Hal stands for chlorine or bromine and
    R, X¹ and X² have the meanings given above,
    with compounds of the formula
    AR-ZH (VIII)
    in which
    Ar has the meaning given above and
    Z stands for oxygen or sulfur,
    in the presence of an acid binder and optionally in the presence of a diluent;
    or
  • c) Aldehydes of the formula
    Ar-CHO (IX)
    in which
    Ar has the meaning given above,
    with methyl cyclopropyl ketones of the formula

    in which
    R, X¹ and X² have the meanings given above,
    in the presence of a catalyst and in the presence of a diluent and optionally the resulting cyclopropyl ketones of the formula

    in which
    Ar, R, X¹ and X² have the meanings given above,
    hydrogenated in the presence of a catalyst and in the presence of a diluent.

Die bei dem Verfahren (b) als Ausgangsstoffe benötigten Halogenketone der Formel (VII) sind noch nicht bekannt. Sie lassen sich herstellen, indem man

  • d) Methyl-cyclopropyl-ketone der Formel

    in welcher
    R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Chlorierungsmitteln oder Bromierungsmitteln in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

The halogen ketones of formula (VII) required as starting materials in process (b) are not yet known. They can be prepared by
  • d) Methyl cyclopropyl ketones of the formula

    in which
    R, X¹ and X² have the meanings given above,
    with chlorinating agents or brominating agents in the presence of a diluent.

Die bei den Verfahren (c) und (d) als Ausgangsstoffe benötigten Ketone der Formel (X) sind ebenfalls noch nicht bekannt. Sie lassen sich herstellen, indem man Vinylcyclopropan-Derivate der Formel

in welcher
R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in allgemein bekannter Art und Weise mit starken Oxidationsmitteln, wie z. B. mit Kaliumpermanganat in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie z. B. Wasser bei Temperaturen zwischen 0°C und 30°C umsetzt, oxidiert und die entstehenden Cyclopropancarbonsäuren der Formel

in welcher
R, X¹ und X² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
ebenfalls in allgemein bekannter Art und Weise in die entsprechenden Methylketone überführt, wie z. B. durch Umsetzung mit Methyllithium in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, beispielsweise Diethylether, bei Temperaturen zwischen -80 und +20°C.
The ketones of formula (X) required as starting materials in processes (c) and (d) are also not yet known. They can be prepared by reacting vinylcyclopropane derivatives of formula

in which
R, X¹ and X² have the meanings given above,
in a generally known manner with strong oxidizing agents, such as potassium permanganate in the presence of a diluent, such as water, at temperatures between 0°C and 30°C, oxidized and the resulting cyclopropanecarboxylic acids of the formula

in which
R, X¹ and X² have the meanings given above,
also converted into the corresponding methyl ketones in a generally known manner, such as by reaction with methyllithium in the presence of a diluent, for example diethyl ether, at temperatures between -80 and +20°C.

Die Vinylcyclopropan-Derivate der Formel (XII) sind teilweise bekannt (vgl. Chem. Ber. 109, 2351 (1976)); bzw. lassen sie sich in allgemein bekannter Art und Weise herstellen, wie beispielsweise durch Addition von Dihalogencarbenen an entsprechende Diene.The vinylcyclopropane derivatives of the formula (XII) are partly known (cf. Chem. Ber. 109, 2351 (1976)); or they can be prepared in a generally known manner, such as, for example, by addition of dihalocarbenes to corresponding dienes.

Als Chlorierungsmittel und Bromierungsmittel kommen bei dem Verfahren (d) alle für derartige Umsetzungen üblichen Chlorierungs- und Bromierungsreagenzien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Sulfurylchlorid, Sulforylbromid und Brom.Suitable chlorinating and brominating agents in process (d) are all chlorinating and bromination reagents customary for such reactions. Sulfuryl chloride, sulfuryl bromide and bromine are preferably used.

Als Verdünnungsmittel kommen bei dem Verfahren (d) alle für derartige Umsetzungen üblichen inerten organischen Solventien in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff.Suitable diluents for process (d) are all inert organic solvents customary for such reactions. Halogenated aliphatic hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride are preferably used.

Die Reaktionstemperaturen können bei dem Verfahren (d) innerhalb eines bestimmten Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -10°C und +60°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +40°C. Bei der Durchführung des Verfahrens (d) arbeitet man ebenso wie bei den übrigen in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren im allgemeinen unter Normaldruck. Es ist jedoch jeweils auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.The reaction temperatures in process (d) can be varied within a certain range. In general, the reaction is carried out at temperatures between -10°C and +60°C, preferably between 0°C and +40°C. When carrying out process (d), as in the other processes described in this application, the reaction is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.

Bei der Durchführung des Verfahrens (d) setzt man auf 1 Mol an Keton der Formel (XII) im allgemeinen eine stöchiometrische Menge oder auch einen geringen Überschuß an Chlorierungs- oder Bromierungsmittel ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man das Reaktionsgemisch nacheinander mit verdünnter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wäscht, dann trocknet und einengt.When carrying out process (d), a stoichiometric amount or a slight excess of chlorinating or brominating agent is generally used per 1 mole of ketone of formula (XII). The mixture is worked up by conventional methods. In general, the reaction mixture is washed successively with dilute aqueous sodium hydrogen carbonate solution and water, then dried and concentrated.

Die außerdem bei dem Verfahren (c) als Ausgangsstoffe benötigten Aldehyde der Formel (IX) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.The aldehydes of the formula (IX) which are also required as starting materials in process (c) are generally known compounds of organic chemistry.

Als Katalysatoren kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens (c) alle für derartige Kondensationen üblichen Reaktionsbeschleuniger in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind basische Substanzen, z. B. Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.All reaction accelerators customary for such condensations can be used as catalysts for carrying out the first step of process (c). Basic substances, e.g. alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, are preferably used.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens (c) alle für derartige Umsetzungen üblichen inerten organischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol und tert.-Butanol.Suitable diluents for carrying out the first step of process (c) are all inert organic solvents customary for such reactions. Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol and tert-butanol are preferably used.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens (c) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 80°C.The reaction temperatures can be varied within a wide range when carrying out the first step of process (c). In general, temperatures between 0°C and 100°C, preferably between 10°C and 80°C, are used.

Die erste Stufe des Verfahrens (c) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, unter erhöhtem oder vermindertem Druck zu arbeiten.The first step of process (c) is generally carried out under normal pressure. However, it is also possible to work under increased or reduced pressure.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des Verfahrens (c) setzt man auf 1 Mol an Methyl-cyclopropylketon der Formel (X) 1 Mol an Aldehyd der Formel (IX) sowie eine katalytische Menge an Reaktionsbeschleuniger ein. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem Überschuß zu verwenden. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man die in festem Zustand anfallenden Reaktionsprodukte absaugt und nach gegebenenfalls vorheriger Reinigung für die weiteren Umsetzungen verwendet.When carrying out the first step of process (c), 1 mole of aldehyde of formula (IX) and a catalytic amount of reaction accelerator are used for 1 mole of methyl cyclopropyl ketone of formula (X). However, it is also possible to use one or the other component in excess. The work-up is carried out using conventional methods. In general, the reaction products obtained in the solid state are filtered off with suction and, after prior purification if necessary, used for further reactions.

In der zweiten Stufe des Verfahrens (c) werden die Cyclopropylketone der Formel (XI) Gegenwart eines Katalysators und eines Verdünnungsmittels mit Wasserstoff hydriert. Man arbeitet dabei in flüssiger Phase unter Verwendung eines suspendierten, pulverförmigen Hydrierkatalysators (heterogen) oder unter Verwendung eines im Verdünnungsmittel löslichen Katalysatorkomplexes (homogen). Die Durchführung der Hydrierung kann diskontinuierlich (chargenweise) oder kontinuierlich als Sumpf- oder Rieselphasenhydrierung in bekannten Hydrierreaktoren, wie Autoklaven, Autoklavenkaskaden, Rohrreaktoren oder Umlaufreaktoren erfolgen. Die bevorzugte Arbeitsweise ist die diskontinuierliche Sumpfphasenhydrierung im Autoklaven bei erhöhtem Druck.In the second stage of process (c), the cyclopropyl ketones of the formula (XI) are hydrogenated with hydrogen in the presence of a catalyst and a diluent. The process is carried out in the liquid phase using a suspended, powdered hydrogenation catalyst (heterogeneous) or using a catalyst complex soluble in the diluent (homogeneous). The hydrogenation can be carried out discontinuously (batchwise) or continuously as a bottom phase or trickle phase hydrogenation in known hydrogenation reactors, such as autoclaves, autoclave cascades, tubular reactors or circulation reactors. The preferred method of operation is the discontinuous bottom phase hydrogenation in the autoclave at elevated pressure.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) inerte organische Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylenglykol; Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykoldimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; gesättigte Kohlenwasserstoffe, wie n-Heptan oder Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol; sowie Ester, wie Essigsäureethylester.Inert organic solvents are suitable as diluents for carrying out the second step of process (c). These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or ethylene glycol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran; saturated hydrocarbons such as n-heptane or cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene; and esters such as ethyl acetate.

Für die zweite Stufe des Verfahrens (c) geeignete Hydrierkatalysatoren sind beispielsweise solche, die aus Metallen und/oder Verbindungen von Elementen der achten Nebengruppe des periodischen Systems der Elemente nach Mendelejew bestehen oder diese enthalten. Dabei sind die Metalle Ruthenium, Rhodium, Palladium, Platin, Kobalt und Nickel und deren Verbindungen bevorzugt. Bei den Metallverbindungen kann es sich beispielsweise um Chloride, Oxide, Hydroxide und/oder Oxihydrate handeln. Zusätzlich können die Metalle Kupfer, Vanadium, Molybdän, Chrom und/oder Mangen, sowie Verbindungen dieser Metalle zugegen sein.Hydrogenation catalysts suitable for the second stage of process (c) are, for example, those which consist of or contain metals and/or compounds of elements of the eighth subgroup of the Periodic Table of the Elements according to Mendeleev. The metals ruthenium, rhodium, palladium, platinum, cobalt and nickel and their compounds are preferred. The metal compounds can be for example, chlorides, oxides, hydroxides and/or oxyhydrates. In addition, the metals copper, vanadium, molybdenum, chromium and/or manganese, as well as compounds of these metals, may be present.

Die Hydrierkatalysatoren können ausschließlich oder überwiegend aus Wasserstoff-übertragenden Substanzen bestehen, diese können aber auch auf Trägermaterialien aufgebracht sein.The hydrogenation catalysts can consist exclusively or predominantly of hydrogen-transferring substances, but these can also be applied to support materials.

Als Trägermaterialien für die Wasserstoff-übertragenden Substanzen kommen beispielsweise in Frage: anorganische Materialien, wie Kieselgur, Kieselsäure, Aluminiumoxid, Alkali- und Erdalkalisilikate, Aluminiumsilikate, Montmorillonit, Zeolithe, Spinelle, Dolomit, Kaolin, Magnesiumsilikate, Zirkonoxid, Zinkoxid, Calciumcarbonat, Siliciumcarbid, Aluminiumphosphat, Borphosphat, Asbest, Aktivkohle oder Bariumsulfat, aber auch organische Materialien, beispielsweise natürlich vorkommende oder synthetische Verbindungen mit hohen Molekulargewichten wie Seide, Polyamide, Polystyrole, Zellstoff oder Polyurethane. Bevorzugt sind anorganische Trägermaterialien in Pulverform.Examples of possible carrier materials for the hydrogen-transferring substances are: inorganic materials such as diatomaceous earth, silica, aluminum oxide, alkali and alkaline earth silicates, aluminum silicates, montmorillonite, zeolites, spinels, dolomite, kaolin, magnesium silicates, zirconium oxide, zinc oxide, calcium carbonate, silicon carbide, aluminum phosphate, boron phosphate, asbestos, activated carbon or barium sulfate, but also organic materials, for example naturally occurring or synthetic compounds with high molecular weights such as silk, polyamides, polystyrenes, cellulose or polyurethanes. Inorganic carrier materials in powder form are preferred.

Derartige Trägerkatalysatoren können im allgemeinen 0,5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.-% der Wasserstoff-übertragenden Substanz, bezogen auf die Gesamtmasse des Trägerkatalysators, enthalten. Die Wasserstoff-übertragende Substanz kann dabei homogen im Trägermaterial verteilt sein, bevorzugt sind jedoch Katalysatoren, in deren äußerer Schicht oder auf deren Oberfläche die Wasserstoff-übertragende Substanz abgelagert ist. Die Herstellung und die Formgebung der Katalysatoren, die in Verfahren (c) Verwendung finden können, kann in bekannter Weise erfolgen (siehe beispielsweise Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IV, Ic, Teil I, S. 16 bis 26, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980).Such supported catalysts can generally contain 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 10% by weight, of the hydrogen-transferring substance, based on the total mass of the supported catalyst. The hydrogen-transferring substance can be distributed homogeneously in the support material, but catalysts in whose outer layer or on whose surface the hydrogen-transferring substance is deposited are preferred. The production and shaping of the catalysts which can be used in process (c) can be carried out in a known manner (see, for example, Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Volume IV, Ic, Part I, pp. 16 to 26, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1980).

Bevorzugte Trägerkatalysatoren sind Ruthenium auf Kohle, Ruthenium auf Aluminiumoxid, Rhodium auf Kohle, Rhodium auf Aluminiumoxid, Palladium auf Kohle, Palladium auf Aluminiumoxid, Palladium auf Calciumcarbonat, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Kieselsäure, Platin auf Kohle und Platin auf Aluminiumoxid, Nickel auf Kieselgur, Nickel auf Aluminiumoxid sowie Nickel und Palladium auf Aluminiumoxid.Preferred supported catalysts are ruthenium on carbon, ruthenium on alumina, rhodium on carbon, rhodium on alumina, palladium on carbon, palladium on alumina, palladium on calcium carbonate, palladium on barium sulfate, palladium on silica, platinum on carbon and platinum on alumina, nickel on diatomaceous earth, nickel on alumina and nickel and palladium on alumina.

Bei Hydrierung in heterogenen Systemen bevorzugte Hydrierkatalysatoren, die ausschließlich oder überwiegend aus Wasserstoff-übertragender Substanz bestehen, sind beispielsweise oxidische Katalysatoren, wie Palladiumoxid, Platinoxid, Rutheniumoxid und/oder Rhodiumoxid/Platinoxid nach Nishimura, ferner durch Reduktion von entsprechenden Metallsalzen oder Metallsalzgemischen mit Alkalihydriden, Alkaliboranaten, Metallalkylen, Hydrazin, Formaldehyd, Wasserstoff oder elektropositiven Metallen herstellbare Schwarzkatalysatoren, wie Palladium/Schwarz, Platin/Schwarz und Rhodium/Schwarz; sowie Skelettkatalysatoren vom Raney-Typ, wie Raney-Nickel, Raney-Kobalt, Raney-Nickel-Kobalt, Raney-Nickel-Eisen, Raney-Nickel-Kupfer, Raney-Nickel-Eisen-Chrom, Raney-Nickel-Palladium und Raney-Nickel-Eisen-Vanadium.Preferred hydrogenation catalysts for hydrogenation in heterogeneous systems, which consist exclusively or predominantly of hydrogen-transferring substances, are, for example, oxidic catalysts such as palladium oxide, platinum oxide, ruthenium oxide and/or rhodium oxide/platinum oxide according to Nishimura, and also black catalysts which can be prepared by reducing corresponding metal salts or metal salt mixtures with alkali hydrides, alkali boranates, metal alkyls, hydrazine, formaldehyde, hydrogen or electropositive metals, such as palladium/black, platinum/black and rhodium/black; and skeletal catalysts of the Raney type, such as Raney nickel, Raney cobalt, Raney nickel-cobalt, Raney nickel-iron, Raney nickel-copper, Raney nickel-iron-chromium, Raney nickel-palladium and Raney nickel-iron-vanadium.

Bei Hydrierung im heterogenen System werden die Hydrierkatalysatoren bei der zweiten Stufe des Verfahrens (c) in einer solchen Menge eingesetzt, daß 0,05 bis 2,5, vorzugsweise 0,1 bis 1 Gew.-% Wasserstoff-übertragende Substanz bezogen auf das Gesamtgemisch des Reaktionsgemisches vorliegen.In the case of hydrogenation in a heterogeneous system, the hydrogenation catalysts are used in the second stage of process (c) in an amount such that 0.05 to 2.5, preferably 0.1 to 1, % by weight of hydrogen-transferring substance is present, based on the total mixture of the reaction mixture.

Zur Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) können auch Gemische aus zwei oder mehreren der genannten Hydrierkatalysatoren verwendet werden.To carry out the second step of process (c), mixtures of two or more of the hydrogenation catalysts mentioned can also be used.

Die katalytische Aktivität der Hydrierkatalysatoren bleibt bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) im allgemeinen weitgehend erhalten, so daß diese bei diskontinuierlicher Arbeitsweise wiederholt eingesetzt werden können und bei kontinuierlicher Arbeitsweise längere Zeit in Gebrauch bleiben können.The catalytic activity of the hydrogenation catalysts is generally largely retained when the second step of process (c) is carried out, so that they can be used repeatedly in batch operations and can remain in use for a longer period in continuous operations.

Die Reaktionstemperaturen können in der zweiten Stufe des Verfahrens (c) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man im Bereich zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C.The reaction temperatures in the second step of process (c) can be varied within a wide range. In general, the reaction is carried out in the range between 0°C and 150°C, preferably between 20°C and 120°C.

Die heterogenen katalysierten Hydrierungen in der zweiten Stufe des Verfahrens (c) werden vorzugsweise bei erhöhtem Druck durchgeführt. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 1 und 150 bar, vorzugsweise zwischen 10 und 60 bar.The heterogeneous catalyzed hydrogenations in the second stage of process (c) are preferably carried out at elevated pressure. In general, the pressure used is between 1 and 150 bar, preferably between 10 and 60 bar.

Außer den genannten Hydrierkatalysatoren heterogener Natur können auch homogen gelöste Hydrierkatalysatoren bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) eingesetzt werden. Die im Vergleich zu heterogenen Katalysatoren oft höhere Selektivität homogener Hydrierkatalysatoren erlaubt die selektive Hydrierung von Cyclopropylketonen der Formel (XI), die zusätzliche hydrierbare oder hydrolyse-empfindliche Substituenten, wie z. B. Halogen am Phenylrest, enthalten. Solche homogenen Hydrierkatalysatoren sind beispielsweise Komplexe, die Metalle der achten Nebengruppe des Periodensystems der Elemente nach Mendelejew als Zentralatom enthalten. Bevorzugt sind dabei die Metalle Ruthenium, Rhodium, Palladium, Iridium, Kobalt und Nickel. Besonders bevorzugt sind Ruthenium, Rhodium und Indium. Als Beispiele für derartige Metallkomplexe seien Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid, Tris-( triphenylphosphin)-ruthenium(II)-chlorid und Bis-( triphenylphosphin)-carbonyl-iridium(I)-chlorid genannt.In addition to the above-mentioned hydrogenation catalysts of a heterogeneous nature, homogeneously dissolved hydrogenation catalysts can also be used when carrying out the second stage of process (c). The often higher selectivity of homogeneous hydrogenation catalysts compared to heterogeneous catalysts allows the selective hydrogenation of cyclopropyl ketones of formula (XI) which contain additional hydrogenatable or hydrolysis-sensitive substituents, such as halogen on the phenyl radical. Such homogeneous hydrogenation catalysts are, for example, complexes which contain metals from the eighth subgroup of the Mendeleev Periodic Table of the Elements as the central atom. The metals ruthenium, rhodium, palladium, iridium, cobalt and nickel are preferred. Ruthenium, rhodium and indium are particularly preferred. Examples of such metal complexes are tris-(triphenylphosphine)-rhodium(I) chloride, tris-(triphenylphosphine)-ruthenium(II) chloride and bis-(triphenylphosphine)-carbonyl-iridium(I) chloride.

Bei Verwendung homogen gelöster Hydrierkatalysatoren kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) als Verdünnungsmittel inerte organische Solventien in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylenglykol, ferner Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, außerdem Ketone, wie Aceton und Butanon, und auch Ester, wie Essigsäureethylester.When using homogeneously dissolved hydrogenation catalysts, inert organic solvents can be used as diluents when carrying out the second stage of process (c). Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol or ethylene glycol, hydrocarbons such as toluene, ketones such as acetone and butanone, and also esters such as ethyl acetate are preferably used.

Bei der Hydrierung im homogenen System werden die Hydrierkatalysatoren bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) im allgemeinen in einer solchen Menge eingesetzt, daß 0,01 bis 0,2 Mol-%, vorzugsweise 0,05 bis 1,0 Mol-% an Hydrierkatalysator-Komplex bezogen auf eingesetztes Cyclopropylketon der Formel (XI) vorhanden sind.In the hydrogenation in a homogeneous system, the hydrogenation catalysts used in carrying out the second step of process (c) are generally used in an amount such that 0.01 to 0.2 mol%, preferably 0.05 to 1.0 mol% of hydrogenation catalyst complex are present, based on the cyclopropyl ketone of the formula (XI) used.

Die Reaktionstemperaturen können auch bei der Hydrierung im homogenen System bei der Durchführung der zweiten Stufe des Verfahrens (c) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C.The reaction temperatures can also be varied within a wide range during hydrogenation in a homogeneous system when carrying out the second step of process (c). In general, temperatures between 0°C and 150°C, preferably between 20°C and 120°C, are used.

Die im homogenen System durchgeführten Hydrierungen in der zweiten Stufe des Verfahrens (c) werden vorzugsweise unter erhöhtem Druck vorgenommen. Im allgemeinen arbeitet man unter Drucken zwischen 1 und 150 bar, vorzugsweise zwischen 10 und 100 bar.The hydrogenations carried out in the homogeneous system in the second stage of process (c) are preferably carried out under elevated pressure. In general, pressures between 1 and 150 bar, preferably between 10 and 100 bar, are used.

In einer Variante kann die Hydrierung im homogenen System in der zweiten Stufe des Verfahrens (c) auch so durchgeführt werden, daß nicht mit molekularem Wasserstoff hydriert wird, sondern daß Reduktionsmittel eingesetzt werden, die in der Lage sind, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators ein oder mehrere Wasserstoffatome an das Cyclopropylketon der Formel (XI) im Sinne einer Transferhydrierung zu übertragen und daher als Wasserstoffdonatoren wirken. Als Katalysatoren für eine solche Transferhydrierung kommen prinzipiell die bereits für die homogen katalysierte Hydrierung mit molekularem Wasserstoff in der zweiten Stufe des Verfahrens (d) beschriebenen Komplexe von Metallen der achten Nebengruppe des Periodensystems der Elemente nach Mendelejew in Frage.In a variant, the hydrogenation in the homogeneous system in the second stage of process (c) can also be carried out in such a way that the hydrogenation is not carried out with molecular hydrogen, but that reducing agents are used which are capable of transferring one or more hydrogen atoms to the cyclopropyl ketone of the formula (XI) in the presence of a suitable catalyst in the sense of a transfer hydrogenation and therefore act as hydrogen donors. In principle, the complexes of metals from the eighth subgroup of the Mendeleev Periodic Table of the Elements already described for the homogeneously catalyzed hydrogenation with molecular hydrogen in the second stage of process (d) can be used as catalysts for such a transfer hydrogenation.

Als Wasserstoffdonatoren kommen hierbei primäre und sekundäre, ein- oder mehrwertige Alkohole in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol, Benzylalkohol, Ethylenglykol, 1,3-Propandiol, 1,4-Butandiol und 1,5-Pentandiol. Diese Alkohole können sowohl als Wasserstoffdonatoren als auch als Lösungsmittel dienen.Primary and secondary, mono- or polyhydric alcohols can be considered as hydrogen donors. Preferably used are methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, 2-butanol, benzyl alcohol, ethylene glycol, 1,3-propanediol, 1,4-butanediol and 1,5-pentanediol. These alcohols can serve both as hydrogen donors and as solvents.

Weitere Wasserstoffdonatoren, die in der zweiten Stufe des Verfahrens (c) eingesetzt werden können, sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze der Ameisensäure, wie Natriumformiat und Kaliumformiat, und auch die Ameisensäure selbst. - Bei Verwendung eines Salzes der Ameisensäure kann die zweite Stufe des Verfahrens (c) in Form einer Phasen-transfer-Katalyse durchgeführt werden, wobei das Cyclopropylketon der Formel (XI) und der Hydrierkatalysator in einem geeigneten inerten Solvens gelöst sind und das Formiat als wäßrige Lösung in einer zweiten Phase vorliegt. Geeignete Solventien sind deshalb in diesem Zusammenhang solche Lösungsmittel, die einerseits das Cyclopropylketon der Formel (XI) und den Hydrierkatalysator lösen, andererseits aber nicht mit Wasser mischbar sind. Derartige Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Dichlorbenzole und Methylenchlorid. - Als Phasen-transfer-Katalysatoren kommen alle zu diesem Zweck in der organischen Chemie einsetzbaren Reaktionsbeschleuniger in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Tetrabutyl-ammonium-bromid und Methyl-tridecyl-ammonium-chlorid (Aliquat®336).Other hydrogen donors that can be used in the second stage of process (c) are alkali metal and alkaline earth metal salts of formic acid, such as sodium formate and potassium formate, and also formic acid itself. - When using a salt of formic acid, the second stage of process (c) can be carried out in the form of a phase-transfer catalysis, in which the cyclopropyl ketone of the formula (XI) and the hydrogenation catalyst are dissolved in a suitable inert solvent and the formate is present as an aqueous solution in a second phase. Suitable solvents in this context are therefore those solvents which on the one hand dissolve the cyclopropyl ketone of the formula (XI) and the hydrogenation catalyst, but on the other hand are not miscible with water. Such solvents are, for example, benzene, toluene, chlorobenzene, dichlorobenzenes and methylene chloride. - All reaction accelerators which can be used for this purpose in organic chemistry can be considered as phase-transfer catalysts. Tetrabutylammonium bromide and methyltridecylammonium chloride (Aliquat®336) are preferably used.

Die für die zweite Stufe des Verfahrens (c) erforderliche Reaktionszeit ist abhängig von der Reaktionstemperatur, dem Wasserstoffpartialdruck, der Intensität der Durchmischung des Reaktionsgemisches und von der Aktivität und Konzentration des Hydrierkatalysators. Im allgemeinen liegt die erforderliche Reaktionszeit im Bereich von 15 Minuten bis zu mehreren Stunden. - Die Aufarbeitung erfolgt jeweils nach üblichen Methoden.The reaction time required for the second stage of process (c) depends on the reaction temperature, the hydrogen partial pressure, the intensity of the mixing of the reaction mixture and the activity and concentration of the hydrogenation catalyst. In general, the reaction time required is in the range from 15 minutes to several hours. - The work-up is carried out using conventional methods.

Die außerdem bei dem Verfahren (b) als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel (VIII) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen Chemie.The compounds of formula (VIII) also required as starting materials in process (b) are generally known compounds of organic chemistry.

Als Säurebindemittel kommen bei der Durchführung des Verfahrens (b) alle üblichen Säureaktzeptoren in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetallcarbonate und Hydrogencarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, ferner Alkalimetallhydroxide und -Alkohole, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, außerdem tertiäre aliphatische oder aromatische Amine, wie Triethylamin, N,N-Dimethyl-cyclohexyl-amin, N,N-Dimethyl-benzylamin und Pyridin, und außerdem cyclische Amine, wie 1,5-Diaza-bicyclo [4.3.0]non-5-en (DBN), 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) und 1,4-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan (DABCO).All customary acid acceptors can be used as acid binders when carrying out process (b). Alkali metal carbonates and hydrogen carbonates, such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate, and alkali metal hydroxides and alcohols, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate or potassium tert-butoxide, and tertiary aliphatic or aromatic amines, such as triethylamine, N,N-dimethylcyclohexylamine, N,N-dimethylbenzylamine and pyridine, and also cyclic amines, such as 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) are preferably used.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des Verfahrens (b) alle inerten organischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind aliphatische und aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Petrolether, Benzin, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, Ether wie Dimethyl- und Dibutylether, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Ketone wie Aceton, Methylethyl-, Methyl-isopropyl- und Methyl-isobutyl-keton, Ester wie Essigsäuremethylester und -ethylester, Nitrile wie z. B. Acetonitril und Propionitril und Pyridin, sowie auch stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.All inert organic solvents can be used as diluents when carrying out process (b). Preferably used are aliphatic and aromatic, optionally halogenated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, petroleum ether, gasoline, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, ethylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene and o-dichlorobenzene, ethers such as dimethyl and dibutyl ether, glycol dimethyl ether and diglycol dimethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, ketones such as acetone, methyl ethyl, methyl isopropyl and methyl isobutyl ketone, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, nitriles such as acetonitrile and propionitrile and pyridine, and also strongly polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide.

Die Reaktionstemperaturen können bei dem Verfahren (b) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 130°C.The reaction temperatures in process (b) can be varied within a wide range. In general, temperatures between 0°C and 150°C are used, preferably between 20°C and 130°C.

Bei der Durchführung des Verfahrens (b) setzt man auf 1 Mol an Halogenketon der Formel (VII) im allgemeinen 1 bis 1,5 Mol an Verbindungen der Formel (VIII) sowie 1 bis 2 Mol an Säurebindemittel ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man gegebenenfalls nach vorherigem Abfiltrieren von abgeschiedenen Salzen das Reaktionsgemisch einengt, den Rückstand in einem mit Wasser wenig mischbaren organischen Rückstand aufnimmt, die entstehende Lösung wäscht, trocknet und dann einengt.When carrying out process (b), 1 to 1.5 moles of compounds of formula (VIII) and 1 to 2 moles of acid binder are generally used for 1 mole of halogen ketone of formula (VII). The work-up is carried out by conventional methods. In general, the reaction mixture is concentrated after filtering off any salts that have separated out, the residue is taken up in an organic residue that is sparingly miscible with water, the resulting solution is washed, dried and then concentrated.

Das bei dem Verfahren (a) als Reaktionskomponente benötigte Dimethyl-oxo-sulfonium-methylid der Formel (V) ist bekannt (vgl. J. Am. Chem. Soc. 87, 1363-1364 (1965)). Es wird bei der obigen Umsetzung in frisch zubereitetem Zustand verarbeitet, indem man es in situ durch Umsetzung von Trimethyloxosulfoniumiodid mit Natriumhydrid oder Natriumamid, insbesondere mit Kalium-tert.-butylat oder Natriummethylat, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels erzeugt.The dimethyl oxosulfonium methylide of formula (V) required as a reaction component in process (a) is known (cf. J. Am. Chem. Soc. 87, 1363-1364 (1965)). It is processed in the above reaction in a freshly prepared state by producing it in situ by reacting trimethyloxosulfonium iodide with sodium hydride or sodium amide, in particular with potassium tert-butoxide or sodium methylate, in the presence of a diluent.

Das bei dem Verfahren (a) außerdem als Reaktionskomponente in Betracht kommende Dimethylsulfonium-methylid der Formel (VI) ist ebenfalls bekannt (vgl. Heterocycles 8, 397 (1977)). Es wird bei der obigen Umsetzung ebenfalls in frisch hergestelltem Zustand eingesetzt, indem man es in situ z. B. aus Trimethylsulfonium-halogenid oder Trimethylsulfonium-methylsulfat, in Gegenwart einer starken Base, wie z. B. Natriumhydrid, Natriumamid, Natriummethylat, Kalium-tert.-butylat oder Kaliumhydroxid, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie tert.-Butanol oder Dimethylsulfoxid erzeugt.Dimethylsulfonium methylide of the formula (VI), which can also be used as a reaction component in process (a), is also known (cf. Heterocycles 8, 397 (1977)). It is also used in the above reaction in a freshly prepared state by producing it in situ, for example from trimethylsulfonium halide or trimethylsulfonium methylsulfate, in the presence of a strong base, such as sodium hydride, sodium amide, sodium methylate, potassium tert-butoxide or potassium hydroxide, in the presence of a diluent, such as tert-butanol or dimethyl sulfoxide.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung des Verfahrens (a) inerte organische Solventien in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkohole, wie tert.-Butanol, Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, ferner aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, sowie stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid.Inert organic solvents are suitable as diluents for carrying out process (a). Alcohols such as tert-butanol, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, and also aliphatic and aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, and strongly polar solvents such as dimethyl sulfoxide are preferably used.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des Verfahrens (a) in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 10°C und 60°C.When carrying out process (a), the reaction temperatures can be varied within a wider range In general, temperatures are between 0°C and 100°C, preferably between 10°C and 60°C.

Bei der Durchführung des Verfahrens (a) setzt man auf 1 Mol an Cyclopropyl-keton der Formel (IV) im allgemeinen 1 bis 3 Mol an Dimethyloxosulfonium-methylid der Formel (V) bzw. an Dimethylsulfonium-methylid der Formel (VI) ein. Die Isolierung der Oxirane der Formel (II) erfolgt nach üblichen Methoden.When carrying out process (a), 1 to 3 moles of dimethyloxosulfonium methylide of the formula (V) or of dimethylsulfonium methylide of the formula (VI) are generally employed per mole of cyclopropyl ketone of the formula (IV). The oxiranes of the formula (II) are isolated by conventional methods.

Das außerdem bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Reaktionskomponente benötigte 1,2,4-Triazol der Formel (III) ist eine allgemein bekannte Verbindung der organischen Chemie.The 1,2,4-triazole of the formula (III), which is also required as a reaction component in carrying out the process according to the invention, is a generally known compound of organic chemistry.

Die Säureadditions-Salze der Verbindungen der Formel (I) können in einfacher Weise nach üblichen Salzbildungsmethoden, z. B. durch Lösen einer Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und Hinzufügen der Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, erhalten werden und in bekannter Weise, z. B. durch Abfiltrieren, isoliert und gegebenenfalls durch Waschen mit einem inerten organischen Lösungsmittel gereinigt werden.The acid addition salts of the compounds of formula (I) can be obtained in a simple manner by conventional salt formation methods, for example by dissolving a compound of formula (I) in a suitable inert solvent and adding the acid, for example hydrochloric acid, and can be isolated in a known manner, for example by filtration, and optionally purified by washing with an inert organic solvent.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) und ihre Säureadditions-Salze weisen antimikrobielle, insbesondere starke antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sproßpilze sowie biphasische Pilze, z. B. gegen Candida-Arten, wie Candida albicans, Epidermophyton-Arten, wie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Arten, wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Arten, wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Arten, wie Microsporon felineum sowie Torulopsis-Arten, wie Torulopsis glabrata. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.The compounds of formula (I) according to the invention and their acid addition salts have antimicrobial, in particular strong antimycotic effects. They have a very broad antimycotic spectrum of activity, in particular against dermatophytes and yeast fungi and biphasic fungi, e.g. against Candida species such as Candida albicans, Epidermophyton species such as Epidermophyton floccosum, Aspergillus species such as Aspergillus niger and Aspergillus fumigatus, Trichophyton species such as Trichophyton mentagrophytes, Microsporon species such as Microsporon felineum and Torulopsis species such as Torulopsis glabrata. The list of these microorganisms in no way represents a restriction of the germs that can be combated, but is merely illustrative.

Als Indikationsbeispiele in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:Examples of indications in human medicine include:

Dermatomykosen und Systemmykosen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Microsporonarten sowie Epidermophyton floccosum, Sproßpilze und biphasische Pilze sowie Schimmelpilze hervorgerufen.Dermatomycoses and systemic mycoses caused by Trichophyton mentagrophytes and other Trichophyton species, Microsporon species and Epidermophyton floccosum, yeast and biphasic fungi as well as molds.

Als Indikationsbeispiele in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden:Examples of indications in veterinary medicine include:

Alle Dermatomykosen und Systemmykosen, insbesondere solche, die durch die obengenannten Erreger hervorgerufen werden.All dermatomycoses and systemic mycoses, especially those caused by the pathogens mentioned above.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen.The present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers, contain one or more active ingredients according to the invention or which consist of one or more active ingredients according to the invention.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einen Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder ½, ¹/&sub3; oder ¼ einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.The present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units. This means that the preparations are in the form of individual parts, e.g. tablets, dragees, capsules, pills, suppositories and ampoules, whose active ingredient content corresponds to a fraction or a multiple of a single dose. The dosage units can contain, for example, 1, 2, 3 or 4 single doses or ½, ¹/₃ or ¼ of a single dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient that is administered in one application and which usually corresponds to a whole, half, third or quarter of a daily dose.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe oder Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.Non-toxic, inert pharmaceutically acceptable carriers include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers or formulation aids of any kind.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder oder Sprays genannt.Preferred pharmaceutical preparations include tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders or sprays.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- oder Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glucose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelantine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z. B. Glycerin, (d) Sprengmittel z. B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z. B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyethylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.Tablets, dragees, capsules, pills and granules may contain the active ingredient(s) in addition to the usual carriers such as (a) fillers or extenders, e.g. starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerol, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate, (e) dissolution retarders, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g. quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. B. Talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the substances listed under (a) to (i).

Den Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenen Überzügen und Hüllen versehen sein und so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.The tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the usual coatings and shells, optionally containing opacifying agents, and can be composed in such a way that they release the active ingredient(s) only or preferentially in a certain part of the intestinal tract, optionally with a delay, whereby polymer substances and waxes, for example, can be used as embedding materials.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.The active ingredient(s) may also be in microencapsulated form, if appropriate, with one or more of the excipients indicated above.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyethylenglykole, Fette, z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. C&sub1;&sub4;-Alkohol mit C&sub1;&sub6;-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient(s), suppositories may contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers, e.g. polyethylene glycols, fats, e.g. cocoa fat and higher esters (e.g. C₁₄ alcohol with C₁₆ fatty acid) or mixtures of these substances.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silocone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.In addition to the active ingredient(s), ointments, pastes, creams and gels may contain the usual carrier substances, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silocones, bentonites, silica, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe, Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.In addition to the active ingredient(s), powders and sprays may contain the usual carrier substances, e.g. lactose, talc, silica, aluminium hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances; sprays may additionally contain the usual propellants, e.g. chlorofluorocarbons.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsverzögerer und Emulgatoren, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.Solutions and emulsions may contain, in addition to the active ingredient(s), the usual carriers such as solvents, dissolution retarders and emulsifiers, e.g. water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, in particular cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil, glycerin, glycerin formal, tetrahydrofurfuryl alcohol, Contain polyethylene glycols and fatty acid esters of sorbitan or mixtures of these substances.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.For parenteral administration, the solutions and emulsions can also be available in sterile and blood-isotonic form.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Ethylalkohol, Propylalkohol, Suspendiermittel, z. B. ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.In addition to the active ingredient(s), suspensions may contain the usual carriers, such as liquid diluents, e.g. water, ethyl alcohol, propyl alcohol, suspending agents, e.g. ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminium metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, or mixtures of these substances.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z. B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z. B. Saccharin enthalten.The above-mentioned formulations may also contain colorants, preservatives, odor and flavor enhancers, such as peppermint oil and eucalyptus oil, and sweeteners, such as saccharin.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben angeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.The therapeutically active compounds should preferably be present in the above-mentioned pharmaceutical preparations in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95% by weight of the total mixture.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.The pharmaceutical preparations listed above may contain other pharmaceutical active ingredients in addition to the active ingredients according to the invention.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.The pharmaceutical preparations listed above are manufactured in the usual way using known methods, e.g. by mixing the active ingredient(s) with the carrier(s).

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben aufgeführten Erkrankungen.The present invention also includes the use of the active ingredients according to the invention, as well as of pharmaceutical preparations containing one or more active ingredients according to the invention, in human and veterinary medicine for preventing, improving and/or curing the diseases listed above.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rektal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.The active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and/or rectally, preferably parenterally, in particular intravenously.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.In general, it has proven advantageous in both human and veterinary medicine to administer the active ingredient(s) according to the invention in total amounts of about 2.5 to about 200, preferably 5 to 150 mg/kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses to achieve the desired results.

Bei oralen Applikationen werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 200, vorzugsweise 5 bis 150 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei parenteraler Applikation in Gesamtmengen von etwa 2,5 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 25 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden verabreicht.In the case of oral administration, the active ingredients according to the invention are administered in total amounts of about 2.5 to about 200, preferably 5 to 150 mg/kg body weight per 24 hours and in the case of parenteral administration in total amounts of about 2.5 to about 50, preferably 1 to 25 mg/kg body weight per 24 hours.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objektes, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben aufgeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.However, it may be necessary to deviate from the dosages mentioned, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the illness, the method of preparation and application of the drug, and the period or interval within which the drug is administered. In some cases, it may be sufficient to use less than the amount of active ingredient mentioned above, while in other cases the amount of active ingredient listed above must be exceeded. The optimal dosage and method of application of the active ingredients required in each case can easily be determined by any specialist based on his or her specialist knowledge.

HerstellungsbeispieleManufacturing examples Beispiel 1example 1

4,2 g (0,015 Mol) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-(2, 2-difluor-1-methylcyclopropyl)-oxiran, 2,1 g (0,03 Mol) 1,2,4-Triazol und 4,2 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat werden in 30 ml Dimethylformamid über Nacht bei 90°C gerührt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels an der Ölpumpe wird der Rückstand mit Wasser/Methylenchlorid verrührt, die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Chloroform/Essigester = 4 : 1) an Kieselgel gereinigt.4.2 g (0.015 mol) of 2-(4-chlorophenoxymethyl)-2-(2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl)-oxirane, 2.1 g (0.03 mol) of 1,2,4-triazole and 4.2 g (0.03 mol) of potassium carbonate are stirred in 30 ml of dimethylformamide overnight at 90°C. After removing the solvent using the oil pump, the residue is stirred with water/methylene chloride, the organic phase is separated and concentrated. The residue is purified by column chromatography (chloroform/ethyl acetate = 4:1) on silica gel.

Man erhält 2,3 g (44,6% der Theorie) 1-( 4-Chlorphenoxy)-2-(2,2-difluor-1-methylcyclopropyl)-2-hydroxy-3- (1,2,4-triazol-1-yl)-propan vom Schmelzpunkt 110°C. Herstellung von Ausgangssubstanzen
2.3 g (44.6% of theory) of 1-(4-chlorophenoxy)-2-(2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl)-2-hydroxy-3-(1,2,4-triazol-1-yl)-propane are obtained with a melting point of 110°C. Production of starting materials

Zur Lösung von 30 ml (0,04 Mol) einer 1,36molaren Lösung von Trimethylsulfonium-methylsulfat in Acetonitril fügt man 2,4 g (0,044 Mol) Natriummethylat und rührt 30 Minuten. Dann setzt man 5,8 g (0,022 Mol) 1-(4- Chlorphenoxyacetyl)-1-methyl-2,2-difluorcyclopropan zu und läßt bei 20°C über Nacht rühren. Man gießt in 200 ml Wasser, extrahiert das Oxiran mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und engt die organische Phase ein.2.4 g (0.044 mol) of sodium methylate are added to a solution of 30 ml (0.04 mol) of a 1.36 molar solution of trimethylsulfonium methylsulfate in acetonitrile and the mixture is stirred for 30 minutes. Then 5.8 g (0.022 mol) of 1-(4-chlorophenoxyacetyl)-1-methyl-2,2-difluorocyclopropane are added and the mixture is stirred overnight at 20°C. The mixture is poured into 200 ml of water, the oxirane is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water and the organic phase is concentrated.

Man erhält 4,3 g (GC-Gehalt von 73%; 71,6% der Theorie) 2-(4-Chlorphenoxymethyl)-2-(2, 2-difluor-1-methylcyclopropyl)-oxiran als zähes Harz, das direkt weiter umgesetzt wird.

4.3 g (GC content of 73%; 71.6% of theory) of 2-(4-chlorophenoxymethyl)-2-(2, 2-difluoro-1-methylcyclopropyl)-oxirane are obtained as a viscous resin, which is directly further reacted.

6 g (0,028 Mol) 1-Bromacetyl-1-methyl-2,2-difluorcyclopropan werden in 30 ml Aceton unter Zusatz von 4,4 g (0,032 Mol) Kaliumcarbonat und 4,1 g (0,032 Mol) 4-Chlorphenol über Nacht unter Rühren refluxiert. Man verdünnt mit Wasser, extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase einmal mit verdünnter Natronlauge, dann mit Wasser und engt ein.6 g (0.028 mol) of 1-bromoacetyl-1-methyl-2,2-difluorocyclopropane are refluxed overnight with stirring in 30 ml of acetone with the addition of 4.4 g (0.032 mol) of potassium carbonate and 4.1 g (0.032 mol) of 4-chlorophenol. The mixture is diluted with water, the product is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed once with dilute sodium hydroxide solution, then with water and concentrated.

Man erhält 6 g 1-(4-Chlorphenoxyacetyl)-1-methyl-2,2- difluorcyclopropan als Rohprodukt mit einem Gehalt (GC) von 66% (54,4% der Theorie).

6 g of 1-(4-chlorophenoxyacetyl)-1-methyl-2,2-difluorocyclopropane are obtained as crude product with a purity (GC) of 66% (54.4% of theory).

Zur Lösung von 12,5 g (0,09 Mol) 1-Acetyl-1-methyl-2,2- difluor-cyclopropan in 50 ml Methanol tropft man unter Rühren bei 20°C 4,7 ml (0,09 Mol) Brom, gelöst in 30 ml Methylenchlorid, zu. Nach vollständiger Entfärbung gießt man in 200 ml Wasser und extrahiert das Bromketon mit Methylenchlorid. Nach dem Einengen erhält man 20 g (GC-Gehalt 47%; 47% der Theorie) rohes 1-Bromacetyl-1- methyl-2,2-difluorcyclopropan, das ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wird.

4.7 ml (0.09 mol) of bromine dissolved in 30 ml of methylene chloride are added dropwise to a solution of 12.5 g (0.09 mol) of 1-acetyl-1-methyl-2,2-difluoro-cyclopropane in 50 ml of methanol at 20°C while stirring. After complete decolorization, pour into 200 ml of water and extract the bromoketone with methylene chloride. After concentration, 20 g (GC content 47%; 47% of theory) of crude 1-bromoacetyl-1-methyl-2,2-difluorocyclopropane are obtained, which is used directly without further purification.

34 g (0,25 Mol) 2,2-Difluor-1-methylcyclopropancarbonsäure in 250 ml trockenem Diethylether tropft man bei -78°C unter Stickstoff 333 ml einer 1,5-molaren Methyllithiumlösung (0,5 Mol). Man rührt noch eine Stunde bei -78°C, erwärmt auf 0°C und gießt die Reaktionslösung auf 500 g Eis und 50 ml konzentrierter Salzsäure. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und das Produkt im leichten Vakuum destilliert.333 ml of a 1.5 molar methyllithium solution (0.5 mol) are added dropwise to 34 g (0.25 mol) of 2,2-difluoro-1-methylcyclopropanecarboxylic acid in 250 ml of dry diethyl ether at -78°C under nitrogen. The mixture is stirred for a further hour at -78°C, warmed to 0°C and the reaction solution is poured onto 500 g of ice and 50 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with ether. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the product is distilled under a slight vacuum.

Man erhält 21 g (63% der Theorie) 2,2-Difluor-1- methylcyclopropylmethylketon vom Siedepunkt 58-60°C/60 mbar.

21 g (63% of theory) of 2,2-difluoro-1-methylcyclopropylmethyl ketone with a boiling point of 58-60°C/60 mbar are obtained.

840 g (7,12 Mol) 2,2-Difluor-1-methyl-1-vinyl-cyclopropan in 10 l Wasser werden portionsweise mit 2,3 kg (14,47 Mol) Kaliumpermanganat versetzt. Man läßt 36 Stunden rühren, filtriert von Braunstein ab und wäscht gut mit Wasser nach. Das Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand destilliert.840g 2.3 kg (14.47 mol) of potassium permanganate are added in portions to (7.12 mol) of 2,2-difluoro-1-methyl-1-vinyl-cyclopropane in 10 l of water. The mixture is stirred for 36 hours, filtered off to remove manganese dioxide and washed well with water. The filtrate is acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. After drying, the solvent is removed in vacuo and the residue is distilled.

Man erhält so 750 g (77% der Theorie) 2,2-Difluor-1- methylcyclopropancarbonsäure (77% der Theorie) vom Schmelzpunkt 59-61°C.

This gives 750 g (77% of theory) of 2,2-difluoro-1-methylcyclopropanecarboxylic acid (77% of theory) with a melting point of 59-61°C.

Die Addition von Difluorcarben an Isopren unter Bildung von 2,2-Difluor-1-methyl-1-vinyl-cyclopropan ist bereits bekannt und beschrieben von M. Kamel, W. Kimpenhaus, J. Buddrus, Chem. Ber. 109, 2351 (1976). Beispiel 2
The addition of difluorocarbene to isoprene to form 2,2-difluoro-1-methyl-1-vinyl-cyclopropane is already known and described by M. Kamel, W. Kimpenhaus, J. Buddrus, Chem. Ber. 109, 2351 (1976). Example 2

Zur Lösung von 3,3 g (0,048 Mol) 1,2,4-Triazol in 30 ml Dimethylformamid fügt man portionsweise 1,4 g (0,048 Mol) 80%iges Natriumhydrid und rührt 30 Minuten bei 20-30°C. Anschließend setzt man 6,6 g (0,024 Mol) 2-(2,2- Difluor-1-methyl-cyclopropyl)-2-[2-(4-chlorphenyl)- ethen-1-yl]-oxiran zu und läßt bei 90°C über Nacht rühren. Man gießt dann auf Wasser, extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, engt die organische Phase ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Chloroform/Essigester = 4 : 1).To a solution of 3.3 g (0.048 mol) of 1,2,4-triazole in 30 ml of dimethylformamide, 1.4 g (0.048 mol) of 80% sodium hydride are added in portions and the mixture is stirred for 30 minutes at 20-30°C. Then 6.6 g (0.024 mol) of 2-(2,2-difluoro-1-methyl-cyclopropyl)-2-[2-(4-chlorophenyl)-ethen-1-yl]-oxirane are added and the mixture is stirred overnight at 90°C. The mixture is then poured into water, the product is extracted with methylene chloride, the organic phase is concentrated and the residue is purified by chromatography on silica gel (chloroform/ethyl acetate = 4:1).

Man erhält 2,4 g (29,6% der Theorie) 1-(4-Chlorphenyl)- 3-(2,2-difluor-1-methylcyclopropyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4- triazol-1-yl)-but-1-en vom Schmelzpunkt 131°C. Herstellung von Ausgangssubstanzen
This gives 2.4 g (29.6% of theory) of 1-(4-chlorophenyl)-3-(2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl)-3-hydroxy-4-(1,2,4-triazol-1-yl)-but-1-ene with a melting point of 131°C. Preparation of starting materials

41 ml (0,06 Mol) einer 1,46-molaren Lösung von Trimethylsulfoniummethylsulfat in Acetonitril werden mit 3,6 g (0,066 Mol) Natriummethylat versetzt und 30 Minuten gerührt. Anschließend fügt man 10 g (0,039 Mol) (2,2-Difluor-1-methyl-cyclopropyl)-[(2-(4-chlorphenyl)- ethen-1-yl]-keton, gelöst in 100 ml Acetonitril zu und rührt über Nacht. Man gießt dann in Wasser, extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase zweimal mit Wasser und engt im Vakuum die organische Phase ein.41 ml (0.06 mol) of a 1.46 molar solution of trimethylsulfonium methylsulfate in acetonitrile are mixed with 3.6 g (0.066 mol) of sodium methylate and stirred for 30 minutes. Then 10 g (0.039 mol) of (2,2-difluoro-1-methyl-cyclopropyl)-[(2-(4-chlorophenyl)-ethen-1-yl]-ketone, dissolved in 100 ml of acetonitrile, are added and stirred overnight. The mixture is then poured into water, the product is extracted with methylene chloride, the organic Phase twice with water and concentrate the organic phase in vacuo.

Man erhält 6,8 g (GC-Gehalt 38%; 24% der Theorie) 2- (2,2-Difluor-1-methylcyclopropyl-2-[2-(4-chlorphenyl)- ethen-1-yl]-oxiran, das ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wird.

This gives 6.8 g (GC content 38%; 24% of theory) of 2-(2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl-2-[2-(4-chlorophenyl)-ethen-1-yl]-oxirane, which is reacted directly without further purification.

15 g (0,11 Mol) 1-Acetyl-2,2-difluor-1-methylcyclopropan in 20 ml 10%iger methanolischer Natronlauge werden unter Rühren mit 15,5 g (0,11 Mol) p-Chlorbenzaldehyd, gelöst in 20 ml Methanol, bei 20°C versetzt. Nach 15 Minuten fügt man weitere 40 ml 10%ige methanolische Natronlauge zu und rührt über Nacht weiter. Man gießt in Wasser, extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und engt im Vakuum ein.15 g (0.11 mol) of 1-acetyl-2,2-difluoro-1-methylcyclopropane in 20 ml of 10% methanolic sodium hydroxide solution are mixed with 15.5 g (0.11 mol) of p-chlorobenzaldehyde, dissolved in 20 ml of methanol, at 20°C while stirring. After 15 minutes, a further 40 ml of 10% methanolic sodium hydroxide solution are added and stirring is continued overnight. The mixture is poured into water, the product is extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water and concentrated in vacuo.

Man erhält 25 g (88% der Theorie) rohes (2,2-Difluor-1- methylcyclopropyl)-[2-(4-chlorphenyl)-ethen-1-yl]-keton als Öl, das direkt weiter umgesetzt wird.25 g (88% of theory) of crude (2,2-difluoro-1-methylcyclopropyl)-[2-(4-chlorophenyl)-ethen-1-yl]-ketone are obtained as an oil, which is directly further reacted.

Entsprechend den Beispielen 1 und 2 sowie gemäß den angegebenen Verfahrensbedingungen werden die in der folgenden Tabelle 2 aufgeführten Stoffe erhalten: Tabelle 2
According to Examples 1 and 2 and according to the process conditions indicated, the substances listed in Table 2 below are obtained: Table 2

VerwendungsbeispieleExamples of use

In den folgenden Beispielen werden die nachstehend angegebenen Verbindungen als Vergleichssubstanzen eingesetzt:

(bekannt aus EP-OS 1 80 850).
In the following examples, the compounds listed below are used as reference substances:

(known from EP-OS 1 80 850).

Beispiel AExample A Antimykotische in-vitro-WirksamkeitAntifungal in vitro efficacy VersuchsbeschreibungExperiment description

Die in-vitro-Prüfungen wurden im Reihenverdünnungstest mit Keiminokula von durchschnittlich 5 × 10³ bis 10&sup4; Keimen/ml Substrat durchgeführt. Als Nährmedium dienten

  • a) für Dermatophyten und Schimmelpilze:
    Sabouraud's milieu d'epreuve
  • b) für Hefen:
    Fleischextrakt-Traubenzucker-Bouillon.

The in vitro tests were carried out in a serial dilution test with germ inocula of an average of 5 × 10³ to 10⁴ germs/ml substrate. The culture medium used was
  • a) for dermatophytes and moulds:
    Sabouraud's environment
  • b) for yeasts:
    Meat extract-dextrose broth.

Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C bis 37°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden bei Hefen und 96 Stunden bei Dermatophyten und Schimmelpilzen.The incubation temperature was 28°C to 37°C, the incubation time was 24 to 96 hours for yeasts and 96 hours for dermatophytes and molds.

In diesem Test zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen I-1, I-2, I-3, I-4 und I-5 eine bessere antimykotische Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A) und (B). Tabelle A Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit
&udf53;TA5,6:14,6:33,6:5,6:14,6:18,6:22,6:26,6:30,6:33,6&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;TZ5&udf54; &udf53;SG8&udf54;\Wirkstoff\ MHK-Werte in Óg/ml N¿hrmedium\ \ Tricho-&udf50;phyton&udf50;mentagr.\ Micro-&udf50;sporum&udf50;canis\ Candida&udf50;albi-&udf50;cans\ Toru-&udf50;popsis&udf50;gla-&udf50;brata\ Asper-&udf51;gillus&udf50;fumi-&udf50;gatus&udf53;TZ5,10&udf54; &udf53;TW,4&udf54;&udf53;SG9&udf54;&udf53;TA5,6:14,6:18,6:22,6:26,6:30,6:33,6&udf54;\(A) (bekannt)\ >¤64\ ^\ >¤64\ ^\ >64&udf53;TZ&udf54; \(B) (bekannt)\ ¤64\ ^\ 16\ 64\ >64&udf53;TZ5&udf54; \Verbindungen gem¿Å&udf50;Herstellungsbeispiel&udf53;TZ&udf54; \I-1\ 2\ ^\ 8\ 64\ 16&udf53;TZ&udf54; \I-2\ <¤1\ 2\ 4\ 8\ <¤1&udf53;TZ&udf54; \I-3\ <¤1\ 16\ 16\ 64\ 8&udf53;TZ&udf54; \I-4\ <¤1\ 16\ 8\ 64\ 16&udf53;TZ&udf54; \I-5\ <¤1\ 2\ 4\ 8\ 2&udf53;TZ&udf54; &udf53;TE&udf54;&udf53;SB37,6&udf54;&udf53;EL1,6&udf54;
In this test, for example, the compounds I-1, I-2, I-3, I-4 and I-5 according to the invention show a better antimycotic activity than the compounds (A) and (B) known from the prior art. Table A Antimycotic in vitro activity
&udf53;TA5,6:14,6:33,6:5,6:14,6:18,6:22,6:26,6:30,6:33,6&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;TZ5&udf54;&udf53;SG8&udf54;\Active ingredient\ MIC values in Óg/ml culture medium\ \ Tricho-&udf50;phyton&udf50;mentagr.\ Micro-&udf50;sporum&udf50;canis\ Candida&udf50;albi-&udf50;cans\ Toru-&f50;popsis&udf50;gla-&udf 50;brata\ Asper-&f51;gillus&udf50;fumi-&f50;gatus&udf53;TZ5,10&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;SG9&udf54;&udf53;TA5,6:14,6:18,6:22,6:26,6:30,6:33,6&udf54;\(A) (known)\ >¤64\ ^\ >¤64\ ^\ >64&udf53;TZ&udf54; \(B) (known)\ ¤64\ ^\ 16\ 64\ >64&udf53;TZ5&udf54; \Compounds according to preparation example&udf53;TZ&udf54; \I-1\ 2\ ^\ 8\ 64\ 16&udf53;TZ&udf54; \I-2\ <¤1\ 2\ 4\ 8\ <¤1&udf53;TZ&udf54; \I-3\ <¤1\ 16\ 16\ 64\ 8&udf53;TZ&udf54; \I-4\ <¤1\ 16\ 8\ 64\ 16&udf53;TZ&udf54; \I-5\ <¤1\ 2\ 4\ 8\ 2&udf53;TZ&udf54;&udf53;TE&udf54;&udf53;SB37,6&udf54;&udf53;EL1,6&udf54;

Beispiel BExample B Antimykotische in-vivo-Wirksamkeit (oral) bei MäusecandidoseAntifungal in vivo activity (oral) in murine candidiasis VersuchsbeschreibungExperiment description

Mäuse von Typ SPF-CF&sub1; wurden intravenös mit 1-2 × 10&sup6; logarithmisch wachsenden Candida-Zellen, die in physiologischer Kochsalzlösung suspendiert werden, infiziert. Eine Stunde vor und sieben Stunden nach der Infektion werden die Tiere mit jeweils 10-100 mg/kg Körpergewicht der Präparate oral behandelt.SPF-CF1 mice were infected intravenously with 1-2 × 106 logarithmically growing Candida cells suspended in physiological saline. One hour before and seven hours after infection, the animals were treated orally with 10-100 mg/kg body weight of the preparations.

ErgebnisResult

Unbehandelte Tiere starben 3 bis 6 Tage post infektionem. Die Überlebensrate am 6. Tag post infektionem betrug bei unbehandelten Kontrolltieren etwa 5%.Untreated animals died 3 to 6 days post-infection. The survival rate on day 6 post-infection in untreated control animals was about 5%.

In diesem Test zeigen z. B. die erfindungsgemäßen Verbindungen (I-1) und (I-2) eine bessere Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen (A) und (B). Tabelle B Antimykotische in-vitro-Wirksamkeit (oral) bei Mäuse-Candidose
&udf53;TA5,6:25,6:33,6&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;TZ5&udf54; &udf53;SG8&udf54;\Wirkstoff\ Wirkung&udf53;TZ5,10&udf54; &udf53;TW,4&udf54;&udf53;SG9&udf54;\(A) (bekannt)\ k.¤W.&udf53;TZ&udf54; \(B) (bekannt)\ k.¤W.&udf53;TZ5&udf54; \Verbindung gem¿Å Herstellungsbeispiel&udf53;TZ&udf54; \(I-1)\ +++++&udf53;TZ&udf54; \(I-2)\ +++&udf53;TZ5&udf54; &udf53;TE&udf54;&udf53;SG8&udf54;\Zeichenerkl¿rung:&udf50;&udf53;TA5,6:9,6:17,6:33,6&udf54;\+++++\ =¤sehr gute Wirkung\ =¤90% ýberlebende am 6. Tag p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸++++\ =¤gute Wirkung\ =¤80% ýberlebende am 6. Tag p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸+++\ =¤Wirkung\ =¤60% ýberlebende am 6. Tag p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸¸++\ =¤schwache Wirkung\ =¤40% ýberlebende am 6. Tag p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸¸¸+\ =¤Spur Wirkung\ =¤unter 40% ýberlebende am 6. Tag p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \k.¤W.\ \ =¤kein Unterschied zur unbehandelten Infektionskontrolle&udf53;TZ&udf54; &udf53;TE&udf54;&udf53;SB37,6&udf54;&udf53;EL1,6&udf54;&udf53;SG9&udf54; Beispiel C Formulierungen
&udf53;TA5,6,,12:31:33,6&udf54;&udf53;TZ&udf54; \1. LÐsung:&udf53;TZ&udf54; &udf53;TK1&udf54;&udf53;FE&udf54;&udf53;TK&udf54;\¸Wirkstoff gem¿Å Formel (I)\ ¸10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Alkohol, rein (96%ig)\ Æ300¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Isopropylmyristat\ °=UÆ526¤g°=u&udf53;TZ&udf54; \\ Æ836¤g&udf53;TZ10&udf54; \2. Creme:&udf53;TZ&udf54; \¸Wirkstoff gem¿Å Formel (I)\ ÆÆ10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Aralcel 60 (Sorbitan-monostearat)\ ÆÆ20¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Tween 60 (Polyoxyethylen (2)-sorbitan-monostearat)\ ÆÆ15¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Walrat, kÝnstlich (Mischung vom Estern von ges¿ttigten Fetts¿uren CÉÈ^CÉÌ und Fettalkoholen CÉÈ^CÉÌ)\ ¸30¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Lanette O\ Æ100¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Eutanol G (2-Octyl-dodecanol)\ Æ135¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Benzylalkohol\ ÆÆ10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Wasser, entmineralisiert\ °=UÆ680¤g°=u&udf53;TZ&udf54; \\ 1000¤g&udf53;TZ&udf54; &udf53;TE&udf54;&udf53;SB37,6&udf54;&udf53;EL1,6&udf54;
In this test, for example, the compounds (I-1) and (I-2) according to the invention show a better effect than the compounds (A) and (B) known from the prior art. Table B Antimycotic in vitro efficacy (oral) in mouse candidiasis
&udf53;TA5,6:25,6:33,6&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;TZ5&udf54;&udf53;SG8&udf54;\Active ingredient\ Effect&udf53;TZ5,10&udf54;&udf53;TW,4&udf54;&udf53;SG9&udf54;\(A) (known)\ n/a&udf53;TZ&udf54; \(B) (known)\ n/a&udf53;TZ5&udf54; \Compound according to preparation example&udf53;TZ&udf54; \(I-1)\ +++++&udf53;TZ&udf54; \(I-2)\ +++&udf53;TZ5&udf54;&udf53;TE&udf54;&udf53;SG8&udf54;\Key:&udf50;&udf53;TA5,6:9,6:17,6:33,6&udf54;\+++++\ =¤very good effect\ =¤90% survivors on day 6 p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸++++\ =¤good effect\ =¤80% survivors on day 6 p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸+++\ =¤effect\ =¤60% survivors on day 6 p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸¸++\ =¤weak effect\ =¤40% survivors on day 6 p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \¸¸¸¸+\ =¤trace effect\ =¤less than 40% survivors on day 6 p.¤i.&udf53;TZ&udf54; \n.¤W.\ \ =¤no difference from untreated infection control&udf53;TZ&udf54;&udf53;TE&udf54;&udf53;SB37.6&udf54;&udf53;EL1.6&udf54;&udf53;SG9&udf54; Example C formulations
&udf53;TA5,6,,12:31:33,6&udf54;&udf53;TZ&udf54; \1. Solution:&udf53;TZ&udf54;&udf53;TK1&udf54;&udf53;FE&udf54;&udf53;TK&udf54;\¸Active ingredient according to formula (I)\ ¸10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Alcohol, pure (96%)\ Æ300¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Isopropyl myristate\ °=UÆ526¤g°=u&udf53;TZ&udf54; \\ Æ836äg&udf53;TZ10&udf54; \2. Cream: &udf53;TZ&udf54; \¸Active ingredient according to¿Å formula (I)\ ÆÆ10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Aralcel 60 (sorbitan monostearate)\ ÆÆ20¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Tween 60 (polyoxyethylene (2)-sorbitan monostearate)\ ÆÆ15¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Spermace, artificial (mixture of esters of saturated fatty acids CÉÈ^CÉÌ and fatty alcohols CÉÈ^CÉÌ)\ ¸30¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Lanette O\ Æ100¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Eutanol G (2-octyl-dodecanol)\ Æ135¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Benzyl alcohol\ ÆÆ10¤g&udf53;TZ&udf54; \¸Water, demineralized\ °=UÆ680¤g°=u&udf53;TZ&udf54; \\ 1000¤g&udf53;TZ&udf54;&udf53;TE&udf54;&udf53;SB37,6&udf54;&udf53;EL1,6&udf54;

Claims (10)

1. 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxy-ethyltriazole der Formel

in welcher
Ar für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht;
R für Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Aralkyl steht;
X¹ für Halogen steht;
X² für Halogen steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, wobei das Heteroatom mit dem Arylrest verbunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- steht,
sowie deren Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
1. 2,2-Dihalocyclopropyl-hydroxy-ethyltriazole of the formula

in which
Ar represents optionally substituted aryl;
R is alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted aralkyl;
X¹ stands for halogen;
X² stands for halogen and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is connected to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂- ,
and their acid addition salts to combat diseases.
2. 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazole gemäß Anspruch 1, in denen
Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten genannt seien: Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkoxy mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Halogenalkylthio mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Alkoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenoximinoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und/oder Halogen substituiertes Phenoxy;
R für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl oder Benzyl, wobei als Substituenten die bei Ar bereits genannten Substituenten infrage kommen;
X¹ für Fluor, Chlor oder Brom;
X² für Fluor, Chlor oder Brom steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH-, wobei das Heteroatom mit dem Arylrest verbunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2; steht
sowie deren Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
2. 2,2-Dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles according to claim 1, in which
Ar represents phenyl which is optionally mono- to trisubstituted by identical or different substituents, where the following may be mentioned as substituents: halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, haloalkoxy having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, haloalkylthio having 1 or 2 carbon atoms and 1 to 5 identical or different halogen atoms, alkoximinoalkyl having 1 to 4 carbon atoms in each alkyl moiety, phenoximinoalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety which is optionally substituted by alkyl having 1 or 2 carbon atoms and/or halogen, phenoxy which is optionally substituted by alkyl having 1 or 2 carbon atoms and/or halogen;
R represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms and represents phenyl or benzyl, each optionally mono- to tri-substituted by identical or different substituents, where the substituents already mentioned for Ar are possible substituents;
X¹ represents fluorine, chlorine or bromine;
X² stands for fluorine, chlorine or bromine and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is connected to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂
and their acid addition salts to combat diseases.
3. 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyl-triazole gemäß Anspruch 1, in denen
Ar für gegebenenfalls einfach bis dreifach, gleich oder verschieden substituiertes Phenyl steht, wobei als Substituenten genannt seien: Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Methoximinomethyl, 1-Methoximino-1-ethyl, Ethoximinomethyl, gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Fluor, Chlor und/oder Methyl substituiertes Phenoxy;
R für Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl sowie für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiertes Phenyl oder Phenoxy steht;
X¹ für Fluor oder Chlor steht;
X² für Fluor oder Chlor steht und
Y für die Gruppierungen -OCH&sub2;-, -SCH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- steht, wobei das Heteroatom am Arylrest gebunden ist, wenn Y für -OCH&sub2;- oder -SCH&sub2;- steht,
sowie deren Säureadditions-Salze zur Bekämpfung von Krankheiten.
3. 2,2-Dihalocyclopropyl-hydroxyethyl-triazoles according to claim 1, in which
Ar represents phenyl which is optionally mono- to tri-substituted by identical or different substituents, where the following may be mentioned as substituents: fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, methylthio, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, methoximinomethyl, 1-methoximino-1-ethyl, ethoximinomethyl, phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl, or phenoxy which is optionally substituted by fluorine, chlorine and/or methyl;
R represents methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and phenyl or phenoxy which are each optionally mono- to disubstituted by identical or different substituents from the group consisting of fluorine, chlorine or methyl;
X¹ stands for fluorine or chlorine;
X² stands for fluorine or chlorine and
Y represents the groups -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂CH₂- or -CH=CH-, where the heteroatom is bonded to the aryl radical when Y represents -OCH₂- or -SCH₂-,
and their acid addition salts to combat diseases.
4. 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyalkylthiazole gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Mykosen. 4. 2,2-Dihalocyclopropyl-hydroxyalkylthiazoles according to claims 1 to 3 for combating mycoses. 5. Arzneimittel enthaltend 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazole gemäß Ansprüchen 1 bis 3. 5. Medicaments containing 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3. 6. Antimykotische Mittel enthaltend 2, 2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazole gemäß Ansprüchen 1 bis 3. 6. Antimycotic agents containing 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3. 7. Verwendung von 2,2-Dihalogencyclopropyl-hydroxyethyltriazolen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Krankheiten. 7. Use of 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3 in the control of diseases. 8. Verwendung von 2,2-Dihalogencyclopropylhydroxyethyltriazolen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Herstellung von Arzneimitteln. 8. Use of 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3 in the preparation of medicaments. 9. Verwendung von 2,2-Dihalogencyclopropylhydroxyethyltriazolen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 bei der Bekämpfung von Krankheiten. 9. Use of 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3 in the control of diseases. 10. Verwendung von 2,2-Dihalogencyclopropylhydroxyethyltriazolen gemäß Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Mykosen. 10. Use of 2,2-dihalocyclopropylhydroxyethyltriazoles according to claims 1 to 3 for combating mycoses.
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EP0351649A2 (en) * 1988-07-19 1990-01-24 Bayer Ag 2,2-Dihalocyclopropyl-hydroxy-ethyl triazoles
EP0351649A3 (en) * 1988-07-19 1991-11-21 Bayer Ag 2,2-dihalocyclopropyl-hydroxy-ethyl triazoles

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